CN102292094B

CN102292094B - 增强神经药方疗效的山梨酸与苯甲酸及其衍生物

Info

Publication number: CN102292094B
Application number: CN2010800050053A
Authority: CN
Inventors: 蔡果荃·埃米尔
Original assignee: LA BioMed (The Los Angeles Biomedical Res Inst)
Current assignee: LA BioMed (The Los Angeles Biomedical Res Inst)
Priority date: 2009-01-20
Filing date: 2010-01-19
Publication date: 2013-08-14
Anticipated expiration: 2030-01-19
Also published as: US20150099015A1; MX2011007712A; CA2750028A1; WO2010085452A9; EP3006023A1; EP3006023B1; EP2389187A1; DK2389187T3; ES2615884T3; US10039730B2; JP2012515720A; US9649304B2; HRP20190933T1; US20190151301A1; US20170181989A1; AU2010206886B2; US10149845B2; AU2010206886A1; DK3006024T3; JP5675650B2

Abstract

本发明提供的方法和药物是用于治疗神经精神疾病，如精神***症，忧郁症，注意力缺陷障碍，轻度认知功能障碍，老年痴呆症，躁郁症。执行的方法涉及到的病人诊断为神经精神疾病(如精神***症，忧郁症，注意力缺陷障碍，轻度认知功能障碍，老年痴呆症，躁郁症等)，或有神经精神疾病风险的人，用一个苯甲酸，苯甲酸盐和/或苯甲酸衍生物，和/或山梨酸，山梨酸盐，和/或山梨酸衍生物，结合与神经精神药物(例如：抗精神病药物，抗抑郁药，注意缺陷多动障碍的用药，认知功能障碍或痴呆等的用药)，其中，苯甲酸，苯甲酸盐，或苯甲酸衍生物，和/或山梨酸，山梨酸盐，和/或山梨酸衍生物，其剂量足以增加神经精神药方的疗效。

Description

增强神经药方疗效的山梨酸与苯甲酸及其衍生物

相互参照到相关申请

基于在2009年1月20日提出，美国第61/145931号，本申请要求优先和受惠，而且，为了所有目的，已将其(美国第61/145931号)全部纳入本申请作参考。

由联邦政府赞助的研究发展作为对发明的权利根据的声明

[不适用]

技术领域

本发明涉及神经精神病学的领域，特别是提供神经精神病的治疗方法。

背景技术

精神***症，老年痴呆症，自闭症，抑郁症，良性健忘，儿童学***衡，脊髓小脑变性，帕金森氏症，强迫症(OCD)，药物滥用，药物依赖等，是神经精神病的例子.例如自闭症是一个发展性心理障碍，特点是自闭行为，社会功能的失丧，语言迟缓。阿尔茨海默病是老年痴呆症的一种，通常涉及精神恶化的进展，表现为记忆力丧失，混乱和迷惘。阿尔茨海默病的治疗通常是乙酰胆碱酯酶抑制剂，如他克林盐酸(tacrine hydrochloride)或多奈哌齐(donepezil)。多动症是一种疾病，是最流行在儿童，并增加运动能力和注意力下降。多动症治疗通常是由精神***或其他药物，如***(Ritalin)，Dexedrin，或atomoxetin。抑郁症是一种临床综合征，其中包括一个持久悲伤的情绪，或丧失兴趣活动，这些活动在没有治疗时持续了至少两个星期。传统的疗法包括血清素再吸收抑制剂，如百忧解

单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药。

精神***症一词代表一组神经功能障碍疾病，其特点是思维过程障碍，如妄想，幻觉，病人从他人广泛的退缩。大约有百分之一的全球人口患了精神***症，这疾病是伴随着疾病高发病率和死亡率。

传统抗精神病药物，它们作用于多巴胺D2受体，可用于治疗精神***症的正性症状，如妄想和幻觉。在一般情况下，传统的抗精神病药和新的非典型抗精神病药物(作用于多巴胺D2和5HT2血清素受体)，他们治疗认知缺陷，负面症状，和情感迟钝等症状(即缺乏面部表情)没精神，和社会退缩的能力是有限的。

发明内容

本发明在某些实施涉及到“组合”的药物，组合物包括一个苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸酯或其他衍生物，和/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯，或其他山梨酸衍生物，及神经药方，例如：抗精神病药，(如利培酮，奥氮平，等)，抗抑郁剂(例如：舍曲林，氟西汀，盐酸等)，注意缺陷多动障碍的***，(如***，Dexedrine，托莫西汀，等)，老年痴呆症的***(如安理申，美金刚，等)。通常情况下，苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸酯或其他衍生物，和/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯，或其他衍生物存在，其量足以增加神经药方的疗效。在某些实施中，苯甲酸是作为一个苯甲酸盐(如苯甲酸钠，苯甲酸钾，钙苯甲酸等)。在某些实施中，苯甲酸，苯甲酸盐，或其衍生物，选择从：苯甲酸，苯甲酸钠，苯甲酸钾，钙苯甲酸，二氨基苯甲酸，3氨基苯甲酸和4氨基苯甲酸。在某些实施中，山梨酸是作为一个山梨酸盐(如山梨酸钠，山梨酸钾，钙山梨酸等)。在某些实施中，山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯，和/或山梨酸衍生物是选自：山梨酸，山梨酸钠，山梨酸钾，山梨酸钙，sorbohydroxamic酸，山梨酸醛，山梨酸-硫醇加合物，8quinolinylsorbate和m-nitrosorbanilide。

在某些实施中，苯甲酸，苯甲酸盐，或苯甲酸衍生物，和/或山梨酸，山梨酸盐，或山梨酸衍生物，对神经药方的剂量的比例大于2∶1，大于3∶1，大于4∶1大于5∶1，大于6∶1，大于7∶1，大于8∶1，大于9∶1或大于10∶1或20∶1。

在某些实施中的神经药方是选自抗抑郁剂，抗精神病药物，精神***，情绪稳定剂，抗焦虑剂，过动症的治疗剂，以及阿尔茨海默氏病的治疗剂。在某些实施中的神经药方是抗精神病药物(如butyrophenone，吩噻嗪，氟奋乃静，奋乃静，prochlorperazine，甲硫达嗪，三氟拉嗪，mesoridazine，promazine，triflupromazine，levomepromazine，异丙嗪，thioxanthene，chlorprothixene，flupenthixol，thiothixene，zuclopenthixol，氯氮平，奥氮平，利培酮，喹硫平，齐拉西酮，阿米舒必利，asenapine，帕潘立，阿立哌唑，多巴胺部分激动剂，拉莫三嗪，美金刚，丁苯那嗪，***二酚，和/或LY2140023)。在某些实施中的神经药方是一种抗抑郁药(如，单胺氧化酶抑制剂，三环抗抑郁药，四环抗抑郁剂，选择性血清素再摄取抑制剂和血清素，去甲肾上腺素再摄取抑制剂。在某些实施中的神经药方是多动症药物(如***，Dexedrine，托莫西汀，等)。在某些实施中的神经药方是提高认知和/或抑制神经退化性疾病的药品(如安理申，美金刚，等)。

这一发明还提供了一个方法来减轻一个或多个神经障碍的症状(如精神***症，抑郁症，注意力缺陷障碍，轻度认知功能障碍，老年痴呆症，注意力缺陷多动障碍，躁郁症，等)。这方法通常涉及到提供一个有需要的人苯甲酸，苯甲酸盐，或苯甲酸衍生物，和/或山梨酸，山梨酸盐，或山梨酸衍生物，其量足以减轻一个或更多的神经精神疾病的症状。在某些实施的方法，包括对一个人给苯甲酸，苯甲酸盐，或苯甲酸衍生物，和/或山梨酸，山梨酸盐，或山梨酸衍生物联同神经药方，其中苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸衍生物和/或山梨酸，山梨酸盐，或山梨酸衍生物，其剂量足以增加神经药方的疗效。在某些实施的方法，苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸酯，或其他衍生物，和/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯，或其他衍生物，和神经药方同时给药(即单独或合并制剂)。在某些实施的方法，苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸酯，或其他衍生物和/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯，或其他衍生物在神经药方之前或之后给药。

在某些实施的方法，苯甲酸是作为一个苯甲酸盐(如苯甲酸钠，苯甲酸钾，钙苯甲酸等)。在某些实施的方法，苯甲酸，苯甲酸盐，或其他衍生物的选择是从苯甲酸，苯甲酸钠，苯甲酸钾，钙苯甲酸，二氨基苯甲酸，3氨基苯甲酸和4氨基苯甲酸。在某些实施的方法，山梨酸的选择是从山梨酸盐(如山梨酸钠，山梨酸钾，钙山梨酸等)。在某些实施的方法，山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯和/或山梨酸衍生物是选自山梨酸，山梨酸钠，山梨酸钾，山梨酸钙，sorbohydroxamic酸，山梨酸，醛，一山梨酸-硫醇加合物，8quinolinylsorbate和m-nitrosorbanilide。

在某些实施的方法，苯甲酸，苯甲酸盐，或苯甲酸衍生物，和/或山梨酸，山梨酸盐，或山梨酸衍生物与神经药方的剂量的比率大于2∶1，大于3∶1，大于4∶1大于5∶1，大于6∶1，大于7∶1，大于8∶1，大于9∶1，或大于10∶1或20∶1。

在某些实施的方法，神经药方的选择从：抗抑郁剂，抗精神病药物，精神***，情绪稳定剂，抗焦虑剂，多动症的治疗剂，以及阿尔茨海默氏病的治疗剂。在某些实施例中，神经精神疾病是精神***症和/或躁郁症，而神经药方是抗精神病药物(如butyrophenone，吩噻嗪，氟奋乃静，奋乃静，prochlorperazine，甲硫达嗪，三氟拉嗪，mesoridazine，promazine，triflupromazine，levomepromazine，异丙嗪，thioxanthene，chlorprothixene，flupenthixol，thiothixene，zuclopenthixol，氯氮平，奥氮平，利培酮，喹硫平，齐拉西酮，阿米舒必利，asenapine，帕潘立，阿立哌唑，多巴胺部分激动剂，拉莫三嗪，美金刚，丁苯那嗪，***二酚，和/或LY2140023)。在某些实施的方法，神经精神病是抑郁症，而神经药方是一种抗抑郁药(如，单胺氧化酶抑制剂，三环抗抑郁药，四环抗抑郁剂，选择性血清素再摄取抑制剂和血清素的去甲肾上腺素再摄取抑制剂。在某些实施例，神经精神病是过动症；神经药方是过动症药物(如***，dexedrine，托莫西汀，等)。在某些实施例，神经精神病的特点是在认知和/或神经退化性疾病(如阿尔茨海默氏症)，以及神经药方是提高认知和/或抑制神经退化性疾病的药品(如安理申。美金刚等)。在不同的体现方法中，目的是在诊断有神经精神病和其风险的人。在不同的体现，主体是各种非人类的哺乳动物(如犬，猫，马，等)。在不同的体现，主体是各种预防性的方法或治疗。

使用苯甲酸，苯甲酸盐，或苯甲酸衍生物和/或山梨酸，山梨酸盐，或山梨酸衍生物作为活性药剂，在制造药物用于治疗神经精神疾病的时候，提供足量苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸酯，或苯甲酸衍生物，和/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸或山梨酸酯衍生物，是在有效地减轻神经精神疾病的一个或多个症状。同样，使用苯甲酸，苯甲酸盐，或苯甲酸衍生物，和/或山梨酸，山梨酸盐，或山梨酸衍生物结合神经药方，在制造出的药物用于治疗神经精神疾病，其中苯甲酸，苯甲酸盐，或苯甲酸衍生物，和/或山梨酸，山梨酸盐，或山梨酸衍生物存在，其剂量足以增加神经药方的疗效。在不同的实施方法，苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸酯和/或苯甲酸衍生物是一种苯甲酸盐。在不同的实施方法，苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸酯，和/或苯甲酸衍生物是选自苯甲酸，苯甲酸钠，苯甲酸钾，钙苯甲酸，二氨基苯甲酸，3氨基苯甲酸和4氨基苯甲酸。在不同的实施方法，山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯，和/或山梨酸衍生物是山梨酸盐。在某些实施的方法，山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯和/或山梨酸衍生物是选自：山梨酸，山梨酸钠，山梨酸钾，山梨酸钙，sorbohydroxamic酸，山梨酸，醛，山梨酸-硫醇加合物，8quinolinylsorbate和m-nitrosorbanilide。在不同的实施例中，神经药方，一旦存在，包括任何一个或多个所述神经药方。

在某些实施，本发明涉及到发现任何两个或三个来自：(i)NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体增强剂，和/或(ii)甘氨酸再摄取抑制剂，和/或(iii)D-氨基酸氧化酶抑制剂，对现有或是高风险的神经精神病的人，比以前已知的单药治疗方法提供更大的效能，大大减少或消除疾病的症状。在不同的实施例中，本发明还提供了使用这种组合配方；药理成分包含任何两个或三个药剂的结合和方法。

在某些实施例中，药物组合(和其使用方法)其中的组成包括提供一个D-氨基酸氧化酶抑制剂(例如，苯甲酸，苯甲酸盐，或苯甲酸衍生物和/或山梨酸，山梨酸盐，或山梨酸衍生物)，和/或NMDA受体增强剂，和/或甘氨酸再摄取抑制剂。在某些实施例中，药品成分的组成包括苯甲酸，苯甲酸盐，或苯甲酸衍生物，和/或山梨酸，山梨酸盐，或山梨酸衍生物；和一种NMDA受体增强剂。在某些实施例中，药品成分组成包括苯甲酸，苯甲酸盐，或苯甲酸衍生物，和/或山梨酸，山梨酸盐，或山梨酸衍生物；和甘氨酸再摄取抑制剂。在某些实施例中，药品成分组成包括苯甲酸，苯甲酸盐，或苯甲酸衍生物，和/或山梨酸，山梨酸盐，或山梨酸衍生物，和NMDA受体增强剂，和甘氨酸再摄取抑制剂。在某些不同的实施例中，D-氨基酸氧化酶抑制剂包括：苯甲酸，苯甲酸盐，或苯甲酸衍生物，和/或山梨酸，山梨酸盐，或山梨酸衍生物，与对方单独在一起，或单独，或再加上对方，和另外所述D-氨基酸氧化酶抑制剂。在不同的实施例中，NMDA受体增强剂，一旦存在，由一个或多个所述NMDA受体增强剂组成。在不同的实施例中，甘氨酸再摄取抑制剂，一旦存在，由一个或多个所述甘氨酸再摄取抑制剂组成。

在不同的实施例中，这些药物组合成分包括一个额外的神经精神药方，例如，抗精神病药物，抗抑郁药，精神***，情绪稳定剂，抗焦虑剂，阿尔茨海默氏病的治疗剂，和/或其他神经精神药剂。在某些实施例中，额外的治疗药物是一个或多个药物，选自所述神经药方(如：***，bromazepam，普拉西泮，氯氮，clobazam，舒乐安定，氟西泮，氯硝西泮，temazepam，***仑，阿普***，咪唑安定，brotizolam，硝西泮，氟硝西泮，奥沙西泮，quazepam，劳拉西泮，temazepam，***仑，唑吡坦，佐匹克隆，扎来普隆，氯丙嗪，甲硫达嗪，mesoridazine，氟奋乃静，奋乃静，三氟拉嗪，thiothixene，氟哌啶醇，洛沙平，molindone，氯氮平，利培酮，奥氮平，喹硫平，氟哌啶醇癸，癸氟奋乃静，庚酸氟奋乃静，利培酮consta，舒必利，齐拉西酮，阿立哌唑，帕潘立，acetophenazine，chlorprothixene，氟哌利多，匹莫齐特，butaperazine，carphenazine，remoxipride，piperacetazine，阿米替林，丙咪嗪，nortriptiline，protriptyline，地昔帕明，trimipramine，amoxapine，安非他酮，安非他酮锶，西酞普兰，第s-西酞普兰，氯米帕明，地昔帕明，多虑平，度洛西汀，米那普伦，氟西汀，氟伏沙明，丙咪嗪，isocarboxazid，异烟肼，iproniazid，氟西汀，帕罗西汀，舍曲林氟伏沙明，文拉法辛，venlafaxineXR，milnacipram和度洛西汀，米氮平，米安色林，瑞波西汀，吉兰，tranylcypromine，曲唑酮，奈法唑酮，苯乙肼，lamatrogine，锂，托吡酯，加巴喷丁，卡马西平，oxacarbazepine，valporate，马普替林，米氮平，brofaromine，gepirone，吗氯贝胺，毒扁豆碱，烟碱，石杉碱甲α，维生素C，维生素，胡萝卜素，银杏叶，statinsamphetamine，***，desoxyn，甲基***，***，槟榔碱，dexmethylphenidate，右旋安非他明，甲酯，lisdexamphetaminedimesylate(Vyvanse)，安非他明混合盐，托莫西汀，盐酸可乐定，盐酸胍法辛，槟榔碱，匹莫林，多奈哌齐，他克林，卡巴拉汀，美金刚，拉莫三嗪，acamprosate，丁苯那嗪，利鲁唑)。

在某些实施例中，任何所述的成分为单位剂量剂型。在某些实施例中的药剂组合，包括独立的活性成分，剂型制定为盐类，酯类，或前药。在某些实施例中，药剂组合的剂型的给药路径选自：口服给药，透皮给药，经鼻给药，肌肉注射，直肠给药，静脉注射，鞘内注射，腹腔注射，在皮下的长效给药，吸入给药。

还提供了一个方法减轻神经精神疾病的一个或多个症状。方法通常涉及到治疗一个需要的人，给予苯甲酸，苯甲酸盐，或苯甲酸衍生物，和/或山梨酸，山梨酸盐，或山梨酸衍生物与NMDA受体增强剂和/或甘氨酸再摄取抑制剂。在某些实施例中的组成，包括任何所述的药物组合。在某些实施例中的神经精神疾病是精神***症。在某些实施例中的神经精神疾病是躁郁症或躁狂，或轻躁狂。在某些实施例中的神经精神疾病是轻度认知障碍，阿尔茨海默氏症和/或帕金森氏症和/或痴呆。在某些实施例中的神经精神疾病是平衡失调和/或脊髓小脑退化。在某些实施例中的神经精神疾病是自闭症或亚斯伯格症。在某些实施例中的神经精神疾病是忧郁症或心境恶劣轻郁症。在某些实施例中的神经精神疾病是良性健忘或轻度认知障碍。在某些实施例中的神经精神疾病是一种儿童学习障碍(如注意力缺陷疾病)。在某些实施例中的神经精神疾病是注意缺陷症，在某些实施例中的神经精神疾病是注意缺陷过动症在某些实施中的的神经精神疾病是封闭型头部受伤。在某些实施例中的神经精神疾病是帕金森病，在某些实施例中的神经精神疾病是焦虑症包括强迫症，广泛性焦虑症，恐慌症，恐惧症，社交恐怖症。在某些实施例中的神经精神疾病是创伤后症后群。在某些实施例中的神经精神疾病是药物滥用和/或药物依赖。在某些实施例中的神经精神疾病是强迫症。

在某些实施例中，任何所述的应用和/或方法，明确排除一个或多个神经精神疾病；包括精神***症，躁郁症，老年痴呆症，帕金森氏病，痴呆，平衡失调，脊髓小脑退化，注意缺陷症，注意缺陷过动症，忧郁症，轻度认知障碍。在某些实施例中，使用苯甲酸，盐，酯，或其他苯甲酸衍生物，和/或山梨酸，盐，酯，或其他山梨酸衍生物在治疗神经退化性状况(如阿尔茨海默氏症，老年性痴呆的阿尔茨海默型等)被排除在外。在某些实施例中，使用苯甲酸，盐，酯，或其他苯甲酸衍生物，在治疗神经退化性状况(如阿尔茨海默氏症，老年性痴呆的阿尔茨海默氏症类型等)被排除在外。

定义

本文中所使用的术语“神经精神疾病”是指一种疾病的病理生理成分具有NMDA受体介导的神经传递功能减低。举例来说这类疾病包括精神***症，躁郁症，阿尔茨海默氏症，老年痴呆症，自闭症，亚斯伯格症，忧郁症，良性健忘，轻度认知功能障碍，儿童学***衡失调和/或脊髓小脑退化，帕金森氏症，广泛性焦虑症，恐慌症，强迫症，恐惧症包括社会恐惧症，药物滥用或药物依赖，注意力缺陷障碍。

本文中所使用的术语“精神***症”指的是一种精神疾病，包括至少两个以下症状：妄想，幻觉，言语混乱，严重紊乱或僵直紧张症行为，或负性症状。根据DSMIV标准，患者可诊断为精神***(美国精神病学协会，1994年，精神疾病诊断和统计手册(第四版)，华盛顿特区)。

双极情感障碍或躁郁症(也称为一个两极或躁狂抑郁症)是一种精神科诊断，描述了一类情绪障碍的存在，定义为一个或多个事件的情绪异常升高，临床上被称为躁狂，或如果温和，轻躁狂。经验这种疾病的人特点是：躁狂发作，普遍经验抑郁发作或症状，或混合发作的，其中躁狂和抑郁同时存在于同时间。这些时段通常是有分隔的“正常”的心情，但在某些个人，抑郁症和躁狂症可能迅速交替，被称为快速循环。极端躁狂发作有时会导致精神病症状，如妄想和幻觉。基于性质和严重程度的发作经验的基础，所述疾病分为双极一型，双极二型，cyclothymia，和其他类型.这类疾病常常被称为双极类疾病。患者可使用DSM-IV标准，诊断为躁郁症。

“阿尔茨海默氏症”是指一个进行的精神退化疾病，表现为记忆力丧失，混乱和迷惑，在中晚期年纪开始，而且通常五到十年致死。阿尔茨海默氏病，其病理特征是增厚，粘连和失真的细胞内神经纤维，神经原纤维缠结和老年斑组成的粒状或丝状好银块与淀粉样蛋白的核心。诊断阿尔茨海默氏病的方法是已知的。例如，国家神经和沟通性疾病和中风中心和阿尔茨海默氏病及相关疾病协会(NINCDS-ADRDA)诊断标准，可用于诊断阿尔茨海默氏病(McKhann等.(1984)神经科学34：939至44)。病人的认知功能可以用阿尔茨海默氏症评估量表，认知功能量表评估(罗森等人(1984年)美国精神病学杂志141：1356至1364)。

老年痴呆症是由于大脑中认知功能逐步下降的损害或疾病，可能会超出正常老化的预期。患者可用DSM-IV标准诊断为患有痴呆症。老年痴呆症还包括轻度认知障碍(MCI，也被称为早期痴呆，或孤立的记忆障碍)，这是一个给予个人，当预期的认知障碍超出适合他们年龄和学历时的诊断，但其认知障碍不显着妨碍其日常活动。它被认为是过渡阶段，或介于正常老化与痴呆症之间。这些人每年往往约10％至15％的增长率可能进展为阿尔茨海默氏病。此外当个人有障碍的领域为遗忘以外的单一或多个领域的轻度认知障碍，这些人被认为是更可能转化为其他痴呆症(即路易体痴呆症)。

本文中所使用的术语“自闭症“是指一病态的心理，特点是病态内向，社会功能的丧失，语言迟缓，及刻板行为。患者可使用的DSM-IV标准诊断为患有自闭症。

亚斯伯格症(征候群)是一种自闭症类的疾病，病人呈现出显着社会交往困难，以及限制和重复的行为模式和爱好。它不同于其他自闭症类的疾病，相对保存语言和认知发展。虽然不是诊断必需，经常有身体笨拙和非典型使用的语言。患者可使用DSM-IV标准，诊断为患有亚斯伯格症的疾病。

本文中所使用的术语“抑郁症“是指一个临床症状，其中包括一个持久悲伤的情绪或丧失兴趣活动，在没有治疗时至少持续两周。可用DSM-IV标准诊断患者为患上抑郁症。

所谓“良性健忘“，是指一个温和的倾向，患者无法检索或召回已注册成功，学习，并存储的信息(例如，不能记得在哪里放置自己的钥匙或自己停的车)。通常良性健忘在40岁后影响到个人。可以通过标准的评估确认文书，如韦氏记忆量表来诊断(罗素(1975)谘询临床心理学期刊，43：800-809)。

本文中所使用的术语“儿童学习障碍“指的是某些儿童学习能力受损。这样的学习障碍可以使用DSM-IV标准诊断。

在“封闭式头部受伤”所述条款，是指颅脑损伤或外伤后的临床症状，其特征是认知和记忆损害。这样的状况可以DSM-IV诊断符合为“由于一般医疗问题产生的失忆症”。

在所谓“(注意缺陷)过动症”条款中，是指表现出增加运动量和注意力下降的特点的疾病，是最常见在儿童，可以通过DSM-IV标准诊断多动症。

“静坐不能”是一个由不舒适的“内生性”躁动，而由不能静坐与不能维持步行动作来表现的症候群。它可能是药物的副作用，通常是抗精神病药物，止吐剂，与***.静坐不能也可能是因巴金氏疾患与其他相关症候群所造成的。另一大宗的原因是因身体对苯二氮(benzodiazepines)产生戒断症候群的症状。静坐不能的范围，包括一股不平静或紧张的感觉，到非常严重的不舒适，尤其是膝盖的部位。个案通常会来回走数小时，因为对于膝盖施力可以稍微减少不适感，然后他们会因膝盖的疲惫感而坐下或躺下。高功能的个案描述此症状如一种内生性的张力与折磨，或化学性的酷刑。许多个案自诉类似纤维肌痛症与脚不宁症候群的神经痛的症状。静坐不能的症状严重度可由Barnes静坐不能量表来评估。

“D-丝氨酸”和“D-丙氨酸”条款是分别为D异构体的氨基酸，丝氨酸和丙氨酸。这些氨基酸D同分异构体比L异构体，相比之下，不是自然发现在蛋白质中。

精神***症的“负面”症状，包括情感变钝，没精神，少说话，和社会功能退缩，可使用SANS量表(负面症状评估量表，安德烈亚森(1983)，爱荷华市，爱荷华州)。

精神***症的“正面”症状，包括妄想和幻觉，它可以使用PANSS量表评量(正面和负面症状量表，见凯等人(1987)精神***症公告13：261-276)。

精神***症的“认知”症状，包括获取，组织和利用知识的能力有缺陷，可用正面和负面症状-认知功能量表(PANSS-认知量表)(Lindenmayer等，J.Nerv.Ment.Dis.(1994年)。182：631-638)，或测度认知的工具，如威斯康辛卡片分类测验，和提高精神***症患者认知的测量及治疗研究的工具组(MATRICS，“www.matrics.ucla.edu/matrics-psychometrics-frame.htm“)。

一个“全”的NMDA受体刺激剂，是一种化合物，占用全受体，产生最大的反应。

一个“局部”的NMDA受体刺激剂，是一种化合物，比完整全受体刺激剂占用，产生一个较低的效果。

一个“NMDA受体的甘氨酸再摄取(回收)抑制剂”是一种化合物，抑制甘氨酸再摄取和提高甘氨酸在NMDA受体可用性(例如，N-甲基甘氨酸)。

在使用“结合“短语时，是指使用一个或更多的药物(活性药剂)，当给多类药物和活性药剂时，至少有一些对身体的生理活动的时间顺序重迭。因此，可同时给，和/或依顺序给活性药剂。在连续给时，甚至会出现一些大约性的延迟(例如，分钟甚至数小时或数天)，给第二个成分药前，只要给第一个的药物产生一些对身体生理变化时，给第二药物在有机体成为有活性。

“加强在体内活动“或“明显提高活动“这句话，在谈到此处所述药剂，是比给其他药剂相同剂量，在身体产生更大的生物反应。

哺乳动物一词基本上是包括任何哺乳动物，包括但不限于狗，猫，羊，牛，马，羊，小鼠，大鼠，兔子，仓鼠，猪，猴，和其他非人类灵长类动物和人类。因此，兽医以及医疗应用是本发明的设想。

“平衡(共济)失调“是一种神经迹象和症状，包括严重缺乏肌肉的协调运动。

“脊髓小脑变性退化“是指一组遗传性疾病，特点是缓慢渐进的步态和动作不协调，往往手，口，眼动协调性差。通常情况下，小脑萎缩的发生，与其他形式的平衡共济失调，由于协调肌肉运动故障，以及其他症状不稳定的结果，产生笨拙的身体运动。

“帕金森氏症”属于一种慢性进行疾病，称为运动障碍疾病。它的特点是肌肉僵直，颤抖，减缓身体的运动(运动迟缓)，并在极端严重的情况下，完全不能够运动(运动不能)。主要症状是因为基底神经结减少刺激运动皮层，通常因多巴胺的形成和作用不足引起的(这是从能产生多巴胺的大脑神经元造成)。次要症状可能包括高层次认知功能障碍和轻微的语言问题。

“强迫症”是一种心理障碍，最常见的特点是侵入性的，重复性的想法导致强迫行为和心理行为，强迫症的人觉得必须严格适用根据规则，强迫执行，旨在防止一些想象的可怕事件，但是，这些行为或精神的行为事实上是没有和想象的可怕事件相关。可使用DSM-IV标准诊断患者为强迫症。

广泛性焦虑症(GAD)是一种焦虑症，其特征是过度的，而且往往无法控制不合理的担心，事实上担心与实际来源是不成比例的。这种过度担心常常干扰日常运作，通常成为个人的痛苦，总是预期灾难，过分担心日常事务，如健康问题，金钱，死亡，家庭问题，朋友或工作困难的问题。他们经常表现出了各种身体症状，包括疲劳，烦躁，头痛，恶心，手脚麻木，肌肉紧张，肌肉酸痛，吞咽困难，呼吸困难发作，浑身发抖，抽搐，烦躁，出汗，失眠，潮热和皮疹。可使用的DSM-IV标准诊断患者为患广泛性焦虑症。

恐慌症是一种焦虑症，特点是反复出现严重的恐慌。它也可能包括重要的行为改变，至少持续一个月，持续担心可能会再次有其他恐慌，造成影响。后者被称为预料性恐慌。患者可使用的DSM-IV标准诊断为患有恐慌症。

恐惧症是在某些情况下一种对活动，东西，动物或人强烈和持续的恐惧。主要症状是这种疾病的过度和不合理的愿望，去避免所担心的问题。当恐惧是身不由己，如果怕干扰了日常生活，就可诊断焦虑症之一种。通过DSM-IV标准患者可诊断为患上恐惧症。

社交恐怖症，是有些社会情况下，与他人交往，并正在评估或审查其他人的焦虑(情绪不安，恐惧，忧虑，或担心)。它发生在童年早期，作为一个正常的社会功能的发展的一部分，但可能不会引起注意，直到***或成年后，可能表面化。人们往往在如何经验社会焦虑和哪种情况下焦虑不一。患者可使用DSM-IV的标准诊断为患上社交恐怖症。

“药物滥用”，这种疾病的特点是持续的病态使用药物，非医疗允许的使用药物或毒物，这会导致与药物使用相关的，重复的不良社会后果，如无法完成工作，家庭或学校的义务，人际冲突，或法律问题。这些物质可以包括，但不限于：酒精，安非他明(或安非他明类)，***，***，致幻剂，吸入剂，尼古丁，阿片类，苯环利定(phencyclidine)(或苯环利定类)，镇静，催眠，抗焦虑或多种药物滥用或依赖。患者可使用DSMIV标准诊断为滥用药物(美国精神病学协会，1994年，精神疾病诊断和统计手册(第四版)，华盛顿特区).尽管使用所述药物造成有关的问题，当一个人仍坚持使用酒精或其他药物。强迫性和重复使用药物，当使用时减少或停止，可能导致耐受的效果和戒断症状。正因这些，再加上药物滥用，大体被认为是药物使用的疾病.这些药物包括，但不限于：酒精，安非他明(或安非他明类)，***，***，致幻剂，吸入剂，尼古丁，阿片类，苯环利定(或苯环利定类)，镇静，催眠，抗焦虑或多种药物滥用或依赖。生理依赖，耐受性或戒断可以被诊断为药物依赖的证据。患者可使用DSM-IV标准诊断为药物依赖(美国精神病学协会，1994年，精神疾病诊断和统计手册(第四版)，华盛顿特区)。

一个“神经(药物)药方”是指一种药物用于治疗神经精神疾病，神经心理疾病，或神经***疾病，包括，但不限于：抑郁症，精神***症，躁郁症，注意力缺陷过动障碍(ADHD)，老年痴呆症，等。

马库什组(Markush groups)表示有不同次组合(例如，“其中X是选自集团组成的A，B和C”)，来自于马库什组任何一个或多个元素组成(例如，A和B，A和C，B和C，单独A，单独B，单独C等，选自马库什组A，B和C)。

附图说明

图1。表示初始和最后一组试验的单声刺激造成不同的惊吓反应，被认为是适应量的差异。每三组小鼠分别给予肌氨酸(200毫克/公斤)，苯甲酸(100毫克/公斤)，肌氨酸和苯甲酸两者的结合。Amphetamatine(10毫克/公斤)是实验前30分钟给予。在基线时三组的适应(habituationb)并没有差异(左组)。合并肌氨酸和苯甲酸给药(右)诱导出比单独给与苯甲酸钠(左)或单独给予肌氨酸(中)时更强的适应效果。然而单独使用苯甲酸的效果与合并肌氨酸和苯甲酸的效果接近。当安非他明给予并影响适应时(右组)也呈现同样的适应趋势(合并治疗＞苯甲酸＞肌氨酸)。合并治疗纠正了安非他明引起的适应混乱恢复到正常状态，而单治疗肌氨酸或苯甲酸仅纠正了部分缺损(右组)。但是苯甲酸的效果比肌氨酸好，并且效果和合并治疗接近。

图2。四组各10只小鼠分别用肌氨酸(200毫克/公斤)，苯甲酸(100毫克/公斤)，两者的合并使用肌氨酸和苯甲酸(剂量与单独治相同疗)，或与安慰剂等给予一个星期后做测试。这些老鼠持续给予药物一个星期后，在实验前30分钟再给予amphetamatine(10毫克/公斤)。对于前脉冲抑制(prepulseinhibition，PPI)，较强的前脉冲抑制更多的脉冲反应(525赫兹抑制＞487赫兹＞468赫兹)。安非他明影响了所有组别的抑制。例如，在487赫兹范式，安非他明在安慰剂组的小鼠造成的缺损是最明显的(左栏)，在肌氨酸(NMG)或苯甲酸组别(中2列)部分改善，而在合并给予肌氨酸与苯甲酸有改善最佳的情况(右列)。

图3。服用risperidone患者进行苯甲酸与安慰剂六周的辅助治疗研究，分别在0，2，4和6周，表示的是：苯甲酸钠，正性和负性症状量表(PANSS)总分，正性和负性症状量表-正性子量表(PANSS-positivre)得分；SANS为负性症状评估量表。

具体实施方式

有许多不同的治疗方法可以提供给诊断为患有神经精神疾病病人或高风险的神经精神障碍个案，特别是通过NMDA受体造成的神经传导缺损的疾病(如精神***症，躁郁症，阿尔茨海默氏病，失智症，轻度认知功能障碍，自闭症，亚斯伯格症，重郁症，良性健忘，儿童学习障碍，闭锁性头部外伤，注意力缺陷障碍，运动失调(ataxia)，脊髓小脑退化性疾病，帕金森氏症，强迫症(OCD)，恐惧症，社交恐惧症，药物滥用，药物依赖。如上所述，各种方法来诊断这些疾病，是在临床精神病学里众所周知的，和任何传统的诊断方法，都可以与本发明做结合应用。

在不同的组合和实施例中，此处描述的方法称之为“合并”疗法，也就是个案接受合并一个或多个神经药方药物(例如，抗精神病药物，抗忧郁剂，精神***，情绪稳定剂，抗焦虑药物，阿兹海默氏病的治疗，其他精神药物)，和/或一种NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)增强剂，和/或甘氨酸回收抑制剂(GlycineTransporter Inhibitor)，和/或D-氨基酸氧化酶抑制剂(DAAOI)。在某些实施的综合疗法包括一个结合一种NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)增强剂，和/或甘氨酸再摄取抑制剂和/或DAAOI抑制剂。在某些实施情形下，是考虑至少合并使用两个这些药物的联合使用，在某些情况下，所有三种药物合并使用也是被考虑的。考虑各个不同情况下，这些药物也是可以被单独使用的。

这也是一个意外的发现，DAAOI抑制剂(尤其是山梨酸和/或苯甲酸及其衍生物)，当单独使用或与与其他药物合并使用可以减轻了一种或多种的神经精神疾病症状。此外，他们有能力提高神经药物的活性(例如，抗精神病药物，抗忧郁剂，注意力缺乏或注意力缺乏过动症(ADHD)的药物等)。因此，在某些实施方案，提供成分中，包含了预防性或治疗量的苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸酯，或其他苯甲酸衍生物，和/或山梨酸，一山梨酸盐，山梨酸酯或其他山梨酸衍生物等。在各种方法中，这些组成可用于治疗神经精神疾病，和/或制造用于治疗神经精神疾病的药物。

在其他一些实施方案，考虑的方法是，提供一个或多个D-氨基酸氧化酶抑制剂(DAAOI)，结合的一个或多个神经精神药物。在这方面，在某些首选实施方案中，DAAOI包括苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸酯，苯甲酸，或其他衍生物，和/或山梨酸，一山梨酸盐，山梨酸酯，山梨酸或其他酸衍生物。同样的，可设想组成成分包含：合并苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸酯，苯甲酸或其他衍生物，和/或山梨酸，一山梨酸盐，山梨酸酯，山梨酸或其他衍生物，以及神经药物(例如，抗精神病药物，抗忧郁剂，一注意力缺乏或注意力缺乏过动症(ADHD)的药物等)。此外，可构想试剂盒，包括苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸酯，苯甲酸或其他衍生产品，和/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯，山梨酸或其他衍生产品。在不同的实施情况中，氨基酸氧化酶抑制剂(DAAOI)和神经药物可以以不同的包装或相同包装来使用(例如，作为合并/复合的制剂)。

先前单独使用NMDA提升剂或甘氨酸回收抑制剂的治疗效果有限。目前发现，单独使用一种DAAOI，特别是苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸苯甲酸酯或其他衍生物，和/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸山梨酸酯，或其他衍生工物，可能会让诊断为神经精神疾病的受试者有令人意外特别的改善。因此，在某些实施案例中，设想使用苯甲酸，盐，或其他衍生物，及/或山梨酸，盐或其他衍生物，来治疗的神经精神疾病(如精神***症，双极性情感疾病，阿兹海默氏症，失智症、帕金森病，自闭症，亚斯伯格症，忧郁症，良性健忘，轻度认知功能障碍，儿童学习障碍，闭锁性头部外伤、运动失调、脊髓小脑退化性疾病，帕金森氏症，广泛性焦虑症，恐慌症，强迫症，恐惧症包括社交恐惧症，物质滥用，物质依赖，注意力缺陷障碍，)。同样的尝试，使用药物，包括苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸苯甲酸酯，或其他衍生物，和/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸山梨酸酯或其他衍生物，其剂量可以减轻一个或多个神经精神疾病的症状。

此外，发现合并一种或多种神经药物和，例如苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸苯甲酸酯，或其他衍生物，和/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯或其他山梨酸衍生物等的治疗方式，在诊断为神经精神疾病受试者，会有令人惊讶与出人意料的改善。因此使用一种或多种神经学药物合并包括苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸酯，苯甲酸或其他衍生物，和/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯，山梨酸或其他衍生物可尝试试验。同样的药物，包括苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸酯，苯甲酸或其他衍生物，和/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯，山梨酸或其他衍生物，和一种或多种神经学药物(例如：药物用来治疗如精神***症，双极性情感及并，阿兹海默氏症，失智症、自闭症，亚斯伯格症，忧郁症，良性健忘，轻度认知功能障碍，儿童学习障碍，闭锁性头部外伤、运动失调、脊髓小脑退化性疾病，帕金森氏症，广泛性焦虑症，恐慌症，强迫症，恐惧症包括社交恐惧症，物质滥用，物质依赖，注意力缺陷障碍)可尝试试验。通常情况下，苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸酯，苯甲酸或其他衍生物，和/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯，山梨酸或其他衍生物在给予时，会提供足以提高神经药物疗效的剂量。

不限于一个特定的理论，氨基酸氧化酶抑制剂(DAAOI)可以增强NMDA受体激动剂(agonist)如D-丝氨酸和D-丙氨酸的浓度.发明者并已显示出对精神***症患者，和其他疾病是有益的，它可以帮助各种各样认知功能障碍和有其他精神或行为症状的患者。这种合并治疗方法可以提升NMDA受体，和/或神经药物作用，并且比单一用药效果更佳(例如，抗精神病药物，抗忧郁剂，抗焦虑剂，情绪稳定剂，注意缺陷过动症的药物，老年失智症的药物等)。

因此，在某些较理想的方式，“合并”治疗的方法是给予个案患者苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸酯，苯甲酸或其他衍生物，和/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯，或另一种山梨酸衍生物，合并使用神经药物(例如选自抗精神病药物，抗忧郁剂，精神***，情绪稳定剂，抗焦虑剂，阿兹海默氏病治疗和/或其他治疗神经精神疾病药物等的治疗性药物)。

在某些实施方案下(例如，用于治疗精神***症，双极性情感疾病等)的神经学药物在“合并治疗”时是一种抗精神病治疗药物。在某些实施方案下的抗精神病药物是一种药物，其成分可能来自下面药物：丁酸酚酮(butyrophenone)，如氟哌啶醇(haloperidol，HALDOL

)，酚噻(phenothiazine)，如氯丙嗪(chlorpromazine，THORAZINE

)，氟奋乃静(fluphenazine，Prolixin

)，奋乃静，羟哌氯丙嗪(perphenazine，TRILAFON

)，普氯苯噻肼(prochlorperazine，COMPAZINE

)，甲硫达嗪thioridazine(MELLARIL

)，三氟拉嗪(trifluoperazine，STELAZINE)，mesoridazine，promazine，triflupromazine(VESPRIN

)，levomepromazine(NOZINAN)，异丙嗪(promethazine，非那根

PHENERGAN)，thioxanthene(如chlorprothixene，flupenthixol，DEPIXOL

FLUANXOL

)，thiothixene(NAVANE)，zuclopenthixol(CLOPIXOL

ACUPHASE)，氯氮平(clozapine，CLOZARIL

)，奥氮平(olanzapine，再普乐

ZYPREXA)，里斯普里酮(risperidone，维思通

维思通CONSTA

)，喹硫平(quetiapine，思瑞康

)，齐拉西酮(ziprasidone，GEODON)，阿米舒必利(amisulpride，SOLIAN

)，asenapine，帕潘立(paliperidone)，阿立哌唑(Aripiprazole，ABILIFY)，多巴胺受体部分促进剂(BIFEPRUNOX

NORCLOZAPINE

(非加太-104))，拉莫三嗪(lamotrigine，LAMICTAL

)，美金刚(memantine，AXURA

AKATINOL

NAMENDA

EBIXA

ABIXA

)，丁苯那嗪(tetrabenazine，NITOMAN

XENAZINE

)，***二酚(cannabidiol)，LY2140023，等)。

在某些实施方案下(例如，用于治疗忧郁症，恐慌症，社交恐惧症，广泛性焦虑症等)神经学药物在“合并治疗”时包括抗忧郁剂和/或情绪稳定剂。在某些实施方案下的抗抑郁药成分包括单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，三环抗忧郁剂(TCA)的，四环抗忧郁剂(TECA的)，选择性血清素再回收抑制剂(SSRI)，去甲肾上腺素与专一血清素抗忧郁剂(NASSA)，正肾上腺素(去甲肾上腺素)再回收抑制剂，正肾上腺素-多巴胺再回收抑制剂，和/或血清素-正肾上腺素再回收抑制剂(SNRI)。

在某些实施方案下，抗忧郁剂是选自：三环抗忧郁药(如丙咪嗪

商品名IMIPRAMINE

)和其变异衍生药物)，选择性血清素回收抑制剂(SSRI)(如氟西汀，fluoxetine，商品名百忧解

)，帕罗西汀(paroxetine，Paxil

商品名赛乐特)，依地普仑(escitalopram，LEXAPRO

ESIPRAM)，西酞普兰(citalopram，Celexa

)，舍曲林(sertraline，商品名乐复得

)，氟伏沙明(LUVOX

))，血清素-正肾上腺素再回收抑制剂(SNRI)(例如，文拉法辛(venlafaxine，商品名怡诺思

)，milnacipram，和杜洛西汀(duloxetine，商品名千忧解

)，去甲肾上腺素和专一血清素的抗忧郁剂(NASSA)(例如，米达纱宾(mirtazapine，AVANZA

ZISPIN

REMERON

)，米安色林(mianserin)，正肾上腺素(去甲肾上腺素)再回收抑制剂(NRI)(例如，瑞波西汀(reboxetine，EDRONAX

)，正肾上腺素-多巴胺再回收抑制剂(如安非他酮，bupropion (WELLBUTRIN

载班

ZYBAN)，阿米替林(Amitriptyline)，Nortriptiline，Protriptyline，地昔帕明(Desipramine，)Trimipramine，安莫散平(Amoxapine)，安非他酮(Bupropion)，安非他酮SR(Bupropion SR)，S-西酞普兰(S-Citalopram)，氯丙咪嗪(Clomipramine)，多虑平(Doxepin)，Isocarboxazid，VelafaxineXR，Tranylcypromine，曲唑酮(Trazodone)，奈法唑酮(Nefazodone)，苯乙肼(Phenelzine)，Lamatrogine，锂，托吡酯(Topiramate)，加巴喷丁(Gabapentin)，卡马西平(Carbamazepine)，Oxacarbazepine，Valporate，马普替林(Maprotiline)，米达纱宾(Mirtazapine，)Brofaromine，Gepirone，吗氯贝胺(Moclobemide)，异烟肼(isoniazid)，异烟碱异丙酰肼(iproniazid)，等。

在某些实施情况中(例如，用于治疗注意力缺乏疾患或注意力缺乏过动症(ADHD))，在神经学药物用在“合并治疗”时，则含有治疗注意力缺乏疾患和/或治疗注意力缺乏过动症的药物。在某些合适的ADHD药物包括，但不局限于，一ADHD药物，选自下面成员，包括：安非他明类药物，***(Modafinil)，Desoxyn，***，***，槟榔碱，Dexmethylphenidate(Focalin，Focalin XR的)，右旋安非他明(Dexedrine，Dexedrine Spansules，长效型右旋安非他明，Dextroamphetamine ER，Dextrostat)，哌醋甲酯(Concerta，Daytrana，Metadate CD，Metadate ER，Methylin，Methylin雌，***，***-LA，***-SR)，lisdexamfetamine dimesylate(Vyvanse)，安非他明混合盐(Adderall，Adderall XR)，托莫西汀(Atomoxetine，Strattera)，盐酸可乐定clonidine hydrochloride(Catapres)，盐酸胍法辛(Tenex)，槟榔碱，和匹莫林Pemoline。

在某些实施情况中(例如，用于治疗的认知障碍，和/或是神经退化性疾病(如阿兹海默氏症，帕金森氏病等))的神经学药物在“合并治疗”时，可以包括，但不局限于下列组成的药物如：多奈哌齐组(Donepezil)，他克林(Tacrine)，卡巴拉汀(Rivastigmine)，美金刚(memantine，AXURAAKATINOLNAMENDA

EBIXA

ABIXA

)，安理申(Aricept)，毒扁豆碱(physostigmine)，烟碱，槟榔碱，石杉碱甲(huperzine alpha)，吉兰(selegiline)，服用力如太

(利鲁唑，Rilutek

riluzole)，维生素C，维生素E，类胡萝卜素，银杏等。

在不同的实施情况中，苯甲酸，苯甲酸盐，或其衍生物，和/或山梨酸，山梨酸盐，或衍生物，可以与一个或多个神经学药物之前，之后或同时给予.例如，苯甲酸，苯甲酸盐，或衍生物，和/或山梨酸，山梨酸盐，或衍生物可提供为一种制剂，而和神经学药物为另一种制。

在一些情况下，当苯甲酸(benzoic acid)，苯甲酸盐(benzoic acid salt)或其衍生物，或和山梨酸(sorbic acid)，山梨酸盐(sorbic acid salt)同时与神经性药物一起给予时，他们可以提供一种综合药剂。相对的，在一些特殊的情况下，也提供了一些相对应的综合药剂。因此在一些特定情况下，一种药品成分将包含苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸酯，或其它苯甲酸衍生物，与/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯，或其他山梨酸衍生物，与神经药品(例如抗郁剂，抗焦虑剂，抗精神病药物，等)，而其中的苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸酯，或其他苯甲酸衍生物与/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯，或其他山梨酸衍生物将会呈现足够的剂量来增加神经药物(例如里斯普里酮(risperidone)，奥氮平(olanzapine)，等)的效果。而且，可以提供一个组合剂型，包含苯甲酸，苯甲酸盐，或其衍生物(例如苯甲酸，与/或山梨酸，山梨酸盐或其衍生物(例如山梨酸)；与一种抗郁剂，而其中的苯甲酸，苯甲酸盐或其衍生物，与/或其衍生物与/或山梨酸，山梨酸盐或其衍生物，将产生足够的浓度来增加抗郁剂的效果(例如舍曲林盐酸(sertraline hydrochloride)，氟西汀盐酸(fuoxetinehydrochloride)，等)。

也提供由苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸酯或其他苯甲酸衍生物，与/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯或其他山梨酸衍生物，合并一种如同之前提到的神经药物的综合药剂。通常苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸酯，或其他苯甲酸衍生物，与/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯，或其他山梨酸衍生物，将呈现足够的剂量来增加神经药物(例如安理申(Aricept)，美金刚(memantine)，等)的药效。

在一些特定的情况下，精神***症，双极性病情感疾病或其他类似疾病的治疗将包含苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸酯，或其他苯甲酸衍生物，与/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯，或其他山梨酸衍生物与一种抗精神病药物的综合药剂，合适的抗精神病药物将被纳入其综合药剂，但抗精神病药物将不受限于之前提到的抗精神病药物。

在一些特定的情况下，精神***症，双极性病情感疾病，忧郁症，恐慌症，社交畏惧症，焦虑症，或其他疾病的治疗或其他类似疾病的治疗将包含苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸酯，或其他苯甲酸衍生物，与/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯，或其他山梨酸衍生物和一种抗郁剂与/或情绪稳定剂的综合药剂.其综合药剂将包含合适的抗郁剂和情绪稳定剂，但其抗郁剂及情绪稳定剂将不受限于之前提过的抗郁剂和情绪稳定剂。

在一些特定的情况下，注意力不足症与/或注意力不足过动症或类似的情形的治疗将包含苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸酯，或其他苯甲酸衍生物，与/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯，或其他山梨酸衍生物和一种治疗注意力不足症与/或注意力不足过动症的药物的综合药剂。合适的注意力不足症与/或注意力不足过动症治疗药物，将被纳入其综合药剂，但注意力不足症与/或注意力不足过动症药物，并不受限于之前所提的注意力不足症与/或注意力不足过动症治疗药物。

在一些特定的情况下，一些认知疾病与/或神经退化情形(例如阿兹海默症，巴金氏症，等)的治疗会包含苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸酯，或其他苯甲酸衍生物，与/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯，或其他山梨酸衍生物，和一种治疗认知疾病，与/或神经退化情形的药物的综合药剂。适合的认知疾病，与/或神经退化情形治疗药物将会被纳入此综合药剂，但其认知疾病与/或神经退化情形治疗药物将不受限与先前提过的认知疾病与/或神经退化情形治疗药物。

通常在很多情况下，苯甲酸，苯甲酸盐，或其衍生物(例如苯甲酸)，与/或山梨酸，山梨酸盐，或其衍生物，将呈现足够的剂量来增加神经药物的效果，而不仅是一种食物防腐剂，与/或一种降低溶点的物质，与/或稳定剂，与/或一种润滑剂，等。总的，苯甲酸，苯甲酸盐，或其衍生物，与/或山梨酸，山梨酸盐，或其衍生物，是一种活性物质.因此在很多不同的情况下，苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸酯，或其他苯甲酸衍生物，与/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯，或其他山梨酸衍生物(或至少大部分的苯甲酸或山梨酸或其衍生物)，并不仅是一种神经药物的酸性添加物。相同的，在一些特定的情况下，苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸酯，或其他苯甲酸衍生物，与/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯，或其他山梨酸衍生物，(或至少大部分的苯甲酸或山梨酸或其其衍生物)并不是神经药物的共同结晶.

在一些特定的药物组合与治疗里，苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸酯，与/或其他苯甲酸衍生物，与/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯，或其他山梨酸衍生物，对神经药物(例如抗郁剂，抗精神病药物，注意力不足过动症药物，失智症药物，与/或情绪稳定剂或其他药物)的剂量比例约大于2∶1，最好比率约大于3∶1，4∶1，5∶1，6∶1，7∶1，8∶1，9∶1，10∶1，15∶1，或20∶1.在一些特定的情况下，苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸酯，或其他苯甲酸衍生，与/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯，或其他山梨酸衍生物，组合药剂不包括一种抗精神病药物，与/或抗郁剂，与/或注意力不足过动症药物，与或失智症药物以外的神经精神活性药物。

在不同的情况下，苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸酯，或其他苯甲酸衍生物，与/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯，或其他山梨酸衍生物，通常会呈现足够剂量来增加神经药物的效果(例如抗精神病药物与/或抗郁剂与/或注意力不足过动症药物与或失智症药物的精神活性药物).因此，一般苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸酯，或其他苯甲酸衍生物，与/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯，或其他山梨酸衍生物，的剂量约落在5毫克至500公克，最好约在25毫克至400公克，300公克，200公克，或100公克，或甚至更佳剂量约在约在50毫克至50，或至100，或150公克。

大多数的神经精神疾病都伴随认知缺损，行为，与精神的症状。在此叙述的多种治疗方式可以适用在大多数，如果不是全数，的神经精神疾病，例如：学习障碍，注意力不足过动症，精神***症，双极性情感疾病(躁郁病)，阿兹海默症，轻度认知功能障碍，老年痴呆症，自闭症，良性失意症，关闭型头伤，失智症，轻度认知障碍，运动失调，脊随小脑退化症，巴金氏症，强迫症，畏惧症，社交畏惧症，泛焦虑症，恐慌症，滥用药物，药物成瘾和药物依赖。除了对人类个案有益外，这些治疗方式也可以应用于兽医(例如犬，猫科类，马，牛，猪，等)，并对家畜(例如狗，猫)的治疗最有福祉。这里叙述的综合性治疗也可以在精神***症，忧郁症，焦虑症及其他类似疾病的动物模型，增强动物的认知功能。

在一些特定的情况下，有些治疗那些有需求的个案(例如一位被诊断具有高危险性患有神经精神疾病的个案)的治疗方式的药物，需要包含一种或多种综合药物，包含达到治疗浓度的(i)NMDA(N-甲基-天冬氨酸)(N-methyl-D-aspartate)-增强剂，与/或(ii)甘氨酸回收抑制剂(glycinetransporter inhibitor)，与/或(iii)D-氨基酸氧化酶抑制剂(D-amino acidoxidase Inhibitor)(DAAOI)。当二或三种物质同时被使用时，可以不用一起给予(同时或按顺序)，用单一种“综合”的方式给予，或同时给予或按顺序给予一个综合药剂，第一次涵盖两种药物，及第二次剂型给予另一种药物。

活性物质(NMDA，N-甲基-天冬氨酸)增强剂，与/或甘氨酸回收抑制剂，与/或D-氨基酸氧化酶抑制剂(DAAOI))的有效剂量会因以下因子，如：病患的病情，症状严重度，及药物的影响而导致其给予的方式不同。在不同的情况下，给予人类个案有效的一般药物剂量包括：DAAOI(例如苯甲酸，范围在50毫克-150公克)，NMDA增强剂(D-丝氨酸(D-Serine)，范围在50毫克-50公克；D-丙氨酸(D-alanine)，范围在1-150公克)，甘氨酸回收抑制剂(例如：sarcosine，范围在50毫公-50公克)；包括DAAOI+NMDA增强剂，DAAOI+甘氨酸回收抑制剂，NMDA增强剂+甘氨酸回收抑制剂，或这三种物质在一起。

在不同的情况下，每种活性物质的有效剂量约在1毫克，10毫克，50毫克，100毫克，250毫克，或500毫克，300公克，200公克，150公克，100公克，50公克，25公克，10公克，5公克，或1公克，取决于多种因素，因此不限制于150公克。在一些情况下，活性物质与现有的研发组合药剂可以给予病人的剂量范围，约在每天0.1至5,000毫克。在一位体重约70公斤的正常成人，每天的适合剂量约每公斤体重0.01至约100公克。因此特定的使用剂量将会有所改变。例如剂量会取决于多种因素，如病人的需求，病情的严重度，使用的物质药物活性。如何决定一位病人最适合的药物剂量，是熟悉此技能的人可

决定。决定需要多少活性成分与载体材料一起混合，而达到一个单一剂型，将会因服药人的条件与药物给予方式而有所差异。可想而知，对于任何一位特定病患的特定剂量会受到许多因子影响，包括使用药物的活性，年龄，体重，健康状况，性别，饮食，药物给予的时间，药物排出的速率，药物的合成成分，与被治疗的疾病严重程度。

在所有研发的方式，适合的活性物质剂量，可以由拥有一般医学背景的人所决定，并通过监测病人的疾病病征的改善或变轻，来减少或增加其治疗剂量或治疗给予次数。

在一些特定的情况下，可给予有需求的病患约10毫克至约50公克/天的剂量，或更佳的剂量约为10毫克至10公克/天。例如剂量可以是10毫克，50毫克，100毫克，200毫克，300毫克，例如150至300毫克(例如175毫克，200毫克，225毫克，或250毫克)。

一般而言，治疗可能需要持续至少一周，或几年的时间，或一辈子，来控制病人的症。

给予方式与剂型

在许多的情况下，药物组成的给予，可以由任何一种或多种途径的组合，如通过口，经静脉，经粘膜(如鼻腔，***等)，经肺，经皮，经鼻，经眼，经腮，经舌下，经腹腔注射，经脊椎注入，经肌肉注射，或长期剂型来治疗个案(例如病患)。在一些特定的情况下，经口给予的固体综合剂可以包含合适的载体或辅料，如如玉米淀粉，明胶(gelatin)，乳糖，刺槐(acacia)，蔗糖，微晶纤维素，高岭土(Kaolin)，甘露醇，磷酸氢钙，碳酸钙，氯化钠，脂肪，褐藻酸，或控制慢性释放的成分。分解的成分可使用包括，但不限于，微晶纤维素，玉米淀粉，淀粉钠乙醇酸和海藻酸。可用的片剂粘合剂可包括，但不受限于，刺槐(acacia)，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠(sodiumcarboxymethylcellulose)，聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)(polyvinylpyrrolidone(Povidone))，羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose)，蔗糖，淀粉，与乙基纤维素(ethylcellulose)。

在许多具体的情况下，经口的途径的液体剂型，包含水剂型或其他液体剂型，可以包括溶液，乳剂，糖浆，及包含药酒，与活性物质，湿润物质，甜味剂，着色剂，与调味剂。多种液体及粉末，可以经典型的方式制备成可通过肺部吸入的剂型来治疗病人。

在一些特定的情况下，注射剂型可以包含多种载体如植物油，二甲基乙酰胺(dimethylacetamide)，二甲基甲酰胺(dimethylformamide)，乳酸乙酯(ethyl lactate)，碳酸乙酯(ethyl carbonate)，肉豆蔻酸异丙酯(isopropylmyristate)，乙醇，多元醇(polyols)，(甘油，丙二醇，聚乙二醇液体，与其他类似的物质(glycerol，propylene glycol，liquid polyethylene，glycol and thelike)。经静脉型注射，综合剂可以滴注方式给予，注射综合剂包含活性物质和生理上可接受的赋形剂的注入。可被注入的赋形剂可包括，例如5％葡萄糖，0.9％生理食盐水，林格氏溶液或其他合适的辅料。至于经肌肉注射的剂型，是一个无菌综合剂，存在于可溶性盐的型态，可以被溶解并与一种药物赋形剂如可注射水，0.9％生理食盐水，或5％葡萄糖，或长期注射剂型(例如癸酸(decanoate)，棕榈酸(palmitate)，十一烯酸(undecylenic)，庚酸(enanthate))，可以溶于香油一起给予。另外，药物综合体也可以制造成口香糖，棒棒糖或其他类似的剂型。

在各种组合配方都仔细被考虑。在某些实施配方，以下三类活性药剂至少包含两个：(i)NMDA(N-甲基-D-天冬胺酸)促进剂，和/或(ii)甘胺酸回收抑制剂，和/或(iii)D-胺基酸氧化酶抑制剂(DAAOI)。在某些实施中，所有三个活性药剂是存在于一个同一的配方。在组合配方中，不同药剂组件可以被分离，例如，在不同的片层，在不同的微球/微胶囊，等。在某些实施，两个以上的活性药剂混合和/或悬浮在一起，例如，在一个单一的赋形剂中。通常每一个不同的活性药剂都将提供有效治疗剂量。

D-胺基酸氧化酶抑制剂(DAAOI)

许多适合用于当前发明的方法的D-胺基酸氧化酶抑制剂(DAAOIs)是专业里众所周知的技巧。适用于胺基酸氧化酶抑制剂包括，例如，但不限于苯甲酸及其衍生物，山梨酸及其衍生物，2-羰基-3-pentynoate；胺基胍(Guanylhydrazine；Carbamimidic hydrazide；Pimagedine；GER 11；Hydrazinecarboximidamide)或盐酸盐(Guanylhydrazine hydrochloride)，碳酸氢盐，硝酸盐，硫酸盐(2∶1)，硫酸盐(1∶1)，和脲硫酸盐盐类；苯甲酸；苯甲酸钠；2-胺基苯甲酸；3-胺基苯甲酸；4-胺基苯甲酸(p-胺基苯甲酸，PABA，维生素Bx，维生素H1)；甲基乙二醛双(guanylhydrazone)(也称为：甲基聚醣；Mitoguazone；1，114(methylethanediylidene)dinitrilo)diguanidine；Hydrazinecarboximidamide，2，2′-(1-甲基-1，2-ethanediylidene)bis-；丙酮醛双(amidinohydrazone)；Megag；Mitoguazona[INN-Spanish]；胍，1，11-((methylethanediylidene)dinitrilo)di-；1，11-((Methylethanediylidene)dinitrilo)diguanidine)；甲基乙二醛双(guanylhydrazone)，盐酸；phenylglyoxal bis(guanylhydrazone)(PhGBG)；乙二醛双(guanylhydrazone)(GBG；胍，1，11-(ethanediylidenedinitrilo)di(8C1)；Hydrazinecarboximidamide，2，2′-(1，2-ethanediylidene)bis-(9C 1))；吲哚丙酸(IPA，3-(3-吲哚)丙酸)；3-吲哚乙酸(Heteroauxin，IAA)；吲哚-3-醋酸钠；吲哚-3-丙酮；吲哚-3-乙酰胺；吲哚-3-乙酰-L-天冬胺酸；吲哚-3-乙酰-L-丙胺酸；吲哚-3-乙酰甘胺酸；吲哚-3-乙醛亚硫酸氢钠加成物；吲哚-3-羧基酸；吲哚-3-丙酮酸(3-(3-吲哚)-2-oxopropanoic acid)；水杨酸(2-羟基酸)；水杨酸钠盐；水杨酸钾盐；丹磺酰氯(5-(二甲胺基)萘-1磺酰氯)；丹磺酰氟(5-(二甲胺基)萘-1-磺酰氟)；丹甘胺酸；丙胺酸四唑；苯四唑；四唑；核黄素5′-焦磷酸(RP P，5-磷酸-alpha-D-二磷酸核糖，PRib-PP，P-RPP)；DL-炔丙基甘胺酸(DL-P G，2-胺基-4-pentynoic acid)；L-C-炔丙基甘胺酸；N-乙酰-DL-炔丙基甘胺酸；(±)-钠3-羟基丁酸酯；葫芦巴碱盐酸盐(1-甲基吡啶-3-羧基)；N-甲基烟酸；甲基6-甲基烟酸；乙酯2-甲基烟酸；曲酸(2-羟甲基-5-羟基-gamma-吡喃酮，5-羟基-2-羟甲基-4-吡喃)；曲酸衍生物，如：6-(pyrrolidinomethyl)-曲酸盐酸盐，6-(morpholinomethyl)-曲酸，6-(diethylaminomethyl)-曲酸盐酸盐；O-(2，4-二硝基苯基)羟胺；2，4-二硝基苯基甘胺酸；羟胺盐酸盐；甲基-p-nitrobenzenesulfonate(甲基4-nitrobenzenesulfonate)；Aminoethylcysteine-ketimine(AECK，Thialysine ketimine，2H-1，4-噻嗪-5，6-二氢-3-羧酸，S-胺乙基-L-半胱胺酸ketimine，2H-1，4-噻嗪-3--羧酸，5，6-二氢-)；1，4-噻嗪衍生物；4-苯基-1，4-sulfonazan(四氢-4-苯基-4H-1，4-噻嗪1-氧化物，4H-1，4-噻嗪，四氢-4-苯基-，1-氧化物)；1.吩噻嗪(Thiodiphenylamine，10H-线吩噻嗪，AFI-Tiazin，Agrazine，Antiverm，二苯-1，4-噻嗪)；3，4-二氢-2H-1，4--噻嗪-3，5-二羧酸(3，4-Dhtca，CAS#86360-62-5)；硝呋莫司(硝呋莫司[BAN:INN]，1-((5-Nitrofurfurylidene)胺基)-2-甲基四氢-1，4-噻嗪-4，4-二氧化碳，3-甲基-4-(51-nitrofurylidene-胺基)-四氢-4H-1，4-噻嗪-1，1-二氧化碳，BAY2502，4-((5-Nitrofurfurylidene)胺基)-3-methylthiomorpholine 1，1-二氧化碳)；3-(1-Pyrrolidinylmethyl)-4-(5，6-二氯-1-indancarbonyl)-四氢-1，4-噻嗪盐酸盐(R 84760；R 84761；Thiomorpholine，4-((5，6-二氯-2，3-二氢-1Hinden-1-yl)羰基)-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-，盐酸盐，(R-(R*，S*))-)；ketimine还原形式；胱；胱ketimine；lanthionine ketimine；thiomorpholine-2-羧酸；thiomorpholine-2，6-二羧酸；TMDA(1，4-Thiomorpholine-3，5-二羧酸)；1-氯-1-硝基乙烷；邻氨基苯甲酸；乙酯2-胺基苯甲酸(乙基苯甲酸)；甲基2-胺基苯甲酸(甲基苯甲酸)；吡啶；吡啶羧酸乙酯(2-(乙氧羰基)吡啶，乙基2-吡啶甲酸，L-亮胺酸甲基酯，盐酸盐；L-亮胺酸([(S)-(+)-亮胺酸])；Fluorodinitrobenzene(1-氟-2，4-二硝基苯，2，4-二硝基氟苯，苯，1-氟-2，4-二硝基，VAN)；二硝基氯苯(1-氯-2，4-二硝基苯，1，3-二硝基-4-氯苯)；1，2-环己二酮；烯丙基甘胺酸(D-烯丙基甘胺酸，4-戊烯酸，2-胺基)；2-胺基-2，4-pentadienoate；2-羟基-2，4-pentadienoate；2-胺基-4-酮-2-pentenoate；2-羟基丁酸酯；钠2-羟基丁酸酯；N-氯-D-亮胺酸；N-乙酰-D-亮胺酸；D-Leu(D-2-胺基-4-methylpentanoic acid)；D-炔丙基甘胺酸；2-胺基-4-pentynoic acid；D，L-炔丙基甘胺酸；L-2-胺基-4-pentynoic acid；黄体激素(4-Pregnene-3，20-dione)；FAD(黄素腺嘌呤二核苷酸，1H-嘌呤-6-胺，黄素核苷酸，腺苷5′-(trihydrogen焦磷酸)，5′-5′-酯与核黄素)；6-OH-FAD；Phenylglyoxal(2，2-二羟基苯乙酮)；Phenylglyoxal水合物(2，2-二羟基苯乙酮水合物)；Cyclothionine(Perhydro-1，4-thiazepine-3，5-二羧酸，1，4-Hexahydrothiazepine-3，5-二羧酸，1，4-Thiazepine-3，5-二羧酸，六氢-)；alpha-alpha′-iminodipropionic(Alanopine；2，21-Iminodipropionic acid；L-丙胺酸，N-(1-carboxyethyl)-)；Meso-Diaminosuccinic acid(3-Aminoaspartic acid；Diaminosuccinic acid；CAS RN：921-52-8)；meso-2，3-Diaminosuccinic acid(CAS RN：23220-52-2)；氨基硫脲(thiocarbamoyl酰肼)；硫脲(硫脲；硫脲)；Methylthiouracil(4(6)-甲基-2-硫脲嘧啶，4-羟基-2-巯基6-甲基嘧啶)；Sulphathiazole(N1-(2-Thiazolypsulfanilamide，4-胺基-N-2-thiazolylbenzenesulfonamide)；磺胺噻唑钠盐(4-胺基-N-2-thiazolylbenzenesulfonamide钠盐)；硫氰酸；3-甲基苯基硫氰酸；他巴唑(2-巯基-1-甲基咪唑，1-甲基咪唑-2-巯基)；dicarboxylic hydroxyacids；1，3-Acetonedicarboxylic acid(3-Oxoglutaric acid)；D-酒石酸([(25，35)-(-)-酒石酸，非天然酒石酸])；L-酒石酸([(2R，3R)-(+)-酒石酸，天然酒石酸])；DL-酒石酸；酒石酸钾；D-苹果酸；[(R)-(+)-苹果酸，(R)-(+)-羟基酸]；L-苹果酸；[(S)-(-)-苹果酸，(S)-(-)-羟基酸]；DL-苹果酸(DL-羟基酸)；α-酮酸是胺基酸丙胺酸，亮胺酸，phenylanaline，苯，酪胺酸，丝胺酸，天门冬胺酸及其衍生物的类似物。丙酮酸(2-Oxopropionic acid，alpha-Ketopropionic acid)；丙酮酸钠；丙酮酸甲基酯(甲基丙酮酸)；苯酸；苯丙酮酸钙(钙丙酮酸)；苯磺酸钠(苯丙酮酸钠)；4-羟苯基丙酮酸；钠alpha-ketoisovaleric acid(3-甲基-2-oxobutyric acid钠盐，3-甲基-2-oxobutanoic acid钠盐，α-Ketoisovaleric acid钠盐；Ketovaline钠盐)；苯甲酰甲酸(α-Oxophenylacetic acid，Phenylglyoxylic acid)；4-甲硫基-2-oxopentanoic acid；4-甲基-2-oxopentanoic acid(4-甲基-2-oxovaleric acid；alpha-Ketoisocaproic acid；4-甲硫基-2-oxybutanoic acid；2-oxybutanoic acid(羟基丁酸酯；2-羟丁酸；alpha-羟基-n-丁酸；DL-alpha-羟基丁酸钠盐(钠(±)-2-羟基丁酸酯)；吲哚-3-丙酮酸(色胺酸alpha-酮类似物)；半胱胺和bromopyruvate之间的反应产物；半胱胺(2-胺基乙硫醇；2-Mercaptoethylamine)；pantetheine；5-腺苷蛋胺酸；乙基bromopyruvate；甲基bromopyruvate；Bromopyruvate；and 5-S-Cysteinyldopamine(见，例如，PCT公布WO 03/047558和美国专利出版物号：2003/0185754A1)

苯甲酸和山梨酸盐类和衍生物

在某些实施中，优先选择的D-胺基酸氧化酶抑制剂(DAAOIs)包括，但不限于，苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸酯，和/或其衍生物，和/或山梨酸，山梨酸盐，或其衍生物。可以说明的苯甲酸盐包括，但不限于，苯甲酸钠，苯甲酸钾，苯甲酸钙，苯甲酸锂，苯甲酸镁，苯甲酸锌等。在某些实施，苯甲酸是选自于包含苯甲酸，苯甲酸钠，2-胺基苯甲酸，3-胺基苯甲酸，4-胺基苯甲酸(p-胺基苯甲酸，PABA，维生素Bx，维生素H1和benzo[d]isoxazol-3-ol的衍生物(见，例如：美国专利号7166725，PCT公布WO 03/047558，美国专利公布号：2003/0185754A1并入本文引用)等。在某些实施中的化合物，披露在美国专利号7166725，PCT公布WO 03/047558，美国专利申请公布号：2003/0185754A1则被明确排除在外。

可以说明的山梨酸(2，4-hexadienoic酸)盐包括，但不限于，山梨酸钠，山梨酸钾，山梨酸钙。其他山梨酸衍生物包括，但不限于，sorbohydroxamic酸，山梨酸醛，山梨酸-硫醇加合物，8-quinolinylsorbate，m-nitrosorbanilide，等。

NMDA促进剂

NMDA促进剂适用于当前发明的方法，是熟悉此技能的人所周知的。适用于NMDA促进剂包括，但不限于，例如，D-丙胺酸，D-丙胺酸盐，D-丙氨酸酯，D-丙胺酸烷基化，D-丙胺酸前驱物，D-丝胺酸，D-丝胺酸盐，D-丝胺酸烷基化，D-丝胺酸前驱物，D-环丝胺酸，D-环丝胺酸盐，D-环丝胺酸酯，D-环丝胺酸前驱物，D-环丝胺酸烷基化，N，N-二甲基甘胺酸，N，N-二甲基甘胺酸盐，N，N-二甲基甘胺酸酯，N，N-二甲基甘胺酸烷基化，N，N，N-三甲基甘胺酸。

当NMDA促效剂为D-丙胺酸，D-丙胺酸盐，D-丙胺酸酯，D-丙胺酸烷基化，或D-丙胺酸前驱物时，在成分大致不包含D-环丝胺酸；而当NMDA促效剂为D-环丝胺酸，D-环丝胺酸盐，D-环丝胺酸酯，D-环丝胺酸前驱物，或D-环丝胺酸烷基化，制药组成包含NMDA促效剂的量，相当于105-500毫克的D-环丝胺酸。

甘胺酸回收抑制剂

甘胺酸回收抑制剂适用于当前发明的方法，是熟悉此技能的人所周知的。合适的甘胺酸回收抑制剂包括，但不限于，肌胺酸(N-甲基甘胺酸)，[N-[3-(4′-氟苯基)-3-(4′-phenylphenoxy)丙基]肌胺酸，(+)N[3-(4′-氟苯基)-3-(4′-phenylphenoxy)丙基]肌胺酸(NFPS)，吡啶，pyridazinyl，嘧啶和pyrazinyl哌啶化合物(见，例如：WO/2005/094514，这是纳入参考，Pinard et al.(2008)Bioorg Med Chem Lett.18(18)：5134-5139；Boulay et al.92008，Pharmacol Biochem Behav.91(1)：47-58；Lindsley et al.(2006)Curr TopMed Chem.6(17)：1883-1896；Depoortère et al.(2005)Neuropsychopharmacology 30(11)：1963-1985；Brown et al.(2001)Bioorg MedChem Lett.11(15)：2007-2009)。其他甘氨酸回收抑制剂包括，但不限于：N-{3-[5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-1-丙基}甘胺酸乙酯，N-{3-[5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-1-丙基}-N-甲基甘胺酸乙酯，N-{3-[5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-1-丙基}甘胺酸，N-{3-[5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-1-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[1-(3-氯苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-1-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[1-(3-三氟甲基苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-1-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[1-(3-三氟甲基苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-1-丙基}-N-甲基(1-乙基)甘胺酸，N-{3-[1-(4-甲基苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-1-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-1-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-1-丙基}-N-甲基丙胺酸，N-{3-[1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-1-丙基}-N-甲基l(1-乙基)甘胺酸，N-{3-[4-氯-1-(3-甲基-4-氟苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-1-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[4-氯-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-1-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-1-丙基}-N-甲基丙胺酸，N-{3-[6-氯-1-(3-甲基-4-氯苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-1-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[6-氯-1-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-1-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[6-氯-1-(4-甲基苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-1-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[6-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-1-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[5-氟-1-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-1-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[5-氟-1-(4-甲氧基苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-1-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[5-三氟甲基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-1-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[5-三氟甲基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-1-丙基}-N-甲基丙胺酸，N-{3-[5-氰基-1-(3-甲基-4-氟苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-1-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[5-氰基-1-(4-氰苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-1-丙基}-N-甲基丙胺酸，N-{3-[5-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-1-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-1-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-{2-[5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]乙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[5-氯-1-(4-氯苯基)-氢化茚-1-yl]-丙基}-N-甲基丙胺酸，N-{3-[5-氯-1-(4-氯苯基)-氢化茚-1-yl]-丙基}-N-甲基丙胺酸，N-{3-[3-cyclo-1-(4-甲基苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-1-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-[3-(3，3-二甲基-1-苯基-1，3-二氢苯[c]噻吩-1-yl)-丙基]-N-甲基甘胺酸，N-[3-(3，3-二甲基-1-苯基-1，3-二氢苯[c]噻吩-1-yl)-丙基]-N-甲基丙胺酸，N-{3-[1-(4-氟-苯基)-3-二甲基-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[5-溴-1-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-1-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-{2-[1-(4-氯苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-乙基}-N-甲基甘胺酸，N-[3-(3-甲基-1-苯基-1H-氢化茚-1-yl)-丙基]-N-甲基甘胺酸，N-[3-(5-氯-1-噻吩-2-yl-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl)-丙基]-N-甲基甘胺酸，N-[3-(5-氯-1-噻吩-2-yl-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl)-丙基]-N-甲基(1-乙基)-甘胺酸，N-[3-(3-甲基-1-苯基-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl)-丙基]-N-甲基丙胺酸，N-[3-(3-甲基-1-苯基-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl)-丙基]-N-甲基(1-乙基)-甘胺酸，N-[3-(3，3-二甲基-1-苯基-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl)-乙基]-N-甲基丙胺酸，N-[3-(3，3-二甲基-1-(4-氟-苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl)-乙基]-N-甲基丙胺酸，N-[3-(3，3-二甲基-1-苯基-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl)-乙基]-N-甲基-(1-乙基)甘胺酸，N-[3-(3，3-二甲基-1-(4-氟-苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl)-乙基]-N-甲基-(1-乙基)甘胺酸，N-[3-(3，3-二乙基-1-苯基-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl)-丙基]-N-甲基丙胺酸，N-[3-(3，3-二乙基-1-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl)-丙基1]-N-甲基丙胺酸，N-[3-(3，3-二乙基-1-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl)-丙基]-N-甲基甘胺酸，N-[3-(1苯基-1，3-二氢苯[c]噻吩-1-yl)-丙基-N-甲基丙胺酸，N-{3-[1-(4-氯苯基)-3，3-二甲基氢化茚-1-yl]-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[1-(4-氯苯基)-3，3-二乙基-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-丙基}-N-甲基丙胺酸，N-[2-(3-甲基-1-苯基氢化茚-1-yl)-乙基]-胺基}-N-甲基丙胺酸，N-[3-(1-苯基-(1H)-inden-1-yl)-丙基]-N-甲基丙胺酸，N-{3-[1-(4-氟苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[5-氯-1-(4-氯苯基)-氢化茚-1-yl]-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[5-氯-1-(4-氯苯基)-氢化茚-1-yl]-丙基}-N-甲基丙胺酸，N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-乙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-乙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-乙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(2-噻吩)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-乙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-乙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-乙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(2-噻吩)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-乙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-乙基}-N-甲基甘胺酸，N-{2-[1-(4-氯苯基)-5-(5-氯噻吩-2-yl)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-乙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(3-甲基苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-乙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(2-甲基苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-乙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-乙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-乙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(3，4-二氯苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-乙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(3-甲基苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(2-甲基苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-丙基}-N-甲基甘胺酸，N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(3，4-二氯苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-丙基}-N-甲基甘胺酸，和N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(2-三氟甲基苯基)-1，3-二氢异苯呋喃-1-yl]-丙基}-N-甲基甘胺酸(见：例如，美国专利6921774号，这是并入本文引用)，或其他非甘胺酸及N-甲基甘胺酸结构的甘胺酸回收抑制剂(例如，见：Harsing et al.(2006)Current MedicinalChemistry，13：1017-1104)

附加活化物

在某些实施的方法，可能涉及给予额外神经药物和其他治疗药物，来代替或结合上述的物质/药剂。

在某些实施中，这些其他物质包括，但不限于，丹祈屏(diazepam)，溴西泮(bromazepam)，普拉西泮(prazepam)，利眠宁(Chlordiazepoxide)，Clobazam，舒乐安定(Estazolam)，氟西泮(Flurazepam)，氯硝西泮(Clonazepam)，Temazepam，***仑(Triazolam)，阿普***(Alprazolam)，咪唑安定(Midazolam)，Brotizolam，硝西泮(Nitrazepam)，氟硝西泮(Flunitrazepam)，奥沙西泮(Oxazepam)，Quazepam，劳拉西泮(Lorazepam)，Temazepam，***仑(Triazolam)，唑吡坦(Zolpidem)，佐匹克隆(Zopiclone)，扎来普隆(Zaleplon)，氯丙嗪(Chlorpromazine)，硫利达(Thioridazine)，Mesoridazine，氟奋乃静(Fluphenazine)，奋乃静(Perphenazine)，三氟拉嗪(Trifluoperazine)，Thiothixene，氟哌啶醇(Haloperidol)，洛沙平(Loxapine)，Molindone，氯氮平(Clozapine)，利培酮(Risperidone)，奥氮平(Olanzapine)，喹硫平(Quetiapine)，氟哌啶醇癸(Haloperidol decanoate)，癸氟奋乃静(Fluphenazine decanoate)，氟奋乃静庚酸(Fluphenazine enanthate)，维思通(Risperdal Consta)，阿米替林(Amitriptyline)，Amoxapine，安非他酮(Bupropion)，安非他酮SR(Bupropion SR)，西酞普兰(Citalopram)，S-西酞普兰(S-Citalopram)，氯丙咪嗪(Clomipramine)，地昔帕明(Desipramine)，多虑平(Doxepin)，度洛西汀(Duloxetine)，米那普伦(Milnacipran)，氟西汀(Fluoxetine)，氟伏沙明(Fluvoxamine)，丙咪嗪(Imipramine)，Isocarboxazid，Lamatrogine，锂(Lithium)，托吡酯(Topiramate)，加巴喷丁(Gabapentin)，卡马西平(Carbamazepine)，Oxacarbazepine，Valporate，马普替林(Maprotiline)，美金刚胺(Memantine)，米氮平(Mirtazapine)，Brofaromine，Gepirone，吗氯贝胺(Moclobemide)，毒扁豆碱(Physostigmine)，烟碱(Nicotine)，石杉碱甲阿尔法(Huperzine Alpha)，维生素C(vitamine C)，维生素E(vitamine E)，类胡萝卜素(Carotenoids)，银杏叶(Ginkgo Biloba)，他汀类(Statins)，奈法唑酮(Nefazodone)，去甲替林(Nortriptyline)，帕罗西汀(Paroxetine)，苯乙肼(Phenelzine)，Protriptyline，舍曲林(Sertraline)，Protriptyline，Trimipramine，Amoxapine，异烟肼(isoniazid)，iproniazid，文拉法辛(venlafaxine)，文拉法辛XR(Velafaxine XR)，米安色林(mianserin)，瑞波西汀(reboxetine)，司来吉兰(Selegiline)，Tranylcypromine，曲唑酮(Trazodone)，Trimipramine，文拉法辛(Venlafaxine)，文拉法辛XR(Velafaxine XR)，安非他明(Amphetamine)，***(Modafinil)，Desoxyn，***(Methamphetamine)，槟榔碱(arecoline)，Dexmethylphenidate(Focalin，FocalinXR)，右旋安非他明{dextroamphetamine(Dexedrine，DexedrineSpansules，Dextroamphetamine ER，Dextrostat)}，派醋甲酯{methylphenidate(专思达Concerta，Daytrana，Metadate CD，Metadate ER，Methylin，Methylin ER，利他能(Ritalin)，利他能-长效型(Ritalin-LA)，利他能-慢释型(Ritalin-SR)}，lisdexamfetamine dimesylate(Vyvanse)，混合盐安非他明{mixedsalts amphetamine(Adderall，Adderall XR)}，托莫西汀(Atomoxetine，Strattera)，盐酸可乐定{clonidine hydrochloride(Catapres)}，盐酸胍法辛{guanfacinehydrochloride(Tenex)}，***(***e)，匹莫林(Pemoline)，多奈哌齐(Donepezil)，他克林(Tacrine)，卡巴拉汀(Rivastigmine)，Acetophenazine，Chlorprothixene，氟哌利多(Droperidol)，匹莫齐特(Pimozide)，Butaperazine，Carphenazine，Remoxipride，Piperacetazine，舒必利(Sulpiride)，齐拉西酮(Ziprasidone)，阿立哌唑(aripiprazole)，帕潘立(Paliperidone)，拉莫三嗪{lamotrigine(乐命达LAMICTAL)}，美金刚{memantine(AXURA

AKATINOLNAMENDA

EBIXA

ABIXA

)}，槟榔碱(arecoline)，acamprosate，丁苯那嗪{tetrabenazine(XENAZINE

NITOMAN

)}，力如太

{RILUTEK

(利鲁唑riluzole)}等。

复合制剂

无论同时或按照顺序，在某些实施中，此处所描述的物质(例如，苯甲酸，苯甲酸盐，或其衍生物，和/或山梨酸，山梨酸盐，或其衍生物)和神经药物(例如，如本文所述)可分别或同时给予。这些物质通常可以买到适合的药物配方。

然而在某些实施中，这些物质，如：苯甲酸，苯甲酸盐，苯甲酸酯，苯甲酸，或其他衍生物，及/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯，山梨酸或其他衍生物，和神经药物(如抗忧郁药，抗精神病药，精神兴奋药，情绪稳定剂，抗焦虑，过动症治疗，老年痴呆症治疗，和其他精神药物等)是以组合配方提供的，透过各种方式，包括，但不限于，口服给药，直肠给药，注射，经皮肤给药，皮下注射，鼻腔给药等。准备组合配方的方法是熟悉此技能的人所周知的。(见，例如，雷明顿的药物科学，第15版。，麦克出版公司，伊士顿，宾夕法尼亚州(1980年)，雷明顿：药剂的科学与实践，21版，2005年，利平科特威廉斯&威尔金斯等)。

例如，对于口服给药，活性剂(例如苯甲酸，盐或其衍生物，和/或山梨酸，盐或其衍生物，及抗精神病药物)可以结合一个或多个辅料，用于消化片剂，颊片剂，含片，胶囊剂，酏剂，悬浮液，糖浆，威化饼等。在威化饼配方，例如，威化饼的不同层组成，可以包含不同的活性物质。同样的，时间缓释胶囊可以包含多个活性剂。这种组合物和制剂，通常制定在所需的时间，提供所需的活性物质浓度剂。

同样，对于注射剂，活性剂可以组合成一个单一的注射剂型。

套件(kit)

在另一个实施中，本发明提供套件来治疗神经精神疾病(例如，减轻一个或多个症状).无论是单独的配方或作为一个单一的“组合“的配方，这个套件最好包含一个或多个容器，或容器中含有在此描述的活性药剂的组合。此物质可以提供一个单位剂型(如栓剂，片剂，椭圆药锭，贴片等)，和/或可以选择性结合一个或多个制药学上可接受的辅料。

在某些实施中，所述套件包括苯甲酸，苯甲酸盐，或其衍生物，和/或山梨酸，山梨酸盐，或其衍生物，以及神经药学(例如，抗精神病药物)。这些物质可以在个别的容器中，或在同一容器中。

此外，所述套件可选择包括标签和/或教学材料来提供使用方法(即草案)，为此发明提供实践的方法，或用这项发明于“治疗性“或”预防性“的应用。首选教材，描述在此使用的组合物质，以减轻神经精神疾病症状，和/或预防个体，神经精神疾病发病，或增加一个或多个症状的风险。所述教材还可以选择性教导适合剂量/治疗组合，禁忌症等。

虽然教材通常包括书面或印刷材料，他们不仅限于这些。对此任何能够储存有关指示和交流他们到最后使用者的媒介，本发明都仔细被考量。这些媒体包括，但不限于，电子储存媒体(例如，磁光盘，磁带，墨盒，芯片)，光学介质(如光盘)等。这些媒体包括互联网的网站地址，以提供这些教材。

范例

下面的例子用来提供说明，请求保护，但不限制这发明。

第1例

简介

对于接受精神药物(包含抗精神病药物)治疗反应不佳的患者，另一被受到重视的替代治疗选择是增强N-甲基-D-天冬胺酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)神经传导***。但是，这些NMDA增强物在一般使用剂量下会使其效力受限。因此我们认为并用NMDA增强物会比单独使用更能获得较好的临床疗效。为了验证此假说，我们将此“并用治疗”的策略套用在目前最被接受的精神***症的神经生理模型，即啮齿类的惊吓反射适应(startle habituation)和前颤抑制(prepulse inhibition，PPI)。

惊吓反应(startle response)是由突发强烈刺激所诱发的一系列反射所形成。它可做为一行为测量方式以了解听觉(噪音剧响)、电流(表皮刺激)、触觉(喷气)、视觉(闪光)等刺激所引发的中枢神经***活性反应。惊吓反射可用来做为了解复杂行为及认知处理基础特性的研究工具。

前脑(forebrain)负责调节部分惊吓反应的可塑性，包含惊吓反射适应(startle habituation)和前颤抑制(prepulse inhibition，PPI)。通过反复刺激改变惊吓反射程度，即适应(habituation)和敏感化(sensitization)，即是一种简单的学习模式。啮齿类动物惊吓反应的适应及敏感化的量化，与人类中枢神经***功能具有直接相关的生理意义。事实上，目前最广为被接受的精神***症的动物生理模型即是惊吓反射适应和前颤抑制。

因此，为了要验证“并用NMDA增强物的治疗策略优于使用单一增强物”的假说，我们测试了使用单一NMDA增强物：sarcosine(N-methylglycine，为甘氨酸回收抑制剂(glycine transporter-1inhibitor))，benzoate(为D型胺基酸氧化酶抑治剂(D-amino acid oxidase inhibitor))，并用上述两种物质，及对照组的动物的惊吓反射适应和前颤抑制。我们也于一广为被接受的精神***症药物模型，安非他明干扰惊吓反射适应和前颤抑制，来验证此假说。

方法

为了整体了解调节感觉动作抑制的神经***的运作，得先了解惊吓反射强度(startle magnitude).当在正式脉冲刺激(pulse stimulus)前30至500毫秒时，先给予一微弱的前刺激(prepulse)，可降低惊吓反射的强度。这种因微弱感觉事件所诱发的反应动作的抑制作用(即“闸门理论”(gating))称之为PPI，其可做感觉动作的闸门反应的操作测量模型。事实上，在背景杂音70分贝下给予3，6，或12分贝的前刺激可抑制由120分贝刺激所诱发的惊吓反射。在研究感觉动作闸门理论的听觉惊吓反应模型中所给的前刺激，通常是在惊吓反射刺激前几毫秒时给予一强度低于惊吓反射阈值的独立声响前刺激。通常当维持前刺激与正式刺激之间隔在100毫秒，可获得适当的PPI反应强度，约可抑制20至80％。

针对惊吓反射适应，我们给予每只小鼠6次的单一声响刺激试验。为了维持稳定的声响环境及避免外界噪音干扰影响，在每一惊吓箱内将维持70分贝的背景杂音。我们搜集每一小鼠每一次试验的反应最大值或平均值，然后取每只小鼠6次的反应结果的平均值。最后再做5次PPI试验，其结果平均值将会与原先6次试验结果比较。最前6次与最后5次试验中，惊吓反应的差异即是适应的程度。使用的分析方式包括独立变项分析(如：对照组或药物治疗组)及非独立变项分析(以变异数分析(ANOVA)，测量第1次与后6次试验平均值的差异。

整个研究共包含36次试验。在20毫秒的期间内给予三次前刺激。每只小鼠都将依制式记录下列内容：1)单纯脉冲刺激(pulse-only)试验(试验1-6及32-36)的平均反应强度；2)另外四种不同试验型式(包含在试验7-31内)的平均反应强度(试验型式：单纯脉冲刺激(pulse-only)试验10次，和3种不同前刺激型式的试验各5次)。.第1组单纯脉冲刺激(pulse-only)试验(试验1-6)的分析结果代表惊吓反射的反应性(startle reactivity)。第1组单纯脉冲刺激(pulse-only)试验(试验1-6)及最后1组单纯脉冲刺激(pulse-only)试验(试验32-36)的结果将以反复变异数分析，以评估试验过程中听觉惊吓反射的适应性。从试验7至31得到的4种数值(高于背景3、6、或12分贝)将用来评估前颤抑制。前颤抑制将由下列公式计算：百分比分数：前颤抑制(PPI)＝100％×{[单纯脉冲刺激组反应(pulse-only units)-具前刺激组反应(prepulse+pulse units)]/单纯脉冲刺激组反应(pulse-onlyunits)}。

选用129SVE公成鼠，在给药前将先测试其基础值。之后将小鼠分成四组，每组10只，接受一周的药物后再给予测试，分别为：sarcosine组(200毫克/公斤体重)，benzoate组(毫克/公斤体重)，合并sarcosine与benzoate组(剂量与单一治疗相同)，对照组。小鼠持续接受药物一周后，于测试开始前30分钟给予安非它命(10毫克/公斤体重)。

结果

我们发现在起始点(没有给任何药物时)的惊吓反应适应并无组间差异(图1，左)。合并药物治疗所引发的惊吓反应适应，较单独使用benzoate或sarcosine都更为明显(图1，中)。但单独使用benzoate的作用是接近于合并治疗。当我们用安非它命来干扰惊吓反应适应时，惊吓反应适应变化的趋势也与上述类似(合并治疗＞benzoate＞sarcosine)(图1，右)。在增强惊吓反应适应上，合并治疗优于单一治疗(图1，中)。合并治疗能将安非他明引发的惊吓反应适应干扰矫正回正常状态，但单一使用sarcosine或benzoate都只能部分改善(图1，右)。但benzoate的作用优于sarcosine，且接近合并治疗的效果。

在前颤抑制部分，我们发现较强之前刺激抑制惊吓反应的效果较明显(抑制程度：525Hz＞487Hz＞468Hz)(图2)。在所有治疗组别中，使用安非它命皆会破坏此抑制现象。安非它命所引发的破坏在对照组最为明显(左柱)，其次是sarcosine(NMG)或benzoate组(可部分改善)(中间2柱)，而改善程度最好的是合并治疗组(右柱)。

结论

在目前最广为被接受的精神***症动物模型(即侦侧感觉讯息闸门***)中，我们发现：相较于使用单一治疗，合并治疗可明显改善惊吓反射适应与前颤抑制。而在惊吓反射适应部分，benzoate的效果与合并治疗相近。

第2例

以安息香酸钠(Sodium Benzoate)-D型胺基酸氧化酶抑制剂

(D-Amino Acid Oxidase Inhibitor)-治疗精神***症

精神***症是具有高度发病率和致命率的精神疾患。全世界有1％的人口饱受其影响。除此之外，精神***症医疗照护所造成的直接或间接的成本花费是十分昂贵的。精神***症的临床表现包含三个面项：正性症状、负性症状和神经心理缺损，这些症状至今仍无良好对策。

精神***症的治疗需求-比cloazpine更佳的疗法

精神***症的药物治疗发展已有半世纪。传统的抗精神病药物主要是阻断多巴胺D2受体，但只对正性症状有疗效。新一代的非典型抗精神病药物同时作用在多巴胺D2和血清素5HT2受体，其被认为对正性症状、负性症状及认知功能缺损的疗效皆比传统抗精神病药物为佳。但是，仍有许多比例的患者对目前所有的治疗药物只有部分治疗反应或反应不佳。除此之外，第二代抗精神病药物的副作用，包括：低血压、癫痫、嗜睡、体重增加、高血糖、糖尿病、高血脂、血球异常等会限制其临床的使用。更重要的是，即使接受抗精神病药物的治疗，大部分精神***症患者仍终生受疾病及功能退化所苦

研究材料与方法

受试者

试验流程由人体试验委员会(Institutional Review Boards(IRB))核准。患者将由研究精神科医师筛选及评估。与受试者完整解释试验内容后，将依循人体试验委员会准则完成填写受试者同意书。诊断标准是依据美国精神医学会精神疾病诊断准则手册第四版(DSM-IV)的结构性临床会谈确诊精神***症。受试者纳入标准包括：1)身体健康，且所有实验室检查数值(含尿液/血液血球常规检查、生化检查、心电图)皆于正常范围，2)年龄介于18-60岁，3)符合美国精神医学会，精神疾病诊断准则手册，第四版的精神***症诊断标准，4)无物质(含酒精)滥用或依赖诊断，5)持续使用相同剂量的抗精神病药物至少三个月以上，但精神病症状仍持续存在者，6)正性及负性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS(3))分数于60分以上。

研究设计

并用的抗精神病药物(皆为非典型抗精神病药物)剂量皆以最佳治疗剂量策略为准，即在最少的副作用(尤其是锥体外副作用(extrapyramidal sideeffects，EPS))之下仍有不错的疗效。当患者已达到最佳治疗反应后，其抗精神病药物在进入试验前至少继续维持使用3个月以上，且在试验期间其抗精神病药物剂量将维持不变。所有的患者皆以非典型抗精神病药物治疗，其中主要为理思必妥(risperidone)。

所有患者将以双盲随机的方式分配至安慰组或安息香酸钠(sodiumbenzoate)组(每日剂量1克)进行为期6周的试验。患者在无分类的状况下随机每6人分成一组，由电脑随机以1∶1的比例分至安慰剂组或试验药物组。为了确保随机分配的保密性，试验药物及安慰剂将包装于外表相同的胶囊，以编码容器提供。负责执行随机分配及保密治疗分组的研究药师透过电话与研究人员沟通。患者、照顾者和研究人员(除了研究药师外)皆不知分配到哪一治疗组别。患者的服药遵从度与安全性将由研究精神科医师与住院护理人员密切监测。

测量

初步重要结果是测量以正性及负性症状量表(PANSS)，以及负性症状量表(SANS)的分数总合，生活品质量表(住院病人使用，含10个评估项目)和整体功能评估(DSM IV中第五轴的评估，来评估精神病理的变化。次级分析结果的目标，欲探究到底由PANSS或SANS测得的正面结果，是源自于所有测验项目的整体效应，还是因为某些特定测验项目的影响。

正性及负性症状量表(PANSS)因子的测量揭露出：正性、负性、认知、忧郁、兴奋的五部份症状。为了测量负性症状，我们选择负性症状量表(SANS)，而非PANSS量表中关于负性症状的部分(PANSS-negative)，以避免多重对照，因为负性症状量表(SANS)更易理解，包含五个子项：脸部表情平淡、寡言、缺乏脸部表情、失去兴趣与缺乏社会化以及专心度的评估。然而，我们也呈现以正性及负性症状量表中评估负性症状(PANSS-negative)的结果。生活品质量表中原始的21个项目中，以其中的10个评估项目来评估住院病人的：社交活动、社交驱动力、社交退缩、意图、动机、好奇心、失去兴趣、无目的性的不活动、同理心的能力、情感交流。整体功能评估(GAF，DSM-IV中第五轴的评估)包含核心症状。整体功能评估(GAF)的评估者被教导忽略症状部份。

副作用的评估包括侦测椎体外症候群(EPS)的Simpson-Angus量表，评估迟发性不自主运动的不自主运动量表(AIMS)，以及Barnes评估静坐不能的量表。治疗所导致的***性副作用以例行的身体理学检查、神经学检查、实验室检查以及UKU副作用量表来评估.

由受训良好及熟悉评估量表并进行研究的精神科医师来进行临床评量。以ANOVA test来侦测评估者之间的信度。只有在研究训练前达到组内校正系数0.9以上的评估者，被允许评估病人。为维持评估者之间的信度及防止游离，评估者至少一个月聚会一次来参加训练及进行效度的再测验。为减少评估者之间的差异，个别的病人在整个临床试验中由同一位进行研究的精神科医师来评估。在第一次、第二周、第四周及第六周完成评估。

统计分析

各组病人间的人口资料、临床特征、抗精神药物的剂量、反应速率及副作用以Kruskal Wallis测验(假如病人呈现常态分布，则用ANOVA测验)来评估连续变数，以及通过Chi-Square测验(或Fisher′s Exact测验)来评估类别变数。

我们在第一次、第二周、第四周及第六周进行相互作用分析，使用generalized estimating equation(GEE)进行多重线性回归的方法，并同时使用单一分析来比较各个治疗组，并控制基础精神病理。GEE模式的结果是使用SAS/STAT(SAS Institute Inc，Cary，N.C.)“PROC GENMOD”v自动回归，进行相关结构的边际模型。既然有三个比较组，服用安慰剂的组别被选出来与其他两组治疗组作比较。因为ANOVAtests及多重线性回归，只有在反应值成常态分布的时候可以被应用，我们使用“Kolmogorov D”package inSAS/INSIGHT v8.2.来检测分布的型态。所有的假说都是双边及使用0.05alpha值。为了比较不同的治疗组，将计算结束点与基础点的影响大小。

结果

在此安慰剂控制组、随机、双盲试验(尚未发表)，我们发现每日1000-mg苯甲酸盐治疗(n＝18)，比起安慰剂组，精神***症病人身上可显着改善正性、负性症状及生活品质(图.3)。苯甲酸盐也具有良好的安全性及耐受性。在苯甲酸盐与安慰剂组之间，因治疗引起的副作用也很相似。这些副作用很轻微、短期，并不需要治疗。

我们通过确定risperidone-苯甲酸综合治疗的效果及安全性，来使精神***症的治疗更优良。我们发现risperidone-苯甲酸综合治疗，在各个临床面向，包含认知功能及生活品质比risperidone加上安慰剂优良，而安全性与risperidone加上安慰剂的治疗相同。这项有益的愈后将提供精神***症全新的治疗方式并显着降低这个严重疾病所造成的社会成本。

第三例

在行为测验开始之前，老鼠被驯养在动物设备的中至少7天，之后这些老鼠被用于强迫游泳测验(FST)。强迫游泳测验(FST)之前被用来当作忧郁症的动物研究模型，此试验是Cryan从Porsolt设计的强迫游泳测验(FST)修正而来的(Porsolt et al，1977；Cryan et al，2002)。此实验是在压克力缸(直径20cm；高度40cm)中进行，装满30cm高25℃的水。老鼠进行15分钟制约的游泳测验。在第一次接触后的24小时，老鼠又被放在游泳设备中5分钟。在给予不同治疗或0.9％saline(控制组)5分钟之后，观察老鼠的行为。所有行为测验进行在下午4至6时。在实验当天，5分钟测验中所有不游动的时间以EthoVision BasicV 3.1分析程式(Noldus，Wageningen，Netherlands)记录下来。以目前实验来说，不游动的时间所设定的阀值为15％，选用1秒钟平均固定时间来使EthoVision Basic V3.1软体的游动参数平顺。在不游动时间的阀值以下，动物被认为不动。使用此项设备，在强迫游泳测验(FST)中，所有老鼠的活动，会被自动且定量分析游动及超过垂直中线的次数。

表格1苯甲酸钠及己二烯酸钾在强迫游泳测验中的治疗效果

表格1指出在强迫游泳行为测验(FST)中三组的分数。苯甲酸钠及己二烯酸钾这两组与媒介物控制组作比较，可显着降低老鼠不游动的时间。

此处的例子与具体实例只为描述目的，而给熟悉此技能的人，来进行许多的不同的修正及改变，被包括进来在这项应用的，是和本专利申请和附加专利声明的范围，是精神一致的。所有此处的发表、专利及专利的申请，为所有的目的，在此全部纳入参考。

Claims

1.一个医药组成物，其特征在于：包括:

苯甲酸，苯甲酸盐，或苯甲酸酯和/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯，或其衍生物;及

一神经药物药方，其中苯甲酸，苯甲酸盐或苯甲酸酯和/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯，或其衍生物的量足以增加神经药物药方的疗效。

2.如权利要求1所述的组成物，其特征在于：苯甲酸，苯甲酸盐，或苯甲酸酯是一种苯甲酸盐。

3.如权利要求1所述的组成物，其特征在于：苯甲酸，苯甲酸盐，或苯甲酸酯是选自:苯甲酸，苯甲酸钠，苯甲酸钾，钙苯甲酸，2-氨基苯甲酸，3-氨基苯甲酸和4-氨基苯甲酸。

4.如权利要求1所述的组成物，其特征在于：苯甲酸，苯甲酸盐，或苯甲酸酯和/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯，或衍生物包括一个山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯和/或山梨酸衍生物。

5.如权利要求4所述的组成物，其特征在于：山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯和/或山梨酸衍生物是山梨酸盐。

6.如权利要求4所述的组成物，其特征在于：山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯和/或山梨酸衍生物是选自山梨酸，山梨酸钠，山梨酸钾，山梨酸钙，山梨氧肟酸，山梨酸醛，山梨酸硫醇加合物，8-喹啉基山梨酸盐和m-硝基山梨醯苯胺。

7.如权利要求1至6任一项所述的组成物，其特征在于：苯甲酸，苯甲酸盐，或苯甲酸酯和/或山梨酸，山梨酸盐，或山梨酸与神经药物药方的剂量比大于2:1。

8.如权利要求1至6任一项所述的组成物，其特征在于：苯甲酸，苯甲酸盐，或苯甲酸酯和/或山梨酸，山梨酸盐，或山梨酸与神经药物药方的剂量比大于3:1。

9.如权利要求1至6任一项所述的组成物，其特征在于：苯甲酸，苯甲酸盐，或苯甲酸酯和/或山梨酸，山梨酸盐，或山梨酸与神经药物药方的剂量比大于5:1。

10.如权利要求1至6任一项所述的组成物，其特征在于：神经药物药方是选自:抗抑郁剂，抗精神病药物，精神***，情绪稳定剂，抗焦虑剂，过动症的治疗剂，以及阿尔茨海默氏病的治疗剂。

11.如权利要求10所述的组成物，其特征在于：神经药物药方是抗精神病药。

12.如权利要求11所述的组成物，其特征在于：抗精神病药是里斯普里酮。

13.如权利要求11所述的组成物，其特征在于：抗精神病药是奥氮平。

14.如权利要求11所述的组成物，其特征在于：抗精神病药物是选自某些合适的药物包括，但不局限于下列药物:苯丁酮，酚噻嗪，氟奋乃静，奋乃静，羟哌氯丙嗪，丙氯拉嗪，甲硫达嗪，三氟拉嗪，美索达嗪，丙嗪，三氟丙嗪，左美丙嗪，异丙嗪，硫杂蒽，甲哌硫丙硫蒽，珠氯噻醇，氯氮平，奥氮平，里斯普里酮，喹硫平，齐拉西酮，阿米舒必利，阿塞那平，帕潘立酮，阿立哌唑，多巴胺受体部分促进剂，拉莫三嗪，美金刚，丁苯那嗪，***二酚，LY2140023，利培酮，氟哌利多，匹莫齐特，丁醯拉嗪，哢吩那嗪，瑞莫必利，哌乙嗪，舒必利，和阿坎酸。

15.如权利要求10所述的组成物，其特征在于：神经药方是一种抗抑郁药物或情绪稳定药物剂。

16.如权利要求15所述的组成物，其特征在于：神经药物药方是一种抗抑郁药，选自:一种单胺氧化酶抑制剂，三环抗抑郁药，四环抗抑郁剂，选择性血清素再摄取抑制剂，去甲肾上腺素和特定的血清素抗抑郁药，去甲肾上腺素再摄取抑制剂，去甲肾上腺素及多巴胺再摄取抑制剂，和血清素及去甲肾上腺素再摄取抑制剂。

17.如权利要求15所述的组成物，其特征在于：神经药物药方是一种抗抑郁药物或情绪稳定剂，选自:三环抗忧郁药，选择性血清素回收抑制剂，依地普仑，舍曲林，血清素-正肾上腺素再回收抑制剂，米那普仑和杜洛西汀，去甲肾上腺素和专一血清素的抗忧郁剂，米安色林，正肾上腺素再回收抑制剂，正肾上腺素和多巴胺再回收抑制剂，阿米替林，去甲替林，普罗替林，地昔帕明，曲米帕明，安莫散平，安非他酮，安非他酮SR，S-西酞普兰，氯丙咪嗪，多虑平，异卡波肼，维拉法辛XR，反苯环丙胺，曲唑酮，奈法唑酮，苯乙肼，拉莫三嗪，锂，托吡酯，加巴喷丁，卡马西平，奧卡西平，丙戊酸盐，马普替林，米达纱宾，法羅明，吉哌隆，吗氯贝胺，异烟肼，和异烟碱异丙酰肼。

18.如权利要求10所述的组成物，其特征在于：神经药物药方是注意力缺乏疾患或注意力缺乏过动症的药物。

19.如权利要求18所述的组成物，其特征在于：神经药物药方是注意力缺乏疾患或注意力缺乏过动症的药物，选自:安非他明类药物，***，***，***，槟榔碱，右哌甲酯，右旋安非他明，哌醋甲酯，二甲磺酸赖右***，安非他明混合盐，托莫西汀，盐酸可乐定，盐酸胍法辛，槟榔碱，和匹莫林。

20.如权利要求10所述的组成物，其特征在于：神经药物药方是用于治疗认知障碍，和/或是抑制神经退化性疾病的药物。

21.如权利要求20所述的组成物，其特征在于：神经药物药方是用于治疗认知障碍，和/或是抑制神经退化性疾病的药物，选自:美金刚，安理申，多奈哌齐组，他克林，卡巴拉汀，毒扁豆碱，烟碱，槟榔碱，石杉碱甲，吉兰，利鲁唑，维生素C，维生素E，类胡萝卜素，和银杏。

22.如权利要求20所述的组成物，其特征在于：提高认知和/或抑制神经退行性病变的药品是美金刚。

23.一种药剂，其特征在于：包括苯甲酸，苯甲酸盐，或苯甲酸酯和/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸或山梨酸酯衍生物，其量可以有效地减轻神经精神疾病一个或多个的症状。

24.如权利要求23所述的药剂，其特征在于：神经精神疾病是选自:精神***症，抑郁症，注意力缺陷障碍症，轻度认知功能障碍，注意力缺陷障碍，过动症，躁郁症。

25.如权利要求23所述的药剂，其特征在于：苯甲酸，苯甲酸盐，或苯甲酸酯是一种苯甲酸盐。

26.如权利要求23所述的药剂，其特征在于：苯甲酸，苯甲酸盐，或苯甲酸酯是选自:苯甲酸，苯甲酸钠，苯甲酸钾，钙苯甲酸，二氨基苯甲酸，3-氨基苯甲酸和4-氨基苯甲酸。

27.如权利要求23所述的药剂，其特征在于：苯甲酸，苯甲酸盐，或苯甲酸酯和/或山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯，包括:山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯和/或山梨酸衍生物。

28.如权利要求27所述的药剂，其特征在于：山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯和/或山梨酸衍生物是山梨酸盐。

29.如权利要求27所述的药剂，其特征在于：山梨酸，山梨酸盐，山梨酸酯和/或山梨酸衍生物是选自:山梨酸，山梨酸钠，山梨酸钾，山梨酸钙，山梨氧肟酸，山梨酸醛，山梨酸-硫醇加合物，8-喹啉基山梨酸盐和m-硝基山梨醯苯胺。