CN102249997A - 一组具有抗肿瘤活性的4-取代苯氨基喹啉化合物 - Google Patents

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孔建
张瑛
姜梦
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Abstract

一组具有抗肿瘤活性的4-取代苯氨基喹啉化合物，涉及药物化学领域，具体涉及一组有抗肿瘤活性的酪氨酸激酶抑制剂4-取代苯氨基喹啉化合物，有如通式（Ⅰ）所述的化学结构。该类物质对表皮生长因子受体(EGFR)高表达的肿瘤具有抑制作用，尤其对于胃癌细胞具有较强的抑制作用。其中R1为F或H，R2为H或OCH3，R3代表一个或多个卤素、CH3、OCH3、CH(CH3)2、NO2、OH、CN。

Description

一组具有抗肿瘤活性的4-取代苯氨基喹啉化合物
技术领域    
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一组具有抗肿瘤活性的4-取代苯氨基喹啉化合物。
背景技术    
酪氨酸激酶（PTKs）是细胞信号转导通路的关键蛋白质，是一类能够催化酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用的激酶。酪氨酸激酶的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，还与肿瘤的侵袭和转移、肿瘤新生血管的生成、肿瘤的化疗抗性密切相关。
蛋白酪氨酸激酶中研究最为广泛的是表皮生长因子受体(EGFR)，近十余年来，人们设计并筛选出可攻击以EGFR为靶点的有机小分子化合物，其中伊马替尼、吉非替尼、埃洛替尼和卡奈替尼等已成功上市。在这些有机小分子化合物中，喹唑啉类化合物是最成功的抗肿瘤化疗药物类别之一，吉非替尼、埃洛替尼和卡奈替尼等均属于喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂。基于此，药物化学家对与喹唑啉化学结构相近的喹啉化合物进行了广泛的研究， 如惠氏公司开发HKI-272 、SKI-606是3-氰基喹啉类酪氨酸激酶抑制剂，CN100540551C, CN100540552C公开了3-氰基喹啉类化合物的抗肿瘤活性, CN1830964A公开了4-取代苯氨基-3-硝基喹啉化合物对A-431人皮肤鳞癌细胞和MDA-MB-468人乳腺癌细胞的抑制作用，CN101258129A公开了8-甲氧基-2-苯氧基喹啉化合物的抗肿瘤活性。
发明内容   
本发明的目的在于提供一种以2-甲氧基苯胺（或3-氟苯胺）与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯（EMME）为原料，经过经缩合、Gould-Jacobs高温环合、水解、脱羧、氯化反应得4-氯喹啉化合物，再进一步与取代苯胺发生亲核取代反应制备4-取代苯氨基喹啉化合物，这种化合物对表皮生长因子受体(EGFR) 高表达的肿瘤具有抑制作用，尤其对于胃癌细胞具有较强的抑制作用。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明的首要方面是提供了式Ⅰ的化合物：
Figure 414486DEST_PATH_IMAGE001
其中，R1= F或H，
R2= H或OCH3，
R3= 一个或多个卤素, CH3, OCH3, CH(CH3)2, NO2, OH, CN
本发明的优选化合物具体用下式表示：
本发明的化合物采用下面的方法制得：
Figure 518577DEST_PATH_IMAGE002
本发明还提供了化合物在制备抗肿瘤药物的应用。
本发明的化合物以标准的药理学检验规程进行评价，选择表皮生长因子受体（EGFR）高表达的肿瘤细胞人***Hela细胞和人胃癌BGC-823细胞为靶细胞，以MTT法检测该类化合物对肿瘤细胞生长的抑制，通过对肿瘤细胞的生长抑制比较化合物抗肿瘤作用的强弱。
以下是本发明化合物的药理学实验及数据：
取对数生长期的人***Hela细胞和人胃癌BGC-823细胞培养于96孔培养板内，每孔100μL（大约含4000个细胞），置37℃，5% CO2温箱中培养。培养24h后给药组加入含有不同浓度的测试物，每个浓度至少设三个平行孔。阴性对照组加入与给药组等体积的溶剂，并设只加培养基的空白对照组，置37℃，5% CO2温箱中培养。48小时后弃培养液，每孔加50μL 1mg/mL MTT溶液（PBS配制）。37℃孵育4小时，弃上清，每孔加入DMSO 150μL溶解甲臜颗粒，轻度振荡溶解。在酶标仪波长490nm条件下测定光密度值(OD)，用下面公式计算药物对细胞的抑制率：
抑制率=(阴性对照组OD值-加药组OD值)/(阴性对照组OD值-空白对照组OD值)×100%。
药理实验结果见表1和表2
表1 本发明的化合物对***HeLa细胞生长的抑制率（%）
Figure 201110136161X100002DEST_PATH_IMAGE003
表2 本发明的化合物对胃癌BGC-823细胞生长的抑制率（%）
Figure 918554DEST_PATH_IMAGE004
吉非替尼是阿斯利康(AstraZeneca)公司研制的4-苯胺基喹唑啉类EGFR酪氨酸激酶抑制剂，2003年获FDA批准在美国上市，是公开报道的活性较好的抗肿瘤药物，以其作为阳性对照药。由表1和表2可见本发明的化合物具有一定的抗肿瘤活性，部分化合物对人***HeLa细胞和人胃癌BGC-823细胞活性优于阳性对照药吉非替尼。
本发明的优点与效果是：
本发明化合物结构相对简单，易于制备。体外抗肿瘤活性研究表明，这种化合物对表皮生长因子受体(EGFR) 高表达的肿瘤具有抑制作用，尤其对于胃癌细胞具有较强的抑制作用。
具体实施方式  
实施例1：
2-[（2-甲氧基-苯氨基）-亚甲基]-丙二酸二乙酯（a）的合成
5.41 g (25.00 mmol)乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯与6.5 mL甲苯置三颈瓶中，加热搅拌，缓慢滴加3.08 g (25.00 mmol)2-甲氧基苯胺，于83℃反应1.5 h，反应结束后将甲苯蒸除，剩余物加入正己烷，室温搅拌，过滤，干燥后得5.85 g (79.72%)白色固体a，m.p.48～50℃。
实施例2：
4-羟基-8-甲氧基-喹啉-3-羧酸乙酯（b）的合成
将8 mL Dowtherm-A（联苯-联苯醚）试剂加入装有蒸馏装置的100 mL三颈瓶中，磁力搅拌下加热，2.40 g (8.18 mmol)化合物a以4 mL Dowtherm-A溶解后滴加至反应瓶中, 250℃下反应1h。冷却至室温，加入12 mL石油醚，析出固体。过滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥得1.50 g (74.15% )白色固体b，m.p.234～236℃, ESI-MS m/z: 248.0(M+H)+。
实施例3：
4-羟基-8-甲氧基-喹啉-3-羧酸（c）的合成
100 mL三颈瓶中加入2.29 g (9.26 mmol) b与2 mol/L氢氧化钠溶液（20 mL），搅拌下回流反应1.5 h。冷却至室温，用4 mol/L盐酸调pH至4，析出白色固体，抽滤，滤饼用水淋洗至中性，干燥后得1.85 g (91.13%)白色固体c，m.p.278～280 ℃。
实施例4：
4-羟基-8-甲氧基喹啉（d）的合成
三颈瓶中加入1.83 g (8.35mmol) c和15 mL Dowtherm-A试剂，回流反应1 h，冷却至室温，加入15 mL石油醚，析出固体。抽滤，滤饼用石油醚洗涤，得灰色固体，硅胶柱色谱纯化，洗脱剂为氯仿/甲醇（V/V=20/1），得1.23 g (84.10% ) 白色固体d，m.p.168～169℃, ESI-MS m/z: 176.2(M+H)+。
实施例5：
4-氯-8-甲氧基喹啉（e）的合成
将1.20 g (6.85 mmol) d溶于30 mL 1,2-二氯乙烷中，滴加1.26 g (8.22 mmol)三氯氧磷，回流1 h，冷却至室温，在冰浴下用氨水调pH至中性，分得有机相，有机相用饱和食盐水（2×10 mL）洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得黄色固体，硅胶柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（V/V=1/1），得0.99 g (74.64% )淡黄色固体e，m.p.80～81℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：4.11（3H，s，OCH3），7.11 (1H，d，J=7.2 Hz，Ar-H-7)，7.53~7.60 (2H，m，Ar-H-3，6)，7.81（1H，dd，J=8.7 Hz，J=1.2 Hz，Ar-H-5），8.80 (1H，d，J=4.8 Hz，Ar-H-2)；ESI-MS(m/s): 194.4[M+H]+。
实施例6：
4-(4’-异丙基苯氨基)- 8-甲氧基喹啉（9）的合成
将50mg (0.25mmol) e，42mg (0.31mmol) 4-异丙基苯胺，36mg (0.31mmol)吡啶盐酸盐于6mL异丙醇中，回流1h，冷却，加入4mL***，10mL饱和碳酸氢钠，室温搅拌0.5h，抽滤，***洗涤滤饼，干燥，得60mg (79.47%)白色固体9，m.p.236～238℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)： 1.29 (6H，d，J=6.9 Hz，CH3)，2.90~2.99 (1H，m，CH)，4.08（3H，s，OCH3），6.96~6.99 (1H，m，Ar-H-3)，7.05 (1H，dd，J=6.9 Hz，J=2.1 Hz，Ar-H-7)，7.21~7.30 (4H，m，Ar-H-2,3’,4’,6’)，7.40~7.48 (2H，m，Ar-H-5,6)， 8.53 (1H，d，J=5.1 Hz，Ar-H-2)；ESI-MS m/z: 293.6(M+H)+。
实施例7：
4-(3’-氯苯氨基)-7-氟喹啉（15）的合成。
按照实施例1至6的方法将原料换成间氟苯胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯反应，其它制备相同，即得。m.p.196-197℃。1H NMR(600MHz, CDCl3) δ: 8.62-8.61(d, 1H, 2-H), 7.96-7.93(q, 1H, 5-H), 7.71-7.69(q, 1H, 8-H), 7.37-7.27(m, 3H, 6’-H, 5’-H, 6-H), 7.19-7.17(m, 2H, 2’-H,4’-H), 7.02-7.01(d, 1H, 3-H); ESI-MS m/z: 273.4(M+H)+。

Claims (3)

1.一组具有抗肿瘤活性的4-取代苯氨基喹啉化合物，其特征在于，其化学结构如式（Ⅰ）所示：
Figure 118877DEST_PATH_IMAGE002
其中，R1= F或H，
R2= H或OCH3，
R3= 一个或多个卤素, CH3, OCH3, CH(CH3)2, NO2, OH, CN。
2.根据权利要求1所述的一组具有抗肿瘤活性的4-取代苯氨基喹啉化合物，其特征在于，所述化合物，是指以下化合物：
Figure 276713DEST_PATH_IMAGE004
3.权利要求1、2所述的一组具有抗肿瘤活性的4-取代苯氨基喹啉化合物，其特征在于4-取代苯氨基喹啉化合物在制备抗肿瘤药物中应用。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104119350A (zh) * 2013-04-28 2014-10-29 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
WO2017198196A1 (zh) * 2016-05-18 2017-11-23 王子厚 具有抗肿瘤活性的喹啉衍生物
WO2018007648A1 (en) * 2016-07-08 2018-01-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) 4-anilino-quinoline compounds as anti-cancer agents
WO2019134975A1 (en) * 2018-01-05 2019-07-11 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Substituted halo-quinoline derivatives, method of preparation and applications thereof
CN115057816A (zh) * 2022-02-23 2022-09-16 郑州大学 4-氨基喹啉类化合物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用
CN116693452A (zh) * 2023-05-24 2023-09-05 中山大学 一种喹啉衍生物及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080194557A1 (en) * 2007-01-18 2008-08-14 Joseph Barbosa Methods and compositions for the treatment of pain, inflammation and cancer

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080194557A1 (en) * 2007-01-18 2008-08-14 Joseph Barbosa Methods and compositions for the treatment of pain, inflammation and cancer

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. K. SEN ET AL.: "Synthesis of Dibenzo [b, h] [1, 6] Naphthyridine Derivatives: Ⅰ", 《JOUR. INDIAN CHEM. SOC.》 *
ALAN R. KATRITZKY ET AL.: "From Amides to Amidines: Preparations of Imidoylbenzotriazoles and Arylaminoheterocycles", 《J. ORG. CHEM.》 *
B. S. KAUSHIVA: "Amoebicidal Activity of Some Quinoline & Quinaldine Derivatives", 《JOURNAL OF SCIENTIFIC & INDUSTRIAL RESEARCH》 *
CAROLINE MEYERS ET AL.: "Auto-Tandem Catalysis: Synthesis of Substituted 11H-Indolo [3,2-c]quinolines via Palladium-Catalyzed Intermolecular C-N and Intramolecular C-C Bond Formation", 《ADV. SYNTH. CATAL.》 *
GORDON W. REWCASTLE ET AL.: "Tyrosine Kinase Inhibitors. 5. Synthesis and Structure-Activity Relationships for 4-[(Phenylmethyl)amino]- and 4-(Phenylamino)quinazolines as Potent Adenosine 5＇-Triphosphate Binding Site Inhibitors of the Tyrosine Kinase Domain of the Epidermal Growth", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
JOACHIM APELT ET AL.: "Development of a New Class of Nonimidazole Histamine H3 Receptor Ligands with Combined Inhibitory Histamine N-Methyltransferase Activity", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
LESZEK SKRZYPEK: "SYNTHESIS OF 4-AMINO-3-QUINOLINESULFONIC ACIDS AND 4-AMINOQUINOLINES", 《HETEROCYCLES》 *
RICHARD J. ATKINS ET AL.: "Synthetic Routes to Quinoline Derivatives: Novel Syntheses of 3-Butyryl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)amino]quinoline and 3-Butyryl-8-(2-hydroxyethoxy)-4-[(2-methylphenyl)amino]quinoline", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 *
ROBERT J. IFE ET AL.: "Reversible Inhibitors of the Gastric (H+/K+)-ATPase. 3. 3-Substituted-4-(phenylamino)quinolines", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
T. DHANABAL ET AL.: "Heteroatom directed photoannulation: synthesis of indoloquinoline alkaloids: cryptolepine, cryptotackieine, cryptosanguinolentine, and their methyl derivatives", 《TETRAHEDRON》 *

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104119350A (zh) * 2013-04-28 2014-10-29 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
US9556191B2 (en) 2013-04-28 2017-01-31 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aminoquinazoline derivatives and their salts and methods of use thereof
CN104119350B (zh) * 2013-04-28 2017-04-12 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
WO2017198196A1 (zh) * 2016-05-18 2017-11-23 王子厚 具有抗肿瘤活性的喹啉衍生物
WO2018007648A1 (en) * 2016-07-08 2018-01-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) 4-anilino-quinoline compounds as anti-cancer agents
JP7039579B2 (ja) 2016-07-08 2022-03-22 アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル） 抗癌剤としての４－アニリノ－キノリン化合物
JP2019521193A (ja) * 2016-07-08 2019-07-25 アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル） 抗癌剤としての４−アニリノ−キノリン化合物
AU2017294572B2 (en) * 2016-07-08 2021-11-04 Chu De Nice 4-anilino-quinoline compounds as anti-cancer agents
JP2021510176A (ja) * 2018-01-05 2021-04-15 アンスティトゥート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシャルシュ・メディカル・（インセルム） 置換ハロキノリン誘導体、その調製方法及び適用
CN112055706A (zh) * 2018-01-05 2020-12-08 健康和医学国家研究院 取代的卤代-喹啉衍生物、其制备方法和应用
WO2019134975A1 (en) * 2018-01-05 2019-07-11 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Substituted halo-quinoline derivatives, method of preparation and applications thereof
AU2019205595B2 (en) * 2018-01-05 2023-01-05 Centre Hospitalier Universitaire De Nice Substituted halo-quinoline derivatives, method of preparation and applications thereof
JP7268053B2 (ja) 2018-01-05 2023-05-02 アンスティトゥート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシャルシュ・メディカル・（インセルム） 置換ハロキノリン誘導体、その調製方法及び適用
CN112055706B (zh) * 2018-01-05 2023-11-10 健康和医学国家研究院 取代的卤代-喹啉衍生物、其制备方法和应用
CN115057816A (zh) * 2022-02-23 2022-09-16 郑州大学 4-氨基喹啉类化合物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用
CN115057816B (zh) * 2022-02-23 2023-05-23 郑州大学 4-氨基喹啉类化合物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用
CN116693452A (zh) * 2023-05-24 2023-09-05 中山大学 一种喹啉衍生物及其制备方法和应用

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