CN102266342B

CN102266342B - 核黄素四丁酸酯在制备抗焦虑药物中的应用

Info

Publication number: CN102266342B
Application number: CN 201110148367
Authority: CN
Inventors: 邓君; 于文潇
Original assignee: Southwest University
Current assignee: Southwest University
Priority date: 2011-06-03
Filing date: 2011-06-03
Publication date: 2013-08-14
Anticipated expiration: 2031-06-03
Also published as: CN102266342A

Abstract

本发明公开了核黄素四丁酸酯在制备抗焦虑药物中的应用。它具有毒性小，无常规抗焦虑药物的镇静、共济失调等缺点。作为抗焦虑药物的主要成分，核黄素四丁酸酯可以单独直接使用，也可以与其它药物组成复方使用，还可以使用不同的药用辅料，制成多种固体制剂或液体制剂。本发明为核黄素四丁酸酯提供了新的用途。

Description

核黄素四丁酸酯在制备抗焦虑药物中的应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切地说是核黄素四丁酸酯在制备抗焦虑药物中的新用途。

背景技术：

焦虑症是一种以焦虑情绪为主的神经症，包括广泛性焦虑和惊恐障碍两种。前者是一种以反复的惊恐发作为主要原发症状的神经症。这种发作并不局限于任何特定的情境，具有不可预测性。后者指一种以缺乏明确对象和具体内容的提心吊胆及紧张不安为主的焦虑症，并有显著的植物神经症状、肌肉紧张及运动不安。病人因难以忍受又无法解脱而感到痛苦。据统计，我国城市人口中发病率约1%～2%，而发达国家近10%，且仍呈增长趋势。随着社会经济的发展，生活节奏的加快，焦虑症产生的诱因也随之增多，发病率呈明显的上升趋势。

目前，主要用于焦虑症治疗的药物有以下几种：

1. 苯二氮卓类药物，代表药物有***（安定）、氯氮卓、劳拉西泮等。但该类药物易引起认知功能损害，长期使用可产生药物依赖，停药时产生严重的戒断症状。

2. 5-HT_1A受体激动剂，代表药物有丁螺环酮、坦度螺酮等。该药物与苯二氮卓类药物比较，具有相当的抗焦虑作用，无苯二氮卓类药物的催眠、肌松作用，长期使用未见依赖和戒断症状，但起效较为缓慢，而且常引起头晕、头痛、恶心、呕吐及胃肠功能紊乱等不良反应，有可能对肝肾功能有损害。

3. 常用的抗抑郁药物，长期给药后也可以起到治疗焦虑的作用。但在长期用药过程中，均会出现机体组织器官的结构变化、依赖性强等不良反应。

因此，本领域迫切需要研发一种高效、低毒、副作用少的抗焦虑药物。

核黄素四丁酸酯（riboflavin, 2',3',4',5'-tetrabutyrate，riboflavin tetrabutyrate）又名核黄素四丁酯，维生素B₂四丁酸酯，简称为RTB，分子式为C₃₃H₄₄N₄O₁₀。其具有长效维生素B₂的作用，在体内转化为黄素单核苷酸（FMN）和黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD），均为组织呼吸的重要辅酶，参与碳水化合物及脂肪代谢和一些氧化还原过程，并可激活维生素B₆，将色氨酸转换为烟酸，并可能与维持红细胞的完整性有关。目前, 核黄素四丁酸酯在临床上主要用于血栓形成、动脉粥样硬化的辅助治疗，也可用于维生素B₂缺乏、口腔溃疡、阴囊炎、脂溢性皮炎等。除此之外，还可用于食品添加剂、营养增补剂和核黄素的油溶性增补剂。

核黄素四丁酸酯在制备抗焦虑和抗抑郁药物中的应用目前还未见报道。

发明内容

本发明公开了核黄素四丁酸酯的抗焦虑的作用。

核黄素四丁酸酯的结构式如下：

本发明的目的是提供一种核黄素四丁酸酯的新用途，作为抗焦虑药物的主要成分，是一种疗效好，且副作用小的抗焦虑新药。将核黄素四丁酸酯用于制备治疗和预防焦虑的药物制剂，与各种药用成分或药用载体组成药物组合物或复合物。

本发明的药物可以单独直接使用，也可以与其它药物组成复方使用，还可以使用不同的药用辅料，制成多种固体制剂或液体制剂。本发明的药物及其组合物以单位体重服用量的形式使用，可以口服或其它形式给药，根据给药途径、患者的年龄、体重、所治疗疾病的类型和严重程度等不同进行一次或多次使用。

本发明的优点是：揭示了核黄素四丁酸酯具有抗焦虑的作用，为其提供了新的用途；且毒性小，无常规抗焦虑药引起镇静、共济失调、诱发癫痫等副作用的缺点。

具体实施方式：

为了更好地理解本发明，下面以动物实验及结果说明其效果，但是本发明并不仅局限于这些实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域技术人员对本发明所作的各种改动或修改都属于本发明要求保护的范围。

实施例1：小鼠高架十字迷宫实验

1. 分组与给药

实验动物为SPF级雄性昆明种小鼠，体重18-22g，饲养于12/12小时明暗循环的环境，温度22±2°C,不限食水饲养三天。实验前禁食12小时，实验当天将动物随机分为RTB低（20mg/kg）、中（40mg/kg）、高（80mg/kg）剂量组、空白对照组（0.5%羧甲基纤维素钠溶液），安定组（2mg/kg），丁螺环酮组（5 mg/kg），每组15只动物，提前适应实验环境至少1h。

RTB低、中、高剂量混悬液、安定溶液及丁螺环酮溶液均采用0.5%羧甲基纤维素钠溶液为载体配制，给药方式为灌胃，给药容积10ml/kg。

2. 实验方法

高架十字迷宫装置由黑色钢板制成，包括互相垂直的两个开臂（长30cm，宽6cm）与两个闭臂（长30cm，宽6cm，高10cm），闭臂上部敞开；迷宫中央有一5×5cm的平台区。迷宫距离地面50cm。

所有实验均于9:00am至3:00pm进行。所有实验动物在给药后60min进行行为学测试。测试前先将小鼠放在塑料箱（60cm×40cm×40cm）中活动，任其自由探究5min，然后迅速置于高架十字迷宫的中央平台处，头朝开臂。观察5分钟内小鼠的活动情况。结果以小鼠进入开臂次数的百分比（percent open arm entry，OE%）和在开臂的滞留时间百分比(percent closed arm time，OT%)表示。每只小鼠测试后，迷宫用75%酒精擦拭并擦干。

3. 实验结果

所有实验数据均用均值±标准差（x±s）表示，采用SPSS18.0软件进行统计分析，两组间均值比较采用双尾t检验，多组间比较先用方差分析，差异有显著性时再用LSD统计分析。P<0.05为有统计学差异。

表1 核黄素四丁酸酯对小鼠高架十字迷宫行为的影响

组别	n	剂量（mg/kg）	开臂进入次数百分比（%）	开臂滞留时间百分比（%）
					空白对照组	15	—	34.4±17.2	34.7±18.9
安定组	15	2	50.5±15.8﹡﹡	59.1±20.6﹡﹡
					丁螺环酮组	15	5	48.0±19.9﹡	49.4±22.2﹡
RTB 20mg/kg组	15	20	46.7±16.1﹡	49.6±17.5﹡
					RTB 40mg/kg组	15	40	49.6±16.4﹡	50.1±18.5﹡
RTB 80mg/kg组	15	80	42.2±12.8	41.0±11.5

与空白对照组相比，﹡p<0.05，﹡﹡p<0.01

高架十字迷宫实验为经典的焦虑实验动物模型。未给抗焦虑药物的动物更愿意停留在闭臂而避开开臂。有效的抗焦虑药物在不改变小鼠的活动能力条件下，导致小鼠进入开臂的次数百分比和滞留时间百分比增加。本实验中核黄素四丁酸酯低剂量与中剂量增加了开臂进入次数百分比和开臂滞留时间百分比，表明该药物具有抗焦虑的作用。

实施例2：小鼠新型食物消耗实验

1. 分组与给药

实验动物为SPF级雄性昆明种小鼠，体重20-22g，饲养于12/12小时明暗循环的环境，温度22±2°C, 不限食水饲养三天。实验前禁食16小时，详细分组和给药情况同实施例1。

2. 实验方法

每组动物给药60min后，将每只小鼠置于一干燥洁净塑料盒（24cm×10cm×8cm）中。每个盒中同一位置放入一直径9cm的表面皿，内盛定量新型食物（鼠料粉 : 色拉油=2:1）。记录每只小鼠5min内的食物消耗量，计算小鼠每g体重消耗食物的量，以mg/g表示。

3. 实验结果

所有实验结果均以均值±标准差（x±s）表示，采用SPSS18.0软件进行统计分析，两组间均值比较采用双尾t检验，多组间比较先用方差分析，差异有显著性时再用LSD统计分析。P<0.05为有统计学差异。

表2 核黄素四丁酸酯对小鼠新型食物消耗的影响

组别	n	剂量（mg/kg）	每g体重消耗食物量（mg/g）
				空白对照组	15	—	6.78±2.7
***组	15	2	10.4±4.3﹡﹡
				丁螺环酮组	15	5	8.55±2.89
RTB 20mg/kg组	15	20	8.2±4.4
				RTB 40mg/kg组	15	40	10.2±2.9﹡
RTB 80mg/kg组	15	80	9.9±4.1 ﹡

与空白组相比，﹡p<0.05，﹡﹡p<0.01

小鼠在新奇环境中，对新型食物的刺激反应会受到抑制，对食物的消耗量也会减少，抗焦虑药物可以翻转这种摄食行为，减少对新型食物消耗的潜伏期和增加对新型食物的消耗量。与空白对照组比较，核黄素四丁酸酯中、高剂量分别增加了小鼠单位体重对新型食物的消耗量，表明了该药物的抗焦虑作用。

实施例3：小鼠自主活动实验

1. 分组与给药

实验动物为SPF级雄性昆明种小鼠，体重20-22g，饲养于12/12小时明暗循环的环境，温度22±2°C，不限食水饲养三天。随机分为4组，即空白对照组（0.5%羧甲基纤维素钠溶液），RTB低（20mg/kg）、中（40mg/kg）、高（80mg/kg）剂量组，灌胃给药，给药容积10ml/kg。

2. 实验方法

给药前观察记录小鼠的一般行为，瞳孔、姿势、步态、有无流涎、肌颤等情况，并将小鼠放入自主活动箱内记录其在5min内的活动次数，用同样方法测定给药后30、60、90、120、180min的自主活动次数。给药前自主活动测定时，先将小鼠放入自主活动箱中熟悉环境5min，然后观察5min，即为该时间点的自主活动次数。

3. 实验结果

表3 核黄素四丁酸酯对小鼠自主活动的影响

分组	空白组	RTB	RTB	RTB
					剂量（mg/kg）	—	20	40	80
服药0min	42.2±21.2	55.0±22.8	59.0±32.5	61.5±32.2
					服药30min	39.4±21.6	42.5±19.2	52.0±22.5	36.5±26.9
服药60min	53.0±25.5	43.0±19.7	54.7±27.8	56.9±29.0
					服药90min	41.8±26.6	32.0±17.4	39.0±24.3	52.0±24.4
服药120min	49.9±25.0	44.0±17.4	49.5±26.1	60.9±26.5
					服药180min	40.2±25.8	21.9±13.7	28.5±22.4	42.0±29.4

与空白组相比，﹡p<0.05，﹡﹡p<0.01，n=12

结果表明，给药后各组小鼠的一般行为、瞳孔、姿势、步态均正常，未出现流涎、肌颤现象，反应情况与空白对照组相似。

表3中数据显示，给药后小鼠在各时间点的活动次数与对照组比较均无显著差异。说明该药物对小鼠的活动性没有影响，无中枢神经***的镇静作用。

上述药理实验表明，本发明的药物具有抗焦虑的作用和作用趋势，且无镇静活性，可以应用于抗焦虑作用药物的制备，具有实际推广的价值。

Claims

1.核黄素四丁酸酯在制备抗焦虑药物中的应用，其特征在于：将核黄素四丁酸酯用于制备治疗和预防焦虑的药物制剂。