CN102274192B - 一种羧甲基壳聚糖载药微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种羧甲基壳聚糖纳米载药微球及其制备方法是配制羧甲基壳聚糖水溶液,将药物置于羧甲基壳聚糖溶液中搅拌均匀,加入氯化钙溶液,进行一次离子交联预包覆;再将表面活性剂加入到油性成分中搅拌为油相混合物,将预包覆的混合溶液加入到油相混合物中,快速搅拌形成油包水混合物,后加入戊二醛进行二次固化交联反应,得到包覆有药物的羧甲基壳聚糖微球,后将两相混合物进行离心分离,下层用石油醚或乙醇溶剂清洗,再用蒸馏水洗涤、干燥,制得一种羧甲基壳聚糖纳米载药微球。本发明利用生物相容性,安全无毒,在体内可安全代谢的羧甲基壳聚糖作为包覆材料,具有载药颗粒小,载药量和包覆率高,缓释性能好以及能够充分发挥药物作用的特点。
Description
技术领域
本发明与药物载体及其制备方法有关,更详而言,是一种羧甲基壳聚糖纳米载药微球及其制备方法。
背景技术
壳聚糖现在已经被广泛用作药物载体和医用辅助材料,主要是因为其具有粘附性高,生物相容性好,无毒副作用。但壳聚糖仅能溶于酸性环境下,因而不适合在中性或碱性条件下包覆药物。羧甲基壳聚糖是一种水溶性壳聚糖衍生物,因其也具有良好的生物相容性、无毒性和可生物降解性而在医学领域逐渐受到重视。本发明中采用羧甲基壳聚糖作为载体材料,可以在较宽的pH范围内对药物进行包覆,尤其适用于具有生物活性的,对pH较为敏感的药物。
载药微球是用高分子材料或者其他单体制备的球形高分子微球。载药微球能够有效延长药物在人体内的循环半衰期,起到靶向给药,药物缓释的功能。可以减少用药频率,保持稳定、持久的效果。
在现有公开报道的药物载体文献中,公开号为CN1846788A公开了“一种羧甲基壳聚糖纳米粒的制备方法”,该方法利用三聚磷酸钠或者CaCl2作为交联剂直接在溶液中制备纳米粒,使得羧甲基壳聚糖纳米粒的制备方法在中性条件下进行,条件温和,适用于敏感大分子类的载体;但单纯的离子交联法包覆效果不稳定,使羧甲基壳聚糖微球的载药量受到限制。
公开号为CN101215384A公开了一种“一次或二次交联的方法制备壳聚糖微球交联树脂”用醛类进行交联,并用于包裹固体吸附剂。该方法主要采用重复加入交联剂的方法进行二次交联,使复合微球的报复牢固性得到提高。但交联反应首先是在酸性,然后保持在碱性环境下进行。如果所需载的药物对pH较敏感时,则会造成药物的是失效。
公开号为CN1698900A公开了一种尺寸均一,包埋率高,药物活性保持率高的壳聚糖载药微球及其制备方法,采用了离子凝胶交联和化学交联二次交联的方法,保证了药物包埋率。通过微孔膜将水相压入油相中,并二次交联。由于壳聚糖只溶于酸性溶液中,对于不耐酸的药物,该方法会破坏药物的功效,并且,要借助微孔膜,操作复杂。
发明内容
本发明基于壳聚糖生物相容性好,无毒副作用的特点,将其应用于药物载体的制备中,但是壳聚糖只溶于低浓度的无机酸或有机酸溶液中,使其一部分对酸不稳定的药物在该环境中无法稳定存在,因而无法包载药物,针对现有壳聚糖制备药物载体的这种不足,本发明使用水溶性羧甲基壳聚糖制备药物载体,使得大分子类药物不受酸性所破坏,以此实现本发明要提供的一种羧甲基壳聚糖载药纳米微球及其制备方法。
为了实现上述目的,本发明所采取的一种羧甲基壳聚糖载药纳米微球的组成及其含量按重量份如下:
羧甲基壳聚糖 10~50份;
药物 1~20份;
氯化钙 1~10份;
戊二醛 10~20份。
在上述载药纳米微球的技术方案中,所述药物是具有生物活性的,对pH敏感的医用药物;所述纳米是小于一微米单位级。
本发明所采取的一种用于羧甲基壳聚糖纳米载药微球的制备方法,该方法包括下列步骤:
(1)配制0.001~0.01kg/L的羧甲基壳聚糖水溶液;
(2)将药物加入到羧甲基壳聚糖溶液中,搅拌均匀;
(3)缓慢加入0.001~0.01kg/L氯化钙溶液,在转速2000~5000转/分钟搅拌,进行第一次离子交联预包覆处理,交联时间为0.5~2h;
(4)将表面活性剂以1:80~180的体积比,加入到与水不互溶的油性成分中,搅拌均匀作为油相混合物;
(5)将步骤(2)预包覆处理的混合溶液以1:40~150加入到步骤(4)制备好的油相混合物中,采用剪切仪以8000~20000转/分钟快速剪切搅拌,形成油包水型混合物,剪切搅拌10~30分钟后,加入浓度为5~20%戊二醛进行第二次固化交联反应,得到包覆有药物的羧甲基壳聚糖微球产物;
(6)将混合物在10000~20000转/分钟的离心机转速下离心分离,下层沉淀分别用石油醚或乙醇溶剂清洗3~5次,蒸馏水洗涤2~4次,在20~40℃中真空干燥,制得一种羧甲基壳聚糖纳米载药微球。
在上述用于羧甲基壳聚糖纳米载药微球制备方法的技术方案中,所述的表面活性剂是Span-80、Span-85、twen-60、twen-80和山梨酸酯中的一种或者几种混合;所述的油相混合物是液体石蜡、大豆油、花生油、橄榄油和葵花油中的一种或几种混合物。
本发明所述的一种羧甲基壳聚糖载药纳米微球,与现有药物载体相比,根据其所具有的属性,具有良好的生物相容特性,不仅在体内安全无毒,能够安全代谢,而且可以在较宽的pH范围下对药物进行包覆,不会造成药物失效,是目前作为载药包覆最佳的优选材料。
在制备的工艺过程中,本发明方法能够在温和环境下对其药物进行包覆,而且制备工艺简单,周期短,能够充分保证所载药物量的实现,尤其是敏感类大分子活性药物的活性不被破坏,而且在通过二次交联制备的载药颗粒具有粒径小,载药量高,包覆率高,缓释性能好,延长了药物在体内的半衰期,能充分发挥药物的作用,所需要的能量比溶剂蒸发法等所需能量低。药物包括一般小分子药物,以及具有生物活性的,对pH敏感的多肽蛋白类药物,如芹菜素、槲皮素、L-色氨酸和pGenesil-1质粒中的一种。
附图说明
图1是羧甲基壳聚糖纳米微球SEM像。
图2是羧甲基壳聚糖纳米载药物L-色氨酸微球SEM像。
图3是羧甲基壳聚糖纳米微球和羧甲基壳聚糖纳米载药物L-色氨酸微球的紫外可见光谱图。
图中:a曲线是羧甲基壳聚糖纳米微球的紫外可见光谱图,b曲线是羧甲基壳聚糖纳米载药物L-色氨酸微球的紫外可见光谱图。
具体实施方式
实施本发明提出的一种羧甲基壳聚糖载药纳米微球,所采取的技术方案是以羧甲基壳聚糖作为基体材料,在溶液中采用离子交联,然后再用剪切搅拌仪剪切形成油包水微液滴,进行化学二次交联的方法进行包覆,目的是以提高药物的包覆效果。
在本发明中,从理论上讲,所述药物是指医用药物,即指能影响机体生理、生化和病理过程,用以预防、诊断、治疗疾病和计划生育的化学物质,包括一般小分子药物,以及具有生物活性的,对pH敏感的多肽蛋白类药物,如芹菜素、槲皮素、L-色氨酸、pGenesil-1质粒等医用药物;在本发明的实验中,仅对芹菜素、槲皮素、L-色氨酸和pGenesil-1质粒进行了包覆实验,以此类推,本发明能够对类似于芹菜素、槲皮素、L-色氨酸和pGenesil-1质粒的医用药物进行包覆,也同样能够取得所述效果;其所述纳米是指小于一微米的单位级别。
在本发明的实施过程中,所述表面活性剂是采用Span-80、Span-85、twen-60、twen-80和山梨酸酯中的一种或者几种混合;所述油相混合物是采用液体石蜡、大豆油、花生油、橄榄油和葵花油中的一种或几种混合物。
具体的实施方式进一步详细说明如下:
实施例1
首先,取羧甲基壳聚糖载药纳米微球的组成及其含量的重量份为羧甲基壳聚糖50份;L-色氨酸20份;氯化钙2份;戊二醛15份。采用溶液中离子交联,复合微乳液中化学交联的方法包覆药物,药物可以是溶于水的,也可以是不溶的,本方法不仅仅局限于可溶性的药物。
其次,将5g羧甲基壳聚糖加入到100ml水中,以2000转/分钟的转速进行搅拌,配成5wt%的羧甲基壳聚糖溶液。加入2gL-色氨酸,3000转/分钟搅拌10分钟。在持续搅拌下加入20mL的1%的氯化钙溶液。取5mLSpan-80加入到600mL液体石蜡中,用剪切仪以10000转/分钟进行剪切搅拌,取氯化钙交联反应后的反应液按体积比1:60的比例加入到600mL已添加Span-80的液体石蜡中,剪切搅拌,形成油包水型混合物。加入15%的戊二醛溶液10mL,进行第二步固化交联反应。反应15分钟后,停止搅拌,将反应液以15000转/分钟进行离心分离。取下层沉淀,用石油醚清洗,离心分离,如此重复3次。将沉淀物用去离子水清洗2遍。制得一种羧甲基壳聚糖纳米载药微球。
在上述实验过程中,通过JSM-6700F型场发射扫描电子显微镜(FESEM)在10.0KV下放大3000倍下观察纳米羧甲基壳聚糖微球和纳米羧甲基壳聚糖载药物L-色氨酸微球形貌,未添加L-色氨酸的条件下,可制得纳米羧甲基壳聚糖微球,其形貌如图1所示,微球直径约为30nm;在添加药物L-色氨酸的条件下,可制得纳米级羧甲基壳聚糖载药物L-色氨酸的微球,其形貌如图2所示,直径约为80nm。两种微球相比较,纳米级羧甲基壳聚糖载药物L-色氨酸的微球的平均粒径大于纳米羧甲基壳聚糖微球,微球表面无明显差别。使用JH756MC紫外可见分光光度计研究载药壳聚糖微球的载药量与包封率,在280-400nm的紫外光范围内对两者进行紫外光谱分析,其结果如图3所示,其中在280-400nm范围内纳米级羧甲基壳聚糖微球无明显吸收峰;而纳米级羧甲基壳聚糖载药物L-色氨酸微球在298nm处出现吸收峰,该特征峰为L-色氨酸的特征吸收峰。由此可知,微球中载有药物L-色氨酸。并在L-色氨酸的最大吸收波长及298nm出测定其紫外吸光度,依据下列公式:
载药量=(微球中的药物质量÷称取的微球质量)×100%
药物包封率=(微球中的药物质量÷药物的理论含量)×100%
计算可得载药率为7.5%,包封率为15.0%。
因此,在制备的工艺过程中,本发明方法能够在温和环境下对其药物进行包覆,而且制备工艺简单,周期短,能够充分保证所载药物量的实现,尤其是敏感类大分子活性药物的活性不被破坏,而且在通过二次交联制备的载药颗粒具有粒径小,载药量高,包覆率高,缓释性能好,延长了药物在体内的半衰期,能充分发挥药物的作用。
实施例2
将1g羧甲基壳聚糖加入到100mL水中,以1000转/分钟的转速进行搅拌,配成1wt%的羧甲基壳聚糖溶液。加入0.2g槲皮素,2000转/分钟搅拌10分钟。在持续搅拌下加入5mL的1%的氯化钙溶液。取2mLSpan-85加入到200mL液体石蜡中,用剪切仪以8000转/分钟进行剪切搅拌,取氯化钙交联反应后的反应液10mL按体积比1:20的比例加入到200mL已添加Span-85的液体石蜡中,剪切搅拌,形成油包水型混合物。加入10%的戊二醛溶液5mL,进行第二步固化交联反应。反应10分钟后,停止搅拌,将反应液以10000转/分钟进行离心分离。取下层沉淀,用石油醚清洗,离心分离,如此重复3次。将沉淀物用去离子水清洗2遍。得到一种羧甲基壳聚糖纳米载药微球。
上述方法所制备的羧甲基壳聚糖载药纳米微球的组成及其含量的重量份是羧甲基壳聚糖50份;槲皮素10份;氯化钙3份;戊二醛25份。本方法与喷雾干燥法、利用微孔膜等方法相比,不需要特殊仪器或装置流程,所用的仪器常见,操作简单,在保证载药量与微球直径的基础上,简化了工序,降低了能耗,从而降低产物的成本。
实施例3
将10g羧甲基壳聚糖加入到100mL水中,以3000转/分钟的转速进行搅拌,配成10wt%的羧甲基壳聚糖溶液。加入3g芹菜素,5000转/分钟搅拌15分钟。在持续搅拌下加入20mL的1%的氯化钙溶液。取5mLtwen-80加入到800mL花生油中,用剪切仪以20000转/分钟进行剪切搅拌,取氯化钙交联反应后的反应液10mL按体积比1:80的比例加入到800mL已添加twen-80的花生油中,剪切搅拌,形成油包水型混合物。加入20%的戊二醛溶液20mL,进行第二步固化交联反应。反应30分钟后,停止搅拌,将反应液以20000转/分钟进行离心分离。取下层沉淀,用石油醚清洗,离心分离,如此重复3次。将沉淀物用去离子水清洗2遍。得到一种羧甲基壳聚糖纳米载药微球。
上述方法所制备的羧甲基壳聚糖载药纳米微球的组成及其含量的重量份是羧甲基壳聚糖50份;芹菜素15份;氯化钙1份;戊二醛20份。
实施例4
将4g羧甲基壳聚糖加入到100mL水中,以1500转/分钟的转速进行搅拌,配成4wt%的羧甲基壳聚糖溶液。加入1.5gpGenesil-1质粒,1500转/分钟搅拌10分钟。在持续搅拌下加入10mL的1%的氯化钙溶液。取3mLtwen-60加入到400mL大豆油中,用剪切仪以12000转/分钟进行剪切搅拌,取氯化钙交联反应后的反应液10mL按体积比1:40的比例加入到400mL已添加twen-60的大豆油中,剪切搅拌,形成油包水型混合物。加入10%的戊二醛溶液10mL,进行第二步固化交联反应。反应20分钟后,停止搅拌,将反应液以18000转/分钟进行离心分离。取下层沉淀,用石油醚清洗,离心分离,如此重复3次。将沉淀物用去离子水清洗2遍。得到一种羧甲基壳聚糖纳米载药微球。
上述方法所制备的羧甲基壳聚糖载药纳米微球的组成及其含量的重量份是羧甲基壳聚糖50份;pGenesil-1质粒18份;氯化钙2份;戊二醛13份。
Claims (1)
1.一种羧甲基壳聚糖纳米载药微球,其所述羧甲基壳聚糖纳米载药微球的组成及其含量按重量份如下:
羧甲基壳聚糖 10~50份;
药物 1~20份;
氯化钙 1~10份;
戊二醛 10~20份;
其中,所述纳米是小于一微米单位级;所述药物是芹菜素、槲皮素、L-色氨酸和pGenesil-1质粒中的一种;所述羧甲基壳聚糖纳米载药微球的制备方法是按下列步骤进行:
(1)配制0.001~0.01kg/L的羧甲基壳聚糖水溶液;
(2)将药物加入到羧甲基壳聚糖溶液中,搅拌均匀;
(3)缓慢加入0.001~0.01kg/L氯化钙溶液,在转速2000~5000转/分钟搅拌,进行第一次离子交联预包覆处理,交联时间为0.5~2h;
(4)将表面活性剂以1:80~180的体积比,加入到与水不互溶的油性成分中,搅拌均匀作为油相混合物;
(5)将步骤(3)预包覆处理的混合溶液以1:40~150加入到步骤(4)制备好的油相混合物中,采用剪切仪以8000~20000转/分钟快速剪切搅拌,形成油包水型混合物,剪切搅拌10~30分钟后,加入浓度为5~20%戊二醛进行第二次固化交联反应,得到包覆有药物的羧甲基壳聚糖纳米微球产物;
(6)将混合物在10000~20000转/分钟的离心机转速下离心分离,下层沉淀分别用石油醚或乙醇溶剂清洗3~5次,蒸馏水洗涤2~4次,在20~40℃中真空干燥,制得一种羧甲基壳聚糖纳米载药微球;
其中,所述表面活性剂是Span-80、Span-85、tween-60、tween-80和山梨酸酯中的一种或者几种混合;所述油性成分是液体石蜡、大豆油、花生油、橄榄油和葵花油中的一种或几种混合物。
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GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130828 Termination date: 20150809 |
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EXPY | Termination of patent right or utility model |