CN102272124B - 舒尼替尼苹果酸盐的新晶形 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及舒尼替尼苹果酸盐的新晶形、其制备方法和含有它的药物组合物。
Description
发明领域
本发明涉及舒尼替尼苹果酸盐的新晶形、其制备方法和含有它的药物组合物。本发明还涉及改进的制备舒尼替尼苹果酸盐的其它晶形的方法。
发明背景
已证实化合物N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-[-(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺、也称为舒尼替尼(式I)可作为蛋白激酶的抑制剂。
WO 01/60814总的涉及吡咯取代的2-吲哚酮蛋白激酶抑制剂,包括舒尼替尼。其中还泛泛地提到了通式化合物的盐,例如带有正电荷的部分、包括季铵的盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐;以及带有负电荷的盐。WO 01/60814没有提到盐的特定晶形的制备和性质。
在WO 03/016305中提到,已经对舒尼替尼的游离碱和盐的与盐的加工以及由其制备口服药物组合物有关的性质、包括结晶性、毒性、吸湿性、稳定性和形态学进行了筛选。从筛选中选择了苹果酸盐并且公开了舒尼替尼L-苹果酸盐的两种晶形,称为晶形I和晶形II。
多晶型现象被定义为物质以一种以上的晶格排列形成结晶的能力。多晶型可以影响药物的固态性质的不同方面。物质的不同晶形可以在许多方面有很大的差异,例如其溶解度、吸湿性、稳定性、溶解度和/或溶解速率、结晶性、晶习、生物利用度和配方操作特性。
药用化合物的新的多晶型的发现为改善药物产品的性能提供了新的机会。
此外,还需要提供一种能够从多种在理论上存在的不同多晶型中更选择性地制备舒尼替尼苹果酸盐的预定多晶型的方法。
因此,需要舒尼替尼苹果酸盐的新的多晶型,其具有更好的热稳定性,有利于制备可重现的药物制剂。此外,还需要能够以针对性并且可重现的方式提供预定多晶型的方法,从而以良好的纯度获得所需的特定预定多晶型。
本发明通过提供具有更高的热力学稳定性的包含舒尼替尼的苹果酸盐的新晶形、通过提供改进的可重现地获得所需的特定预定晶形的方法满足了这一需求。
发明概述
本发明提供了以下各项,包括主要方面和优选的实施方案,它们分别单独、特别是以组合的方式解决了上述问题并且最终提供了额外的优点。
(1)包含舒尼替尼的苹果酸盐的晶形,其特征在于在X射线粉末衍射图中的至少在2θ值为5.7、9.6、17.8、18.3和26.5的明显的峰,分别为精确值或所示2θ值±0.2°2θ。
(2)包含舒尼替尼的苹果酸盐的晶形,其特征在于在X射线粉末衍射图中在2θ值为5.7、9.6、11.5、13.9、17.8、18.3、19.3和26.5的峰,分别为精确值或所示2θ值±0.2°2θ。
(3)包含舒尼替尼的苹果酸盐的晶形,其特征在于图1中所示的X射线粉末衍射图。
(4)包含舒尼替尼的苹果酸盐的晶形,其特征在于差示扫描量热(DSC)图在至少约218℃、特别是218℃±5℃具有吸热峰。
(5)根据前述任意一项所述的晶形,基本不含晶形I和晶形II。
(6)根据前述任意一项所述的晶形,其中的苹果酸是L-苹果酸。
(7)制备包含舒尼替尼的苹果酸盐的晶形的方法,该方法包括如下步骤:
a)将式I的化合物,N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
与式II的化合物5-氟吲哚-2-酮
在溶剂中混合;
b)将步骤a)中得到的混合物回流;
c)在步骤b)后向所述混合物中加入苹果酸;和
d)在步骤c)后使包含舒尼替尼的苹果酸盐的晶形结晶。
(8)根据第(7)项所述的方法,其中的苹果酸是L-苹果酸。
(9)根据第(7)或(8)项所述的方法,其中步骤a)至d)在一个反应罐中进行,中间不分离由步骤a)和b)形成的舒尼替尼碱。
(10)根据第(7)至(9)项任意一项所述的方法,其中由步骤a)至c)形成的舒尼替尼碱和舒尼替尼的苹果酸盐分别保持溶液状态直至通过将步骤c)得到的溶液冷却来开始步骤d)。
(11)根据第(7)至(10)项任意一项所述的方法,其中采用这样的条件:在步骤d)开始前,舒尼替尼的浓度不超过25mg/ml、优选不超过18mg/ml,更优选被调至约15mg/ml,所述条件任选地包括调节离析物的量和/或反应液体积。
任选地,在所述步骤c)之后并且在步骤d)之前,可以加入晶形III的晶种。如果加入晶种,优选将舒尼替尼的浓度调至约25mg/ml。
(12)根据第(7)至(11)项任意一项所述的方法,其中步骤a)在有机溶剂中在有机碱的存在下进行。
(13)根据第(12)项所述的方法,其中所述的有机溶剂选自醇、乙腈、二烷基酮、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
(14)根据第(13)项所述的方法,其中所述的有机溶剂是低级醇,优选乙醇。
(15)根据第(12)项所述的方法,其中所述的有机碱选自直链胺、环状胺和醇氧化物。
(16)根据第(15)项所述的方法,其中所述的有机碱是吡咯烷。
(17)根据第(7)至(16)项任意一项所述的方法,还包括分离所述晶形的步骤,优选通过过滤分离。
(18)根据第(7)至(17)项任意一项所述的方法,所述方法用于制备前述第(1)至(6)项任意一项所述的晶形。
(19)制备至少两种多晶型中的其中一种预定的包含舒尼替尼的苹果酸盐的晶形的方法,该方法包括如下步骤:
(i)提供固体舒尼替尼的苹果酸盐;
(ii)将固体舒尼替尼的苹果酸盐溶于包含有机溶剂和至少5体积%的水的溶剂混合物;
(iii)使预定的包含舒尼替尼的苹果酸盐的晶形结晶。
(20)根据第(19)项所述的方法,其中的苹果酸是L-苹果酸。
(21)根据第(19)和(20)项任意一项所述的方法,其中将步骤(ii)中得到的在溶液中的舒尼替尼的苹果酸盐保持在溶液中直至通过将步骤(ii)中得到的溶液冷却来开始步骤(iii)。
(22)根据第(19)至(21)项任意一项所述的用于制备包含舒尼替尼的苹果酸盐的晶形I的方法,其中在步骤(ii)中将固体舒尼替尼的苹果酸盐溶于包含乙腈和/或甲醇和至少5体积%的水、优选约5至20体积%的水的混合物。
(23)根据第(22)项所述的方法,其中所制备的包含舒尼替尼的苹果酸盐的晶形I具有201-202℃的熔点。
(24)根据第(19)至(21)项任意一项所述的用于制备包含舒尼替尼的苹果酸盐的晶形II的方法,其中在进行步骤(iii)时避免自发结晶,优选包括冷冻干燥。避免自发结晶可以通过不进行主动诱导结晶来实现,例如,小心地而不是迅速地(如果有的话)降低混合物的温度(特别是当反应混合物的起始温度升高时;但是,小心地冷却不应引起自发结晶)、不通过蒸发(而是通过冷冻干燥)减少溶液体积、不加入不良溶剂或不加入晶种。
(25)根据第(19)至(21)项和第(24)项任意一项所述的用于制备包含舒尼替尼的苹果酸盐的晶形II的方法,其中在步骤(ii)中将固体舒尼替尼的苹果酸盐溶于包含四氢呋喃和约40至60体积%的水的混合物。
(26)根据第(19)至(21)项、第(24)和(25)项任意一项所述的用于制备包含舒尼替尼的苹果酸盐的晶形II的方法,其中在步骤(ii)中将固体舒尼替尼的苹果酸盐以低于0.1M、优选低于0.05M的浓度溶解。
(27)根据第(20)至(21)项和(24)至(26)项任意一项所述的方法,其中所制备的包含舒尼替尼的苹果酸盐的晶形II具有172-176℃的熔点。
(28)包含第(1)至(6)项任意一项所述的晶形的药物组合物。
(29)通过如下方法得到的药物组合物:提供根据第(7)至(17)项任意一项制备的晶形,并且将所提供的晶形与一种或多种可药用赋形剂混合。
(30)通过如下方法得到的药物组合物:提供根据第(19)至(27)项任意一项制备的纯的晶形I或II,并且将所提供的晶形与一种或多种可药用赋形剂混合。
(31)用于在生物体中预防或治疗与蛋白激酶有关的病症的第(28)至(30)任意一项所述的药物组合物,优选其中所述的与蛋白激酶有关的病症是选自下列的癌症:鳞状细胞癌、星形细胞瘤、卡波济肉瘤、成胶质细胞瘤、肺癌、膀胱癌、头颈癌、黑素瘤、卵巢癌、***癌、乳腺癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、泌尿生殖器癌症和胃肠癌。
发明详述
在下文中,将通过优选的实施方案和实施例并参照附图对本发明进行更详细的描述,但需要注意,提供这些实施方案、实施例以及附图仅仅是为了举例说明的目的,而并非以任何方式限制本发明。
图1是根据本发明的优选实施方案的舒尼替尼L-苹果酸盐晶形III的X射线粉末衍射图;
图2显示根据本发明的优选实施方案的舒尼替尼L-苹果酸盐晶形III的DSC曲线;
图3是通过本发明的实施方案改进的舒尼替尼L-苹果酸盐晶形I的X射线粉末衍射图;
图4显示改进的舒尼替尼L-苹果酸盐晶形I的DSC曲线;
图5是通过本发明的实施方案改进的舒尼替尼L-苹果酸盐晶形II的X射线粉末衍射图;
图6显示改进的舒尼替尼L-苹果酸盐晶形II的DSC曲线。
本文所用的术语“约”通常是指在给定的值或范围的10%以内,适当地在5%以内,特别是在1%以内。或者,对于本领域普通技术人员而言,术语“约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。
一方面,本发明公开了包含舒尼替尼的苹果酸盐的新晶形,称为晶形III。
本发明的晶形III具有很高的热力学稳定性(其表明化学和/或物理学稳定性的改善),显示没有多晶型的变化并且具有高度的结晶性。
本发明还提供了简单、有效并且在经济上有利的制备舒尼替尼苹果酸盐的晶形III的方法,其中舒尼替尼的形成以及其苹果酸盐的形成构成了该方法的一部分。
此外,舒尼替尼苹果酸盐的晶形III一旦形成就很易于纯化,并且由于其出色的稳定性,也很容易处理。
出人意料地,本发明的包含舒尼替尼的苹果酸盐的晶形(晶形III)与以前所述的晶形I和II相比在热力学上更为稳定,因此表现出更高的化学和/或物理学稳定性。
苹果酸盐可以是D-苹果酸、D,L-苹果酸、L-苹果酸或其组合的盐。优选苹果酸盐是L-苹果酸的盐。
在某些实施方案中,本发明涉及舒尼替尼苹果酸盐的晶形III,其特征在于如下特定的X射线衍射图案之一:
在一个足够纯净和单一的晶形中,包含舒尼替尼的苹果酸盐的晶形的特征在于在X射线粉末衍射图中的至少在2θ值为5.7、9.6、17.8、18.3和26.5的明显的峰,分别为精确值或所示2θ值±0.2°2θ。在更为纯净和特定的晶形中,包含舒尼替尼的苹果酸盐的晶形的特征在于在X射线粉末衍射图中在2θ值为5.7、9.6、11.5、13.9、17.8、18.3、19.3和26.5的峰,分别为精确值或所示2θ值±0.2°2θ;并且
在一个典型的晶形中,包含舒尼替尼的苹果酸盐的晶形的特征在于图1中所示的X射线粉末衍射图。
另一方面,本发明涉及包含舒尼替尼的苹果酸盐的晶形,其特征在于差示扫描量热(DSC)图在至少约218℃、特别是218℃±5℃具有吸热峰。出人意料地,根据本文的教导,可以获得其熔点明显高于已知熔点的纯净舒尼替尼苹果酸盐,其表明了高的热力学稳定性,也因此表明了高的化学和/或物理学稳定性。一种满足该纯度和稳定性的舒尼替尼苹果酸盐的具体例子是本文所公开的晶形III。
另一方面,本发明涉及制备包含舒尼替尼的苹果酸盐的晶形的方法,该方法包括如下步骤:
a)将式I的化合物,N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
与式II的化合物5-氟吲哚-2-酮
在溶剂中混合;
b)将步骤a)中得到的混合物回流;
c)在步骤b)后向所述混合物中加入苹果酸;和
d)在步骤c)后使包含舒尼替尼的苹果酸盐的晶形结晶。
本发明的这一方面提供了特别有效的重复获得纯净和物理学稳定的舒尼替尼苹果酸盐的晶形III的方法步骤的组合。根据本发明这一方面的舒尼替尼的形成以及其苹果酸盐盐的形成构成了通用方法的一部分,即,包括从相关离析物开始并且最终得到所需舒尼替尼的苹果酸盐的连续步骤。该方法在经济上是有利的,能够使所需的盐容易并且可重现地进行纯化。该方法可以有利地在一个反应罐中进行,中间无需分离由步骤a)和b)形成的舒尼替尼碱。
出人意料地是,已经发现以上所定义的本发明的方法能够使步骤a)和b)形成的舒尼替尼碱和步骤c)形成的舒尼替尼的苹果酸盐分别保持溶液状态直至通过例如将步骤c)得到的混合物冷却来开始步骤d)。已经发现,将步骤a)中生成的舒尼替尼碱保持在溶液中(可以借助于适当的方法来实现,包括但不限于例如选择适当的溶剂;调节适当的舒尼替尼化合物在溶液中的浓度;将混合物在回流条件下保持在液体溶媒的沸点下;优选在升高的温度下、更优选在液体溶媒的沸点下、但仍然适于在低至室温的低温下向该混合物中加入苹果酸)对于在步骤d)中生成稳定和纯净形式的舒尼替尼苹果酸盐的晶形III是非常重要的。
将式I化合物与式II化合物在适宜的溶剂中,优选在有机溶剂中、更优选在有机碱的存在下混合和反应形成舒尼替尼。有机溶剂优选选自醇、乙腈、二烷基酮、乙腈、甲酰胺及其混合物。最优选的有机溶剂是乙醇。其相对高的沸点对于反应的迅速进行是有利的,并且其能够溶解舒尼替尼。
任选地,在所述步骤c)之后并且在步骤d)之前,可以加入晶形III的晶种。所需的浓度优选为约5-25mg/ml,更优选为约12-18mg/ml,最优选为约15mg/ml假设形成的舒尼替尼,以防止舒尼替尼在该阶段从溶液中沉淀出来,即,在形成苹果酸盐之前,或形成的盐以未成熟的状态沉淀或结晶。如果在该方法中加入晶种,优选将舒尼替尼的浓度调至约25mg/ml。
可以选择适宜的条件来调节所形成的舒尼替尼碱的有利浓度,包括但不限于使用相应的计算量的反应步骤a)的离析物、反应溶媒的体积等。
适宜的有机碱选自直链胺,例如例如单烷基、二烷基和三烷基胺,环状胺,例如吡咯烷,和醇氧化物。最优选的有机碱是吡咯烷。
式I化合物与化合物II的摩尔比优选为约1∶1。
将反应混合物回流,优选回流约0.5-5小时,更优选约1.5小时。随后加入苹果酸、优选其L-异构体,优选与式I和II的化合物等摩尔比,或使用过量的酸。
舒尼替尼的晶形III可以在使所需的晶形结晶后通过沉淀从反应溶液中分离或回收。取决于溶剂***,沉淀可以是自发的。或者,可以通过降低反应混合物的温度来诱导沉淀的生成,特别是当反应混合物的初始温度升高时。还可以通过减少溶液体积(优选在减压下)或通过完全蒸除溶剂来诱导沉淀。此外,还可以通过加入不良溶剂例如水、醚和烃类来诱导沉淀。
在本发明的一个方面,舒尼替尼的晶形III的沉淀在将溶液在低于50℃、优选-10至30℃的适宜温度下、最优选在约19至25℃的室温下长时间放置后(任选地进行搅拌)、将任选搅拌的混合物由低于50℃的热溶液冷却至优选室温或更低的温度下后(二者均在任选地通过部分蒸发溶剂将溶液浓缩后进行)后形成。
在另一个方法中,舒尼替尼的晶形III通过加入优选选自水、醚和烃类的不良溶剂进行沉淀来形成。
可以通过本领域公知的技术例如过滤、离心、滗析来分离所得到的舒尼替尼晶形III。优选采用过滤。
另一方面,本发明涉及制备纯净和预定形式的舒尼替尼苹果酸盐、尤其是舒尼替尼L-苹果酸盐的方法,包括制备预定的常规的晶形II和晶形I。已经发现,使舒尼替尼的苹果酸盐适当的溶解并且小心地控制、最好是避免在过早和提前的阶段形成沉淀是很重要的。有趣的是,已经发现了能够根据需要从各种在理论上存在的多晶型中定制预定的舒尼替尼苹果酸盐晶形的特定条件。尽管根据本发明的这一方面是用于特定制备晶形I和II的,但共同的概念是首先提供固体舒尼替尼的苹果酸盐并在开始重结晶步骤之前将作为原料的舒尼替尼的苹果酸盐溶于包含有机溶剂和至少5体积%水的溶剂混合物,非常重要的是实现固体舒尼替尼的苹果酸盐的完全溶解并且对随后的关键性条件进行相应的调节,包括以下一项或多项:(i)选择特定的溶剂***,其需要一定量的水,(ii)调节水在溶剂***中的适当比例,(iii)避免自发的溶剂蒸发以及由此产生的自发沉淀,(iv)在溶解过程中以及溶解之后,调节溶剂***的温度,和(v)调节溶液中的相应调整的舒尼替尼苹果酸盐的浓度,特别是从相当稀的到高度稀释的样品。通过该方式,能够针对性地以之前无法预期的高纯度和高稳定性重复获得舒尼替尼L-苹果酸盐的晶形I和晶形II。高纯度优选是指基本是仅为预定的所需晶形,即要么是晶形I、要么是晶形II,并且基本不含相应的其它晶形。根据本发明的这一方面可以预先确定所需的晶形,因此可以明确避免既有晶形I又有晶形II的几乎无法分离的复杂混合物。根据本发明,在评估的X射线衍射图中,不含相应的其它晶形可以被确定为基本上检测不到和几乎检测不到。
在一个特定的实施方案中,预定的晶形是晶形II,并且特别涉及制备纯净和高度结晶的舒尼替尼L-苹果酸盐的晶形II的方法。在一个优选的实施例中,使用稀的舒尼替尼苹果酸盐在有机溶剂和水的混合物中的溶液、优选THF和水,并使用至少5体积%、优选约40至60体积%的水,更优选约55体积%的水。所述稀的溶液的优选浓度为低于0.1M,更优选低于0.05M。
已经发现,首先将舒尼替尼苹果酸盐溶于溶剂***的水组分中然后再加入有机溶剂组分是有效的,这样可以达到更完全的溶解而无需加热液体。如果需要,可将所述稀溶液加热直至舒尼替尼苹果酸盐完全溶解,然后小心地冷却,优选冷却至约室温,以避免自发结晶。为了获得更为纯净和稳定的晶形II盐,已经发现随后将溶液冷冻干燥、适宜的在低于约-10℃、优选在约-20℃下冷冻干燥是有效的。该实施方案不采用蒸发并且避免自发结晶。
可以通过本领域公知的技术例如过滤、离心、滗析来分离所得到的晶形II。
根据该方法制备的舒尼替尼的晶形II的熔点为约172-176℃。
在另一个特定的实施方案中,预定的晶形是晶形I,并且特别涉及制备纯净和高度结晶的舒尼替尼L-苹果酸盐的晶形I的方法。在一个优选的实施例中,将原料舒尼替尼苹果酸盐悬浮在有机溶剂和水的混合物中、优选乙腈或甲醇和水,更优选甲醇和水,并使用至少5体积%、优选约5至20体积%的水,更优选约10体积%的水。可将所述混合物加热直至舒尼替尼苹果酸盐溶解。
可以通过沉淀从反应溶液中分离或回收舒尼替尼的晶形I。取决于溶剂***,沉淀可以是自发的。或者,可以通过降低反应混合物的温度来诱导沉淀的生成,特别是当反应混合物的初始温度升高时。还可以通过减少溶液体积(优选在减压下)或通过完全蒸除溶剂来诱导沉淀。此外,还可以通过加入不良溶剂例如水、醚和烃类来诱导沉淀。
在本发明的一个方面,舒尼替尼的晶形I的沉淀在将所述加热的混合物冷却、优选冷却至室温时发生,得到纯净的晶形I结晶。
可以通过本领域公知的技术例如过滤、离心、滗析来分离所得到的晶形I。
根据该方法制备的舒尼替尼的晶形I的熔点为约201-202℃。
本发明的另一方面涉及用于施用治疗有效量的本发明的舒尼替尼苹果酸盐的晶形III的单位剂量形式的、含有一种或多种可药用载体或其它赋形剂的药物组合物。
以舒尼替尼碱计,本发明的舒尼替尼苹果酸盐的晶形III的治疗有效量是从5至150mg、优选10至100mg、更优选10至50mg。
本发明的舒尼替尼苹果酸盐的晶形III可以制成例如片剂、胶囊、小药丸、颗粒剂和栓剂或它们的组合形式。本发明的药物组合物适于速释或缓释本发明的舒尼替尼苹果酸盐的晶形III。固体药物组合物可以例如进行包衣以改善适口性或调节崩解或吸收。
可药用赋形剂可以选自粘合剂、稀释剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂、芳香剂、矫味剂、甜味剂和制药领域已知的其它赋形剂。优选地,载体和赋形剂可以选自乳糖、微晶纤维素、纤维素衍生物(例如羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠)、聚丙烯酸酯、碳酸钙、淀粉、胶态二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠、滑石、硬脂酸镁、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和制药领域已知的其它赋形剂。
任选地,本发明的药物组合物可以是包含一种或多种除舒尼替尼苹果酸盐的晶形III之外的其它药物活性成分的组合产品。
本发明的药物组合物可以通过制药领域已知的方法制备。
本发明的另一方面是用药物在生物体中治疗与蛋白激酶有关的病症的方法,其使用有效量的本发明的舒尼替尼苹果酸盐的晶形III。
另一方面,本发明涉及舒尼替尼苹果酸盐的晶形III在生产用于在生物体中治疗与蛋白激酶有关的病症的药物中的用途。
所述与蛋白激酶有关的病症优选是选自下列的癌症:鳞状细胞癌、星形细胞瘤、卡波济肉瘤、成胶质细胞瘤、肺癌、膀胱癌、头颈癌、黑素瘤、卵巢癌、***癌、乳腺癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、泌尿生殖器癌症和胃肠癌。
根据另一方面,本发明的药物组合物可以通过如下方法得到:提供一种根据以上公开的用于获得稳定和纯净的舒尼替尼苹果酸盐晶形的任意一种方法制备的晶形、即舒尼替尼L-苹果酸盐晶形I、II和III之一,并将所提供的晶形与一种或多种可药用赋形剂混合。需要在制备和分离相应的预定形式的阶段就观察到不含其它形式,其对于最终获得在稳定性和溶解特性上没有变化的可重现的药物组合物是很重要的。以上关于晶形III在治疗有效量、剂型、赋形剂、治疗方法以及与其它活性成分联合方面的描述也相应的适用于晶形I和II。
实验方法
原料舒尼替尼苹果酸盐可以按照WO 01/60814描述的方法制备。
比较实施例
根据WO 03/016305制备舒尼替尼苹果酸盐的晶形I。简单地讲,将结晶性差的原料悬浮在乙腈中并将悬浮液加热。冷却后,由此制得的物质的熔点为196-198℃。
另一方面,通过将原料溶解于THF和水的混合物然后自发地蒸发来制备舒尼替尼苹果酸盐的晶形II。
其结果是,在尝试重现WO 03/016305的实验时,分离出了包含多种晶形、包括晶形I和占优势的晶形II的复杂的混合物。
实施例1:
将0.6g包含各种晶形以及其它未确定的晶形的混合物的原料舒尼替尼苹果酸盐悬浮在7.5ml甲醇和水10/1的混合物中并加热直至所有的物质溶解,然后冷却至室温得到纯净晶形I的结晶。熔点:201-202℃。
所得到的舒尼替尼L-苹果酸盐晶形I的XRD如图3所示,其DSC曲线如图4所示。
实施例2:
将0.47g舒尼替尼苹果酸盐溶于水(20ml),加入25ml THF得到相当稀的完全溶液,将其小心地冷却以避免自发结晶。将制备的溶液在-20℃下冷冻干燥。回收的绒毛状物质为纯净的晶形II。熔点:172-176℃。
所得到的舒尼替尼L-苹果酸盐晶形II的XRD如图5所示,其DSC曲线如图6所示。
实施例3:
进行如下流程图所示的单反应罐的、合并的合成和形成包含舒尼替尼的苹果酸盐的晶形的方法。
向1.40g(5.28mmol)N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(I)和0.76g(5.03mmol)5-氟吲哚-2-酮(II)的乙醇(140ml)溶液中加入0.023ml吡咯烷并将混合物回流1.5小时。然后,向混合物中加入0.71g L-苹果酸,将混合物冷却至室温并搅拌数小时直至所有的沉淀形成。通过过滤收集结晶得到2.07g(84%)新的晶形,以上所定义的舒尼替尼苹果酸盐晶形III。熔点:217-219℃。
所得到的舒尼替尼L-苹果酸盐晶形III的XRD如图1所示,其DSC曲线如图2所示。
实施例4:
向6.63g(25mmol)N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(I)和3.78g(25mmol)5-氟吲哚-2-酮(II)的乙醇(400ml)溶液中,加入0.25ml吡咯烷并将混合物回流5小时。向沸腾的反应混合物中加入苹果酸(1.77g,12.5mmol)的乙醇(10ml)溶液,加入晶种(50mg)(得自实施例3)并将溶液在缓慢搅拌下(尽可能的慢)冷却至室温。将混合物继续搅拌16小时,然后将产物滤出(9.77g,84%)。
分析方法
将产物通过如下方法进行分析:
X-射线粉末衍射法:
获得粉末X-射线衍射(XRD)图案的条件:粉末X-射线衍射图案通过本领域已知的方法用带有X′Celerator检测器的Philips X′Pert PRO衍射仪以Bragg-Brentano(反射)几何学获得,所述检测器使用CuKα照射(在45kV和40mA进行管操作)。记录从2至40°2θ的数据,步长为0.033°2θ,测量时间为每步50秒。使用可变的发散狭缝和抗散射狭缝来保持样品的照射长度为12mm。
差示扫描量热法:
获得DSC图的条件:差示热分析图用Mettler Toledo DSC822e差示扫描量热仪获得。将样品(4-6mg)置于带孔的开口铝盘中并以5℃/分钟在30℃至250℃的温度范围内加热。
Claims (11)
1.制备舒尼替尼的苹果酸盐的晶型III的方法,其中所述舒尼替尼苹果酸盐的晶型III的特征在于在X射线粉末衍射图中在2θ值为5.7、9.6、11.5、13.9、17.8、18.3、19.3和26.5的峰,分别为精确值或所示2θ值±0.2°2θ,该方法包括如下步骤:
a)将式I的化合物,N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
与式II的化合物5-氟吲哚-2-酮
在乙醇中混合;
b)将步骤a)中得到的混合物回流;
c)在步骤b)后向所述混合物中加入L-苹果酸;和
d)在步骤c)后使包含舒尼替尼的L-苹果酸盐的晶型结晶,
其中步骤a)至d)在一个反应罐中进行,中间不分离由步骤a)和b)形成的舒尼替尼碱,并且在步骤d)开始前,舒尼替尼的浓度不超过25mg/ml。
2.根据权利要求1所述的方法,其中步骤a)在乙醇中在有机碱的存在下进行。
3.根据权利要求1所述的方法,其中采用这样的条件:在步骤d)开始前,舒尼替尼的浓度不超过18mg/ml,所述条件任选地包括调节离析物的量和/或反应液体积。
4.根据权利要求3所述的方法,其中在步骤d)开始前,舒尼替尼的浓度被调至15mg/ml。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的方法,其中所述舒尼替尼苹果酸盐的晶型III的特征在于如图1所示的XRD。
6.通过如下方法得到的固体药物组合物:提供根据权利要求1至5任意一项所述制备的晶型III形式的晶型,并且将所提供的晶型与一种或多种可药用赋形剂混合。
7.含有以舒尼替尼碱计含量为5至150mg的舒尼替尼苹果酸盐的晶型III的药物组合物,其中所述舒尼替尼苹果酸盐的晶型III的特征在于在X射线粉末衍射图中在2θ值为5.7、9.6、11.5、13.9、17.8、18.3、19.3和26.5的峰,分别为精确值或所示2θ值±0.2°2θ。
8.权利要求7所述的药物组合物,其中所述舒尼替尼苹果酸盐的晶型III的特征在于如图1所示的XRD。
9.权利要求7或8所述的药物组合物,其中的药物组合物是胶囊的形式。
10.用于在生物体中预防或治疗与蛋白激酶有关的病症的权利要求7或8所述的药物组合物,其中所述的与蛋白激酶有关的病症是选自下列的癌症:鳞状细胞癌、星形细胞瘤、卡波济肉瘤、成胶质细胞瘤、肺癌、膀胱癌、头颈癌、黑素瘤、卵巢癌、***癌、乳腺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、泌尿生殖器癌症和胃肠癌。
11.权利要求10所述的药物组合物,其中的肺癌是小细胞肺癌。
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