CN102264375A

CN102264375A - 用于预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的小牛血去蛋白制剂

Info

Publication number: CN102264375A
Application number: CN2009801478997A
Authority: CN
Inventors: L·莫夫西斯扬
Original assignee: Nycomed Austria GmbH
Current assignee: Takeda Austria GmbH
Priority date: 2008-09-29
Filing date: 2009-09-29
Publication date: 2011-11-30
Also published as: EP2340026A1; GEP20135901B; EP2340026B1; KR20110067054A; EA201170502A1; WO2010034315A1; EA021189B1

Abstract

本发明涉及一种用于预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的小牛血去蛋白制剂，其中将所述小牛血去蛋白制剂经肠胃外给药至少一次并且其中在经肠胃外给药后进行一段时间的经肠给药。优选地，每日一次静脉内给予20个剂量的小牛血去蛋白制剂，持续20-36天的时间，继而口服给予所述小牛血去蛋白制剂，持续140天。在本发明的一个优选实施方案中，所述小牛血去蛋白制剂为药剂Actovegin

Description

用于预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的小牛血去蛋白制剂

技术领域

本发明涉及用于预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的小牛血去蛋白制剂，其中将所述小牛血去蛋白制剂经肠胃外给药至少一次并且其中在经肠胃外给药后进行一段时间的经肠给药。

在本发明的一个优选实施方案中，所述小牛血去蛋白制剂为药剂

背景技术

糖尿病多发性周围神经病变(diabetic peripheralpolyneuropathy，DPN)是与糖尿病相关的周围神经病类型。多发性周围神经病变(DPN)是用于定义周围运动神经元、感觉神经元和自主神经元——包括整个神经元或选定的水平——的错乱功能和结构的医学术语。多发性周围神经病变(DPN)主要影响足和腿并导致高发病率；其在多于三分之一的糖尿病患者中发生并伴随与其严重性和并发症(例如足部溃疡)有关的致死率增加。

DNP伴随导致截肢的极痛苦的神经性疼痛和足部溃疡(BoultonAJM et al.，Diabetes Care 28，956-962，2005)。神经性疼痛可影响多至26％的糖尿病群体(Davies M et al.，Diabetes Care 29：1518-1522，2006)并可对生命质量造成很大的影响，特别是通过损害睡眠和减少生命享受(Galer BS et al.，Diabetes Res Clin Pract 47：123-128，2000)。多类镇痛药对治疗神经性疼痛有效，但不多于40-60％的患者对单一疗法表现出足够的疼痛缓解(Dworkin RH et al.，Pain 132：237-251，2007)。此外，这些药物通常伴随中枢神经***副作用并且不会延缓潜在神经病的发展(Boulton AJM et al.，Diabetes Care 28，956-962，2005)。基于DNP的发病机制(Cameron NE et al.，Diabetologia 44：1973-1988，2001)，已经建立了数种治疗方法(Boulton AJM et al.，Diabetes Care 28，956-962，2005，Chalk C et al.Cochrane DatabaseSyst Rev 4：CD004572，2007，Ziegler D et al.，Diabetologia 38：1425-1433，1995)。已经设计了这些药物来有利地影响所述病症的病理生理学，而不仅是缓解病痛。然而，尽管近来取得了明显的进步，然而对慢性症状的DPN的药理学治疗仍旧是对医师的挑战(DworkinRH et al.，Pain 132：237-251，2007)。

仍然缺少关于糖尿病患者中的周围神经病的发病率和自然历史的足够流行病学信息，尽管该病是一种常见并且在临床上重要的并发症(Coppini DV et al.J.Clinical Neuros(2001)，8(6)，520-524)。一般认为，保持接近正常的血糖水平是预防糖尿病神经病变的主要方法(Ziegler D et al.，Diabetes Care，Vol 22(8)，1999，p 1296-1301)。对糖尿病性周围神经病的长期进展的12年前瞻性研究证明，长期维持不理想的血糖控制在约20％的患者——对应于患者的易感子群——中导致神经病(Coppini DV et al.J.Clinical Neuros(2001)，8(6)，520-524)。

是一种通过超滤由小牛血制得的去蛋白血提取物，其含有最高达5000道尔顿的低分子量化合物。据记载，

可影响氧吸收、氧利用和细胞能量代谢(Kuninaka T et al.J Cell Physiol146：148-155，1991)。此外，据记载，

具有类胰岛素活性，例如刺激葡萄糖转运、丙酮酸脱氢酶(PDH)和葡萄糖氧化(Obermaier-Kusser B et al.，Biochem J 261：699-705，1989，Jacob S etal.Arzneimittelforschung 46：269-272，1996)。由于这些性质，

此前被用于治疗脑血管疾病和退行性疾病(Kanowski S etal.，Pharmacopsychiat 28：125-133，1995，Herrmann WM et al.，ZGeriatrie 5：46-55，1992)。

对接受持续24周每日三次的600mg

口服治疗的70个糖尿病患者的研究发现在16周后效果最佳(Jansen W.and Beck E，Die Medizinske Welt，Behandlung der diabetischen Polyneuropathie-eine kontrollierte Doppelblindstudie，medwelt 1986，37：838-841，1987)。

多项实验研究已经对糖尿病神经病变的推测发病机理提出了新的观点。已经提出神经缺血和缺氧可能在DPN的发病机理中起主要作用。实验性DPN中的神经血流减少可用多种疾病缓解药物来预防和纠正(Cameron NE et al.，Diabetologia 44：1973-1988，2001)。已经开发了基于这些发病机理因素的多种可能的治疗形式。已经提出氧化应激参与糖尿病多神经病(DPN)。因此，用抗氧化剂α-硫辛酸进行了包括3周静脉内给药的研究，该研究表明在3周的时间内以600mg/天的剂量用α-硫辛酸进行静脉内治疗在减轻糖尿病周围神经病的症状方面优于安慰剂(Ziegler D et al.，Diabetologia，Vol 38(12)，1995，1425-33)。

然而，这些结果未在一项对509名患者进行的后续研究中得到证实，所述患者被随机分配接受如下连续治疗：每日一次静脉内给予600mg α-硫辛酸，持续三周，继而每日三次口服600mg α-硫辛酸，持续6个月；每日一次静脉内给予600mg α-硫辛酸，持续3周，继而每日三次口服安慰剂，持续6个月；以及每日一次静脉内给予安慰剂，持续三周，继而每日三次口服安慰剂，持续6个月。结果测量包括足部神经病症状的总症状评分(TSS)和神经病损伤评分(NIS)。数据分析基于意向治疗(ITT)。7个月后，TSS偏离基线的变化在所研究的三个组之间没有明显不同。作者的结论是，所述治疗对神经病症状没有不同于安慰剂的效果(Ziegler D et al.，Diabetes Care，Vol 22(8)，1999，1296-1301)。

因此，急需对糖尿病神经病变的有效治疗。

发明内容

本发明的目的是提供一种对糖尿病神经病变(DNP)的治疗，所述治疗可明显减轻神经病变症状(由总症状评分(Total Symptom Score，TSS)所证明)和并发症例如足部溃疡的风险(由足部溃疡未来风险的预测参数——震动感觉阈值(VPT)的降低所证明)。

该目的可通过本发明实现，本发明提供了一种用于预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的小牛血去蛋白制剂，其中将所述小牛血去蛋白制剂经肠胃外给药至少一次，并且其中在经肠胃外给药后进行一段时间的经肠给药。优选地，在至少连续10天的时间内每日一次静脉内给予所述小牛血去蛋白制剂。

所述小牛血去蛋白制剂可连续数天给药，例如在所述糖尿病患者住院的情况下。或者，所述小牛血去蛋白制剂以非连续方式给药，例如仅工作日期间给药。在这种情况下，优选连续进行所述治疗方案直至患者总共接受20个剂量。然而，其中患者通过经肠胃外给药接受总共1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个剂量或甚至更多剂量的实施方案也在本发明的范围内。所述经肠胃外给药之后可进行一段时间的经肠给药，如下所述。

本发明提供了一种用于预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变(DPN)的小牛血去蛋白制剂，其中在至少连续10天、11-15天、16-20天、21-25天、26-30天、31-35天或36-38天，例如10天、14天、20天、25天、30天、36天、37天或38天的时间内每日静脉内给予所述小牛血去蛋白制剂，然后进行一段时间的经肠(优选口服)给药。在优选的实施方案中，所述患者通过经肠给药接受11-15、16-20、21-25、26-30、36、37或38个剂量。

本发明的一个实施方案提供了一种用于预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变(DPN)的小牛血去蛋白制剂，其中在至少连续10天(例如14天、20天或30天)的时间内每日静脉内给予所述小牛血去蛋白制剂。最优选地，每日静脉内给予所述小牛血去蛋白制剂，持续20天的时间。在另一个优选实施方案中，静脉内给予20个剂量的所述小牛血去蛋白制剂。每日可给药一次、两次或三次或以缓慢连续输注的方式给药。

通常，给予一个剂量的约100ml、200ml、250ml、300ml、400ml或500ml的所述小牛血去蛋白制剂。在一个优选实施方案中，每日一次静脉内给予约250ml的小牛血去蛋白制剂，所述制剂中活性物质的含量为约4mg/ml或约8mg/ml，即剂量为约1000mg或2000mg。

在某些实施方案中，该每日静脉内给药阶段之后进行一段时间的口服给药以维持并进一步提高所获得的效果。所述每日给药可包括约200mg、400mg或600mg的所述小牛血去蛋白制剂，所述制剂可每日给药一次、两次或三次。在一个实施方案中，每日三次口服给予约400mg的所述小牛血去蛋白制剂，每日总共给予1200mg。在一个优选实施方案中，每日三次口服给予约600mg的所述小牛血去蛋白制剂，每日总共给予1800mg。

可在10-20天、21-30天、31-40天、41-50天、51-60天、61-70天、71-80天、81-90天、91-100天、101-110天、111-120天、121-130天、131-140天、141-150天、151-160天或161-170天，例如10天、14天、17天、20天、30天、45天、60天、90天、120天、125天、130天、135天、140天、144天、145天、146天、150天、155天、160天、169天、170天、180天或甚至更长的时间内以基本连续治疗的形式口服给予所述小牛血去蛋白制剂。

在本发明的一个优选实施方案中，患者以基本连续治疗的形式口服接受总计10-20个剂量、21-30个剂量、31-40个剂量、41-50个剂量、51-60个剂量、61-70个剂量、71-80个剂量、81-90个剂量、91-100个剂量、101-110个剂量、111-120个剂量、121-130个剂量、131-140个剂量、141-150个剂量、151-160个剂量或161-170个剂量，例如10个剂量、14个剂量、17个剂量、20个剂量、30个剂量、45个剂量、60个剂量、90个剂量、120个剂量、125个剂量、130个剂量、135个剂量、140个剂量、144个剂量、145个剂量、146个剂量、150个剂量、155个剂量、160个剂量、169个剂量、170个剂量、180个剂量或甚至更多个剂量。

如下面证明的，本发明人已经惊讶地发现本发明制剂对降低糖尿病多发性周围神经病变(DPN)的总症状评分有效。因此，本发明的一个优选实施方案涉及一种用于降低糖尿病多发性周围神经病变(DPN)总症状评分的小牛血去蛋白制剂，其中依照本发明给予所述小牛血去蛋白制剂。

另一个实施方案涉及一种用于降低糖尿病患者群体中糖尿病多发性周围神经病变(DPN)的总症状评分平均值的小牛血去蛋白制剂，其中依照本发明给予所述小牛血去蛋白制剂。当患者不饮酒、不吸烟或既不饮酒也不吸烟时，依照本发明使用的小牛血去蛋白制剂可能特别有用。

本发明的一个重要实施方案涉及一种用于降低糖尿病患者的刀刺性痛(lancinating pain)、灼痛(burning pain)、针刺痛(prickling)(感觉异常)或麻木(asleep numbness)各种症状中的一种或多种的强度或频率的小牛血去蛋白制剂，其中依照本发明给予所述小牛血去蛋白制剂。

本发明的另一个重要方面涉及一种用于降低糖尿病患者的震动感觉阈值(VPT)的小牛血去蛋白制剂，其中依照本发明给予所述小牛血去蛋白制剂。

本发明的另一个重要方面涉及一种用于改善糖尿病患者精神健康(通过SF36评估)的小牛血去蛋白制剂，其中依照本发明给予所述小牛血去蛋白制剂。

本发明的其他重要方面涉及一种通过减轻本文别处详述的多种症状来改善身体健康的小牛血去蛋白制剂。在一个优选实施方案中，本发明涉及一种用于改善精神健康和/或身体健康即生命质量(QoL)(例如通过SF 36健康调查问卷评估)的小牛血去蛋白制剂。

本发明的又一个方面提供了小牛血去蛋白制剂用于制备预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变(DPN)的药物的用途，其中依照本发明给予所述小牛血去蛋白制剂。

本发明的再一个方面涉及一种预防或治疗糖尿病患者中糖尿病多发性周围神经病变(DPN)的方法，所述方法包括依照本发明给予所述小牛血去蛋白制剂。

本发明的一个实施方案涉及一种用于预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的小牛血去蛋白制剂，其中将所述小牛血去蛋白制剂经肠胃外给药至少一次，并且其中在经肠胃外给药后进行一段时间的经肠给药。

本发明的另一个实施方案涉及一种本发明的小牛血去蛋白制剂，其中在至少连续10天的时间内每日一次静脉内给予所述小牛血去蛋白制剂。

本发明的又一个实施方案涉及一种本发明的小牛血去蛋白制剂，其中每日一次静脉内给予所述小牛血去蛋白制剂，持续20天的时间。

本发明的再一个实施方案涉及一种本发明的小牛血去蛋白制剂，其中静脉内给予20个剂量的所述小牛血去蛋白制剂。

本发明包括其中所述小牛血去蛋白制剂的剂量为约1000mg或约2000mg的实施方案。这些剂量的给药优选为经肠胃外给药，例如静脉内给药。

当口服给药时，本发明的优选实施方案涉及剂量为约600mg的所述小牛血去蛋白制剂，所述制剂待每日三次经口服给予。

优选地，每日三次口服给予所述小牛血去蛋白制剂，持续140天。

本发明的另一个实施方案涉及一种通过降低糖尿病患者群体中糖尿病多发性周围神经病变总症状评分的平均值来预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的小牛血去蛋白制剂，其中依照本发明给予所述小牛血去蛋白制剂。

本发明的又一个实施方案涉及一种通过降低糖尿病患者的刀刺性痛、灼痛、针刺痛或麻木各种症状中的一种或多种的强度或频率来预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的小牛血去蛋白制剂，其中依照本发明给予所述小牛血去蛋白制剂。

本发明的其他实施方案涉及一种通过降低糖尿病患者震动感觉阈值来预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的小牛血去蛋白制剂，其中依照本发明给予所述小牛血去蛋白制剂。

本发明的又一个实施方案涉及一种通过降低糖尿病患者群体中糖尿病多发性周围神经病变的震动感觉阈值的平均值来预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的小牛血去蛋白制剂，其中依照本发明给予所述小牛血去蛋白制剂。

本发明的一个实施方案涉及一种用于预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的小牛血去蛋白制剂，其中在至少连续10天的时间内每日静脉内给予所述小牛血去蛋白制剂。

本发明的另一个实施方案涉及小牛血去蛋白制剂用于制备预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的药物的用途，其中在至少连续10天的时间内每日静脉内给予所述小牛血去蛋白制剂。

在本发明的一个优选实施方案中，使用小牛血去蛋白制剂来预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变，其中在静脉内给药期后进行一段时间的口服给药。

本发明的又一个实施方案涉及小牛血去蛋白制剂用于制备预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的药物的用途，其中在静脉内给药期后进行一段时间的口服给药。

本发明的另一个实施方案涉及一种本发明的小牛血去蛋白制剂，其中每日一次静脉内给予约250ml的所述制剂。

本发明的又一个实施方案涉及小牛血去蛋白制剂用于制备预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的药物的用途，其中每日一次静脉内给予约250ml的所述制剂。

本发明的另一个实施方案涉及一种本发明的小牛血去蛋白制剂，其中每日一次静脉内给予所述制剂，持续20天的时间。

本发明的又一个实施方案涉及本发明的小牛血去蛋白制剂用于制备预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的药物的用途，其中每日一次静脉内所述制剂，持续20天的时间。

本发明的另一个实施方案涉及一种本发明的小牛血去蛋白制剂，其中每日三次口服给予约600mg的所述小牛血去蛋白制剂。

本发明的又一个实施方案涉及本发明的小牛血去蛋白制剂用于制备预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的药物的用途，其中每日三次口服给予约600mg的所述小牛血去蛋白制剂。

本发明的另一个实施方案涉及一种本发明的小牛血去蛋白制剂，其中每日三次口服给予所述小牛血去蛋白制剂，持续140天。

本发明的又一个实施方案涉及本发明的小牛血去蛋白制剂用于制备预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的药物的用途，其中每日三次口服给予所述小牛血去蛋白制剂，持续140天。

本发明的再一个实施方案涉及小牛血去蛋白制剂用于制备通过降低糖尿病多发性周围神经病变的总症状评分来预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的药物的用途，其中依照本发明给予所述小牛血去蛋白制剂。

本发明的另一个实施方案涉及小牛血去蛋白制剂用于制备通过降低糖尿病患者群体中糖尿病多发性周围神经病变的总症状评分的平均值来预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的药物的用途，其中依照本发明给予所述小牛血去蛋白制剂。

在本发明的某些实施方案中，所述患者不饮酒。在本发明的某些实施方案中，所述患者不吸烟。明显地，所述患者也可既不饮酒也不吸烟。

本发明的一个实施方案涉及小牛血去蛋白制剂用于制备通过降低糖尿病患者的刀刺性痛、灼痛、针刺痛或麻木各种症状中的一种或多种的强度或频率来预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的药物的用途，其中依照本发明给予所述小牛血去蛋白制剂。

本发明的另一个实施方案涉及一种用于降低糖尿病患者的震动感觉阈值的小牛血去蛋白制剂，其中依照本发明给予所述小牛血去蛋白制剂。

本发明的又一个实施方案涉及小牛血去蛋白制剂用于制备通过降低糖尿病患者的震动感觉阈值来预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的药物的用途，其中依照本发明给予所述小牛血去蛋白制剂。

本发明的另一个实施方案涉及一种用于降低糖尿病患者群体中糖尿病多发性周围神经病变的震动感觉阈值的平均值的小牛血去蛋白制剂，其中依照本发明给予所述小牛血去蛋白制剂。

本发明的又一个实施方案涉及小牛血去蛋白制剂用于制备通过降低糖尿病患者群体中糖尿病多发性周围神经病变的震动感觉阈值的平均值来预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的药物的用途，其中依照本发明给予所述小牛血去蛋白制剂。

本发明的另一个实施方案涉及一种用于改善糖尿病患者的精神健康(通过SF36评估)的小牛血去蛋白制剂，其中依照本发明给予所述小牛血去蛋白制剂。

应注意，在本发明的方面或实施方案之一的上下文中描述的方面、实施方案和特征也适用于本发明的其他方面或实施方案。

本申请中引用的全部专利和非专利参考文献都以引用的方式全文纳入本文。

附图说明

图1：患者的分布。

图2：SF36健康调查

图3：TSS(足)。

图4：用

(n＝281)或安慰剂(n＝286)治疗过程中的总症状评分(TSS)。

图5：达到TSS降低X％或更多的患者的比例。

图6：达到TSS降低X单位或更多的患者的比例。

图7：VPT评估表。

图8：用

(n＝281)或安慰剂(n＝286)治疗过程中的震动感觉阈值(VPT)。

图9：达到VPT降低X％或更多的患者的比例。

图10：达到VPT降低X单位或更多的患者的比例。

图11：NIS-LL评估表

图12：治疗ITT的平均NIS-LL谱

图13：达到NIS-LL降低X％或更多的患者的比例。

图14：达到NIS-LL降低X单位或更多的患者的比例。

现在将在下文中对本发明进行更详细描述。

具体实施方式

在进一步详细地详述本发明之前，首先根据情况描述并定义以下术语：

经肠胃外给药：术语经肠胃外给药包括任何相关的经肠胃外给药形式，例如静脉内给药、肌内给药或皮下给药。

经肠给药：术语经肠给药包括任何相关的经肠给药形式，例如以固体或液体形式的经口给药或通过***管例如借助栓剂给药。

小牛血去蛋白制剂为本领域技术人员所公知。如何制备所述制剂的实例在实施例中列出。一种优选的小牛血制剂是市售的药物

在本申请中，使用

作为小牛血去蛋白制剂的同义词。

术语“糖尿病多发性周围神经病变”在本文中也称为DPN，其也为本领域技术人员所公知，并在本发明的背景技术部分和所引用的文献中作了进一步描述。此并发症可影响1型和2型糖尿病患者，因此本发明与这两类患者都有关。然而，本发明被认为与2型糖尿病患者特别有关。

术语“预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变(DPN)”在本文中是指，当与安慰剂治疗相比时，通过所述治疗以统计上显著的方式减轻了糖尿病多发性周围神经病变(DPN)的一种或多种症状，例如在总症状评分(TSS)或震动感觉阈值(VPT)中所列出的症状。这些症状在本领域是公认的(Ziegler D et al，Diabetes Care，vol.22(8)，p 1296-1301和Abbott CA et al.Diabetes Care 1998，vol.21(7)，1071-1075)，但下面仍加以详细描述。

总症状评分(TSS)

总症状评分(TSS)包括4种不同的症状：刀刺性痛、灼痛、针刺痛(感觉异常)和麻木。将足部神经病症状(刀刺性痛、灼痛、针刺痛(感觉异常)或麻木)评分为0(0症状)到最大14.64(全部症状都严重并且(几乎)持续存在)。因此，TSS是所述四种主要神经病感觉症状的严重度和频率的二维汇总(Ziegler D et al.，Diabetologia38：1425-1433，1995)。实施例中列出了标明在过去24小时内患者是否感觉到症状的评分方案。如从该方案(图4)可明显看出的，强度被评分为轻微(1)、中度(2)或严重(3)，总计最大为12。在此评分上加上各种症状的频率(偶尔(0)、经常(0.33)或持续(0.66))，总计最大为2.64。因此，最大评分为14.64。

震动感觉阈值(VPT)

一个主要终点为震动感觉阈值(VPT)。震动感觉阈值(VPT)是发生足部溃疡的未来风险的预测参数。使用也称为生物震感阈测量器的神经震感阈测量器(neurothesiometer)(Biomedical InstrumentCompany，Newbury，Ohio，USA)，平行地在两足的5个不同位置(med.Malleol(内踝)、med.cap.1.met(第1跖骨内侧头)、hallux pulpa(大趾肉)、lat.cap.5.met.(第5跖骨外侧头)和tub.oss.5met.(第5跖骨结节))评估了震动感觉阈值(VPT)。对每只足，将所述5个测量的分值进行平均。在统计模型中将两个分值作为重复测量值处理。

在临床试验中评估了其他测量值，例如以下这些：

下肢的神经病损伤评分(NIS-LL)

下肢的神经病损伤评分(NIS-LL)用于评估所述小牛血去蛋白制剂对神经病缺陷(损伤)的效果。按照Vera Bril，European Neurology，1999，41(suppl.1)8-13所述，对标准的肌肉群(臀部、膝盖、踝、脚趾)的虚弱度和反射活动(四头肌、踝)进行评估，并且对感官活动例如触压、针刺、震动和关节位置进行分级。

生命质量(QoL)

如在SF36健康调查表中所列出的(图3)，测量生命质量(QoL)。

SF-36定义为用于2型糖尿病群体的简易格式的调查问卷(Luscombe F.A.Value in Health，vol.3，suppl.1，2000，p.15-28)。

缩略语“ITT”是指“意向治疗”，用于暴露于研究药物的患者群体(ITT群体)。

缩略语“PP”是指“完成治疗分析(per protocol)”。因此，例如，“PP分析集”是指已经根据临床试验方案完成疗程的所有患者。

本发明基于多中心、双盲、安慰剂对照、随机化、平行组临床试验的结果来评估小牛血去蛋白制剂

在具有糖尿病多发性周围神经病变(DPN)症状的2型糖尿病患者中的有效性和安全性。位于Russia，Ukraine，Kazakhstan的总共26个中心参与其中，随机化患者的总数为569名。

通过在20天内每日一次静脉内给予250ml所述小牛血去蛋白制剂并继而在140天内每日3次口服600mg所述小牛血去蛋白制剂，使用小牛血去蛋白制剂的治疗使患有多发性周围神经病变(DPN)的糖尿病患者的神经病症状和体征得以改善。此外，与安慰剂组相比，治疗组显示出生命质量(精神健康)的显著提高。治疗组和安慰剂组的安全性情况相同。

缩略语“v”是指“就诊临床试验中心”，例如“v21”是指在患者接受21个剂量后就诊临床试验中心。

更具体地，临床试验的结果表明，在治疗组中，总症状评分(TSS)(v21)从筛选时的8.3降低至输注结束时的4.4，以及降低至在试验结束(v26)时的2.8；而在安慰剂组中，TSS从筛选时的8.4降低至v21时的4.9，以及降低至v26时的3.7。因此，在治疗组中TSS从8.3降低至2.8，即降低5.5分或66％。从筛选到v21和v26的平均变化对于治疗组是-3.8和-5.5，对于安慰剂组是-3.6和-4.7。

治疗组中总症状评分(TSS)的这种改善显著大于安慰剂组(p＜0.0001)。治疗组的TSS_平均(本文也称为TSS_AUC)(3.9)低于安慰剂组(4.6)；同时，差异也是显著的(p＝0.0005)。TSS_平均被定义为TSS在试验时间过程中的平均值。其被计算为曲线下的面积(AUC)除以暴露的天数。因此，其可称为TSS_AUC并可与TSS_平均互换使用。

VTP_平均以与TSS_平均相同的方式定义，但经过对数变换。

NIS-LL_平均以与TSS_平均相同的方式定义，并以与主要终点TSS_平 _均相同的方式进行分析。

数学缩略语“平均值”如本领域技术人员所公知的，是指数据集合的中间值的度量值。其被计算为所有单值之和除以所有这些单值的总数目(n)。

数学缩略语“SD”是指标准偏差。标准偏差是数据集合的可变性或分散性或者概率分布的度量值。低标准偏差表明数据点趋于非常接近于同一个值(平均值)，而高标准偏差表明数据点在大的数值范围上“分散开”。

吸烟和酒精使用被认为会影响DPN的严重程度。研究群体的吸烟和饮酒***均吸73支。不吸烟者从不吸烟。44％的患者从不饮酒，而38％的患者最多每月饮酒一次，15％的患者每月饮酒2-4次。

从结果来看，似乎在饮酒者中所述小牛血去蛋白制剂比安慰剂有效一些，而在不饮酒者中所述小牛血去蛋白制剂比安慰剂有效得多。同样，似乎在吸烟者中所述小牛血去蛋白制剂比安慰剂有效一些，而在不吸烟者中所述小牛血去蛋白制剂比安慰剂有效得多。因此，所述小牛血去蛋白制剂似乎在对不饮酒者和不吸烟者的治疗中特别有用，但对饮酒或吸烟或者同时饮酒且吸烟的患者也有价值。

对于所有不同TSS症状，治疗组与安慰剂组相比均有显著改善，即刀刺性痛、灼痛、针刺痛或麻木各种症状中的一种或多种的强度或频率的降低。

关于震动感觉阈值(VPT)的结果表明，在治疗组中，VPT从筛选时的19.7降低至v21(输注结束)时的17.4，以及降低至v26(试验结束)时的16.2；而在安慰剂组中，VPT从筛选时的20.0降低至v21时的17.9，以及降低至v26时的17.2。从筛选到v21和v26的平均变化对于小牛血去蛋白制剂治疗组是-2.4和-3.6，对于安慰剂组是-3.2(随后计算中为-2.2)和-2.9。VPT的这种改善在小牛血去蛋白制剂治疗组中显著更大(p＝0.01，随后计算中为p＝0.017)。

治疗组的VPT_平均(2.78)低于安慰剂组(2.81)；并且差异达到了临界显著性(p＝0.07)。

在小牛血去蛋白制剂治疗组中生命质量得以提高。身体健康值从筛选时的39.8增加至v21时的42.9，以及增加至v26时的44.4；精神健康值从筛选时的39.8增加至v21时的44.5，以及增加至v26时的45.3。

在安慰剂组中，身体健康值从筛选时的39.9增加至v21时的42.1，以及增加至v26时的43.1；精神健康值从筛选时的39.9增加至v21时的43.3，以及增加至v26时的43.6。

小牛血去蛋白制剂的治疗对精神健康的效果是显著的(p＝0.028)。

获得的结果与现有技术报告的结果相比令人惊讶。

不良事件(AE)定义为在被给予医药产品的患者或临床试验受试者中的任何不利医学事件，所述事件不必与此治疗具有因果关系。

如果在筛选时记录为以下情况，则这些情况不应记录为AE：

·预先计划的操作，除非从筛选起计划所述操作的条件已经变差

·由于筛选操作而出现的预先存在的条件。

预先计划的操作的并发症应记录为AE。

严重的不良事件(SAE)定义为任何难处理的医学事件，所述事件是在任何剂量下：

·导致死亡

·危及生命。SAE定义中的危及生命是指其中受试者在事件发生时有死亡危险的事件。其不指如果其更严重则假定可能导致死亡的事件

·需要住院治疗或需要延长目前的住院治疗

·导致永久性或明显的残疾/伤残

·属于先天性异常/先天性缺陷

·属于医学上重要的AE，其不立即危及生命或不导致死亡或不需要住院治疗，但可能危害受试者或可需要介入以预防上面定义中列出的其他后果之一。

不严重的AE定义为任何不满足SAE标准的AE。

安全性分析未显示在各组之间急救治疗AE(TEAE)或严重AE的任何相关差异。

现在将在下面的非限制性实施例中进一步描述本发明。

实施例

下面的实施例分为与不同小牛血去蛋白制剂的制备相关的实施例：1)用于静脉内给药的溶液的制备，2)颗粒，3)用于制造固体剂型的颗粒的用途，和4)从使用小牛血去蛋白制剂

的临床试验获得的结果，

实施例1

1)用于静脉内给药的溶液的制备

含有小牛血去蛋白制剂的提取物的药物制剂为由Hormonchemie，Munich以名称″″或由Solko，Basel以商标″Actihaemyl″市售。

现有技术记载了制备小牛血去蛋白制剂的多种方法。德国专利No.1,076,888记载了通过浓缩所述提取物的溶液制备浓度为30-60mg干物质/ml溶液的可注射制剂。由于所述提取物的热不稳定性较高，认为轻度干燥方法可用于获得干物质，甚至可用于生产固体药物形式。奥地利专利No.330,953已经公开了从小牛血提取物生产干制剂的方法，其中将所述提取物与吸附剂例如高度分散的二氧化硅(silica)混合，然后将得到的触变性凝胶真空干燥。

通常，通过本领域技术人员已知的标准方法处理小牛血可获得小牛血去蛋白制剂如

合适方法的非穷尽列表包括稀释、过滤例如超滤、沉淀、pH调节、纯化步骤例如在活性炭上吸附和/或热处理。然后，可使用通过所述方法制备的这种小牛血去蛋白制剂(本体溶液)作为其他制剂——例如适于静脉内给药的液体制剂和用于经口给药的制剂——的基本成分。

为制备适于静脉内给药的制剂，可再对所述本体溶液进行稀释、调节pH和等渗性(NaCl)、无菌过滤和无菌装瓶，以及热处理(视需要)。

下面公开了两种用于静脉内给药的溶液的制备。

A)

为制备适于静脉内给药的10％NaCl输注产品(4mg/ml，250ml瓶)，将合适量的本体溶液与注射用水混合，然后使用NaCl、盐酸、磷酸缓冲液和盐调节pH和等渗性。

将所得溶液使用0.45μM的孔径过滤，然后使用0.2μM的孔径无菌过滤。然后，将所得溶液无菌地装入250ml注射瓶中，以灭菌的橡皮塞封闭并于112℃下热处理30分钟。将所述瓶用肉眼检查杂质、贴标签并打包。

B)

为制备适于静脉内给药的20％NaCl输注产品(8mg/ml，250ml瓶)，将合适量的本体溶液与注射用水混合，然后使用NaCl、盐酸、磷酸缓冲液和盐调节pH和等渗性。

实施例2：

2)颗粒

为制备固体制剂，可采用流化床方法。涉及一种同时从小牛血去蛋白提取物的水溶液中获得干物质以及产生这样的颗粒的优选方法，即所述颗粒可被压缩以得到固体药物形式并含有以所述颗粒的总干重计至少50重量％的提取物，并且涉及由此方法获得的颗粒用于生产含有所述小牛血去蛋白提取物作为活性物质的药物制剂的用途。

依照奥地利专利No.330,953，用于在固体材料上吸附所述血液提取物的活性物质的另一种改良的替代方案是通过冷冻干燥(冻干法)所述提取物的约5-10％水溶液来获得所述干物质。除了冷冻干燥较大量的水溶液消耗许多时间和能量的事实以外，冷冻干燥的缺点还在于，获得的冻干产物以非常细和高度吸湿的粉末的形式存在，所述粉末不适于通过直接压片或通过干法制粒继而压缩来生产固体药物形式。

到目前为止，适于压片的颗粒是用所述冻干产物通过随后以聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂并以羧甲基淀粉作为填充剂的湿法制粒生产，但不能用水作为制粒液体而是必须使用有机溶剂例如异丙醇。然而，由于有机溶剂的毒性，它们只能勉强用于生产可口服给药的药物形式。此外，所述吸湿的冻干产物在粒化过程中会从周围空气中吸收水分，从而必须在较低环境湿度下用空调操作或者对成品颗粒在约40℃下进行干燥处理数小时，使所述提取物暴露于对质量有不利影响并导致成品制剂在贮存时变色的进一步温度应激下。

为改善用于从分离所述提取物时产生的水溶液获得所述干物质的方法以及可被压缩以得到固体药物形式的颗粒的生产，同时避免上述缺点，均一改善的产物质量是除经济优点以外的必然要求。特别地，所述干物质在整个生产过程中均应是在温和条件下获得，并且准备用于压缩的颗粒应以所述提取物的高重量级分生产，这些颗粒可被加工以得到具有高稳定性的固体药物形式，所述固体药物形式即使在室温下长期保存也不变色并且具有更稳定的质量参数。

此目标可通过一种用于同时从小牛血去蛋白提取物的水溶液中获得干物质以及产生这样的颗粒的方法实现，即所述颗粒可被压缩得到固体药物形式并含有以所述粒剂的总干重计至少50重量％的提取物、粘合剂、可药用填充剂和载体，用于产生所述颗粒的是包括以下步骤的连续过程：

(a)将给定量的填充剂和载体置于流化床制粒机中并通过引入流态化气流形成均一的流化床，

(b)将某一体积包含所需量提取物的提取物浓缩水溶液喷射到所述流化床中的填充剂和载体上，所述提取物浓缩水溶液另外含有0.2-2重量份的溶解状态的粘合剂/10重量份的提取物，在全部溶液体积的喷入过程中或者至少在其大部分过程中以这样的方式调节所述流态化气体的流入温度和喷入速率，即在流化床中在25-30℃的流化床温度并在15-20重量％的含水量下，喷入的水量约等于蒸发的水量，不形成有形物并且所述流化床材料保持粉状，并且

(c)通过将所述流化床的含水量增加至35-45重量％来凝聚并粒化如此获得的混合材料，同时仍喷入所述提取物的溶液或者在所述凝聚和粒化完成后喷入所述提取物的溶液，直至已达到所需的粒径，通过升高所述流入的流态化气体的温度，在30℃至最高45℃的流化床温度下简单地干燥所得颗粒。

在一方面，此方法的优点在于所得颗粒的产品质量的提高，所述颗粒在从所述流化床制粒机排出后可直接压缩或在加入其他可药用助剂后压缩以得到具有高稳定性、完全恒重和优异医学性能(galenicproperty)的易于保存的固体药物形式。在另一方面，所述方法使其可能既在温和条件下从大体积的小牛血去蛋白提取物的水溶液获得干物质，又可能以比现有方法基本上更简单和更经济的方式在单一连续过程中产生准备用于压缩的颗粒。

市售的流化床制粒机适于进行此方法。所述流化床制粒机主要由所述流态化气流从侧面或自下流入其中的材料容器构成，流入的流态化气体的流速和温度都是可控的。这些设备也具有单组件或双组件喷嘴形式的一个或多个喷头，通过所述喷头纯液体和溶液可借助泵以可调节的喷射速率被喷入所述材料容器中，并且所述喷头的排列使得雾化液体或溶液可直接流入所述流化床。在所述容器底板上的机械搅动或震动装置或者摇动装置旨在视需要提供额外的搅拌作用。

对于实际进行所述方法，将给定量的填充剂和载体置于所述材料容器中并通过引入流态化气流形成均一的流化床，所述给定量依赖这些添加剂在成品颗粒中的所需重量比，并在每种情况下以所述成品颗粒的总干重计均小于50重量％，优选25-45重量％。同时具有大表面积并且不溶或只微溶于水的小粒径医学常规(galenicallyconventional)填充剂和载体尤其适于生产所述颗粒。作为具有上述性质的合适填充剂和载体的实例，可提及微晶纤维素(市售，例如Avicel PH 101)、交联的羧甲基纤维素钠(市售、例如Ac-Di-Sol)、交联的聚乙烯吡咯烷酮(市售，例如Polyplasdone)或这些物质的混合物，混合比例可按需要在大范围内选择，这里同样优选等重量份的这些材料的混合物。微晶纤维素或交联的羧甲基纤维素钠已被证明非常特别地适于此目的。

可以以非常简单的方式使用干空气作为流态化气体，而对所述提取物的质量和稳定性无任何不利影响。然而，其他对所述提取物惰性的气体例如氮气当然也适于形成所述流化床。每小时流态化气体的总通量依赖于流化床制粒机的大小和对于60升材料容器的标称容积的量，例如500-3000m³/h。一旦由于流压而形成均一流化床，即可开始所述提取物的水溶液的喷射。为此目的，可有利地使用浓缩水溶液，所述水溶液含有多至50重量％、优选15-25重量％的提取物，并且其体积以这样的方式计算，即使得被喷射的提取物的总量为以成品颗粒的总干重计至少50重量％、优选55-70重量％。

这些溶液还含有0.2-2重量份、优选0.5-1重量份的水溶性粘合剂/10重量份的提取物。因此，所述成品颗粒中粘合剂的重量比例为例如以所述颗粒的总干重计1-10重量％、优选2-6重量％。

用于生产所述颗粒的合适粘合剂有医学常规水溶性粘合剂，例如预胶化淀粉；水溶性纤维素例如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素；或其他水溶性高分子化合物例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。特别优选使用1-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物，其是市售的，例如Kollidon K 25或Kollidon 90。

喷射过程中流入的流态化气体的温度以及所述提取物的水溶液与所述粘合剂一起被喷射到所述流化的填充剂和载体上的喷射速率依赖于最初引入的助剂的量和所述流化床制粒机的材料容器的标称容积。在所述方法的这一阶段，温度和喷射速率是这样匹配的，即在25-30℃的流化床温度下，在流化床材料中形成以总重计15-20重量％的稳定含水量，并且喷入的水量约等于蒸发的水量。

为此目的，根据所引入的填充剂和载体的量以及所述材料容器的大小，需要约30-80℃的流态化气体温度。

在所指示的条件下，尚未发生成形。所述填充剂和载体仍能够吸附所述提取物，所述提取物在流化床中可有利地不受任何明显温度应激，同时大部分水被除去，并且获得在所述方法的此第一阶段仍为粉状且很难凝聚的细微可流动混合材料。

用于将所述颗粒构建至所需大小的粉状材料的凝聚是通过将流化床中的含水量增加至35-45重量％、优选38-40重量％的方法来实现。为此目的，所述含水量可在大部分所需量的提取物已被喷射时在所述喷射本身过程中增加，或者在所述提取物的喷射已经完成后增加。在所述方法的一个特别有利的实施方案中，大部分所述溶液(其含有所述提取物和所述粘合剂)，例如待喷射的溶液总体积75-85体积％(取决于提取物的浓度)在上面指出的并且不引起所述混合材料凝聚的条件下被喷射；然而，当喷射所述溶液体积的剩余部分时，流入的所述流态化气体的温度降低并且/或者喷射速率增加，使得喷入的水量多于同时蒸发的水量，因此所述流化床中的含水量增加至凝聚和粒化所需的值。

然而，也可能在不引起凝聚的条件下喷射全部溶液体积，然后通过喷入纯水将所述流化床中的含水量增加至粒化所需的值。

一旦所述流化床中含水量的值超过35重量％，就会开始凝聚，产生均匀、均一的颗粒。

在整个粒化步骤中，在所述流化床材料中保持上述限度内的含水量。依赖于对所述含水量的调节，通过此方法可重复获得直径为0.03-2mm、优选0.05-1mm的颗粒。

当已经形成所需大小的颗粒时，通过升高所述流态化气体的温度来开始干燥阶段。这里可有利地选择所述流态化气体的温度，使得为了温和处理所述提取物，所述流化床中的颗粒温度不超过30-32℃。一旦所述颗粒温度上升，干燥即完成。为除去残余水，可使所述颗粒的温度在一段较短时间(例如5-15分钟)中升高至40℃-45℃、优选40-43℃，而不对所述提取物的稳定性和所述颗粒的质量产生不利影响。以这种方式，可获得最大含水量为以总重计约1.5-3重量％的颗粒。

此方法有效、简单并容易重复。例如，从所述小牛血去蛋白提取物的水性浓缩液生产准备用于压缩的58kg干颗粒时，在连续操作中耗费仅约7小时，而相同量的冷冻干燥——根据现有技术的工艺水平进行——自身就耗费约7-9天。

以下实施例描述了颗粒的制造。

A)

将3000g等重量份的Avicel PH 101(微晶纤维素)和Polyplasdone(交联的聚乙烯吡咯烷酮)的混合物置于标称容积7升的流化床制粒机的材料容器中，并通过在500m³/小时的流速和80℃的温度下通入干空气流来形成均一的流化床。

将20升20％的所述提取物的水溶液与1升20％的Kollidon水溶液混合，通过蠕动泵进料至双组件喷嘴并喷入所述流化床中。控制所述喷射速率使得在所述流化床制粒机中形成28-30℃的流化床温度和约15重量％的所述流化床材料的稳定含水量，喷入的水量和蒸发的水量平衡，未出现凝聚。

维持这些条件的平均喷射速率为70g溶液/分钟。在已喷入总溶液体积的约3/4后，将进口空气的温度降低至30℃并以相同的喷射速率喷入所述溶液体积的剩余部分。然后，升高所述流化床中的稳定含水量，在38-40重量％的含水量下开始所述粉末的凝聚。在此含水量下继续粒化，直至全部粉末量均形成直径为0.06-0.8mm的颗粒。在喷射完成后，将进口空气的温度再次升高至60-80℃，从而开始干燥阶段。干燥过程中所述颗粒的温度为30-32℃。当所述颗粒温度上升时，干燥完成。为除去残余水，将所述颗粒的温度在43℃下保持15分钟。这样得到7350g具有如下性质的颗粒：

B)

重复实施例1A)的实验，使用3000g微晶纤维素(Avicel PH 101)作为填充剂或载体并加入1升20％的Kollidon 90(1-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物)水溶液作为所述提取物溶液的粘合剂。

这样得到具有如下性质的颗粒：

C)

将15000g Avicel PH 101(微晶纤维素)和10000g AC-DI-Sol(交联的羧甲基纤维素钠)置于标称容积60升的流化床制粒机的材料容器中。通过在80℃的温度下以800m³/小时的流速通入空气来维持均一的流化床。将166.6升20％的所述提取物的水溶液与1660gKollidon K 25在16.6升水中的溶液混合，通过蠕动泵(3个具有1.2mm喷口的喷嘴)进料并喷入所述流化床中。在约600g

/Kollidon溶液/分钟的喷射速率下，在所述流化床中形成约15％的稳定含水量和30-32℃的温度。

在这些条件下喷入140升后，将进口空气温度降低至室温，含水量因此而增加并开始凝聚阶段。在喷入完成后，在80℃的进口空气温度下干燥在所述流化床制粒机中形成的颗粒。

所干燥的颗粒具有如下性质：

D)

将22000g微晶纤维素(Avicel PH 101)置于标称容积60升的流化床制粒机的材料容器中。通过在800m³/小时的流速和70℃的温度下通入空气来维持均一的流化床。将166.6升20％的

(小牛血去蛋白提取物)的水溶液与1660g Kollidon 90(1-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物)在16.6升水中的溶液混合，通过蠕动泵(3个具有1.2mm喷口的喷嘴)进料并喷入所述流化床中。在约600g/Kollidon 90溶液/分钟的初始喷射速率下，在所述流化床中形成约15％的稳定含水量和30-32℃的温度。

2.5小时后，在相同进口空气温度下，将所述喷射速率增加至900g/分钟并增强所述凝聚阶段。在喷入结束后，在70℃的进口温度下在所述流化床中干燥所形成的颗粒。

所干燥的颗粒具有如下性质：

实施例3：

3)使用颗粒制造固体剂型

所产生的颗粒具有高重量比例的提取物，并且在均一的粒径下呈现优良的流动性能，这使得所述颗粒可被加工成具有完全恒重和高稳定性的固体药物形式。所述颗粒可用于生产含有小牛血去蛋白提取物作为活性物质的固体药物形式。优选地，可生产压缩的产品例如片剂、包衣片、片核或者具有任何所需形状和大小的其他压缩产品。所述颗粒可直接压缩或在与其他医学已知助剂(例如片剂粘合剂、填充剂、防腐剂、片剂崩解剂等)掺合之后压缩。这些助剂的性质与量依赖所述压缩产品所需的机械强度和溶解速率。

这些用于压缩前掺合的助剂的合适实例为硬脂酸盐例如硬脂酸镁、硬脂酸钙等，或压片中常用的其他润滑剂例如滑石或饱和天然脂肪酸的甘油酯，例如市售的如Precirol，这些助剂的量为以成品制剂的总重计1-10重量％。

所述成品制剂含有例如150-600mg的提取物/剂量单位。

使用所述颗粒生产的固体药物形式即使在室温下长时间保存也不显示任何脱色并具有更稳定的质量参数。

下面公开了使用所述颗粒制造固体剂型。

A)

片核。

将依照实施例1，A)获得的7200g颗粒与60g硬脂酸镁和40g滑石混合，并在旋转成粒机中在78.5-150N/mm²的压力下压缩，得到重365g的片核。这样得到具有如下性质的片核：

这些片核具有恒定的提取物含量，并在室温下保存24个月后而未显示变质或脱色。

B)

片剂。

将依照实施例1，A)获得的7200g颗粒与60g硬脂酸镁和40g滑石混合，并在旋转成粒机中在98.1-196.2N/mm²的压力下压缩，得到重730mg的片剂。这样得到具有如下性质的片剂：

实施例4：

4)从使用小牛血去蛋白制剂

的临床试验得到的结果。

目标是在随机化的、受控的临床试验中评估如下连续治疗的有效性和安全性：对糖尿病多发性神经病变(DPN)患者每日一次静脉内(IV)输注

(2000mg)持续20天，继而口服给药(1800mg/天)持续140天。

临床试验研究的总体结论

所述临床研究的总体结论是，160天的连续IV和口服治疗改善了患有糖尿病多发性神经病变(DPN)的2型糖尿病患者的神经病症状、VPT、感觉功能和生命质量。结果如下。

总临床试验研究方案

以下实施例基于用以下临床试验研究方案进行的研究的结果。所述研究方案是多中心、双盲、安慰剂对照、随机化、平行组临床试验，设计所述临床试验是为了评估小牛血去蛋白制剂

在具有糖尿病多发性周围神经病变(DPN)症状的2型糖尿病患者中的有效性和安全性。位于Russia，Ukraine，Kazakhstan的总共26个中心参与其中，随机化患者的总数最初为569名。

在该多中心、随机化、双盲试验中，总共567名2型糖尿病患者接受每天一次

(2000mg/天)(n＝281)或安慰剂(n＝286)的IV输注，持续20天，继而接受每日三次三片

(1800mg/day)或安慰剂，持续140天。使用下肢的总症状评分(TSS)和震动感觉阈值(VPT)作为共同主要结果的度量值，计算为重复评分的曲线下的面积(AUC)并除以暴露持续时间。次要终点包括个体TSS症状、下肢的神经病损伤评分(NIS-LL)和生命质量(SF-36)。

总结果如下：如通过AUC(-0.56点，95％CI：-0.85，-0.27；p＝0.0003)所评估的以及从基线至第160天(-0.86点，95％CI：-1.22，-0.50；p＜0.0001)，TSS在

治疗过程中与安慰剂相比是显著改善的。如通过AUC(95％CI：0％，6％；p＝0.084)所评估的，用

治疗的VPT(每足5点)比用安慰剂多降低3％，并在160天后多降低5％(95％CI：1％，9％；p＝0.017)。在160天(-0.25，95％CI：0.46，-0.04；p＝0.021)后，通过AUC评估，用的NIS-LL感觉功能与用安慰剂相比显著改善，SF-36精神健康方面也是这样。两组之间不良事件的发生率无差异。

详细的临床试验研究方案

从筛选就诊至口服治疗期结束跟踪患者约6个月，在筛选时、在每第5次输注就诊时和在口服治疗期间每隔4周进行有效性评估。在所有就诊时均评估不良事件(AE)。从地区伦理委员会获得批准并且所有患者均提供书面知情同意。在最多5天的筛选期后，通过交互式语音应答***(Interactive Voice Response Service，IVRS)将总共569名具有糖尿病多发性周围神经病变(DPN)症状的2型糖尿病患者随机分配为以

(Nycomed Austria GmbH)治疗或者以安慰剂治疗。为使所述研究群体均匀，根据位置以及是否进行胰岛素治疗将随机化步骤分层次。治疗由20个患者每日一次IV输注(溶于250ml0.9％氯化钠中的8mg/ml的

20％或安慰剂，输注速度：2ml/min)持续20-36天，继而每日三次三片(每片包衣片200mg

或安慰剂)持续140天构成，允许125-155天的变化。在意向治疗(ITT)群体中，IV和口服治疗的中值(范围)时间分别为

的25(1-38)天和146(17-169)天和安慰剂的25(1-37)天。所有含有输注溶液(活性物质或安慰剂)瓶子都是相同的并具有不透明的塑料覆盖物，而输注管由有色塑料材料制成。先将所述瓶子保存≥3个月，并用肉眼对溶液检查异物，然后使不可见，即应用塑料覆盖物。包衣片剂(活性物质或安慰剂)在大小和外观上是相同的。入选标准为：年龄在18-65岁之间；符合美国糖尿病协会标准(AmericanDiabetes Association，Care 32，Suppl 1：S62-S67，2009)的2型糖尿病；DNP症状的证据，即总症状评分(TSS)≥6且下肢的神经病损伤评分(NIS-LL)≥2；震动感觉阈值(VPT)≤30伏特；胫后动脉和足背动脉的可触知的脉搏；HbA1c＜10％；患者能够满足在试验期间中心就诊；患者在最近一个月中接受稳定剂量的三环抗抑郁药、抗惊厥药、美西律(mexiletine)或安定药来治疗神经性疼痛；有生育能力的女性患者可接受的避孕方法(激素药丸、贴剂、植入物、注射或子宫内装置)；并且在第一剂试验药物之前妊娠试验阴性。排除标准包括：已知对

或类似制剂过敏；躯干或近端下肢的非对称神经病；足部溃疡或感染；严重的心力衰竭、肺水肿、尿过少、无尿或全身浮肿；非糖尿病原因的多神经病；在最近一个月中因DPN住院治疗；之前使用过诸如异烟肼、硝基呋喃妥英、长春新碱、苯妥英等药物；在最近一个月中使用过脑活素、α-硫辛酸、阿片、经皮电神经刺激或针灸；可损害数据收集以及对试验中给予的书面和口头信息理解的精神、精神病或其他病症；现在和/或以前的长期酗酒；以及血清肌酸酐＞120μmol/l。

详细的临床试验研究结果：

下面的描述公开了患者的分布、其人口统计、关于其疾病的初始特征。

对总共661名患者进行了筛选并对569名患者进行随机化，对其中567名给予所述研究药物(ITT群体)，其中513名在所述研究中完成了所有评估，得到9.8％的退出率。完成治疗分析(PP)群体由506名患者组成。所述患者通过所述试验的流程显示于图1的流程图中。所述患者的总人口统计和临床特征显示于表1，后续其他表公开了所述患者的人口统计和临床特征的更多细节。

安全性参数为：

在筛选时以及在IV和口服治疗期后，进行了身体检查以及对生命体征和安全性实验室参数的评估。以与TSS同样的时间间隔测量了空腹血糖。在筛选时、在输注期后以及在口服治疗2和5个月后测量了HbA1c。

表1：在开始时意向治疗群体中人口统计、实验室和有效性参数。

患者分布

作为均匀性的指征，对于任何列出的参数均发现在两组之间的无临床相关的初始差异。

组中患者的TSS(对试验时程取平均)比安慰剂组低0.56点(p＝0.0003，95％CI：0.27；0.85)。当对从开始到第160天进行分析时，与安慰剂相比，

的TSS提高0.86点(p＜0.001；95％CI：0.50；1.22，)。当对试验时程取平均时，与安慰剂组相比，

组的VPT多降低3％(p＝0.08，95％CI：0％，6％)，在160天之后多降低5％(p＝0.017，95％CI：1％，9％)。

对TSS评分的平均作用在中心附近变动，从-2.93(95％CI：-4.27，-1.60)到1.19点(95％CI：-0.67，3.04)，表明为治疗-中心交互作用(treatment-by-center interaction)(p＜0.001)。对VPT评分的作用也在中心附近变动，从降低21％(95％CI：9％；31％)到增加11％(95％CI：-9％；35％)，表明为治疗-中心交互作用(p＜0.001)。发现使用和不使用胰岛素治疗的患者之间在主要终点无差异。此外，吸烟或饮酒习惯对治疗效果没有统计上显著的影响(数据未示出)。

所述试验的IV和口服治疗阶段中的TSS和VPT的平均值显示于图4和8。在TSS中观察到了相对较高的安慰剂作用。在160天后的响应速率(如果定义为≥50％的临床上有意义的TSS降低)对于

组为73％，对于安慰剂组为61％。ITT群体中从开始到治疗结束时各个结果测量值的变化显示于下表2。

表2：用(n＝276)或安慰剂(n＝280)治疗的ITT群体中从开始到治疗结束时各个结果测量值的变化。

在160天后用

治疗的TSS及其各种神经病症状以及VPT比用安慰剂治疗降低明显更多(全部p＜0.05)。由于显著提高的是感觉神经功能(p＝0.005)而不是肌肉强度(p＝0.731)或肌肉反射(p＝0.571)，在160天后

的NIS-LL与安慰剂相比倾向于提高。在

治疗160天后，与安慰剂治疗相比，SF-36的精神健康方面显著提高(p＝0.027)，而身体健康方面的变化在两组之间无明显差异(p＝0.101)。

在160天后，

组的HbA1c降低-0.15±1.48％，安慰剂组的HbA1c增加0.10±1.65％(两组之间p＝0.04)。从开始到研究结束，

组的空腹血糖降低-0.40±2.66mmol/L，安慰剂组的降低-0.18±2.51mmol/L(两组之间p＝0.19)。

安全性分析未揭示组间治疗中出现的AE(TEAE)或严重AE(SAE)的任何相关差异。在

组的92名患者中有186起TEAE，而在安慰剂组的100名患者中出现198起TEAE。在这些TEAE中，41起(22％)和35起(18％)被认为可能或很可能分别与

和安慰剂有关。在

治疗中有7名患者报告了10起SAE，而在以安慰剂治疗的10名患者中发生了11起SAE。最常见的SAE为心脏病(6名患者中7起事件)和感染(5名患者中5起事件)。在所述研究中未发生死亡。

详细的临床试验研究结论

该多中心、随机化、受控临床试验的结果表明，用每日一次IV输注

(2000mg)持续20天继而口服给药(1800mg/天)持续140天来治疗有症状的DPN改善了神经病症状(由对双足的TSS、VPT评分表明)、NIS-LL的感觉神经功能部分以及生命质量(由SF-36的精神健康方面表明)。该试验还确认了Actovegin的良好安全性，其已经在此前的受控临床试验和近50年的注册批准后经验中被证明。

在此试验中观察到的治疗效果的幅度值得一提。此前共识小组认为，如果使用数个症状描述指标的平均值，对于自开始起阳性感觉症状的变化，在活性物质治疗和安慰剂治疗之间的临床上有意义的差异在10点的标度上为0.834点，在与TSS类似的标度上为1点(Apfel SCet al.，J Neurol Sci 189：3-5，2001)。对于160天后

与安慰剂之间的TSS变化，平均差值为0.86点，发明人相信所述药物对所述主要神经病症状施加了临床上有意义的作用。然而，疾病缓解性药物治疗有效的必要条件是对DPN的自然进展的有利影响，所述进展主要是由感觉神经病缺陷(损伤)而不是症状引起的。在此试验中，对于神经病症状(TSS症状)和感觉缺陷(vPT)二者以及对于NIS-LL感觉部分均观察到了改善。VPT升高是发生糖尿病性足部溃疡的独立危险因素。在1年的前瞻性多中心研究中，在开始时VPT每升高1伏特，第一次足部溃疡的危险就增加5.6％(Abbott CA et al.，Diabetes Care 21：1071-1075，1998)。在本试验中，从研究开始到结束在

组中VPT的提高显著大于安慰剂组(组间差异：5％，95％CI：1％，9％，p＝0.017)。初始平均值约为20伏特时，含义为

组的VPT比安慰剂组多提高1伏特。因此，观察到的

对VPT的效果似乎反映临床上相关的提高。

此研究由几个局限。第一，也许是意料之中的，由于3个国家的总共26个中心参与此试验，因此记录到治疗-中心交互作用。尽管进行了集中训练以标准化所有相关步骤，然而仍预计会存在中心间差异。然而，使人感动鼓舞的是，出现的治疗效果在对中心进行恰当校正后仍然保持。第二，用

的治疗伴随HbA1c水平的轻微提高，导致相对于安慰剂有0.25％的平均差异。当对HbA1c的变化进行校正时，对TSS治疗效果从0.86下降至0.83点。因此，尽管

对HbA1c的作用是统计上显著的，并且可能是有益的，然而发明人认为所述作用的大小不大可能使观察到的

对TSS的有利效果产生偏差。第三，使用了无目标周围神经功能试验例如神经传导研究，所述非客观的周围神经功能试验(例如神经传导研究)作为身心度量，其对

治疗效果的比对VPT的治疗效果更敏感。第四，记录到了相对较高的安慰剂对TSS的作用。在安慰剂组中，响应速率(如果定义为≥50％的临床上有意义的TSS降低)达到61％。尽管有这么高的安慰剂效果，所对应的73％的

组响应速率可被认为在临床上相关，因为

优于安慰剂为约20％。最近的整合分析表明，所述安慰剂效果即使在治疗19周后也不到达平台期而是趋于继续(Quessy SN and RowbothamMC，Pain 138：479-483，2008)。因此，在安慰剂组中，随试验持续时间增加，症状例如疼痛的持续改善使得难以证明所述活性物质相对安慰剂的优越性。

对神经病症状施加作用的机制不清楚，但已在以下参考文献中有记载：Kuninaka T et al.J Cell Physiol 146：148-155，1991；Obermaier-Kusser B et al.，Biochem J 261：699-705，1989；Jacob S etal.Arzneimittelforschung 46：269-272，1996；Kuninaka T et al.J CellPhysiol 146：148-155，1991；De Groot et al.，Res Comm Chem PathPharm 68：125-128，1990；Cameron NE et al.，Diabetologia 44：1973-1988，2001；Machicao F et al.，Biochem J 266：909-916，1990；Gottschalk WK and Jarret L，Arch Biochem Biophys 261：175-185，1988；Fox JA et al.，Proc Natl Acad Sci USA 84：2663-2667，1987。不囿于任何理论，发明人认为起到类胰岛素的作用，导致葡萄糖利用的加强，直接影响不同细胞体系中的细胞代谢和能量平衡。

综上所述，以

IV治疗20天继而口服治疗140天在改善具有多神经病(DPN)症状的2型糖尿病患者的神经病症状、VPT、感觉神经功能和精神健康方面是安全和有效的。

对神经功能施加这些有利作用的机理仍待建立。

两个共同主要终点是TSS和VPT。在筛选时，在5、10、15和20次输注后，以及在口服治疗期间每隔4周(±5天)对TSS进行评估。

下面示出总症状评分(TSS)结果的进一步细节，图3也列出了评估TSS的表。

TSS评分的总结。

平均TSS谱显示于图4。

TSS_平均的主要分析(N＝556)。

在输注结束和试验结束时TSS变化的总结。

与初始值相比TSS(N＝556)平均值变化的探析。

通过吸烟/饮酒交互作用探析TSS_平均治疗。

图5示出了TSS降低X％或更多的患者的比例，而图6示出了TSS降低X单位或更多的患者的比例。

对暴露持续时间取平均的各个TSS的探析(N＝556)。因此此表中的数据对应TSS_AUC。表2中所示的值对应平均TSS结果。

以下实例中更详细地示出震动感觉阈值(VPT)结果。用于评估VTP的表示于图7。在筛选时，在5、10、15和20次输注后，以及

在所述口服治疗期间每隔4周(±5天)对VPT进行评估。

VPT评分总结。

平均VPT谱示于图8。

VPT_平均＊的主要分析(N＝556)。

＊＝分析中进行对数变换

在输注结束和试验结束VPT变化的总结。

与初始值相比VPT＊(N＝556)平均值变化的探析。

＊＝分析中进行对数变换

通过吸烟/饮酒交互作用探析TSS_平均治疗，ITT

＊＝分析中进行对数变换

图9示出了VPT降低X％或更多的患者的比例，而图10示出了VPT降低X单位或更多的患者的比例。

对基露持续时间取平均的大趾肉VPT＊的探析(N＝556)。

＊＝对数变换

下面公开了次要结果测量值：

以与主要终点相同的天数评估NIS-LL，并计算为检查以下参数的标准组的总评分：肌肉强度(0＝正常至4＝麻痹)、反射(0＝正常至2＝无放大)，以及触压、震动、关节位置和运动及大趾的针刺感(0＝正常至2＝对每种模式均无)，并对身体的两侧进行评分(Dyck PJ et al.，Neurology 42：1164-1170，1992)。因此，在筛选时，在5、10、15和20次输注后，以及在所述口服治疗期间每隔4周(±5天)对NIS-LL进行评估。所有参与中心均由资深神经专家(IS)培训以足以进行NIS-LL。用当地语言验证的SF-36调查问卷第二版(McHorney CA etal.，Med Care 32：40-66，1994)来评估生命质量，由随机化的和在IV和口服治疗期后的患者完成。其他探析包括4种不同TSS症状和3个不同NIS-LL部分的评分。此外，还评估了使用酒精(分类为从不、每月1次或更少、每月2-4次、每周2-3次、每周4次或更多)和吸烟习惯对治疗的影响。

下面，更详细地示出测量下肢神经病损伤评分(NIS-LL)得到的结果以及用于评估NIS-LL的表。图11示出NIS-LL评估表。

在开始、输注结束和试验结束的NIS-LL评分的总结，ITT

图12示出经治疗的平均NIS-LL谱，ITT。

NIS-LL_平均的次要终点分析(N＝556)

在输注结束和试验结束的NIS-LL变化的总结

与初始值相比NIS-LL-平均值变化的探析(N＝556)。

对肌无力、反射和感觉活度的分别NIS-LL分析——与初始值相比的平均值变化。

图13示出了NIS-LL降低X％或更多的患者的比例，而图14示出了NIS-LL降低X单位或更多的患者的比例。

下面示出测量生命质量(QoL)获得的结果。

通过就诊和治疗的QoL(SF-36)评分的总结。

试验结束(就诊26)的QoL分析(SF-36)。

下面示出不良事件(AE)和临床安全性。

AE/临床安全性

192名患者报告了总共384起AE

：186，安慰剂：198)。

出现最多的是头痛(41；

：22，安慰剂：19)，低血糖(40；21，19)，高血压(23；10，13)，高血糖(22；6，16)、血压上升(18；7，11)和呼吸道感染(13；8，5)。

报告了21起SAE：7名

患者中10起，10名安慰剂患者中11起。

认为1起SAE可能有因果关系(

心力衰竭)，1起可能有因果关系(安慰剂：超敏性)。

无患者死亡。

下面示出统计学分析：

两个主要结果测量值(TSS和VPT)被计算为暴露时间取平均的AUC。通过梯形法进行AUC计算。在计算中线性***中间缺失的值。对VPT进行对数变换。如果患者提前退出，则对暴露时间计算平均值。所述主要分析包括意向治疗(ITT)群体。为支持所述主要分析，计算了对两个治疗组中从开始到试验结束时各个结果测量值的平均值变化的比较。使用了ANCOVA，以治疗、中心和胰岛素治疗层作为固定效果(还对VPT进行年龄校正)，使用初始结果测量值作为共变量。基于所述线性模型，使用F-检验来检查治疗效果。基于所述模型，以95％置信区间(CI)估计治疗之间的平均差异。由于有两个主要终点，因此使用Hochberg方法进行多重性校正(Hochberg Y，Biometrika 75：800-802，1988)，确保总体显著性水平≤5％。作为多重性校正的结果，对两个主要终点中任一个的显著性结果(校正后)均显示对于所述终点的阳性研究结果。通过在所述ANCOVA模型中包括交互作用项作为敏感性分析而探索了可能的中心交互作用。其他支持性分析包括在所述ANCOVA中作为单独共变量的吸烟和酒精使用。所述试验的功效需要为90％。样品规模的考虑是基于假设治疗之间无均值差异的两样品t检验。所述样品规模计算是基于TSS，其中使用1点的平均值作为最小的临床上有意义的治疗差异(Apfel SCet al.，J Neurol Sci189：3-5，2001)。基于所述TSS的样品规模设置为480名患者，标准偏差假定为3.1。为补偿可能的退出，最终所需的样品规模为550名患者。在整个统计学分析中，均使用α＝0.05的显著性水平的双侧检验。

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DE l 076 888

CN 1 895 274

XP 002533167：Simeonov S et al“Therapeutic efficacy ofMilgamma in patients with painful diabetic neuropathy”.

Claims

1.小牛血去蛋白制剂用于制备预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的药物的用途，其中将所述小牛血去蛋白制剂经肠胃外给药至少一次，并且其中在经肠胃外给药后进行一段时间的经肠给药。

2.权利要求1所述的小牛血去蛋白制剂用于制备预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的药物的用途，其中在至少连续10天的时间内每日一次静脉内给予所述小牛血去蛋白制剂。

3.权利要求1或2所述的小牛血去蛋白制剂用于制备预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的药物的用途，其中每日一次静脉内给予所述小牛血去蛋白制剂，持续20天的时间。

4.权利要求1-3中任一项所述的小牛血去蛋白制剂用于制备预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的药物的用途，其中静脉内给予20个剂量的小牛血去蛋白制剂。

5.权利要求1-4中任一项所述的小牛血去蛋白制剂用于制备预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的药物的用途，其中所述小牛血去蛋白制剂的剂量为约1000mg。

6.权利要求1-4中任一项所述的小牛血去蛋白制剂用于制备预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的药物的用途，其中所述小牛血去蛋白制剂的剂量为约2000mg。

7.权利要求1-8中任一项所述的小牛血去蛋白制剂用于制备预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的药物的用途，其中每日三次口服给予约600mg的所述小牛血去蛋白制剂。

8.权利要求7所述的小牛血去蛋白制剂用于制备预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的药物的用途，其中每日三次口服给予所述小牛血去蛋白制剂，持续140天。

9.小牛血去蛋白制剂用于制备通过降低总症状评分来预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的药物的用途，其中如权利要求1-8中任一项所述给予所述小牛血去蛋白制剂。

10.小牛血去蛋白制剂用于制备通过降低糖尿病患者群体中糖尿病多发性周围神经病变的总症状评分的平均值来预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的药物的用途，其中如权利要求1-8中任一项所述给予所述小牛血去蛋白制剂。

11.权利要求1-10中任一项所述的小牛血去蛋白制剂用于制备预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的药物的用途，其中所述患者为不饮酒者。

12.权利要求1-11中任一项所述的小牛血去蛋白制剂用于制备预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的药物的用途，其中所述患者为不吸烟者。

13.小牛血去蛋白制剂用于制备通过降低糖尿病患者的刀刺性痛、灼痛、针刺痛或麻木各种症状中的一种或多种的强度或频率来预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的药物的用途，其中如权利要求1-8中任一项所述给予所述小牛血去蛋白制剂。

14.小牛血去蛋白制剂用于制备通过降低糖尿病患者的震动感觉阈值来预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的药物的用途，其中如权利要求1-8中任一项所述给予所述小牛血去蛋白制剂。

15.小牛血去蛋白制剂用于制备通过降低糖尿病患者群体中糖尿病多发性周围神经病变的震动感觉阈值的平均值来预防或治疗糖尿病多发性周围神经病变的药物的用途，其中如权利要求1-8中任一项所述给予所述小牛血去蛋白制剂。

16.小牛血去蛋白制剂用于制备预防或治疗糖尿病患者中糖尿病多发性周围神经病变并藉此改善由SF36所评估的精神健康的药物的用途，其中如权利要求1-8中任一项所述给予所述小牛血去蛋白制剂。

17.一种预防或治疗糖尿病患者中糖尿病多发性周围神经病变的方法，所述方法包括如权利要求1-8中任一项所述给予所述小牛血去蛋白制剂。