CN102245608A - 吡咯并三嗪酮黑色素浓集激素受体-1拮抗剂 - Google Patents

吡咯并三嗪酮黑色素浓集激素受体-1拮抗剂 Download PDF

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CN102245608A CN2009801489722A CN200980148972A CN102245608A CN 102245608 A CN102245608 A CN 102245608A CN 2009801489722 A CN2009801489722 A CN 2009801489722A CN 200980148972 A CN200980148972 A CN 200980148972A CN 102245608 A CN102245608 A CN 102245608A
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威廉.N.沃什伯恩
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Abstract

本申请提供了式I的化合物，包括其所有立体异构体、溶剂化物、前药和药用形式，其用作MCHR1拮抗剂，特别是用于治疗肥胖症，其中R1选自单环芳基或单环杂芳基；W选自直接键、-O-和-N(R6)-；条件是如果W为直接键，则D为环状胺基，其经环状胺基的氮原子与A连接；D选自直接键、取代或未取代的C1至C4烷基、取代或未取代的C3至C7环烷基、环烷基烷基和4-至6-元环状胺基，条件是如果D为直接键，则R2a、R2b和R2c必须选自H、烷基或环烷基；E和G独立为N或CH，条件是两者不同时为N；R1为取代或未取代的苯基或取代或未取代的单环杂芳基；R2a、R2b和R2c独立选自氢、卤素、氰基、羟基、-NR5R5a、-SO2R34、-CO2R35-NR5CO2R21、-NR5COR21、取代或未取代的C1至C4烷基、取代或未取代的C3至C7环烷基、取代或未取代的4-至6-元环状胺基，其中所述环状胺基任选取代有-OH、羰基氨基、烷氧基羰基氨基，或R2a、R2b和R2c中的至少一个为前药部分，其选自氨基酸酯基或磷酸酯基，其中所述氨基酸酯基具有式-OC(O)CH(NH2)R31，其中R31为H或C1至C4烷基；或R2a、R2b或R2c中的任意两个可连接在一起形成环；R3和R3a各自独立选自氢、羟基、低级烷氧基、卤素、CN、取代或未取代的C1至C4烷基、全氟烷基、取代或未取代的C3至C7环烷基、环烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氨基烷基，其中R3和D或R3a和D可任选与它们所连接的原子一起形成5-至7-元环；R5和R5a为相同的或不同的且独立选自氢、取代或未取代的低级烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、取代或未取代的杂环烷基、酰基、烷氧基羰基、羧基烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的环烷基烷基，其中R5和R5a基团以及它们所连接的N原子可形成环；R21和R31各自为H或C1至C4烷基；R34为烷基；R35为H或烷基；且R6选自H、C1至C4烷基和C3至C7环烷基。

Description

吡咯并三嗪酮黑色素浓集激素受体-1拮抗剂
技术领域
本发明涉及吡咯并三嗪酮黑色素浓集激素受体-1(MCHR1)拮抗剂、含有吡咯并三嗪酮MCHR1拮抗剂的药物组合物和使用所述MCHR1拮抗剂来治疗糖尿病、肥胖症和相关疾病的方法。
相关申请
本申请要求于2009年10月8日提交的美国专利申请61/103,677的优先权，在此将其全部内容引用作为参考。
背景技术
几个系列的药理学证据和遗传学证据支持黑色素浓集激素受体-1(Melanin Concentrating Hormone Receptor-1)(下文称为“MCHR1”)作为食物摄取和体重调节剂的作用。对黑色素浓集激素(MCH)进行中枢给药增加了大鼠和小鼠的食物摄取和体重。对MCH进行长期ICV输注在小鼠中引起了增加的食物摄取和最终的肥胖症，而对MCH肽拮抗剂进行输注在饮食诱导的肥胖小鼠中阻断了MCH诱导的食物摄取并导致了体重减轻和进食减少。
MCH肽和受体的表达都是由营养状况调节的。MCH mRNA在饮食过多的(hyperphagic)肥胖小鼠(ob/ob)和禁食的动物中都被上调。对MCH肽的基因进行靶向断裂导致了饮食过少(hypophagia)和贫弱(leanness)。MCHR1基因的断裂导致了贫弱、改变的代谢和轻度饮食过多所伴随的运动过多(hyperlocomotion)。相反地，MCH肽的过表达导致了饮食过多、肥胖症和糖尿病。在啮齿动物体重和进食模型中已显示小分子的MCHR1拮抗剂在口服给药和腹膜内给药后导致了体重减轻；Eur.J. Pharmacol.，438：129-135(2002)；Nat.Med.，8：825-830(2002)；Eur.J. Pharmacol.，497：41-47(2004)。
也已经报道了MCHR1在急性实验性结肠炎和可能的人IBD(炎性肠病)的发病机制中起关键作用。已经显示免疫中和作用为针对TNBS-诱导的结肠炎的有效治疗。Kokkotou，E.等人，“Melanin-concentrating hormone as amediator of intestinal inflammation”，PNAS，105(30)：10613-10618(July 29，2008)。
此外，也已经报道了MCH和MCHR1在对应激的内分泌和行为反应中起作用。用MCHR拮抗剂治疗大鼠和小鼠产生了强效的抗抑郁和抗焦虑作用。(JPET DOI：10.1124/jpet.108.143362)
已经披露了多种非肽的MCHR1拮抗剂。每种类别的范围都反映了有关识别配体为MCHR1激动剂所需标准的共同认知。有关MCHR1专利披露的最近综述通过以下描述强调了这些结构的共性：“Ubiquitous throughout theMCH patent literature are molecules consisting of a central scaffold to whichlinkers to an aryl or heteroaryl group and a basic amino functionality areattached”(Kowalski，T.J.等人，Exp.Opin.Invest.Drugs，13：1113-1122(2004))。这些类别的药效团模型一致地提出了拮抗剂配体的碱性胺中心和受体的天冬氨酸123之间假定的必要静电相互作用，认为所述作用大概模拟了MCH肽激动剂的精氨酸14与MCHR1受体的天冬氨酸123之间的强制性相互作用(Ulven，T.等人，J. Med. Chem.，48：5684-5697(2005))。然而，在MCHR1拮抗剂中引入这种碱性胺基本增加了与非靶标离子通道(off-target ion-channel)和生物胺受体(biogenic amine receptor)结合的可能性。
2007年4月26日公开的美国专利申请公开文本2007/0093509A1披露了一系列的新颖的具有高亲和力选择性式A的MCHR1拮抗剂：
Figure BDA0000066806350000021
其中
A为苯基或单环杂芳基；
D为CH2或直接键；
R1独立选自氢、卤素、低级烷基、低级环烷基、CF3、OR6或SR6；
R2为氢或低级烷基；
R4为羟基或G-D2-Zn；
N为1至3的整数；
R5为氢、卤素、低级烷基、低级环烷基、CF3、SR6、低级烷氧基、低级环烷氧基、CN、CONR7R7、SOR6、SO2R6、NR7COR7、NR7CO2R7、CO2R6、杂芳基、NR7SO2R6或COR6；
G为O、S或CR7R7；
D2为直接键、低级烷基、低级环烷基或4至6-元非碱性杂环；
Z为氢、羟基、低级烷氧基、低级环烷氧基、OCONR7R7、CN、CONR7R7、SOR6、SO2R6、NR7COR7、NR7CO2R7、CO2R6、杂芳基、NR6SO2R6或COR6；
R6独立选自低级烷基或低级环烷基；且
R7独立选自氢、低级烷基或低级环烷基，其中两个R7和它们所连接的原子可任选形成4至7个原子的环。
目前本领域需要额外的MCHR1的小分子拮抗剂。
发明内容
本发明涉及具有下述式I的化合物，其用作MCHR1拮抗剂：
Figure BDA0000066806350000031
其中
选自单环芳基或单环杂芳基；且优选地为苯基、吡啶基或嘧啶基；
W选自直接键、-O-和-N(R6)-，条件是如果W为直接键，则D为环状胺基，其经环状胺基的氮原子与A连接；
D选自直接键、取代或未取代的C1至C4烷基、取代或未取代的C3至C7环烷基、环烷基烷基和4-至6-元环状胺基；
E和G独立为N或CH，条件是两者不同时为N；
R1为取代或未取代的苯基或取代或未取代的单环杂芳基，且优选地为苯基、吡啶基或嘧啶基；
R2a、R2b和R2c独立选自氢、卤素、氰基、羟基、-NR5R5a、-SO2R34、-CO2R35、-NR5CO2R21、-NR5COR21、取代或未取代的C1至C4烷基、取代或未取代的C3至C7环烷基、取代或未取代的4-至6-元环状胺基，其中所述环状胺基任选取代有-OH、羰基氨基、烷氧基羰基氨基，或R2a、R2b和R2c中的至少一个为前药部分，其选自氨基酸酯基或磷酸酯基，其中所述氨基酸酯基具有式-OC(O)CH(NH2)R31，其中R31为H或C1至C4烷基；或R2a、R2b或R2c中的任意两个可连接在一起形成环；条件是如果D为直接键，则R2a、R2b和R2c必须选自H、烷基或环烷基；
R3和R3a各自独立选自氢、羟基、低级烷氧基、卤素、CN、取代或未取代的C1至C4烷基、全氟烷基、取代或未取代的C3至C7环烷基、环烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氨基烷基，其中R3和D或R3a和D可任选与它们所连接的原子一起形成5-至7-元环；
R5和R5a为相同的或不同的且独立选自氢、取代或未取代的低级烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、取代或未取代的杂环烷基、酰基、烷氧基羰基、羧基烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的环烷基烷基，其中R5和R5a基团以及它们所连接的N原子可形成环；
R34为烷基；
R21为H或烷基；
R35为H或烷基；且
R6选自H、C1至C4烷基和C3至C7环烷基。
根据一个优选的实施方案，D为环状胺基，其选自吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、哌啶基、硫吗啉基，且R2a、R2b和R2c各自独立为H、-OH、-N(R5R5a)、-NR5CO2R21、-NR5COR21、-氮杂环丁烷基、氧代、氨基酸酯残基、-OC(O)C(NH2)R31，或R2a和R2b连接在一起形成环烷基环，诸如环丁基，其取代有羟基烷基诸如-CH2OH。
根据本发明的一个实施方案，D为直接键或烷基诸如甲基、乙基或丙基，且R2a、R2b和R2c中的至少一个独立为H、-OH、-OC(O)C(NH2)R31、羟基烷基、环丙基、吡咯烷基、-SO2R34、-CO2H，或R2a和R2b连接在一起形成取代有卤素或羟基的环烷基。
根据本发明的一个实施方案，化合物可具有下述结构式(包括其药用盐)：
Figure BDA0000066806350000041
其中
Figure BDA0000066806350000052
为苯基、嘧啶基或吡啶基；
R1为苯基、嘧啶基或吡啶基，所述基团任选取代有卤素；
R3a和R3独立为H或甲氧基；
W为直接键或O，条件是如果W为直接键，则D为环状胺基，其经环状胺基的氮原子与A连接；
D为直接键、甲基、乙基、丙基或环状胺基，所述环状胺基选自吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、哌啶基、硫吗啉基；且
R2a、R2b和R2c独立选自氢、卤素、氰基、羟基、-NR5R5a、-SO2R34、取代或未取代的C1至C4烷基、取代或未取代的C3至C7环烷基、取代或未取代的4-至6-元环状胺基，其中所述环状胺基任选取代有-OH、羰基氨基、烷氧基羰基氨基，或R2a、R2b和R2c中的至少一个为前药部分，其选自氨基酸酯基或磷酸酯基，其中所述氨基酸酯基具有式-OC(O)CH(NH2)R31，其中R31为H或C1至C4烷基；或R2a、R2b或R2c中的任意两个可连接在一起形成环，条件是如果D为直接键，则R2a、R2b和R2c各自独立为H、烷基或环烷基。
具体实施方式
本申请提供了式I的化合物，包括其所有立体异构体、溶剂化物、前药和药用形式。此外，本申请提供了药物组合物，其含有至少一种式I的化合物以及药用赋形剂和/或载体和任选至少一种额外治疗药物诸如抗糖尿病药、抗肥胖症药、抗炎药、抗抑郁药或抗焦虑药。最后，本申请提供了通过给药治疗有效剂量的式I的化合物来治疗患有经MCHR-1调节的疾病或病症(例如肥胖症、糖尿病、抑郁、焦虑或炎性肠病)的患者的方法。
因此，本发明提供了具有下述式I的化合物：
Figure BDA0000066806350000061
其中
Figure BDA0000066806350000062
选自单环芳基，优选地苯基或单环杂芳基，优选地吡啶基或嘧啶基；
W选自直接键、-O-和-N(R6)-，条件是如果W为直接键，则D为环状胺基，其经氮与A连接，D选自直接键、取代或未取代的C1至C4烷基、取代或未取代的C3至C7环烷基、环烷基烷基和4-至6-元环状胺基；
E和G独立为N或CH，条件是两者不同时为N；
R1为取代或未取代的苯基或取代或未取代的单环杂芳基，且优选地为苯基、吡啶基或嘧啶基；
R2a、R2b和R2c独立选自氢、卤素、氰基、羟基、-NR5R5a、-SO2R34、-CO2R35取代或未取代的C1至C4烷基、取代或未取代的C3至C7环烷基、取代或未取代的4-至6-元环状胺基，其中所述环状胺基任选取代有-OH、羰基氨基、烷氧基羰基氨基，或R2a、R2b和R2c中的至少一个为前药部分，其选自氨基酸酯基或磷酸酯基，其中所述氨基酸酯基具有式-OC(O)CH(NH2)R31，其中R31为H或C1至C4烷基；或R2a、R2b或R2c中的任意两个可连接在一起形成环；条件是如果D为直接键，则R2a、R2b和R2c独立为H、烷基或环烷基；
R3和R3a各自独立选自氢、羟基、低级烷氧基、卤素、CN、取代或未取代的C1至C4烷基、全氟烷基、取代或未取代的C3至C7环烷基和环烷氧基，或R3或R3a中的一个可与D和它们所连接的原子一起形成5-至7-元环；
R5和R5a为相同的或不同的且独立选自氢、取代或未取代的C1至C4烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、取代或未取代的杂环烷基、酰基、烷氧基羰基、羧基烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的环烷基烷基，其中R5和R5a基团和它们所连接的氮原子可形成环；
R34为烷基；
R35为H或烷基；且
R6选自H、C1至C4烷基和C3至C7环烷基。
根据一个优选的实施方案，D为环状胺基，其选自吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、哌啶基、硫吗啉基，且R2a、R2b和R2c各自独立为H、-OH、-N(R5R5a)、-NR5CO2R21、-NR5COR21、-氮杂环丁烷基、氧代、氨基酸酯残基、-OC(O)C(NH2)R31，或R2a和R2b连接在一起形成环烷基环，诸如环丁基，其取代有羟基烷基诸如-CH2OH。
根据本发明的一个实施方案，D为烷基诸如甲基、乙基或丙基且R2a、R2b和R2c各自独立为H、-OH、-OC(O)C(NH2)R31、羟基烷基、环丙基、吡咯烷基、-SO2R34、-CO2H，或R2a和R2b连接在一起形成取代有卤素或羟基的环烷基；或D为直接键且R2a、R2b和R2c各自独立为H、烷基或环烷基.
根据本发明的一个实施方案，化合物可具有下述结构式(包括其药用盐)：
Figure BDA0000066806350000071
其中
Figure BDA0000066806350000072
为苯基、嘧啶基或吡啶基；
R1为苯基、嘧啶基或吡啶基，所述基团任选取代有卤素；
R3a和R3独立为H或甲氧基；
W为直接键或O，条件是如果W为直接键，D为环状胺基，其经环状胺基的氮原子与A连接；
D为直接键、甲基、乙基、丙基或环状胺基，所述环状胺基选自吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、哌啶基、硫吗啉基；且
R2a、R2b和R2c独立选自氢、卤素、氰基、羟基、-NR5R5a、-SO2R34、取代或未取代的C1至C4烷基、取代或未取代的C3至C7环烷基、取代或未取代的4-至6-元环状胺基，其中所述环状胺基任选取代有-OH、羰基氨基、烷氧基羰基氨基，或R2a、R2b和R2c中的至少一个为前药部分，其选自氨基酸酯基或磷酸酯基，其中所述氨基酸酯基具有式-OC(O)CH(NH2)R31，其中R31为H或C1至C4烷基；进行R2a、R2b或R2c中的任意两个可连接在一起形成环。
R1基团优选为苯基或杂芳基，优选地吡啶-2-基、吡啶-3-基或嘧啶-2-基，其中芳基或杂芳基优选地在对位和/或间位取代有一至三个R4取代基，其中每个R4取代基为相同的或不同的且独立选自H、低级烷基、低级烷氧基、卤素、环烷基和多氟烷基，诸如4-Cl、4-CF3、3-F和5-环丙基。
在本发明式I的化合物以及本发明式ID的化合物(如下阐述)中的二环核心环
Figure BDA0000066806350000081
优选地包括
Figure BDA0000066806350000082
或
Figure BDA0000066806350000083
应当理解的是，当D和/或W为直接键或为对D和/或W所定义的其它部分时，R2a、R2b和/或R2c将取决于有效价键的数目而可能地存在。
因此，本发明的式I的化合物包括下述亚属：
Figure BDA0000066806350000084
在本发明式I的化合物的一个实施方案中，提供具有结构IA的化合物
Figure BDA0000066806350000091
其中
R1、E、G、
Figure BDA0000066806350000092
R3和R3a如上关于式I定义；
N为1、2或3；
R2a和R2b为相同的或不同的且可连接至偶氮环上的不同碳，其中R2a和R2b为相同的或不同的并且可独立且优选地选自H、NR5R5a、OH、氧代(＝O)、卤素、氰基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基或羟基烷基氧基羰基氨基，
且其中R2a和R2b以及它们所连接的碳可任选形成二环杂环，其可任选取代有一至三个取代基，所述取代基可为相同或不同的并且独立且优选地选自OH、CN或氧代(＝O)，
且其中R2a和R2b为相同的或不同的且可连接至单一的碳原子，其中R2a和R2b可任选经环连接在一起形成螺环，其可任选取代有一至三个取代基，所述取代基可为相同或不同的并且独立且优选地选自OH、CN或氧代(＝O)。
优选的
Figure BDA0000066806350000093
基团的实例包括
Figure BDA0000066806350000101
螺环诸如
Figure BDA0000066806350000102
或
偶氮杂环诸如
Figure BDA0000066806350000103
二环诸如
Figure BDA0000066806350000104
氨基甲酸酯类诸如
Figure BDA0000066806350000106
酰胺类诸如
Figure BDA0000066806350000107
内酰胺类诸如
Figure BDA0000066806350000108
噁唑烷酮类诸如
Figure BDA0000066806350000109
在本发明式I的化合物的一些实施方案中，R1为芳基，优选地苯基，其可为取代或未取代的，且优选地在对位取代有卤素诸如Cl或多氟烷基诸如CF3，包括
Figure BDA0000066806350000111
或杂芳基诸如
Figure BDA0000066806350000112
在本发明式I的化合物的一些实施方案中，E为CH且G为CH或N。
在本发明式I的化合物的一些实施方案中，
Figure BDA0000066806350000113
为亚苯基或吡啶基，优选地
Figure BDA0000066806350000114
在本发明式I的化合物的一些实施方案中，R3为低级烷氧基，优选地-OCH3或H、卤素或烷基，且R3a为H。
在本发明式I的化合物的一些实施方案中，W为O或直接键。
在本发明式I的化合物的一些实施方案中，D为化学键或亚烷基。
在本发明式I的化合物的一些实施方案中，R2a为低级烷基，诸如CH3、羟基烷基诸如
Figure BDA0000066806350000115
环烷基诸如
Figure BDA0000066806350000116
环烷基烷基诸如
Figure BDA0000066806350000117
或杂环烷基诸如
Figure BDA0000066806350000118
杂环基诸如
Figure BDA0000066806350000119
(其中R20为低级烷基)、
Figure BDA00000668063500001110
Figure BDA00000668063500001111
单-或-二烷基氨基杂环基诸如
Figure BDA00000668063500001112
或
Figure BDA00000668063500001113
(其中烷基优选为CH3)，NR5R5a诸如
Figure BDA00000668063500001114
NHCH3或N(CH3)2或杂芳基诸如OSO2CH3或
Figure BDA00000668063500001116
在本发明式I的化合物的一些实施方案中，R2b和R2c独立为H、环烷基诸如
Figure BDA00000668063500001117
或低级烷基诸如CH3或无。
在本发明式I的化合物的一些实施方案中，
Figure BDA00000668063500001118
Figure BDA0000066806350000121
在本发明式I的化合物的一些实施方案中，R1为芳基诸如
Figure BDA0000066806350000122
Figure BDA0000066806350000123
或H，优选地
Figure BDA0000066806350000124
或
Figure BDA0000066806350000131
(Rx＝低级烷氧基诸如OCH3，低级烷基诸如CH3或卤素诸如Cl，且其中R51为低级烷基)，优选地
Figure BDA0000066806350000133
R3为H、烷基或烷氧基，优选地OCH3；或
R3a为H；或
D为CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、
Figure BDA0000066806350000134
或化学键，优选地CH2或化学键；或
R2a为杂环基诸如
Figure BDA0000066806350000135
Figure BDA0000066806350000136
杂芳基诸如
Figure BDA0000066806350000137
环烷基诸如
Figure BDA0000066806350000138
NH2、NHCH3、
Figure BDA0000066806350000139
Figure BDA00000668063500001310
R2b和R2c各自为H；或
W为O；或
E为CH；或
G为CH。
在本发明的一些实施方案中，提供了药物组合物，其包括至少一种如上定义的具有式I的化合物以及至少一种药用稀释剂或载体。
在本发明的一些实施方案中，提供了通过给药治疗有效剂量的式I的化合物任选与其它治疗药物诸如如下所述的那些进行组合来治疗患有经MCHR-1调节的疾病或病症(例如肥胖症、糖尿病、抑郁、焦虑或肠内炎症(intestinal inflammation)诸如炎性肠病、结肠炎或克罗恩病)的患者的方法。
定义
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“低级烷基”包括含有1至8个碳的直链和支链烃，以及本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“烷基”和“烷(alk)”包括在正链中含有1至20个碳，优选1至10个碳，更优选1至8个碳的直链和支链烃，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、它们的各种支链异构体等以及包括1至4个取代基的上述基团，诸如卤素(例如F、Br、Cl或I)或CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基(芳基)或联芳基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、羟基、羟基烷基、酰基、烷酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环烷基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基(alkylamido)、烷酰基氨基(alkanoylamino)、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基、卤代烷基、三卤代烷基和/或烷基硫基。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“环烷基”或“低级环烷基”包括含有1至3个环的饱和或部分不饱和(含有1或2个双键)的环烃基，所述1至3个环中的任何一个可任选为螺环取代的环烷基(spiro substituted cycloalkyl)，所述环烃基包括单环烷基、二环烷基和三环烷基，其含有总共3至20个成环碳原子，优选3至10个成环碳原子，并且所述环烃基可与1或2个芳族环(如描述为芳基)稠合，所述环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基、环己烯基、
Figure BDA0000066806350000141
所述基团中的任何一个可任选取代有1至4个取代基，所述取代基如卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、环烷基、烷基氨基、烷酰基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基和/或烷基硫基和/或“烷基”的任何取代基。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“环烷氧基”或“低级环烷氧基”表示在环中含有氧的4、5或6元饱和环，并包括所述环烷氧基或低级环烷氧基可任选取代有1或2个就环烷基所列出的任何取代基。
本申请使用的术语“杂环并(heterocyclo)”、“杂环基(heterocyclyl)”和“杂环的(heterocyclic)”表示未取代的或取代的稳定的4至7元单环环系，其可以是饱和的或不饱和的，并且其由碳原子与1至4个选自氮、氧和硫的杂原子构成，以及其中氮杂原子和硫杂原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选被季铵化。杂环可在导致稳定结构产生的任何杂原子或碳原子处被连接。所述杂环基团的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代氮杂基、氮杂
Figure BDA0000066806350000153
基、吡咯基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、噻二唑基、四氢吡喃基、硫吗啉基、S-氧化硫吗啉基(thiamorpholinyl sulfoxide)、S，S-二氧化硫吗啉基(thiamorpholinylsulfone)、噁二唑基以及Katritzky，A.R.等人，eds.，Comprehensive HeterocyclicChemistry：The Structure，Reactions，Synthesis and Uses of HeterocyclicCompounds，Pergamon Press，New York，NY(1984)；and Katritzky，A.R.等人，eds.，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II：A Review of the Literature1982-1995，Elsevier Science，Inc.，Tarrytown，NY(1996)及其中参考文献中所述的其它杂环基团。所述杂环基团可任选取代有下述中的至少一个：F、Br、Cl或I或CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基(芳基)或联芳基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、羟基、羟基烷基、酰基、烷酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环烷基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、烷基氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基、卤代烷基、三卤代烷基和/或烷基硫基。
本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“烷酰基”是指与羰基相连的烷基。
本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟和碘，其中优选的是氯或氟。
术语“金属离子”是指碱金属离子(如钠离子、钾离子或锂离子)和碱土金属离子(如镁离子和钙离子)以及锌离子和铝离子。
本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“芳基”是指单环或二环芳环，例如苯基、取代的苯基等，以及稠合的基团例如萘基、菲基等。因此芳基含有具有至少6个原子的环基，其中至多出现含有至多22个原子的5个所述环基，且在邻近的碳原子或适当杂原子之间具有更迭(共振)的双键。芳基可任选取代有一个或多个基团，包括但不限于卤素、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羧基、氨基甲酰基、烷基氧基羰基、硝基、烯基氧基、三氟甲基、氨基、环烷基、芳基、杂芳基、氰基、烷基S(O)m(m＝0，1，2)或巯基和/或本申请阐述的任意烷基取代基。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“杂芳基”是指5或6元芳族环，其包括1、2、3或4个杂原子(如氮、氧或硫)。所述环可与芳基、环烷基、杂芳基或杂环基稠合，并包括可能的N-氧化物，其如以下文献中所述：Katritzky，A.R.等人，eds.Comprehensive HeterocyclicChemistry：The Structure，Reactions，Synthesis and Uses of HeterocyclicCompounds，Pergamon Press，New York，NY(1984)；and Katritzky，A.R.等人，eds.，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II：A Review of the Literature1982-1995，Elsevier Science，Inc.，Tarrytown，NY(1996)以及其中的参考文献。此外，本申请定义的“杂芳基”可任选取代有一个或多个取代基，所述取代基为例如以上就“取代的烷基”和“取代的芳基”而言所包括的取代基。杂芳基的实例包括以下基团：
Figure BDA0000066806350000161
Figure BDA0000066806350000171
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“低级烷氧基”、“烷氧基”、“芳基氧基”或“芳烷氧基”包括与氧原子相连的任何上述烷基、芳烷基或芳基。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“低级烷基硫基”、“烷基硫基”、“芳基硫基”或“芳烷基硫基”包括与硫原子相连的任何上述烷基、芳烷基或芳基。
本申请使用的术语“多卤代烷基”是指如上定义的“烷基”，其包括2至9个优选2至5个卤素取代基，所述卤素取代基如F或Cl，优选为F，诸如CF3CH2、CF3或CF3CF2CH2。
本申请使用的术语“多卤代烷基氧基”是指如上定义的“烷氧基”或“烷基氧基”，其包括2至9个优选2至5个卤素取代基，所述卤素取代基如F或Cl，优选为F，诸如CF3CH2O、CF3O或CF3CF2CH2O。
本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“酰基”是指与羰基(C＝O)连接的基团，其可为例如低级烷基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基、低级烷氧基或氨基。
术语“环状胺基”是指具有下式的基团
Figure BDA0000066806350000172
其中n为1、2或3，其可含有额外的杂原子，诸如O、N或S。本发明优选的环状氨基包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基和1，1-二氧代-1-硫吗啉基。
药物组合物
根据本发明的一些实施方案，提供了药物组合物，其包含至少一种本申请所述的具有式I的化合物以及至少一种药用稀释剂或载体。本发明的药物组合物可任选包括至少一种额外的治疗药物，所述治疗药物选自本申请定义的抗肥胖症药；抗糖尿病药、食欲抑制剂；胆固醇/脂质降低药以及HDL升高药。
本发明也涉及药物组合，其包含本申请定义的至少一种具有式I的化合物以及至少一种额外的治疗药物，所述治疗药物选自本申请定义的抗肥胖症药；抗糖尿病药、食欲抑制剂；胆固醇/脂质降低药以及HDL升高药。
根据本发明的一个实施方案，所述抗糖尿病药选自胰岛素分泌剂、胰岛素敏化剂、葡萄糖激酶抑制剂、糖皮质激素拮抗剂、果糖-二-1，6-磷酸酶抑制剂、AMP激酶活化剂、肠降血糖素调节剂、葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARδ拮抗剂或激动剂、PPARα/γ双重激动剂、11-β-HSD-1抑制剂、二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂、SGLT2抑制剂、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1激动剂和PTP-1B抑制剂。
根据本发明的一个实施方案，额外的治疗药物为抗肥胖症药，其选自黑皮质素受体(MC4R)激动剂、***素受体调节剂、生长激素促分泌素受体(GHSR)拮抗剂、甘丙肽受体调节剂、食欲肽拮抗剂、CCK激动剂、GLP-1激动剂、前胰高血糖素原衍生的肽、NPY1或NPY5拮抗剂、NPY2或NPY4调节剂、促肾上腺皮质激素释放因子激动剂、组胺受体-3(H3)调节剂、aP2抑制剂、PPARγ调节剂、PPARδ调节剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、11-β-HSD-1抑制剂、脂联素受体调节剂、β3肾上腺素能激动剂、甲状腺受体β调节剂、脂酶抑制剂、5-羟色胺受体激动剂、单胺再摄取抑制剂或释放剂、厌食药物、CNTF、BDNF、DGAT抑制剂、瘦蛋白、瘦蛋白受体调节剂和***素-1受体反相激动剂/中性拮抗剂。
使用方法
根据本发明的一个实施方案，提供了用于治疗需要所述治疗的患者中的肥胖症的方法，所述方法包括单独给药治疗有效量的至少一种式I的化合物或将其与一种或多种额外的抗肥胖症药联合给药的步骤，其中所述肥胖症药选自本申请所述的那些。
根据本发明的一个实施方案，提供了用于治疗需要所述治疗的患者中的糖尿病特别是II型糖尿病的方法，所述方法包括单独给药治疗有效量的至少一种式I的化合物或将其与一种或多种额外的抗糖尿病药联合给药的步骤，其中所述抗糖尿病药选自本申请所述的那些。
根据本发明的一个实施方案，提供了用于治疗患者中的抑郁的方法，所述方法包括给药治疗有效量的至少一种式I的化合物的步骤。
根据本发明的一个实施方案，提供了用于治疗需要所述治疗的患者中的焦虑的方法，所述方法包括给药治疗有效量的式I的化合物的步骤。
根据本发明的一个实施方案，提供了用于治疗需要所述治疗的患者中的肠内炎性病症诸如炎性肠病(IBD)、结肠炎和克罗恩病的方法，所述方法包括给药治疗有效量的式I的化合物的步骤。
本发明式I的化合物在治疗肠内炎症诸如如上所述的由炎性肠病、结肠炎和/或克罗恩病引起的病症中的活性评估可使用在Kokkotou，E.等人，“Melanin-concentrating hormone as a mediator of intestinal inflammation”，Proc.Natl.Acad.Sci.，105(30)：10613-10618(July 29，2008)中披露的各种测定进行。
用途
可将本发明的化合物给药至哺乳动物(优选为人类)来治疗各种疾病和病症，所述疾病和病症包括但不限于代谢性疾病和进食障碍(eating disorder)以及与代谢性疾病相关的病症(例如肥胖症、糖尿病、动脉硬化、高血压、多囊卵巢病(polycystic ovary disease)、心血管疾病、骨关节炎、皮肤病(dermatological disorder)、葡萄糖稳态受损(impaired glucose homeostasis)、胰岛素抵抗、高胆固醇血症(hypercholesterolemia)、高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)、胆结石(choletithiasis)、血脂障碍病症(dislipidemiccondition)、神经性贪食(bulimia nervosa)和强迫性进食障碍(compulsive eatingdisorder))、睡眠障碍以及精神病(如抑郁、焦虑、精神***症、精神性药物滥用(substance abuse)、认知增强(cognition-enhancement)和帕金森病)以及炎性疾病诸如炎性肠病、结肠炎和/或克罗恩病。
本发明描述的化合物可用于增强认知增强药的作用，这些认知增强药诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如他克林)、毒蕈碱受体-1激动剂(例如米拉美林(milameline))、烟碱性激动剂、谷氨酸受体(AMPA和NMDA)调节剂和亲神经性药物(neurotropic agent)(例如吡拉西坦(piracetam)、左乙拉西坦(levetiracetam))。用于与本发明化合物组合来治疗阿尔兹海默病和认知障碍的合适疗法的实例包括多奈哌齐、他克林、利凡斯的明(revastigraine)、5HT6、γ分泌酶抑制剂、β分泌酶抑制剂、SK通道阻断剂、Maxi-K阻断剂和KCNQ阻断剂。
本发明描述的化合物可用于增强用于治疗帕金森病的药物的作用。用于治疗帕金森病的药物的实例包括含有或不含有COMT抑制剂的左旋多巴、抗谷氨酸能药(antiglutamatergic drug)(金刚烷胺、利鲁唑(riluzole))、α-2肾上腺素能拮抗剂(诸如咪唑克生(idazoxan))、阿片拮抗剂(诸如纳曲酮(naltrexone))、其它多巴胺激动剂或运载体调节剂(transporter modulator)(诸如罗匹尼罗(ropinirole)或普拉克索(pramipexole))或神经营养因子(neurotrophicfactor)(诸如神经胶质细胞衍生的神经营养因子(glial derived neurotrophicfactor(GDNF)))。
剂型
本发明化合物可按口服剂型来给药。用于所述药物组合物的剂型包括这样的口服剂型，如颗粒剂、粉末剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂等，以及用于所述药物组合物的剂型包括这样的非口服剂型，如注射剂(例如皮下注射剂、静脉内注射剂、肌内注射剂和腹膜内注射剂)、点滴输注剂(dripinfusion)、外用形式(例如鼻喷雾制剂、透皮制剂、软膏剂等)以及栓剂(例如直肠栓剂和***栓剂)。
这些剂型可通过药学操作中常规使用的本身已知的技术来制备。具体的制备操作如下。
为了制备口服剂型，例如将赋形剂(例如乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇等)、崩解剂(例如碳酸钙、羧甲基纤维素钙等)、粘合剂(例如α-淀粉、***胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素等)和润滑剂(例如滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等)加到一种或多种活性组分中，然后对得到的组合物进行压制。当需要时，通过本身已知的技术对经压制的产物进行包衣，用于掩味或肠溶或持续释放。可使用的包衣材料包括例如乙基纤维素、羟甲基纤维素、聚乙二醇、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和丙烯酸树脂(EUDRAGIT
Figure BDA0000066806350000201
)(Rohm&Haas，Germany)(甲基丙烯酸(酯)-丙烯酸(酯)共聚物)。
注射剂通常可经由以下操作来制备。将一种或多种活性组分与以下物质一起溶解、混悬或乳化于水性媒介物(例如蒸馏水、生理盐水、林格溶液(Ringer’s solution)等)或油性媒介物(例如植物油(如橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油等)或丙二醇)中，所述物质为分散剂(例如吐温80(Atlas Powder，U.S.A.)、HCO 60(Nikko Chemicals)、聚乙二醇、羧甲基纤维素、海藻酸钠等)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苄醇、三氯叔丁醇、苯酚等)、等渗剂(例如氯化钠、甘油、山梨醇、葡萄糖、转化糖(inverted sugar)等)和其它添加剂。当期望时，也可加入增溶剂(例如水杨酸钠、乙酸钠等)、稳定剂(例如人血清白蛋白)、无痛剂(soothing agent)(例如苯扎氯铵、盐酸普鲁卡因等)和其它添加剂。
用于外用的剂型可如下制备：将一种或多种活性组分加工成固体、半固体或液体组合物。为了制备固体组合物，例如将一种或多种活性组分按原样或与以下物质在一起的混合物的形式加工成粉末剂，所述物质为赋形剂(例如乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、蔗糖等)、增稠剂(例如天然胶、纤维素衍生物、丙烯酸(酯)聚合物等)等。液体组合物可按与上文提及的注射剂基本相同的方式来制备。半固体组合物优选按水性或油性凝胶剂形式或软膏剂形式提供。这些组合物可任选含有pH控制剂(例如碳酸、磷酸、枸橼酸、盐酸、氢氧化钠等)和防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯扎氯铵等)以及其它添加剂。
栓剂可如下制备：将一种或多种活性组分加工成油性或水性组合物，所述组合物为固体、半固体或液体。可使用的油性基质包括例如高级脂肪酸甘油酯[例如可可脂、Witepsols(Dinamit-Nobel)等]、中链脂肪酸[例如Migriols(Dinamit-Nobel)等]、植物油(例如芝麻油、大豆油、棉籽油等)等。水溶性基质包括例如聚乙二醇、丙二醇等。亲水性基质包括例如天然胶、纤维素衍生物、乙烯基聚合物(vinyl polymer)和丙烯酸(酯)聚合物等。
剂量
本发明药物组合物的剂量可参考各活性组分的推荐剂量来适当地确定，并可根据以下因素来适当地选择：接受者、接受者的年龄和体重、目前的临床状态、给药时间、剂型、给药方法和活性组分的组合以及其它因素。例如，胰岛素敏感度增强剂(insulin sensitivity enhancer)的成人剂量可选自以下剂量：0.01至10mg/kg体重(优选0.05至10mg/kg体重和更优选0.05至5mg/kg体重)的临床口服剂量范围或0.005至10mg/kg体重(优选0.01至10mg/kg体重和更优选0.01至1mg/kg体重)的临床肠胃外剂量范围。联用的具有不同作用模式的其它一种或多种活性组分也可按通过参考各推荐临床剂量范围而选择的剂量范围来使用。
本发明药物组合物中的活性成分的比例可根据以下因素来适当地选择：接受者、接受者的年龄和体重、目前的临床状态、给药时间、剂型、给药方法和活性组分的组合以及其它因素。
药物组合
本发明在其范围内包括药物组合物，所述药物组合物含有单独的或与药物载体或稀释剂组合的作为活性成分的治疗有效量的至少一种本发明式I的化合物。任选地，本发明化合物可单独使用，或与可用于治疗上述病症的其它合适的治疗药物组合，所述其它合适的治疗药物包括抗肥胖症药、抗糖尿病药、食欲抑制剂、胆固醇/脂质降低药、HDL升高药、认知增强药、用于治疗神经变性的药物、用于治疗呼吸***病症的药物、用于治疗肠病的药物、抗炎药、抗焦虑药、抗抑郁药、抗高血压药、强心苷(cardiac glycoside)和抗肿瘤药。
本发明的药物组合可组合或分开配制，其通过将各活性成分与生理学可接受载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等一起混合或独立地与之混合。当活性成分独立配制时，各制剂可使用稀释剂等临时混合且给药或可彼此独立地给药，共同地或在交错的时间内对相同受试者给药。由此，所述其它一种或多种治疗药物可在给药本发明黑色素浓集激素受体(MCHR)拮抗剂之前、同时或之后给药。
与本发明化合物联用的合适抗肥胖症药的实例包括：黑皮质素受体(MC4R)激动剂，***素受体调节剂，生长激素促分泌素受体(GHSR)拮抗剂，甘丙肽受体调节剂，食欲肽拮抗剂，CCK激动剂，GLP-1激动剂以及其它前胰高血糖素原衍生的肽，NPY1或NPY5拮抗剂，NPY2和NPY4调节剂，促肾上腺皮质激素释放因子激动剂，组胺受体-3(H3)调节剂，aP2抑制剂，PPARγ调节剂，PPARδ调节剂，乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，11-β-HSD-1抑制剂，脂联素受体调节剂，β3肾上腺素能激动剂，如AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或在美国专利5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中披露的其它已知β3激动剂，甲状腺受体β调节剂，如在WO97/21993(U.Cal SF)、WO99/00353(KaroBio)和WO 00/039077(KaroBio)中披露的甲状腺受体配体，脂酶抑制剂，如奥利司他(orlistat)或ATL-962(Alizyme)，5-羟色胺受体激动剂(例如BVT-933(Biovitrum))，单胺再摄取抑制剂或释放剂，如芬氟拉明、右芬氟拉明、氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、对氯苯丁胺、氯福雷司、氯特胺、匹西雷司、***、右旋***(dexamphetamine)、芬特明、苯丙醇胺或马吲哚，厌食药，如托吡酯(topiramate)(Johnson&Johnson)，CNTF(睫状体神经营养因子(ciliary  neurotrophicfactor))/
Figure BDA0000066806350000231
(Regeneron)，BDNF(脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophic factor))，瘦蛋白和瘦蛋白受体调节剂，或***素-1受体反相激动剂/中性拮抗剂，如SR-141716(Sanofi)或SLV-319(Solvay)以及DGAT抑制剂，如在WO 2006/134317(A1)(Astra Zeneca)、WO 2006/044775(A2)(Bayer)、WO 2006/06019020(A1)(Sankyo)、WO 2006/082010(A1)(Roche)、WO 2004/047755(A2)(Japan Tobacco，Tularik)和WO 2005/0727401(A2)(Amgen，Japan Tobacco)中描述的那些。
与本发明化合物联用的合适抗糖尿病药的实例包括促胰岛素分泌剂或胰岛素敏化剂，其可包括双胍类、磺脲类、葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、PPARγ激动剂(如噻唑烷二酮类)、PPARα激动剂(如苯乙酸衍生物(fibric acid derivative))、PPARδ拮抗剂或激动剂、PPARα/γ双重激动剂、11-β-HSD-1抑制剂、二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂(包括saxagliptin、vildagliptin和sitagliptin)、SGLT2抑制剂(包括dapaglifiozin和serglifozin)、糖原磷酸化酶抑制剂和/或氯茴苯酸类以及胰岛素和/或胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1激动剂和/或PTP-1B抑制剂(蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂)。
所述抗糖尿病药可以是口服抗高血糖症药物，优选为双胍类如二甲双胍或苯乙双胍或它们的盐，优选为盐酸二甲双胍。当所述抗糖尿病药为双胍类时，所使用的本发明化合物与双胍类的重量比可在约0.001∶1至约10∶1优选约0.01∶1至约5∶1的范围内。
所述抗糖尿病药还可优选为磺脲类如格列本脲(glyburide)(也称为格列本脲(glibenclamide))、格列美脲(披露于美国专利4,379,785中)、格列吡嗪、格列齐特、氯磺丙脲、其它已知的磺脲类或作用于β细胞中ATP依赖性通道的其它抗高血糖药物，其中格列本脲和格列吡嗪是优选的，其可按同一口服剂型或分开口服剂型的形式给药。口服抗糖尿病药也可以是葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖(披露于美国专利4,904,769中)或米格列醇(披露于美国专利4,639,436中)，其可按同一口服剂型或分开口服剂型的形式给药。
本发明化合物可与PPARγ激动剂联用，所述PPARγ激动剂如噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药或其它胰岛素敏化剂(其在NIDDM患者中具有胰岛素敏感度作用)，如罗格列酮(SKB)、吡格列酮(Takeda)、Mitsubishi的MCC-555(披露于美国专利5,594,016中)、Glaxo-Wellcome的GL-262570、恩格列酮(CP-68722，Pfizer)、达格列酮(CP-86325，Pfizer)、伊格列酮(isaglitazone)(MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-119702(Sankyo/WL)、NN-2344(Dr.Reddy/NN)或YM-440(Yamanouchi)，优选为罗格列酮和吡格列酮。
本发明化合物可与PPARα/γ双重激动剂联用，所述PPARα/γ双重激动剂如MK-767/KRP-297(Merck/Kyorin)(如在Yajima，K.等人，Am.J. Physiol.Endocrinol.Metab.，284：E966-E971(2003)中所述)、AZ-242(tesaglitazar；Astra-Zeneca)(如在Ljung，B.等人，J. LipidRes.，43：1855-1863(2002)中所述)、莫格他唑(muraglitazar)或美国专利6,414,002中披露的化合物。
本发明化合物可与抗高脂血症药物(anti-hyperlipidemia agent)或用于治疗动脉硬化的药物组合。降血脂药(hypolipidemic agent)的实例可以是HMGCoA还原酶抑制剂，其包括但不限于在美国专利3,983,140中披露的美伐他汀及相关化合物、在美国专利4,231,938中披露的洛伐他汀(美维诺林(mevinolin))及相关化合物、在美国专利4,346,227中披露的普伐他汀及相关化合物以及在美国专利4,448,784和4,450,171中披露的辛伐他汀及相关化合物。本发明可使用的其它HMG CoA还原酶抑制剂包括但不限于在美国专利5,354,772中披露的氟伐他汀、在美国专利5,006,530和5,177,080中披露的西立伐他汀(cerivastatin)、在美国专利4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686,104中披露的阿托伐他汀、在美国专利5,011,930中披露的匹伐他汀(pitavastatin)(Nissan/Sankyo的尼伐他汀(nisvastatin)(NK-104)或伊伐他汀)、在美国专利5,260,440中披露的Shionogi-Astra/Zeneca的罗苏伐他汀(维沙他汀(ZD-4522))以及在美国专利5,753,675中披露的相关他汀类化合物、在美国专利4,613,610中披露的甲羟戊酸内酯衍生物的吡唑类似物、在PCT申请WO86/03488中披露的甲羟戊酸内酯衍生物的茚类似物、在美国专利4,647,576中披露的6-[2-(取代的吡咯-1-基)-烷基)吡喃-2-酮及其衍生物、Searle的SC-45355(3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸酯、在PCT申请WO 86/07054中披露的甲羟戊酸内酯的咪唑类似物、在法国专利2,596,393中披露的3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸衍生物、在欧洲专利申请0221025中披露的2，3-二取代的吡咯衍生物、2，3-二取代的呋喃衍生物和2，3-二取代的噻吩衍生物、在美国专利4,686,237中披露的甲羟戊酸内酯的萘基类似物、在美国专利4,499,289中披露的八氢萘类、在欧洲专利申请0142146A2中披露的美维诺林(洛伐他汀)的酮基类似物以及在美国专利5,506,219和5,691,322中披露的喹啉衍生物和吡啶衍生物。此外，适用于本发明的可用于抑制HMG CoA还原酶的膦酸化合物披露于GB 2205837中。
适于在本申请中使用的角鲨烯合成酶抑制剂包括但不限于在美国专利5,712,396中披露的α-膦酰基-磺酸酯类、Biller等人，J. Med.Chem.，31，1869-1871(1998)所披露的物质(包括类异戊二烯(膦基-甲基)膦酸酯)以及其它已知的角鲨烯合成酶抑制剂(例如在美国专利4,871,721和4,924,024以及Biller，S.A.等人，Current Pharmaceutical Design，2：1-40(1996)中披露的物质)。
此外，适于在本申请中使用的其它角鲨烯合成酶抑制剂包括Ortiz deMontellano，P.等人，J. Med.Chem.，20：243-249(1977)所披露的萜类焦磷酸酯、Corey等人，J. Am.Chem.Soc.，98：1291-1293(1976)所披露的法尼基二磷酸酯类似物A和前角鲨烯焦磷酸酯(PSQ-PP)类似物、McClard，R.W.等人，J. Am.Chem.Soc.，109：5544(1987)所报道的膦基磷酸酯和Capson，T.L.，Ph.D.dissertation，June，1987，Dept.Med.Chem.U of Utah，Abstract，Table ofContents，pp.16，17，40-43，48-51，Summary所报道的环丙烷类。
适于在本申请中使用的其它降血脂药包括但不限于苯乙酸衍生物，如非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特等、在美国专利3,674,836中披露的普罗布考及相关化合物(优选为普罗布考和吉非贝齐)、胆汁酸多价螯合剂(例如考来烯胺、考来替泊和DEAE-葡聚糖凝胶(SECHOLEX
Figure BDA0000066806350000251
Policexide)和考来胶(Sankyo/Geltex))以及保脂妥(LIPOSTABIL
Figure BDA0000066806350000252
)(Rhone-Poulenc)、EISAI
Figure BDA0000066806350000253
E-5050(N-取代的乙醇胺衍生物)、伊马昔尔(HOE-402)、四氢抑脂素(tetrahydrolipstatin)(THL)、istigmastanylphos-phorylcholine(SPC，Roche)、氨基环糊精(Tanabe Seiyoku)、Ajinomoto AJ-814(薁衍生物)、甲亚油酰胺(Sumitomo)、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082和CL-283,546(二取代的脲衍生物)、烟酸(niacin)、阿昔莫司、阿昔呋喃、新霉素、对氨基水杨酸、阿司匹林、在美国专利4,759,923中披露的聚(二烯丙基甲基胺)衍生物、季胺聚(二烯丙基二甲基氯化铵)和在美国专利4,027,009中披露的紫罗烯类以及其它已知的血清胆固醇降低药物。
其它降血脂药可以是如在以下文献中披露的ACAT抑制剂(其也具有抗动脉粥样硬化活性)或TS-962(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)以及F-1394、CS-505、F-12511、HL-004、K-10085和YIC-C8-434：Drugs of the Future，24：9-15(1999)(Avasimibe(阿伐麦布))；Nicolosi等人，“The ACAT inhibitor，Cl-1011is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area inhamsters”，Atherosclerosis(Shannon，Irel.)，137(1)：77-85(1998)；Ghiselli，G.，“The pharmacological profile of FCE 27677：a novel ACAT inhibitor with potenthypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretionof ApoB100-containing lipoprotein”，Cardiovasc.Drug Rev.，16(1)：16-30(1998)；Smith，C.等人，“RP  73163：a  bioavailablealkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor”，Bioorg. Med.  Chem. Lett.，6(1)：47-50(1996)；Krause，B.R.等人，Chapter 6：“ACAT Inhibitors：Physiologic Mechanisms for Hypolipidemic and Anti-Atherosclerotic Activitiesin Experimental Animals”，Inflammation：Mediators and Pathways，CRC Press，Inc.，publ.，Ruffolo，Jr.，R.R.等人，eds.，pp.173-198(1995)；Sliskovic等人，“ACAT inhibitors：potential anti-atherosclerotic agents”，Curr. Med. Chem.，1(3)：204-225(1994)；Stout等人，“Inhibitors of acyl-CoA：cholesterol O-acyltransferase(ACAT)as hypocholesterolemic agents.6.The first water-solubleACAT inhibitor with lipid-regulating activity.Inhibitors of acyl-CoA：cholesterolacyltransferase  (ACAT).7.Development  of  a  series  of  substitutedN-phenyl-N′-[(1-phenylcyclopentyl)-methyl]ureas    with    enhancedhypocholesterolemic activity”，Chemtracts：Org.Chem.，8(6)：359-362(1995)。
降血脂药可以是LDL受体活性的上调剂，例如MD-700(TaishoPharmaceutical Co.Ltd)和LY295427(Eli Lilly)。降血脂药可以是胆固醇吸收抑制剂，优选为Schering-Plough的SCH48461(依泽替米贝(ezetimibe))以及在Atherosclerosis，115：45-63(1995)和J. Med. Chem.，41：973(1998)中披露的物质。
其它脂质药物或脂质调节药物可以是胆固醇基转移蛋白(cholesteryltransfer protein)抑制剂(CETP)，如Pfizer的CP-529,414以及WO/0038722以及EP 818448(Bayer)和EP 992496中披露的物质和Pharmacia的SC-744和SC-795以及CETi-1和JTT-705。
降血脂药可以是回肠Na+/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂，如Drugs of theFuture，24：425-430(1999)中披露的物质。可与本发明联用的ATP枸橼酸裂解酶(ATP citrate lyase)抑制剂可包括例如美国专利5,447,954中披露的物质。
其它脂质药物还包括植物***化合物，如WO 00/30665中披露的物质，包括经分离的大豆蛋白、浓缩大豆蛋白(soy protein concentrate)或大豆粉(soy flour)，以及异黄酮，如染料木黄酮(genistein)、黄豆苷元(daidzein)、大豆黄素(glycitein)或牛尿酚(equol)，或WO 2000/015201中披露的植物甾醇(phytosterol)、植物甾烷醇(phytostanol)或生育三烯酚(tocotrienol)，如EP675714中披露的β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂，HDL上调剂，如LXR激动剂、PPARα激动剂和/或FXR激动剂，如EP 1022272中披露的LDL分解代谢促进剂，如DE 19622222中披露的钠-质子交换抑制剂，如美国专利5,698,527和GB 2304106中披露的LDL受体诱导剂或甾体糖苷(steroidal glycoside)，抗氧化剂，如WO 94/15592中披露的β-胡萝卜素、抗坏血酸、α-生育酚或视黄醇(retinol)，以及维生素C，和抗高半胱氨酸药(antihomocysteine agent)，如叶酸、叶酸盐(酯)、维生素B6、维生素B12和维生素E，WO 97/35576中披露的异烟肼，WO 97/48701中披露的胆固醇吸收抑制剂、HMG-CoA合成酶抑制剂或羊毛甾醇脱甲基酶抑制剂(lanosterol demethylase inhibitor)，用于治疗血脂障碍的PPARδ激动剂，或WO 2000/050574中披露的固醇调节元件结合蛋白-1(sterol regulating element binding protein-1)(SREBP-1)，例如鞘脂，如神经酰胺，或中性鞘磷脂酶(neutral sphingomyelenase，N-SMase)或其碎片。优选的降血脂药是普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀和依泽替米贝以及烟酸和/或考来胶。
本发明化合物还可与抗高血压药联用。与本发明化合物联用的合适抗高血压药的实例包括β肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂(L-型和/或T-型)(例如地尔硫
Figure BDA0000066806350000271
维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil)、利尿剂(例如***、氢***、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基***、三***、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸、替尼酸、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、triamtrenene、阿米洛利、螺内酯)、肾素抑制剂、ACE抑制剂(例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、西拉普利(cilazopril)、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利)、AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦、厄贝沙坦和缬沙坦)、ET受体拮抗剂(例如西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)和在美国专利5,612,359和6,043,265中披露的化合物)、双重ET/AII拮抗剂(例如在WO 00/01389中披露的化合物)、中性肽链内切酶(NEP)抑制剂、血管肽酶(vasopepsidase)抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如奥马曲拉和gemopatrilat)以及硝酸脂。
MCHR1拮抗剂也可用于治疗与肥胖症相关的其它疾病，包括睡眠障碍。因此，本发明描述的化合物可与治疗睡眠障碍的疗法联用。与本发明化合物联用的用于治疗睡眠障碍的合适疗法的实例包括褪黑激素类似物(melatoninanalog)、褪黑激素受体拮抗剂、ML1B激动剂、GABA受体调节剂、NMDA受体调节剂、组胺-3(H3)受体调节剂、多巴胺激动剂和食欲肽受体调节剂。
MCHR1拮抗剂可减少或缓解精神性药物滥用或成瘾性病症(addictivedisorder)。因此，***素受体调节剂与用于治疗成瘾性病症的药物的组合可降低剂量需要或改善目前成瘾性病症疗法的功效。用于治疗精神性药物滥用或成瘾性病症的药物的实例为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、***、丁丙诺啡(buprenorphine)、尼古丁和丁氨苯丙酮(bupropion)。
MCHR1拮抗剂可减少焦虑或抑郁，因此本发明描述的化合物可与抗焦虑药或抗抑郁药联用。与本发明化合物联用的合适抗焦虑药的实例包括苯并二氮杂
Figure BDA0000066806350000281
类(benzodiazepine)(例如***、劳拉西泮、奥沙西泮、阿普***、氯氮
Figure BDA0000066806350000282
氯硝西泮、氯氮
Figure BDA0000066806350000283
盐(酯)(chlorazepate)、哈拉西泮和普拉西泮)、5HT1A受体激动剂(例如丁螺环酮、氟辛克生(flesinoxan)、吉哌隆和伊沙匹隆)以及促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。
与本发明化合物联用的合适类别的抗抑郁药的实例包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂(叔胺三环和仲胺三环)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)(氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)(异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺、司来吉兰)、单胺氧化酶的可逆性抑制剂(RIMA)(吗氯贝胺(moclobemide))、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)(文拉法辛)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂和非典型抗抑郁药(丁氨苯丙酮、锂剂、奈法唑酮、曲唑酮和维洛沙嗪)。
常规抗精神病药与MCHR1拮抗剂的组合也可在治疗精神病或躁狂症中使症状降低作用得以增强。此外，这样的组合能引起快速的症状降低作用，这减少了对用抗精神病药进行长期治疗的需要。这样的组合也可降低对有效抗精神病剂量的需要，这使发展成通常由长期抗精神病治疗引起的运动功能障碍的可能性得以降低。
与本发明化合物联用的合适抗精神病药的实例包括以下类别的抗精神病药：吩噻嗪类(氯丙嗪、美索达嗪、硫利达嗪、醋奋乃静、氟奋乃静、奋乃静和三氟拉嗪)、硫代黄嘌呤类(thioxanthine)(氯普噻吨、替沃噻吨(thiothixene))、杂环二苯并氮杂
Figure BDA0000066806350000291
类(氯氮平、奥氮平和阿立哌唑)、丁酰苯类(氟哌啶醇)、二苯基丁基哌啶类(匹莫齐特)和吲哚酮类(molindolone)。与本发明化合物组合的具有潜在治疗价值的其它抗精神病药包括洛沙平、舒必利和利培酮。
本发明化合物与常规抗精神病药的组合就治疗如以上就躁狂症所述的精神***性障碍而言也可提供增强的治疗作用。本发明使用的精神***性障碍包括偏执型精神***症(paranoid schizophrenia)、错乱型精神***症(disorganized schizophrenia)、紧张型精神***症(catatonic schizophrenia)、混合型精神***症(undifferentiated schizophrenia)、残留型精神***症(residualschizophrenia)、精神***症样精神障碍(schizophreniform disorder)、情感***性精神障碍(schizoaffective disorder)、妄想性精神障碍(delusional disorder)、短时精神障碍和未指明的精神障碍。与本发明化合物组合的合适抗精神病药的实例包括上文提及的抗精神病药以及多巴胺受体拮抗剂、毒蕈碱性受体激动剂、5HT2A受体拮抗剂和5HT2A/多巴胺受体拮抗剂或部分激动剂(例如奥氮平、阿立哌唑、利培酮、齐拉西酮)。
制备方法
本发明的化合物可以有机合成领域技术人员已知的多种方式使用下述方法以及合成有机化学领域中已知的方法或本领域技术人员理解的变化形式进行制备。优选的方法包括但不限于下述的那些。本申请引用的所有参考文献将其全部内容通过引用的方式并入本申请。
新颖的式I的化合物可使用本节描述的反应和技术进行制备。所述反应在适于所用试剂和物质的溶剂中进行且适于有效的转化。同时，在描述下述合成方法时，可理解的是将所有提出的反应条件包括溶剂、反应气氛、反应温度、试验持续时间以及操作选择为反应的标准条件，其应当容易地被本领域技术人员所认知。有机合成领域的技术人员应当理解的是出现在已知分子的各部分上的官能度必须与所用试剂和反应相匹配。非所有落在给定类别的式I的化合物可与在一些所述方法中要求的一些反应条件相匹配。对所述与反应条件相匹配的取代基的限制将对本领域技术人员来说式显而易见的且必须使用替代方法。
吡咯并三嗪酮(azolotriazinone)可通过在方案1和2中所示的两种一般途径中的一种来制备。如在方案1中所示，吡咯(azole)1可经溴化并用NaOMe处理来转化为溴吡咯甲酯3。吡咯1(其中E＝G＝CH)为可商购得到的。吡咯酯3a(其中E＝N，G＝CH)可如在实施例7A中所示来制备。吡咯酯胺4a(其中E＝CH且G＝N)可如在实施例5A中所述由5-(R1)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备(如Wei等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，16：6342-6347(2006)报道的合成)。
用适当的胺化剂诸如氯胺对化合物3进行胺化得到胺4，当用DMF-二甲基缩醛处理胺4时，得到脒5，用伯胺6对脒5进行缩合，得到吡咯并三嗪酮7。制备伯胺6的实例示于方案6A和6B中。当化合物6定义为6a(其中M，Q＝CR3)时，经适当的苯酚26与烷基卤或适当取代的环氧化物反应得到硝基衍生物29来制备化合物6a。可替换地，当M，Q＝CR3或N时，中间体29可通过将芳基卤诸如30用适当的醇或胺30a在碱的存在下进行SNAr置换来制备。使用在文献中通常使用的方法诸如H2/Pd-C或Sn/HCl将中间体29还原，可得到胺6a。
当胺6定义为6a时，使适当取代的环状胺32与卤代芳烃(haloarene)或卤代杂芳烃(haloheteroarene)31反应，得到化合物33，之后如上所述对化合物33进行还原，可得到胺34。
将化合物7与适当的硼酸配合物8进行Suzuki偶联，得到所需的本发明式I的化合物。可替换地，R1基团可如下引入：在由溴吡咯中间体诸如2或3开始生成化合物3a的顺序，然后按类似顺序通过对3a进行N-胺化得到I的早期阶段。化合物I也可如下制备：通过硼类诸如7a反应，接着进行Pd-催化偶联以引入R1基团。
如方案2所示，可按类似顺序得到游离的吡咯并三嗪酮11，不同的是，用胺9(其中P为在形成吡咯并三嗪酮环之后可脱除的基团，诸如苄基、对甲氧基苄基或烯丙基)代替胺6(方案1)，得到中间体10，所述中间体10在用硼酸配合物8进行Suzuki偶联并脱保护之后，得到游离的吡咯并三嗪酮11。可替换地，可由4与甲酰胺反应接着进行Suzuki偶联直接得到11。通过与硼酸12在适当催化剂(例如Pd-、Cu-基)的存在下偶联或与溴化物13在Buchwald-偶联类型条件下进行偶联，得到所需的本发明式I的化合物。与在方案2中所示的3至11中的一个类似的顺序也可用于将3a转化为11。最后，在方案1和2中，R1基团可在由适当溴吡咯中间体开始的顺序的任意阶段引入。
在方案3中所示的一类本发明的咪唑并三嗪酮IA通过将N-氨基咪唑酯诸如17与烯胺诸如18进行缩合得到。N-氨基咪唑酯17可通过用适当的胺化剂诸如氯胺对16进行胺化来制备。化合物16可如在方案3中概述所制备。
方案4描述了经硼类诸如22制备化合物I的替代方法。中间体22可与适当的苯胺成分6在标准条件下偶联然后环化，得到化合物I。
方案5描述了经使用化合物23的途径进行化合物I的磷酸酯前药(化合物24)的合成，化合物23可容易地由可商购起始物质按照文献操作(Chao，H.-G.等人，J. Org.Chem.，59(22)：6687-6691(1994))进行制备。因此，将化合物I与二异丙基氨基磷酸二(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)酯反应，接着用H2O2氧化，可得到二-三甲基甲硅烷基乙基-保护的化合物24。使用TFA进行脱保护可得到磷酸酯前药25。可替换地，可使用文献中已知的其它方法制备磷酸酯。例如可使用二异丙基氨基磷酸二苄酯或二异丙基氨基磷酸二叔丁酯代替二异丙基氨基磷酸二(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)酯，接着进行文献中通常使用的氧化和适当的脱保护操作。
氨基酸前药可使用通常在文献中描述的或在本申请中示例说明的方法来制备。
方案1
Figure BDA0000066806350000321
方案2
Figure BDA0000066806350000331
方案3
Figure BDA0000066806350000341
方案5
Figure BDA0000066806350000351
方案6A
Figure BDA0000066806350000352
方案6B
Figure BDA0000066806350000361
前药、盐、立体异构体和同位素
术语“前药”既包括术语“前药酯”又包括术语“前药醚”。本发明使用的术语“前药酯”包括如下形成的酯和碳酸酯：使用本领域技术人员已知的操作来使式I的化合物中的一个或多个羟基与烷基取代的酰化剂或磷酰化剂、烷氧基取代的酰化剂或磷酰化剂或芳基取代的酰化剂或磷酰化剂反应，从而产生乙酸酯、特戊酸酯、甲氧基甲酸酯(methylcarbonate)、苯甲酸酯、氨基酸酯、磷酸酯等。优选的前药包括具有式-OC(O)CH(NH2)R31
Figure BDA0000066806350000362
的氨基酸酯，其中R31为H或C1至C4烷基，以及具有式
Figure BDA0000066806350000363
的磷酸酯，其中Ra为H。本发明的前药部分的额外的实例包括
术语“前药醚”包括磷酸缩醛(phosphate acetal)和葡萄糖-O-苷(O-glucoside)。所述前药醚的代表性实例包括
Figure BDA0000066806350000365
在上式中，R为烷基或H且Ra为H、烷基或苄基。
本发明的化合物还可按盐的形式存在，所述盐也在本发明范围内。药用(即无毒的生理学可接受的)盐是优选的。如果式I的化合物具有例如至少一个碱性中心，则它们可形成酸加成盐。这些盐例如用强无机酸如矿酸形成，所述矿酸例如硫酸、磷酸或氢卤酸；这些盐例如用有机羧酸形成，所述有机羧酸如含有1至4个碳原子的烷基羧酸(例如乙酸)，其是未取代的或取代的[例如被卤素取代(如氯乙酸)]，所述有机羧酸如饱和的或不饱和的二元羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸，所述有机羧酸如羟基羧酸，例如抗坏血酸、羟乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或枸橼酸，所述有机羧酸如氨基酸(例如天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸或精氨酸)，或所述有机羧酸为苯甲酸；或这些盐例如用有机磺酸形成，所述有机磺酸如(C1-C4)烷基磺酸或芳基磺酸，它们是未取代的或取代的(例如被卤素取代)，例如甲磺酸或对甲苯磺酸。当期望时，在具有额外存在的碱性中心的情况下也可形成相应的酸加成盐。具有至少一个酸性基团(例如COOH)的式I的化合物也可与碱形成盐。与碱形成的合适盐为例如金属盐，诸如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或镁盐；或与氨或有机胺形成的盐，所述有机胺如吗啉、硫吗啉、哌啶、吡咯烷、单低级烷基胺、二低级烷基胺、三低级烷基胺(例如乙胺、叔丁胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙基胺)、单(羟基低级烷基)胺、二(羟基低级烷基)胺或三(羟基低级烷基)胺(例如单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺)。还可形成相应的内盐。也包括这样的盐，所述盐不适于药用，但可例如在对游离的式I的化合物或其药用盐进行分离或纯化中使用。
含有碱性基团的式I的化合物的优选盐包括一盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐或乙酸盐。
含有酸性基团的式I的化合物的优选盐包括钠盐、钾盐和镁盐以及药用有机胺盐。
本发明化合物的所有立体异构体包括在本发明范围内，无论是以混合物的形式或以纯或基本纯的形式存在。本发明化合物可在任何碳原子(包括R取代基上的任何一个碳原子)处具有不对称中心。因此，式I的化合物可按对映异构形式或非对映异构形式或它们的混合物形式存在。制备方法可使用外消旋体、对映异构体或非对映异构体作为起始原料。当制备非对映异构产物或对映异构产物时，它们可通过常规方法(例如色谱法或分级结晶)来分离。
本发明意在包括出现在本发明化合物中的所有原子的同位素。同位素包括具有相同原子数而不同质量数的那些原子。作为一般实例且无限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。同位素标记的本发明化合物可通过本领域技术人员已知的常规技术或本申请所述的类似方法使用适当的同位素标记的试剂代替另作使用的未标记的试剂进行制备。
缩写
本发明使用以下缩写：
Ph＝苯基
Bn＝苄基
t-Bu＝叔丁基
Me＝甲基
Et＝乙基
TMS＝三甲基甲硅烷基
TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基
THF＝四氢呋喃
Et2O＝***
EtOAc＝乙酸乙酯
DMF＝二甲基甲酰胺
MeOH＝甲醇
EtOH＝乙醇
i-PrOH＝异丙醇
HOAc或AcOH＝乙酸
TFA＝三氟乙酸
i-Pr2NEt＝二异丙基乙基胺
Et3N＝三乙胺
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
NaBH4＝硼氢化钠
n-BuLi＝正丁基锂
Pd/C＝钯/碳
KOH＝氢氧化钾
NaOH＝氢氧化钠
LiOH＝氢氧化锂
K2CO3＝碳酸钾
NaHCO3＝碳酸氢钠
Ar＝氩气
N2＝氮气
min＝分钟
h或hr＝小时
L＝升
mL＝毫升
μL＝微升
g＝克
mg＝毫克
mol＝摩尔
mmol＝毫摩尔
meq＝毫当量
RT＝室温
sat或sat’d＝饱和的
aq.＝含水的或水溶液
TLC＝薄层色谱
HPLC＝高效液相色谱
LC/MS＝高效液相色谱/质谱
MS或Mass Spec＝质谱
NMR＝核磁共振
mp＝熔点
HPLC-1：Sunfire C18(4.6x 150mm)3.5微米，梯度10至100％B∶A进行12分钟，然后在100％B保持3分钟。
流动相A：0.05％TFA在水中的溶液∶CH3CN(95∶5)
流动相B：0.05％TFA在CH3CN中的溶液∶水(95∶5)
TFA缓冲液pH＝2.5；流速：1mL/min；波长：254nm，220nm。
HPLC-2：XBridge Phenyl(4.6x 150mm)3.5微米，梯度10至100％B∶A进行12分钟，然后在100％B保持3分钟。
流动相A：0.05％TFA在水中的溶液∶CH3CN(95∶5)
流动相B：0.05％TFA在CH3CN中的溶液∶水(95∶5)
TFA缓冲液pH＝2.5；流速：1mL/min；波长：254nm，220nm。
实施例
提供以下实施例以示例说明而非限制本发明一些优选的实施方案。
实施例1
6-(4-氯苯基)-3-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350000401
实施例1A.2-三氯乙酰基吡咯
Figure BDA0000066806350000402
历时2小时在氮气下经滴液漏斗向三氯乙酰氯(48mL；0.43mol)在无水***(150mL)中的溶液中加入吡咯(25g，0.37mol)在无水***(500mL)中的溶液。在加入过程中开始对紫色***溶液进行回流。继续回流1小时，之后将反应混合物用碳酸钠(33g，0.31mol)在水(200mL)中的溶液进行淬灭。分离各层并将红色有机层用水(4x 50mL)洗涤四次并用盐水(1x 50mL)洗涤一次，最后经无水硫酸钠干燥。然后将红色***溶液经CELITE
Figure BDA0000066806350000403
过滤并用***洗涤。真空除去溶剂，得到2-三氯乙酰基吡咯(实施例1A，72g，91％收率)，其为灰色固体(72g，91％收率)。LC-MS，[M-H]+＝212。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ9.63(宽单峰，1H)，7.39(m，1H)，7.19(m，1H)，6.40(m，1H)。
实施例1B.4-溴-2-三氯乙酰基吡咯
Figure BDA0000066806350000404
向在冰浴中冷却的实施例1A(21.2g，99mmol)在CHCl3(100mL)中的溶液中逐滴加入溴(17g，106mmol)。将所得的溶液在环境温度搅拌10分钟然后倒入水中。分离有机相，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发。将残留物由己烷重结晶，得到产物4-溴-2-三氯乙酰基吡咯(实施例1B，21g，73％)，其为灰白色固体。LC-MS，[M-H]+＝289。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ12.9(宽单峰，1H)，7.55(s，1H)，7.31(s，1H)。
实施例1C.4-溴-2-甲氢基羰基吡咯
Figure BDA0000066806350000411
向实施例1B(20g，68mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中缓慢加入NaOMe溶液(1M的MeOH溶液，34mL，34mmol)。然后将该混合物在环境温度搅拌1小时，之后将其用水(300mL)稀释并分离有机层。将水相用CH2Cl2萃取并将合并的有机层和萃取物用水(2x 50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发。将残留物由己烷重结晶，得到4-溴-2-甲氧基羰基吡咯(实施例1C，12g，85％)，其为白色固体。LC-MS，[M-H]+＝203。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.31(宽单峰，1H)，7.16(s，1H)，6.81(s，1H)，3.75(s，3H)。
实施例1D.1-氨基-4-溴-2-甲氧基羰基吡咯
Figure BDA0000066806350000412
在0℃向4-溴-2-甲氧基羰基吡咯(实施例1C，1.8g，8.9mmol)在20mLDMF中的溶液中分三批加入NaH(0.34g，60％NaH)，然后保持在室温搅拌。1小时后，在0℃将氯胺在MTBE中的溶液缓慢加至上述反应混合物中并搅拌4小时。在用LC-MS监测反应进程之后，将反应混合物用50％硫代硫酸钠溶液(50mL)进行缓慢淬灭并用乙酸乙酯萃取物(3x 50mL)萃取。然后将合并的有机馏分干燥并浓缩，得到实施例1D(1.3g，67％收率)，其为棕色固体。LC-MS，[M+H]+＝219。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.19(s，1H)，6.75(s，1H)，6.34(宽单峰，2H)，3.74(s，3H)。
氯胺合成：在-10℃向2g氯化铵在MTBE(75mL)中的溶液中缓慢加入氢氧化铵(3.3mL溶液，用铵饱和)和次氯酸钠(48mL，17％水溶液)。在0℃将所得的混合物搅拌30分钟。然后将MTBE层用盐水洗涤(1x 50mL)并在-40℃用无水硫酸钠干燥约1小时。
实施例1E.4-溴-1-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
Figure BDA0000066806350000413
将1-氨基-4-溴-2-甲氧基羰基吡咯(实施例1D，1g，4.6mmol)吸收在20倍体积的DMF-二甲基缩醛中，然后保持在60℃搅拌3小时。在用TLC监测反应完成后，对溶剂进行减压蒸发，并将残留物经中性氧化铝柱纯化(用二氯甲烷作为洗脱液)，得到黄色粘稠的烯胺(实施例1E，0.8g，64％收率)。LC-MS，[M+H]+＝274。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.94(s，1H)，7.16(s，1H)，6.74(s，1H)，3.66(s，3H)，2.95(s，3H)，2.86(s，3H)。
实施例1F.1-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇
Figure BDA0000066806350000421
实施例1F按照美国专利申请2007/0093509制备。
实施例1G.6-溴-3-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350000422
向实施例1F(170mg，0.81mmol)在乙腈和乙酸(2∶1)混合物中的溶液中加入实施例1E(220mg，0.81mmol)并在微波辐射下将反应混合物加热至160℃且保持30分钟。对反应混合物浓缩，除去乙腈和乙酸。然后将残留物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。将有机层浓缩，接着纯化(60-120目筛硅胶柱，0-10％乙酸乙酯在石油醚(petether)中的溶液)，得到实施例1G，其为灰白色固体(60mg，18％收率)。LC-MS，[M+H]+＝408；[M+H-18]+＝390。
实施例1.6-(4-氯苯基)-3-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)吡咯并[1，2-f][[1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350000423
向具有螺旋瓶盖的压力管中加入溴中间体实施例1G(60mg，0.15mmol)、4-氯苯硼酸(28mg，0.18mmol)、碳酸钾(42mg，0.30mmol)、甲苯(2ml)、水(1ml)和四-正丁基氢氧化铵(0.05mL，催化剂量)。将该反应混合物用氮气吹洗15分钟，并在氮气下向其中加入Pd(dppf)Cl2(13mg，10mol％)并对混合物再次脱气。将反应混合物加热至90℃过夜。在用TLC证实反应完成后，将甲苯减压除去并将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释。将有机层用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤并经Na2SO4干燥。纯化(60-120目筛硅胶柱，0-15％乙酸乙酯在石油醚中的溶液)并浓缩，得到实施例1，其为灰白色固体(15mg，24％收率)。LC-MS，[M+H]+＝439。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.26(d，J＝1.9Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝1.9Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(d，J＝2.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.6Hz，1H)，7.02(dd，J＝2.4，8.5Hz，1H)，4.63(s，1H)，3.78(s，3H)，3.75(s，2H)，1.22(s，6H)。HPLC-1：纯度＝92.1％，Rt＝11.474分钟。HPLC-2：纯度＝92.1％，Rt＝10.525分钟。
实施例2
6-(4-氯苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350000431
实施例2A.6-溴-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350000432
实施例2A使用与实施例1G类似的方法制备，除了使用3，4-二甲氧基苯胺代替实施例1F之外。LC-MS，[M+H]+＝350。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.13(s，1H)，7.92(d，J＝1.9Hz，1H)，7.15(d，J＝2.3Hz，1H)，7.09(m，2H)，7.03(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.75(s，3H)。
实施例2.6-(4-氯苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
实施例2使用与实施例1类似的方法制备，除了将实施例1G用实施例2A代替之外。收率＝46％。LC-MS，[M+H]+＝382。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.26(s，1H)，8.12(s，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(m，3H)，7.16(m，1H)，7.10(m，2H)，3.81(s，3H)，3.77(s，3H)。HPLC-1：纯度＝96.9％，Rt＝19.754分钟且HPLC-2：纯度＝96.6％，Rt＝17.546分钟。
实施例3
6-(4-氯苯基)-3-(4-(2-环丙基-2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350000441
实施例3A.4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-环丙基乙氧基)-3-甲氧基苯胺
Figure BDA0000066806350000442
实施例3A如下制备：通过将外消旋的1-环丙基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙醇(在合成实施例48C的过程中得到)进行甲硅烷基化，接着在H2/Pd-C的存在下进行还原。
实施例3B.6-溴-3-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-环丙基乙氧基)-3-甲氧基苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350000443
实施例3A使用与上述实施例1G类似的方法制备，除了将实施例1F用实施例3A代替之外。LC-MS，[M+H]+＝534。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.13(s，1H)，7.92(d，J＝1.7Hz，1H)，7.14(d，J＝2.1Hz，1H)，7.08(d，J＝1.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.28Hz，1H)，6.99(dd，J＝2.4，8.3Hz，1H)，3.74(m，2H)，3.32(s，3H)，3.64(m，1H)，0.95(m，1H)，0.85(s，9H)，0.45(m，2H)，0.32(m，2H)，0.10(s，3H)，0.06(s，3H)。
实施例3C.3-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-环丙基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350000444
实施例3C使用与上述实施例1类似的方法制备，除了将实施例1G用实施例3B代替之外。LC-MS，[M+H]+＝566。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.25(s，1H)，8.12(s，1H)，7.84(m，2H)，7.45(m，3H)，7.16(m，1H)，7.06(m，1H)，7.01(m，1H)，4.01(m，2H)，3.76(s，3H)，3.60(m，1H)，0.95(m，1H)，0.86(s，9H)，0.45(m，2H)，0.33(m，2H)，0.11(s，3H)，0.07(s，3H)。
实施例3.6-(4-氯苯基)-3-(4-(2-环丙基-2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350000451
在室温向实施例3C(35mg，0.06mmol)在THF中的溶液中加入四-正丁基氟化铵(0.12mL，0.12mmol，1摩尔浓度溶液，在THF中)并搅拌3小时。在(用TLC)证实反应完成之后，对反应混合物浓缩并加入水以将目标产物进行沉淀，其为固体。将粗产物由***重结晶，得到实施例3，其为灰白色固体(15mg，55％收率)。LC-MS，[M+H]+＝452。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.28(s，1H)，8.13(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(m，1H)，7.12(m，1H)，7.03(m，1H)，4.90(m，1H)，4.03(m，2H)，3.78(s，3H)，3.29(m，1H)，0.97(m，1H)，0.42(m，2H)，0.33(m，2H)。HPLC-1：纯度＝92.1％，Rt＝11.862分钟。HPLC-2：纯度＝92.7％，Rt＝10.821分钟。
实施例4
6-(4-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350000452
实施例4A.3-甲氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯胺
Figure BDA0000066806350000453
实施例4A按照在申请WO 2002/101146中所述的方法制备。
实施例4B.(Z)-4-(4-氯苯基)-1-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
实施例4B通过将实施例1C与4-氯苯基硼酸使用与在实施例1所述类似的条件进行Suzuki偶联来制备。
实施例4.6-(4-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
向实施例4A(323mg，1.37mmol)在乙腈和乙酸(1∶1)混合物(4mL)中的溶液中加入实施例4B(350mg，1.15mmol)并在微波辐射下将反应混合物加热至120℃且保持60分钟。对反应混合物浓缩，除去乙腈和乙酸。然后将残留物直接装填至中性氧化铝柱内并用二氯甲烷∶甲醇混合物(2％甲醇)洗涤。将粗产物经制备性HPLC柱纯化(XTERRA
Figure BDA0000066806350000463
C18，19x 300mm，10微米，流动相A：0.1％TFA在水中的溶液；流动相B：CH3CN，梯度为10-40％B，流速：15mL/min；波长：210nm)，得到纯的实施例4(10mg，2％收率)，其为灰白色固体。LC-MS，[M+H]+＝465。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.29(s，1H)，8.13(s，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(m，3H)，7.27(d，J＝2.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，4.36(m，2H)，3.82(s，3H)，3.64(m，4H)，3.18(m，2H)，2.05(m，2H)，1.91(m，2H)。HPLC-1：纯度＝98％，Rt＝7.9分钟。HPLC-2：纯度＝97％，Rt＝9.7分钟。
实施例5
6-(4-氯苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
实施例5A.2-氨基-5-(4-氯苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0000066806350000465
在0℃向5-(4-氯苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(如Wei等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，16：6342-6347(2006)报道合成)(2g，8mmol)在15mL DMF中的溶液中分三批加入NaH(0.446g，60％NaH)，然后保持在室温搅拌。1小时后，在0℃将氯胺在MTBE中的溶液缓慢加至上述反应混合物中并搅拌4小时。将反应混合物用50％硫代硫酸钠溶液(60mL)进行缓慢淬灭并用MTBE萃取液(3x 50mL)萃取。然后将合并的有机馏分干燥并浓缩，得到实施例5A(2.0g，94％收率)，其为黄色固体。LC-MS，[M+H]+＝266。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(s，1H)，7.06(s，2H)，4.35(q，J＝7.08Hz，2H)，1.34(t，J＝7.08Hz，3H)。
实施例5B.5-(4-氯苯基)-2-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0000066806350000471
将1-氨基-4-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(实施例5A，0.8g，3.0mmol)在吸收在DMF-二甲基缩醛(4mL)中，然后在60℃搅拌3小时。对溶剂进行减压蒸发，得到实施例5B(0.75g，78％收率)，其为黄色固体。LC-MS，[M+H]+＝306。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.40(s，1H)，7.87(d，J＝8.5Hz，2H)，7.46(d，J＝8.5Hz，2H)，7.29(s，1H)，4.26(q，J＝7.02Hz，2H)，3.04(s，3H)，2.87(s，3H)，1.31(t，J＝7.08Hz，3H)。
实施例5.6-(4-氯苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
向3，4-二甲氧基苯胺(0.14g，0.94mmol)在乙腈和乙酸(1∶1)混合物(6mL)中的溶液中加入实施例5B(0.3g，0.94mmol)并将反应混合物加热至120℃过夜。将反应混合物用水(30mL)进行淬灭，用乙酸乙酯(3X 30mL)萃取，干燥并浓缩。然后将残留物装填至硅胶(60-120目筛)柱内并用乙酸乙酯/己烷混合物(20至100％乙酸乙酯)洗脱。由此将产物经重结晶(己烷/乙酸乙酯)重新纯化，得到纯的实施例5(20mg，6％收率)，其为白色固体。LC-MS，[M+H]+＝383。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.38(s，1H)，8.06(dd，J＝2.4，8.4Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.57(dd，J＝2.4，8.8Hz，2H)，7.22(d，J＝2.0Hz，1H)，7.12(m，2H)，3.83(s，3H)，3.78(s，3H)。13C NMR(DMSO-d6，100MHz)：δ153，149，148，147，142，133，131，130，129，128，127，119，112，111，101，56.HPLC-1：纯度＝98％，Rt＝11.38分钟。HPLC-2：纯度＝97％，Rt＝10.41分钟。
实施例6
6-(4-氯苯基)-3-(4-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350000481
向1-(2-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)乙基)吡咯烷-3-醇(0.35g，1.38mmol)在乙腈和乙酸(1∶1)混合物(6mL)中的溶液中加入实施例5B(0.445g，1.38mmol)并在微波辐射下将反应混合物加热至160℃且保持60分钟。对反应混合物浓缩，除去乙腈和乙酸。然后将残留物直接装填至硅胶(60-120目筛)柱内并用二氯甲烷∶甲醇混合物(4-5％甲醇)洗脱得到纯的实施例6(50mg，7.5％收率)其为灰白色固体。LC-MS，[M+H]+＝482。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.39(s，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，4.80(宽单峰，1H)，4.20(m，1H)，4.14(m，2H)，3.78(s，3H)，2.87(m，2H)，1.99(m，2H)，1.60(m，2H)。HPLC-1：纯度＝95％，Rt＝7.26分钟。HPLC-2：纯度＝96％，Rt＝8.7分钟。
实施例7
6-(4-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350000482
实施例7A.4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-2-羧酸甲酯
Figure BDA0000066806350000483
在0℃向乙酸铵(1.36g，17.7mmol)在水(5mL)和乙腈(10mL)中的溶液中加入乙醛酸甲酯(2.13g，17.7mmol)，接着在0℃历时20分钟加入1-(4-氯苯基)-2，2-二羟基-乙酮(1.1g，5.91mmol)在乙腈(5mL)中的溶液。将混合物在0-5℃搅拌30分钟并在室温搅拌过夜。在除去乙腈后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物通过使用(己烷/乙酸乙酯)重结晶纯化，得到实施例7A(0.5g，34％)，其为淡黄色固体。LC-MS，[M+H]+＝237。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.56(宽单峰，1H)，7.97(s，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，3.87(s，3H)。
实施例7B.1-氨基-4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-2-羧酸甲酯
Figure BDA0000066806350000491
在0℃向4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-2-羧酸甲酯(实施例7A，0.5g，2mmol)在10mL DMF中的溶液中加入NaH(0.05g，60％NaH)，然后在室温搅拌。1小时后，在0℃将氯胺在MTBE中的溶液缓慢加至上述反应混合物中，然后在室温搅拌4小时。在用LCMS监测反应进程后，将反应混合物用50％硫代硫酸钠溶液(30mL)进行缓慢淬灭并用MTBE萃取液(3x 25mL)萃取。然后将合并的有机馏分干燥并浓缩，得到实施例7B(0.36g，72％收率)，其为黄色固体。LC-MS，[M+H]+＝252。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.99(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，6.66(宽单峰，2H)，3.85(s，3H)。
实施例7C.N′-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-N，N-二甲基-甲脒
Figure BDA0000066806350000492
将3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基胺(0.13g，0.55mmol)吸收在DMF-二甲基缩醛(2mL)中，然后在60℃搅拌3小时。对溶剂进行减压蒸发，得到实施例7C(0.12g，75％收率)，其为棕色油状物。LC-MS，[M+H]+＝292。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.66(s，1H)，6.79(d，J＝8.5Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.38(d，J＝8.0Hz，1H)，3.95(t，J＝6.0Hz，2H)，3.72(s，3H)，2.93(m，6H)，2.74(t，J＝6.0Hz，2H)，2.40(s，2H)，1.66(m，6H)。
实施例7.6-(4-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
向实施例7B(0.112g，0.45mmol)在乙腈和乙酸(1∶1)混合物(4mL)中的溶液中加入实施例7C(0.13g，0.45mmol)并在微波辐射下将反应混合物加热至160℃且保持60分钟。对反应混合物浓缩，除去乙腈和乙酸。然后将残留物直接装填至硅胶(60-120目筛)柱内并用二氯甲烷∶甲醇混合物(4-5％甲醇)洗脱，得到实施例7(10mg，5％收率)，其为棕色固体。LC-MS，[M+H]+＝466。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.69(s，1H)，8.40(s，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(m，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，4.26(宽单峰，2H)，3.79(s，3H)，3.00(宽单峰，6H)，1.84(宽单峰，4H)。HPLC-1：纯度＝90％，Rt＝6.9分钟。HPLC-2：纯度＝89％，Rt＝8.6分钟。
实施例8至14
以与实施例4类似的方式制备下述实施例。
Figure BDA0000066806350000511
Figure BDA0000066806350000521
Figure BDA0000066806350000531
实施例12A
4-(2-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)乙氧基)-3-甲氧基苯胺
Figure BDA0000066806350000541
在0℃在20mL无水二甲基甲酰胺中加入2-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)乙醇(0.5g，3.5mmol)，接着加入氢化钠。1小时后，将1-氯-2-甲氧基-4-硝基苯在DMF中的溶液加至反应混合物中并搅拌过夜。然后真空除去DMF，加入水并用二氯甲烷萃取。将浓缩物经硅胶柱(60-120目筛)纯化，使用5-6％甲醇在氯仿中的溶液作为洗脱液。将由此得到的硝基化合物(0.27g)使用Pd/C在乙醇中还原，得到实施例12A(0.2g，83％)。
实施例15
2-氨基-3-甲基丁酸2-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-1-环丙基乙酯盐酸盐
Figure BDA0000066806350000542
实施例15由实施例3按照与在美国专利申请公开文本2009/0011994(A1)中所述类似的方法制备。LC-MS，[M+H]+＝551。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.40(m，3H)，8.26(s，1H)，8.11(s，1H)，7.84(d，J 8.44Hz，2H)，7.46(m，3H)，7.20(m，2H)，7.05(m，1H)，4.70(m，1H)，4.28(m，2H)，4.11(m，1H)，3.77(s，3H)，3.10(m，1H)，2.30(m，1H)，1.09(m，6H)，0.61(m，4H)。HPLC-1：纯度＝98％，Rt＝8.29分钟。HPLC-2：纯度＝99％，Rt＝14.3分钟。
实施例16
(1-{5-[6-(4-氯苯基)-4-氧代-4H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-3-基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基甲酸甲酯
向实施例10在二氯甲烷(0.05g，2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.033mL，2当量)，然后加入氯甲酸甲酯(0.02mL，1.5当量)。在室温搅拌3小时后，将反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，用水(10mL)洗涤然后浓缩。将浓缩物用乙腈重结晶，得到实施例16(0.02g，25％收率)。LC-MS，[M+H]+＝479。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.27(s，1H)，8.18(d，J 2.4Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.85(d，J 8.4Hz，2H)，7.66(dd，J 2.4，8.4Hz，1H)，7.48(m，3H)，6.61(d，J 8.8Hz，1H)，4.81(宽单峰，1H)，3.65(m，5H)，3.45(m，2H)，2.81(s，3H)，2.16(m，2H)。HPLC-1：纯度＝96％，Rt＝9.24分钟。HPLC-2：纯度＝96％，Rt＝9.4分钟。
实施例17
6-(4-氯苯基)-3-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮盐酸盐
Figure BDA0000066806350000551
实施例17A.1-氨基-4-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
Figure BDA0000066806350000552
在0℃向4-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(0.8g，3.4mmol)在10mLDMF中的溶液中分三批加入NaH(0.16g，60％NaH)，然后保持在室温搅拌。1小时后，在0℃将氯胺在MTBE中的溶液缓慢加至上述反应混合物中并搅拌4小时。将反应混合物用50％硫代硫酸钠溶液(40mL)进行缓慢淬灭并用MTBE萃取液(3x 30mL)萃取。然后将合并的有机馏分干燥并浓缩，得到实施例17B(0.75g，88％收率)，其为黄色固体。LC-MS，[M+H]+＝251。
实施例17B.6-(4-氯苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350000553
在压力管中将实施例17A(0.75g，3mmol)在甲酰胺(10mL)中的溶液加热至150℃且保持12小时。将水加至反应混合物中，使固体析出，对其过滤得到实施例17B，其为淡棕色固体(0.4g，54％)。LC-MS，[M+H]+＝246。
实施例17.6-(4-氯苯基)-3-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮盐酸盐
向2-(吡咯烷-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.22g，0.82mmol)和实施例17B(0.1g，0.41mmol)在二氯甲烷(3mL)和DMF(1mL)中的溶液中加入乙酸铜(0.15g，2当量)、三乙胺(0.12g，3当量)和1g分子筛。将反应混合物在空气中在室温搅拌24小时。然后将标题化合物经中性氧化铝柱色谱法纯化(用乙酸乙酯和己烷作为洗脱液)。将所得的固体吸收在***中并将盐酸在***中的溶液加入其中得到实施例17，其为盐酸盐。LC-MS，[M+H]+＝393。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.46(s，2H)，8.28(d，J＝1.76Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.84(d，J 8.56Hz，2H)，7.49(d，J＝1.76Hz，1H)，7.45(d，J 8.56Hz，2H)，3.54(m，4H)，1.97(m，4H)。HPLC-1：纯度＝95％，Rt＝12.03分钟。HPLC-2：纯度＝95％，Rt＝10.78分钟。
实施例18
6-(4-氯苯基)-3-(6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350000563
实施例18A.4-(4-氯苯基)-1-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸
Figure BDA0000066806350000564
将4-(4-氯苯基)-1-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(实施例4B，4g，13mmol)吸收在THF/水混合物(30mL/15mL)中并将LiOH(3.29g，78mmol，6当量)加入其中。然后将混合物在60℃搅拌过夜。在用TLC证实反应完成后，除去THF并使用1.5N HCl将粗物质中和至pH 6-7。将得到的白色固体过滤，用水洗涤并干燥得到实施例18A(2.5g，65％)。LC-MS，[M+H]+＝292。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.0(宽单峰，1H)，7.90(s，1H)，7.48(d，J 8.40Hz，2H)，7.30(d，J 8.40Hz，2H)，7.07(d，J 2.40Hz，1H)，6.62(d，J 2.40Hz，1H)，2.90(宽单峰，6H)。
实施例18B.1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-醇
Figure BDA0000066806350000571
向2-氯-5-硝基吡啶(0.5g，3.2mmol)在DMF中的溶液中加入碳酸氢钾(0.65g，6.4mmol)和4-羟基哌啶(0.38g，3.7mmol)。在将反应混合物在80℃加热3小时后，将物质在水中淬灭得到黄色固体，将其过滤并干燥得到实施例18B(0.63g)。LC-MS，[M+H]+＝224。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.94(d，J 2.76Hz，1H)，8.19(dd，J 2.76，9.72Hz，1H)，6.95(d，J 9.72Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.14(m，2H)，3.79(m，1H)，3.46(m，2H)，1.79(m，2H)，1.40(m，2H)。
实施例18C.1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-醇
Figure BDA0000066806350000572
将1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-醇(实施例18B，0.6g，2.6mmol)在乙醇中的溶液中加入10％钯/碳(0.3g)并将物质在室温用氢气囊搅拌3小时。将反应混合物经过滤并浓缩除去乙醇，得到实施例18C(0.45g，89％收率)，其为棕色油状物。LC-MS，[M+H]+＝194。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.70(d，J＝2.6Hz，1H)，7.10(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，1H)，3.76(m，3H)，2.91(m，2H)，1.89(m，2H)，1.51(m，2H)。
实施例18D.4-(4-氯苯基)-1-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-N-(6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure BDA0000066806350000574
向5-(4-氯苯基)-2-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-2H-吡唑-3-羧酸(实施例18A，0.175g，0.59mmol)和DMF(2mL)的混合物中加入HOBT(0.039g，0.3mmol)、EDCI HCl(0.33g，1.7mmol)和DIPEA(0.15g，1.18mmol)。将所得的混合物在室温搅拌15分钟。然后加入实施例18C并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在水中进行淬灭，将得到的固体过滤并用水洗涤。得到的淡棕色固体(实施例18D，0.1g，37％收率)没有纯化就在下一步中使用。LC-MS，[M+H]+＝467。
实施例18.6-(4-氯苯基)-3-(4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
向4-(4-氯苯基)-1-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-N-(6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(实施例18D，0.1g，0.2mmol)在乙腈中的溶液中加入两滴乙酸并在微波条件下将混合物加热至160℃且保持60分钟。将反应混合物冷却至室温，用乙腈重结晶，得到实施例18(0.06g，71％收率)，其为灰白色固体。LC-MS，[M+H]+＝422。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.25(s，1H)，8.16(d，J＝2.6Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.83(d，J＝8.52Hz，2H)，7.64(dd，J＝2.6，9.2Hz，1H)，7.46(m，3H)，6.96(d，J＝9.2Hz，1H)，4.71(d，J＝4.0Hz，1H)，4.07(m，2H)，3.76(m，1H)，3.20(m，2H)，1.81(m，2H)，1.41(m，2H)。HPLC-1：纯度＝97％，Rt＝8.92分钟。HPLC-2：纯度＝94％，Rt＝8.91分钟。
以与实施例18所述类似的方式制备实施例19至21。
实施例19
N-(1-{5-[6-(4-氯苯基)-4-氧代-4H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-3-基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基)-N-乙基-乙酰胺
Figure BDA0000066806350000582
LC-MS，[M+H]+＝477。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.30(m，2H)，8.17(s，1H)，7.93(m，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，6.98(d，J＝9.2Hz，1H)，4.82(m，1H)，3.77(m，3H)，3.51(m，3H)，2.24(m，2H)，1.91(s，3H)，1.18(m，3H)。HPLC-1：纯度＝98％，Rt＝8.56分钟。HPLC-2：纯度＝98％，Rt＝8.79分钟。
实施例20
6-(4-氯苯基)-3-[6-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-3H-吡咯并[2，1-f]1，2，4]三嗪-4-酮
Figure BDA0000066806350000591
LC-MS，[M+H]+＝394。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.26(s，1H)，8.14(d，J＝2.4Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.83(d，J＝8.48Hz，2H)，7.65(dd，J＝2.40，8.72Hz，1H)，7.47(m，3H)，6.50(d，J＝8.72Hz，1H)，5.71(d，J＝6.44Hz，1H)，4.61(m，1H)，4.22(m，2H)，3.74(m，2H)。HPLC-1：纯度＝92％，Rt＝7.45分钟。HPLC-2：纯度＝92％，Rt＝8.15分钟。
实施例21
(R)-6-(4-氯苯基)-3-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡咯并[1，2-g][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350000592
LC-MS，[M+H]+＝408。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.26(s，1H)，8.13(d，J＝2.4Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，2H)，7.61(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.46(m，3H)，6.55(d，J＝9.0Hz，1H)，4.99(d，J＝2.84Hz，1H)，4.41(m，1H)，3.52(m，4H)，2.07(m，2H)。HPLC-1：纯度＝96％，Rt＝7.49分钟。
实施例22
2-氨基乙酸1-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基酯盐酸盐
Figure BDA0000066806350000593
实施例22A.2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸1-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)-2-甲基丙-2-基酯
Figure BDA0000066806350000594
向1-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-2-甲基-丙-2-醇(5g，21mmol)在无水二氯甲烷中的溶液中加入Boc-甘氨酸(10.86g，62mmol，3当量)和DMAP(3.78g，31mmol，1.5当量)。然后将反应混合物加热至40℃并历时1小时缓慢加入DIC(7.8g，62mmol，3当量)。在加入完成后，将反应混合物在40℃搅拌4小时。在消耗起始物质后，将反应混合物冷却至室温，加入水合肼(3.1g，62mmol，3当量)，并将混合物搅拌30分钟。将反应混合物过滤并将滤液用水、饱和盐水溶液处理，然后经硫酸钠干燥。将浓缩物在60-120目筛硅胶柱上纯化(0-25％乙酸乙酯在石油醚中的溶液)，得到实施例22A，其为黄色油状物(7g，85％收率)。LC-MS，[M+H]+＝399。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：7.88(s，1H)，7.74(d，1H)，7.21(s，1H)，7.18(m，1H)，4.25(s，2H)，3.89(s，3H)，3.5(d，2H)，1.5(s，6H)，1.38(s，9H)。
实施例22B.2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸1-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基酯
Figure BDA0000066806350000601
向实施例22A(7g，0.0175mol)在乙醇中的溶液中加入10％钯/碳并将物质在氢气囊下在室温搅拌3小时。将反应混合物经
Figure BDA0000066806350000602
过滤并浓缩除去乙醇，得到实施例22B(6g，93％收率)，其为棕色油状物。LC-MS，[M+H]+＝369。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：8.3(s，1H)，7.1(s，1H)，6.57(d，1H)，6.23(d，1H)，6.03(m，1H)，4.71(s，2H)，3.87(s，3H)，3.5(d，2H)，1.46(s，6H)，1.36(s，9H)。
实施例22C.2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸1-(4-(4-(4-氯苯基)-1-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-1H-吡咯-2-氨基甲酰基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基酯
Figure BDA0000066806350000603
向5-(4-氯苯基)-2-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-2H-吡唑-3-羧酸(0.5g，1.7mmol)和DMF的混合物中加入HOBT(0.114g，0.85mmol)、EDCI HCl(0.97g，5.1mmol)和DIPEA(0.43g，3.4mmol)。将所得的混合物在室温搅拌15分钟，然后加入苯胺实施例22B并将混合物在相同温度搅拌过夜。将反应混合物用水进行淬灭得到实施例22C，其为淡棕色固体(0.7g，64％收率)。LC-MS，[M+H]+＝642。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：10.08(s，1H)，8.39(s，1H)，7.82(d，1H)，7.62(d，2H)，7.39(d，3H)，7.14(m，3H)，6.9(s，1H)，4.04(s，2H)，3.76(s，3H)，3.56(d，2H)，3.08(s，6H)，1.48(s，6H)，1.36(s，9H)。
实施例22D.2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸1-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基酯
Figure BDA0000066806350000611
将实施例22C(0.7g，1.1mmol)吸收在乙腈中并在微波辐射下将该溶液加热至160℃且保持30分钟。然后真空除去乙腈并将粗产物经中性氧化铝柱色谱法纯化(使用0-25％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱)，得到实施例22D(0.25g，42％收率)，其为白色固体。LC-MS，[M+H]+＝597。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：8.25(s，1H)，8.11(s，1H)，7.83(m，2H)，7.46(m，3H)，7.14(m，4H)，4.15(s，2H)，3.78(s，3H)，3.56(d，2H)，1.51(s，6H)，1.36(s，9H)。
实施例22.2-氨基乙酸1-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基酯盐酸盐
将实施例22D(0.25g，0.4mmol)吸收在5mL***中并将HCl在***中的溶液(2mL)加入其中，同时保持温度在～5-10℃。溶液变为胶状并在用***洗涤后变为自由流动的固体(实施例22，0.2g，95％收率)。LC-MS，[M+H]+＝497。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.28(m，4H)，8.11(s，1H)，7.84(d，J＝8.52Hz，2H)，7.47(m，3H)，7.21(d，J＝2.32Hz，1H)，7.14(d，J＝8.68Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.32，8.86Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.79(s，3H)，3.73(m，2H)，1.58(s，6H)。HPLC-1：纯度＝97％，Rt＝7.99分钟。HPLC-2：纯度＝97％，Rt＝9.34分钟。
实施例23
3-(2-乙酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-6-(4-氯苯基)-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
Figure BDA0000066806350000621
向实施例17B(0.03g，0.12mmol)和1-(6-溴-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(0.1g，0.39mmol)在DMF/1，4-二噁烷混合物中的溶液中加入磷酸三钾(potassium phosphate tribasic)(0.15g，0.7mmol)和二甲基反式-环己烷二胺(0.1mL，0.6mmol)。然后将碘化亚铜加至反应混合物中并将混合物在120℃在微波反应器中进行辐射1小时。加入水并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将浓缩物用制备性HPLC纯化，得到实施例23，其为淡黄色固体(0.015g，20％收率)。LC-MS，[M+H]+＝419。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.27(s，1H)，8.13(s，1H)，7.84(d，J＝8.36Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.45(d，J＝8.36Hz，2H)，7.38(m，3H)，4.72(m，2H)，3.69(m，2H)，2.93(m，2H)，2.11(s，3H)。HPLC-1：纯度＝93％，Rt＝10.99分钟。
实施例24
(S)-2-氨基-3-甲基丁酸((R)-1-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)酯盐酸盐
Figure BDA0000066806350000622
实施例24A.(R)-1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)吡咯烷-3-醇
将2-氯-5-硝基苯甲醚(0.59g，3.1mmol)和3-羟基吡咯烷(0.55g，6.2mmol)的混合物加热至110℃过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到暗红色固体(0.6g，82％收率)。LC-MS，[M+H]+＝239。
实施例24B.(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸((R)-1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基)酯
Figure BDA0000066806350000631
向(R)-1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)吡咯烷-3-醇(1.0g，4.2mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入Boc-缬氨酸(1.8g，8.4mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.25g，2.1mmol)并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入N，N-二异丙基碳二亚胺(1.05g，8.4mmol)并将混合物在室温在氮气下搅拌过夜。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释并将有机层用水和盐水洗涤且经Na2SO4干燥。将有机层浓缩，得到实施例24B(1.7g，94％收率)。LC-MS，[M+H]+＝438。
实施例24C.(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸((R)-1-(4-氨基-2-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)酯
Figure BDA0000066806350000632
向实施例24B(1.7g，3.8mmol)在乙醇中的溶液中加入10％钯/碳(0.9g)并将物质在氢气气氛(气囊)下在室温搅拌3小时。将反应混合物经过滤并真空蒸发，得到实施例24C(1.5g，97％收率)，其为棕色油状物。
实施例24.(S)-2-氨基-3-甲基丁酸((R)-1-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代吡咯并[1，2-f]1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)酯盐酸盐
Figure BDA0000066806350000634
实施例24由实施例24C和实施例18A根据实施例22采用的方法得到。LC-MS，[M+H]+＝536。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.31(m，4H)，8.10(s，1H)，7.85(d，J＝8.40Hz，2H)，7.46(m，3H)，7.10(d，J＝2.00Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.00，8.40Hz，1H)，6.79(d，J＝8.40Hz，1H)，5.46(m，1H)，3.93(m，3H)，3.78(s，3H)，3.39(m，2H)，2.33(m，3H)，1.00(m，6H)。HPLC-1：纯度＝95％，Rt＝8.65分钟。HPLC-2：纯度＝95％，Rt＝9.79分钟。
由相应的苯胺和实施例18A以与实施例18类似的方式制备实施例25至28。
实施例25
6-(4-氯苯基)-3-[4-(2-羟基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
Figure BDA0000066806350000641
LC-MS，[M+H]+＝426。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.28(s，1H)，8.13(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(m，3H)，7.17(d，J＝2.00Hz，1H)，7.10(d，J＝8.40Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.00，8.40Hz，1H)，4.90(d，J＝4.80Hz，1H)，3.99(m，3H)，3.82(s，3H)，1.18(d，J＝4.80Hz，3H)。HPLC-1：纯度＝99％，Rt＝17.86分钟。HPLC-2：纯度＝98％，Rt＝16.03分钟。
实施例26
6-(4-氯苯基)-3-[4-(3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-苯基]-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
Figure BDA0000066806350000642
LC-MS，[M+H]+＝453。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.26(s，1H)，8.09(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(m，3H)，7.04(d，J＝2.00Hz，1H)，6.93(dd，J＝2.00，8.40Hz，1H)，6.63(d，J＝8.40Hz，1H)，4.83(d，J＝4.40Hz，2H)，4.08(m，2H)，3.75(s，3H)，3.56(m，2H)，3.23(m，2H)。HPLC-1：纯度＝96％，Rt＝10.09分钟。HPLC-2：纯度＝97％，Rt＝9.40分钟。
实施例27
6-(4-氯苯基)-3-{6-[3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮盐酸盐
Figure BDA0000066806350000643
LC-MS，[M+H]+＝463。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.08(宽单峰，1H)，8.28(m，3H)，7.84(m，3H)，7.48(m，3H)，6.76(m，1H)，4.43(m，5H)，3.93(m，4H)，2.34(m，4H)。HPLC-2：纯度＝91％，Rt＝13.51分钟。
实施例28
6-(4-氯苯基)-3-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-3-甲氧基-苯基]-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
LC-MS，[M+H]+＝485。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.28(s，1H)，8.14(s，1H)，7.85(d，J＝8.80Hz，2H)，7.49(m，3H)，7.20(d，J＝2.0Hz，1H)，7.15(d，J＝8.40Hz，1H)，7.06(dd，J＝2.0，8.40Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.49(m，4H)，3.26(m，4H)。HPLC-1：纯度＝98％，Rt＝11.36分钟。HPLC-2：纯度＝98％，Rt＝10.59分钟。
实施例29
6-(5-氯吡啶-2-基)-3-[4-(2-环丙基-2-羟基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
Figure BDA0000066806350000652
实施例29A.4-溴-1-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸[4-(2-环丙基-2-羟基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-酰胺
向4-溴-1-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸(使用与实施例18A使用的类似的方法，由实施例1E合成，0.23g，0.88mmol)在无水DMF中的溶液中加入HOBT(0.14g，1.06mmol)、EDCI HCl(0.20g，1.06mmol)和DIPEA(0.45mL，2.65mmol)。将混合物在室温搅拌15分钟，然后加入2-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)-1-环丙基乙醇(采用实施例48D的改编方法制备，0.24g，1.07mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在水中进行淬灭，将得到的固体过滤并用水洗涤。得到实施例29A(0.15g，36％收率)，其为灰白色固体。LC-MS，[M+H]+＝465。
实施例29B.6-溴-3-[4-(2-环丙基-2-羟基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
Figure BDA0000066806350000661
将实施例29A(0.15g，0.32mmol)吸收在乙腈中并加入催化剂量的乙酸。将该物质在微波辐射下加热至160℃且保持30分钟。将反应混合物冷却至室温，将得到的固体过滤并用乙腈洗涤，得到实施例29B(0.12g，89％收率)，其为淡棕色固体。LC-MS，[M+H]+＝420。
实施例29C.3-[4-(2-环丙基-2-羟基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
Figure BDA0000066806350000662
在压力管中向实施例29B(0.4g，0.95mmol)在无水DMF中的溶液中加入联硼酸二频哪醇酯(0.29g，1.14mmol)、乙酸钾(0.24g，2.375mmol)并对混合物进行脱气。然后加入Pd(dppf)Cl2(0.07g，0.095mmol)并将混合物加热至100℃过夜。对反应混合物浓缩，除去DMF并将粗物质用***洗涤。将得到的固体过滤，用***洗涤并弃去。将***层用水、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。蒸发，得到实施例29C(0.19g，42％收率)，其为棕色油状物，其没有进一步纯化就在下一步中使用。
实施例29.6-(5-氯吡啶-2-基)-3-[4-(2-环丙基-2-羟基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
Figure BDA0000066806350000663
向实施例29C(0.19g，0.4mmol)在DMF中的溶液中加入5-溴-2-氯吡啶(0.08g，0.4mmol)、碳酸钾(0.11g，0.81mmol)和水。对混合物进行脱气，加入Pd(dppf)Cl2(0.033g，0.04mmol)并将混合物在微波条件下加热至100℃且保持60分钟。对反应混合物浓缩除去DMF并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到棕色油状物。经硅胶(230-400目筛)柱色谱法纯化(使用己烷和乙酸乙酯作为洗脱液)，得到实施例29(0.045g，24％收率)，其为白色固体。LC-MS，[M+H]+＝453。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.61(d，J＝1.64Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.15(s，1H)，7.99(m，2H)，7.56(s，1H)，7.17(d，J＝2.04Hz，1H)，7.11(d，J＝8.60Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.04，8.60Hz，1H)，4.89(d，J＝5.00Hz，1H)，4.02(m，2H)，3.77(s，3H)，3.35(m，1H)，0.97(m，1H)，0.41(m，2H)，0.39(m，2H)。HPLC-1：纯度＝95％，Rt＝10.31分钟。HPLC-2：纯度＝95％，Rt＝9.33分钟。
以与实施例29类似的方式制备实施例30至34。
实施例30
6-(5-氯吡啶-2-基)-3-[4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-苯基]-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
Figure BDA0000066806350000671
LC-MS，[M+H]+＝438。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.60(d，J＝1.40Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.12(s，1H)，7.98(m，2H)，7.55(s，1H)，7.05(d，J＝2.12Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.12，8.56Hz，1H)，6.69(d，J＝8.56Hz，1H)，4.87(d，J＝3.64Hz，1H)，4.32(m，1H)，3.75(s，3H)，3.62(m，1H)，3.42(m，1H)，3.28(m，1H)，3.13(m，1H)，1.95(m，1H)，1.75(m，1H)。HPLC-1：纯度＝96％，Rt＝8.14分钟。HPLC-2：纯度＝96％，Rt＝8.21分钟。
实施例31
6-(5-氯吡啶-2-基)-3-[6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
Figure BDA0000066806350000672
LC-MS，[M+H]+＝409。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.61(s，1H)，8.29(s，1H)，8.15(m，2H)，7.99(m，2H)，7.63(dd，J＝1.6，9.2Hz，1H)，7.57(s，1H)，6.55(d，J＝9.2Hz，1H)，5.02(d，J＝3.6Hz，1H)，4.41(m，1H)，3.54(m，3H)，3.44(m，1H)，2.09(m，1H)，1.99(m，1H).HPLC-1：纯度＝94％，Rt＝6.21分钟。HPLC-2：纯度＝94％，Rt＝6.96分钟。
实施例32
6-(5-氯嘧啶-2-基)-3-[4-(2-环丙基-2-羟基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
Figure BDA0000066806350000681
LC-MS，[M+H]+＝454。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.94(s，2H)，8.27(d，J＝1.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.49(d，J＝1.2Hz，1H)，7.19(d，J＝2.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，4.90(d，J＝5.2Hz，1H)，4.03(m，2H)，3.78(s，3H)，3.36(m，1H)，0.97(m，1H)，0.42(m，2H)，0.32(m，2H)。HPLC-1：纯度＝97％，Rt＝15.69分钟。HPLC-2：纯度＝97％，Rt＝14.10分钟。
实施例33
6-(5-氯吡啶-2-基)-3-[4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
Figure BDA0000066806350000682
LC-MS，[M+H]+＝441。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.62(d，J＝2.00Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.16(s，1H)，7.99(m，2H)，7.57(s，1H)，7.18(d，J＝1.20Hz，1H)，7.10(d，J＝8.40Hz，1H)，7.04(dd，J＝1.20，8.40Hz，1H)，4.65(s，1H)，3.79(s，3H)，3.76(s，2H)，1.23(s，6H)。HPLC-1：纯度＝92％，Rt＝10.07分钟。HPLC-2：纯度＝93％，Rt＝9.30分钟。
实施例34
6-(5-氯嘧啶-2-基)-3-[4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
LC-MS，[M+H]+＝442。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.94(s，2H)，8.28(d，J＝1.6Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.49(d，J＝1.6Hz，1H)，7.19(d，J＝2.4Hz，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，4.64(s，1H)，3.79(s，3H)，3.76(s，2H)，1.23(s，6H)。HPLC-1：纯度＝96％，Rt＝9.72分钟。HPLC-2：纯度＝96％，Rt＝8.85分钟。
以与实施例6类似的方式制备实施例35至37。
实施例35
(3-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-3-甲氧基苯基]-6-(4-氯苯基)吡唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350000691
LC-MS，[M+H]+＝466。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.38(s，1H)，8.05(d，J＝8.56Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.56(d，J＝8.56Hz，2H)，7.22(d，J＝2.32Hz，1H)，7.14(d，J＝8.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.32，8.5Hz，1H)，4.13(t，J＝6.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.83(t，J＝6.0Hz，2H)，2.53(m，4H)，1.70(m，4H)。HPLC-1：纯度＝95％，Rt＝7.4分钟。HPLC-2：纯度＝96％，Rt＝8.8分钟。
实施例36
6-(4-氯苯基)-3-{6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}吡唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮TFA盐
LC-MS，[M+H]+＝422。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.72(宽单峰，2H)，8.38(s，1H)，8.25(d，J＝2.4Hz，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(m，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.80(m，1H)，3.70(m，4H)，2.69(m，3H)，2.41(m，1H)，2.21(m，1H)。HPLC-1：纯度＝98％，Rt＝6.68分钟。HPLC-2：纯度＝98％，Rt＝7.74分钟。
实施例37
6-(4-氯苯基)-3-[4-(2-环丙基-2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基]吡唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
LC-MS，[M+H]+＝453。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.38(s，1H)，8.05(d，J＝8.16Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.56(d，J＝8.16Hz，2H)，7.21(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14(d，J＝7.96Hz，1H)，7.07(dd，J＝2.0，7.96Hz，1H)，4.89(d，J＝4.4Hz，1H)，3.99(s，2H)，3.77(s，3H)，0.96(m，1H)，0.40(m，2H)，0.31(m，2H)。HPLC-1：纯度＝96％，Rt＝11.1分钟。HPLC-2：纯度＝95％，Rt＝10.2分钟。
实施例38
6-(4-氯苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
Figure BDA0000066806350000701
使用与实施例7类似的方法制备实施例38。LC-MS，[M+H]+＝383。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.68(s，1H)，8.40(s，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(m，3H)，3.83(s，3H)，3.77(s，3H)。HPLC-1：纯度＝97％，Rt＝10.44分钟。HPLC-2：纯度＝97％，Rt＝9.70分钟。
实施例39
6-(4-氯苯基)-3-[4-(2-环丙基-2-羟基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-3H-咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
Figure BDA0000066806350000702
实施例39A.(E)-4-(4-氯苯基)-1-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-1H-咪唑-2-羧酸甲酯
Figure BDA0000066806350000703
以与实施例5B类似的方式，由实施例7B制备实施例39A。LC-MS，[M+H]+＝307。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.11(s，1H)，8.01(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.00(s，3H)，2.92(s，3H)。
实施例39B.(E)-4-(4-氯苯基)-1-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-1H-咪唑-2-羧酸
Figure BDA0000066806350000711
使用与实施例18A类似的方法，起始于实施例39A制备实施例39B。LC-MS，[M+H]+＝293。
实施例39.6-(4-氯苯基)-3-[4-(2-环丙基-2-羟基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-3H-咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
Figure BDA0000066806350000712
使用与上述实施例18类似的方法，由2-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)-1-环丙基乙醇和实施例39B制备实施例39。LC-MS，[M+H]+＝453。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.68(s，1H)，8.39(s，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝2.40Hz，1H)，7.15(d，J＝8.80Hz，1H)，7.07(dd，J＝2.40，8.80Hz，1H)，4.91(d，J＝4.80Hz，1H)，4.00(m，2H)，3.78(s，3H)，3.33(m，1H)，0.97(m，1H)，0.43(m，4H)。HPLC-1：纯度＝97％，Rt＝10.29分钟。HPLC-2：纯度＝98％，Rt＝9.64分钟。
实施例40
(S)-2-氨基-3-甲基丁酸((R)-1-(5-(6-(4-氯苯基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)酯二TFA盐
Figure BDA0000066806350000713
实施例40A.(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸((R)-1-(5-(6-(4-氯苯基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)酯
Figure BDA0000066806350000714
向实施例21(20.5mg，0.050mmol)、DMAP(1.2mg，9.82μmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(14.20mg，0.065mmol)在DCM(0.218mL)中的溶液中在室温加入DIC(13μL，0.080mmol)并将混合物在室温搅拌2小时。加入另一份(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(2.5mg)和DIC(8μL)。将所得的混合物在35℃加热5分钟，然后在室温搅拌1/2小时。蒸发，接着经快速色谱法纯化(12g硅胶，0％至70％EtOAc-己烷)，得到实施例40A(31.3mg)，其为白色固体。LC-MS，[M+H]+＝607.2。
实施例40.(S)-2-氨基-3-甲基丁酸((R)-1-(5-(6-(4-氯苯基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)酯二TFA盐
Figure BDA0000066806350000721
在室温向实施例40A(30.5mg，0.050mmol)在CH2Cl2(2.5mL)中的溶液中加入TFA(0.75mL)。将所得的混合物在室温搅拌40分钟。将溶剂蒸发，得到粗产物，将其进一步经制备性HPLC纯化(PHENOMENEX
Figure BDA0000066806350000722
Luna Axia5μC1830x 100mm；10分钟梯度：70％A：30％B至0％A：100％B(A＝90％H2O/10％MeOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm检测)。收集所需的馏分并在SPEEDVAC
Figure BDA0000066806350000723
浓缩，得到实施例40，其为白色固体(26mg，69％)。LC-MS，[M+H]+＝507.3。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ1.05-1.10(m，6H)，2.23-2.54(m，3H)，3.69-4.00(m，5H)，5.65-5.71(m，1H)，7.05-7.08(m，1H)，7.35-7.40(m，3H)，7.64-7.68(m，2H)，7.93(s，1H)，7.94-8.00(m，2H)，8.24(d，J＝2.0Hz，1H)。
实施例41
(S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-(4-(6-(5-氯吡啶-2-基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-1-环丙基乙酯二盐酸盐
实施例41A.(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸2-(4-(6-(5-氯吡啶-2-基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-1-环丙基乙酯
Figure BDA0000066806350000731
使用与上述实施例40A类似的方法，由实施例29制备实施例41A。
实施例41.(S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-(4-(6-(5-氯吡啶-2-基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-1-环丙基乙酯二盐酸盐
Figure BDA0000066806350000732
将实施例41A(27mg，0.041mmol)在4N HCl/二噁烷(1.5mL)中的混合物在室温搅拌2小时。蒸发大部分溶剂。将所得的淤浆用Et2O(20mL)稀释。将混合物搅拌5分钟并进行过滤。将固体用Et2O(2x 10mL)洗涤，真空干燥，得到实施例41，其为白色固体(21mg，77％)。LC-MS，[M+H]+＝552.5。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ0.48-0.75(m，4H)，1.08-1.20(m，6H)，1.20-1.35(m，1H)，2.25-2.40(m，1H)，3.83(s，1.5H)，3.86(s，1.5H)，3.92(d，J＝4.4Hz，0.5H)，4.01(d，J＝4.4Hz，0.5H)，4.30-4.38(m，2H)，4.70-4.85(m，1H)，6.99-7.17(m，2H)，7.60(d，J＝2.2Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.05-8.19(m，2H)，8.28-8.30(m，1H)，8.67-8.70(m，1H)。
实施例42
(S)-2-氨基-3-甲基丁酸((R)-1-(4-(6-(5-氯吡啶-2-基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)酯二盐酸盐
Figure BDA0000066806350000733
使用与上述实施例41类似的方法，由实施例30制备实施例42。LC-MS，[M+H]+＝537.1。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ1.10(d，J＝7.1Hz，3H)，1.12(d，J＝7.1Hz，3H)，2.32-2.41(m，2H)，2.61-2.71(m，1H)，3.55-4.15(m，5H)，4.05(s，3H)，5.70(bt，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.37-7.39(m，1H)，7.58-7.72(m，2H)，8.08(s，1H)，8.13(s，J＝8.8Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，8.32(d，J＝2.2Hz，1H)，8.72(s，0.5H)，8.73(s，0.5H)。
实施例43
(S)-2-氨基-3-甲基丁酸1-(5-(6-(4-氯苯基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-酯二盐酸盐
Figure BDA0000066806350000741
使用与上述实施例41类似的方法，由实施例18制备实施例43。LC-MS，[M+H]+＝521.5。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ1.11(d，J＝7.1Hz，6H)，1.90-2.03(m，2H)，2.15-2.26(m，2H)，2.30-2.40(m，1H)，3.80-3.90(m，2H)，3.95-4.06(m，3H)，5.29-5.36(m，1H)，7.37-7.40(m，2H)，7.41(d，J＝1.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65-7.70(m，2H)，7.98(s，1H)，8.00(d，J＝1.8Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，8.32(d，J＝2.2Hz，1H)。
实施例44
2-氨基乙酸1-(4-(6-(5-氯嘧啶-2-基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基酯盐酸盐
实施例44A.2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸1-(4-(6-(5-氯嘧啶-2-基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基酯
Figure BDA0000066806350000743
历时1小时向实施例34(8.8mg，0.020mmol)、4-(吡咯烷-1-基)吡啶(4.43mg，0.030mmol)和2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(10.47mg，0.060mmol)在DCM(0.332mL)中的溶液中在42℃加入DIC(9.31μL， 0.060mmol，溶于0.1mLDCM中)。将混合物在室温搅拌2小时。加入另一份4-(吡咯烷-1-基)吡啶(4.43mg，0.030mmol)和2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(10.47mg，0.060mmol)。历时1小时在该温度加入DIC(9.31μL，0.060mmol，溶于0.1mL DCM中)。将所得的混合物在室温搅拌过夜。加入水合肼(9.76μL，0.199mmol)并将反应混合物在室温搅拌1小时，蒸发，接着经快速色谱法纯化(12g硅胶，0％至45％EtOAc-己烷)，得到实施例44A(9.24mg，77％)，其为白色固体。LC-MS，[M+H]+＝598.7。
替代途径：实施例44A还可以由(E)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸(实施例44F)和2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸1-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基酯(实施例22B)使用与实施例22类似的方法制备。
实施例44B.4-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
Figure BDA0000066806350000751
向4-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(2g，9.80mmol)在DCM(20mL)中的溶液中在室温分批加入Et3N(3mL，21.52mmol)、DMAP(127mg，1.040mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(2.037g，10.68mmol)。将混合物在室温搅拌2.5小时，用DCM(100mL)稀释并用1N HCl、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发，得到金色油状物，将其经快速色谱法纯化(120g，0％至100％EtOAc-己烷)，得到实施例44B(3.1g，8.65mmol，89％收率)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.9(d，J＝8.4Hz，2H)，7.7(d，J＝1.8Hz，1H)，7.4(d，J＝8.4Hz，2H)，7.0(d，J＝1.8Hz，1H)，3.7(s，3H)，2.4(s，3H)。LC-MS，[M+H]+＝357.8/359.8。
实施例44C.4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-1-(甲苯磺酰基磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
Figure BDA0000066806350000752
在密封管中将DMSO(80mL)和二噁烷(80mL)的混合物脱气30分钟。然后将上述脱气溶液加至实施例44B(10g，27.9mmol)、5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环己烷)(8.82g，39.0mmol)和乙酸钾(6.85g，69.8mmol)中。将上述混合物再脱气15分钟。称量Pd(dppf)Cl2(2.280g，2.79mmol)并将其快速转移至上述混合物中并将管密封。然后将反应混合物加热至80℃且保持4小时。将反应混合物用***(1000mL)稀释并用水(330mL)洗涤。分离有机层并经MgSO4干燥得到粗产物，将其经快速色谱法纯化(330g硅胶，0％至50％EtOAc-己烷)，得到实施例44C(6.38g，58％)，其为白色固体。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ1.01(s，6H)，2.41(s，3H)，3.71(s，3H)，3.72(s，4H)，7.27(d，J＝1.7Hz，1H)，7.29-7.32(m，2H)，7.86-7.90(m，2H)，8.02(d，J＝1.7Hz，1H)。
实施例44D.4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-(甲苯磺酰基磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
Figure BDA0000066806350000761
将甲苯(60mL)脱气30分钟。然后将上述脱气溶剂加至5-氯-2-碘嘧啶(2.560g，10.65mmol)、实施例44C(4.95g，12.65mmol)和碳酸钠(2.28g，21.30mmol)中。然后加入四丁基氢氧化铵溶液(2.3mL，40％wt溶液，在水中)和H2O(6mL)。称量PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(870mg，1.065mmol)并将其快速转移至上述混合物中且将密封管重新密封。然后将反应混合物加热至100℃且保持3小时。蒸发溶剂。将残留物用EtOAc(300mL)稀释，用H2O(80mL)洗涤。分离有机层并浓缩，得到粗产物，将其进一步经快速色谱法纯化(220g硅胶，0％至25％EtOAc-己烷)，得到实施例44D(3.4g，82％)，其为米色固体。LC-MS，[M+H]+＝392.2。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.44(s，3H)，3.78(s，3H)，7.31-7.36(m，2H)，7.68(d，J＝1.7Hz，1H)，7.94-7.98(m，2H)，8.51(d，J＝1.7Hz，1H)，8.66(s，2H)。
实施例44E.4-(5-氯嘧啶-2-基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
将实施例44D(309mg，0.789mmol)在甲醇钠(10.00mL，5.00mmol，0.5M，在MeOH中)中的混合物在室温搅拌2小时。将混合物用EtOAc(70mL)和1N HCl水溶液(5mL)稀释。将混合物用H2O(30mL)洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥并浓缩，得到产物。将产物进一步用MeOH研磨得到实施例44E(150mg，80％)，其为白色固体。LC-MS，[M+H]+＝238.1。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ3.89(s，3H)，7.57-7.59(m，1H)，7.74-7.77(m，1H)，8.60(s，2H)，9.32(bs，1H)。
实施例44F.(E)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸
使用与上述实施例18A类似的方法，由实施例44E制备实施例44F。LC-MS，[M+H]+＝238.1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.87(s，3H)，2.99(s，3H)，7.26(s，1H)，7.79-7.82(m，1H)，8.21-8.25(m，1H)，8.77(s，2H)。
实施例44.2-氨基乙酸1-(4-(6-(5-氯嘧啶-2-基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基酯盐酸盐
Figure BDA0000066806350000772
使用与上述实施例41类似的方法制备实施例44。LC-MS，[M+H]+＝499.2。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ1.64(s，6H)，3.70(s，2H)，3.87(s，3H)，4.30(s，2H)，7.00(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.10-7.15(m，2H)，7.69(d，J＝2.2Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.22(d，J＝2.2Hz，1H)，8.77(s，2H)。
实施例45
6-(4-氯苯基)-3-(4-((3，3-二氟-1-羟基环丁基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
实施例45A.3，3-二氟-N，N-二甲基环丁烷甲酰胺
Figure BDA0000066806350000774
将草酰氯(21.74mL，248mmol)在0℃逐滴加至3，3-二氟环丁烷羧酸(26g，191mmol；如在参考文献中制备：Elend，D.等人，Syn.Comm.，35：657(2005))在CH2Cl2(500mL)和DMF(0.5mL)中的搅拌的溶液中。使反应混合物达到室温并在室温搅拌1小时，之后使用旋转蒸发器在约50mm Hg真空在室温浓缩。将THF(300mL)加至所得的残留物中，之后将搅拌的溶液冷却至0℃，之后加入2M Me2NH(478mL，955mmol)在THF中的溶液。在将反应混合物在室温搅拌0.5小时后，将混合物在***和5％Na2CO3水溶液之间分配。将有机层经MgSO4干燥并在室温真空浓缩。在将残留物在CH2Cl2和水之间分配后，将有机层经MgSO4干燥并在室温真空浓缩，得到3，3-二氟-N，N-二甲基环丁烷甲酰胺(24g，147mmol，77％收率)，其为棕色半固体，将其如原样在下一步中使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.82-3.13(9H，m)，2.62-2.79(2H，m)。
实施例45B.1-(3，3-二氟环丁基)-N，N-二甲基甲胺
Figure BDA0000066806350000781
在0℃将在部分A中制备的3，3-二氟-N，N-二甲基环丁烷甲酰胺(24g，147mmol)在THF(500mL)中的溶液加至氢化铝锂(7.5g，198mmol)在500mL THF中的搅拌的混悬液中。使混合物达到室温。在将反应混合物在室温搅拌18小时后，将其在5℃通过缓慢加入10mL 6N NaOH和5mL水并搅拌进行淬灭。将混合物在室温搅拌0.5小时，经Na2SO4干燥并过滤。通过将大部分THF使用Vigreux柱精馏将滤液浓缩至约30mL。将残留的物质在略微减压(约100-200mm Hg)下蒸馏；馏分(20mL，bp 70-90℃)含有标题化合物，其含有THF杂质。将残留的THF用微小的氮气流小心清洗得到1-(3，3-二氟环丁基)-N，N-二甲基甲胺(12g，80mmol，54.7％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.46-2.94(2H，m)，2.38(2H，d，J＝6.55Hz)，2.16-2.28(9H，m)。
实施例45C.1-(3，3-二氟环丁基)-N，N-二甲基甲胺氧化物水合物
Ref.Cope，A.C.等人，Org. Syn. Coll.，IV：612-615；Doering等人，J. Am.Chem.Soc.，89(17)：4534(1967)。
历时2小时在5至22℃将30％H2O2水溶液(18mL)逐滴加至在部分B中制备的1-(3，3-二氟环丁基)-N，N-二甲基甲胺(12g，80mmol)在甲醇(100mL)中的搅拌的溶液中。在室温搅拌20小时后，加入额外的30％H2O2(18mL)。3小时后，将钯(150mg)在水(3mL)中的黑色淤浆分小份加至搅拌的反应混合物中，可使用冷却浴将所述温度保持在5至25℃。将反应混合物在室温搅拌1小时直到O2停止释放。过滤后，将滤液真空浓缩，得到1-(3，3-二氟环丁基)-N，N-二甲基甲胺氧化物水合物，其为稠的无色油状物(15g，半固体)。1HNMR(400MHz，CD3OD)
Figure BDA0000066806350000791
ppm 3.47(2H，d，J＝5.29Hz)，3.16(6H，s)，2.75-2.92(3H，m)，2.42-2.58(2H，m)。
实施例45D.1，1-二氟-3-亚甲基环丁烷
Figure BDA0000066806350000792
为了将大部分水从样品中除去，使用具有冷却至-78℃的接收***蒸馏装置将在部分C中制备的1-(3，3-二氟环丁基)-N，N-二甲基甲胺氧化物水合物(15g，91mmol)在100℃真空(10mm)加热。一旦除去水，温度逐渐升至165℃。约1小时后，大部分起始物质已被热解(少量暗棕色物质残留在蒸馏瓶中)。然后将接收***内容物先后用5％HCl水溶液(3x3mL)和饱和NaHCO3(5mL)洗涤。将有机层(烯烃)经Na2SO4过滤得到1，1-二氟-3-亚甲基环丁烷(5.5g，52.8mmol，58.2％收率)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure BDA0000066806350000793
ppm 5.10(2H，五重峰，J＝2.52Hz)，2.77-3.57(4H，m)。
实施例45E.5，5-二氟-1-氧杂螺[2.3]己烷
Figure BDA0000066806350000794
在室温将间氯过苯甲酸(74.6g，303mmol)分小份加至在部分D中制备的1，1-二氟-3-亚甲基环丁烷(21.0g，202mmol)在CH2Cl2(600mL)中的搅拌的溶液。在加入过程中将反应混合物用水浴冷却。约1小时后，开始轻微放热进一步促进使用冰水混合物的冷却。历时3小时使反应混合物达到室温。在室温搅拌16小时后，加入额外的m-CPBA(10g)。将反应混合物在室温搅拌24小时，之后在4℃冷藏箱中贮存过夜以沉淀出一些酸。过滤后，将滤液用10％Na2CO3洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，使用Vigreux柱浓缩至约170mL。将该物质在约10mm至-78℃阱(使用一套中的两个阱以使损失最小)快速蒸馏。使用Vigreux柱将馏出液浓缩至约50mL的体积得到CH2Cl2：5，5-二氟-1-氧杂螺[2.3]己烷的3∶1混合物(80g，200mmol，99％收率)，经NMR显示。该物质没有进一步纯化就可在下一步中使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.91-3.16(4H，m)，2.88(2H，s)。
实施例45F.3，3-二氟-1-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)环丁醇
Figure BDA0000066806350000801
将在部分E中制备的5，5-二氟-1-氧杂螺[2.3]己烷与3当量的CH2Cl2(22.52g，0.06mol)、2-甲氧基-4-硝基苯甲酚钾(12.43g，0.060mol)和NaH2PO4·H2O(7.45g，0.054mol)在50mL MeCN-水(85∶15)中的混合物在钢弹(steel bomb)中在130℃加热3.5小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用5％Na2CO3洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物由约150mL MTBE重结晶，得到3，3-二氟-1-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)环丁醇(11.2g，0.039mol，64.5％收率)，其为浅黄色固体。在浓缩母液至约50mL后，得到额外的1.2g略微不纯的所需产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.89(1H，dd，J＝8.94，2.64Hz)，7.76(1H，d，J＝2.77Hz)，6.95(1H，d，J＝9.06Hz)，4.16(2H，s)，3.94(3H，s)，3.36(1H，s)，2.73-2.92(4H，m)。
实施例45G. 1-((4-氨基-2-甲氧基苯氧基)甲基)-3，3-二氟环丁醇
将部分F中制备的3，3-二氟-1-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)环丁醇(32.0g，111mmol)和10％Pd/C(2.0g，1.879mmol)在700mL MeOH中的混合物在50psi氢气下搅拌1.5小时。过滤后，将滤液浓缩，得到1-((4-氨基-2-甲氧基苯氧基)甲基)-3，3-二氟环丁醇(28.9g，111mmol，定量收率)，其为浅紫色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 6.68(1H，d，J＝8.56Hz)，6.35(1H，d，J＝2.52Hz)，6.16(1H，dd，J＝8.31，2.52Hz)，4.77(3H，br.s.)，3.78(2H，s)，3.68(3H，s)，2.68-2.82(2H，m)，2.38-2.56(2H，m)。
实施例45.6-(4-氯苯基)-3-(4-((3，3-二氟-1-羟基环丁基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
使用与上述实施例18类似的方法，由实施例18A和1-((4-氨基-2-甲氧基苯氧基)甲基)-3，3-二氟环丁醇(实施例45G)制备实施例45。LC-MS，[M+H]+＝488.4。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.53-2.68(m，2H)，2.80-2.92(m，2H)，3.78(s，3H)，3.99(s，2H)，5.83(s，1H)，7.03(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，)，7.20(d，J＝2.2Hz，1H)，7.40-7.46(m，2H)，7.48(d，J＝2.2Hz，1H)，7.82-7.86(m，2H)，8.12(s，1H)，8.26(d，J＝2.2Hz，1H)。
实施例46
6-(5-氯吡啶-2-基)-3-(4-((3，3-二氟-1-羟基环丁基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮-4(3H)-酮
实施例46A.(E)-4-(5-氯吡啶-2-基)-1-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸
Figure BDA0000066806350000813
以与实施例44F类似的方式制备实施例46A。LC-MS，[M+H]+＝293.0。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.40(d，J＝2.20Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.66(d，J＝2.20Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)，7.42(d，J＝8.79Hz，1H)，3.13(宽单峰，2H)，3.03(宽单峰，2H)。
实施例46.6-(5-氯吡啶-2-基)-3-(4-((3，3-二氟-1-羟基环丁基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350000814
使用与上述实施例18类似的方法，由实施例46A和1-((4-氨基-2-甲氧基苯氧基)甲基)-3，3-二氟环丁醇(实施例45G)制备实施例46。LC-MS，[M+H]+＝489.0。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.53-2.68(m，2H)，2.80-2.92(m，2H)，3.78(s，3H)，3.99(s，2H)，5.83(s，1H)，7.02-7.07(m，1H)，7.12-7.15(m，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.56-7.59(m，1H)，7.93-8.00(m，2H)，8.14-8.16(m，1H)，8.27-8.30(m，1H)，8.58-8.61(m，1H)。
实施例47
6-(4-氯苯基)-3-(4-(2，3-二羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350000821
使用与上述实施例18类似的方法，由实施例18A和3-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-1，2-二醇(参见美国2007/0093509)制备实施例47。LC-MS，[M+H]+＝456.0。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.15(s，3H)，3.30-3.45(m，2H)，3.78(d，J＝9.2Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.89(d，J＝9.2Hz，1H)，4.57(s，1H)，4.68(d，J＝5.7Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.16(d，J＝2.2Hz，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.48(d，J＝2.2Hz，1H)，7.80-7.85(m，2H)，8.12(s，1H)，8.28(d，J＝1.8Hz，1H)。
实施例48
(R)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-(4-(2-环丙基-2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350000822
实施例48A.2-溴-1-环丙基乙酮
Figure BDA0000066806350000823
按照Calverley，M.J.等人，Tetrahedron Lett.，43：4609(1987)所述的方法，历时5分钟在0℃将Br2(21.72mL，422mmol)加至1-环丙基乙酮(35.44g，421mmol)在MeOH(250mL)中的溶液。当所得的暗橙色溶液在＜10℃搅拌50分钟时，出现脱色。在移去冰浴后，将混合物在20℃再搅拌0.5小时；之后，加入30ml水。在搅拌额外的15分钟后，将反应混合物用90ml水稀释，之后用200mL Et2O(4x)萃取。将合并的有机层先后用1M Na2CO3(150ml)和盐水(100ml)洗涤，之后经无水MgSO4干燥。在过滤并使用旋转蒸发器浓缩后，得到粗产物，其为无色油状物。随后在13mm Hg蒸馏得到40.9g 2-溴-1-环丙基乙酮，其为无色油状物，bp 58-62℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.95-1.03(m，2H)，1.08-1.15(m，2H)，2.13-2.21(m，1H)，4.00(s，2H)。
实施例48B.1-环丙基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙酮
Figure BDA0000066806350000831
将4-硝基愈创木酚钾盐水合物(31.7g，153mmol)和在实施例48A中制备的2-溴-1-环丙基乙酮(29.4g，180mmol)在DMF(310mL)中的橙色混悬液在80℃加热1小时。LC-MS分析显示完成向产物的转化。将所得的黄色反应混合物用水(932ml)稀释并搅拌4小时，同时混合物冷却至20℃。随后过滤得到黄色滤饼，将其用150mL H2O洗涤三次并空气干燥得到34.6g 1-环丙基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙酮，其为浅黄色固体。M.P. 112-113℃ 1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 0.95-1.03(m，2H)，1.13-1.18(m，2H)，2.15-2.23(m，1H)，3.95(s，3H)，4.86(s，2H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，7.75(d，J＝2.7Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δppm 205.2，152.7，149.1，117.3，111.6，106.9，73.5，56.3，17.1，12.0。HPLC：5.8分钟保留时间，98.7％API；Zorbax
Figure BDA0000066806350000832
柱SB C184.6X 75mm；流速2.5ml/min；梯度溶剂***：100％A∶0％B至0％A∶100％B，8分钟(溶剂A：10％MeOH-90％H2O＝0.2％H3PO4；溶剂B：90％MeOH-10％H2O+0.2％H3PO4)在220nm检测。LC/MS：m/e 252.3(M+H)；4分钟梯度；2.35分钟保留时间。
实施例48C.(R)-1-环丙基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙醇
Figure BDA0000066806350000833
历时15分钟在0℃向1-环丙基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙酮(34.6g，138mmol)在EtOH(356mL)中的黄色混悬液中加入NaBH4(3.1g，82mmol)。移去冰浴后，温度不允许超过20℃，同时将反应混合物搅拌额外的35分钟。在该时间内，颜色逐渐变为更深的黄色。使用冰浴将合并的反应混合物冷却至～10℃，之后小心地缓慢加入HOAc(12mL，210mmol)以使氢气释放速率最小。气体释放停止后搅拌0.5小时后，使用旋转蒸发器将黄色混悬液真空浓缩除去～300mL EtOH。用水洗涤并空气干燥后，过滤得到浅黄色固体(28.7g)。随后将滤液进一步浓缩除去大部分EtOH，在如前所述过滤后导致更多的沉淀物形成，其相应于额外的4.9g所需产物。将两馏分合并得到33.6g外消旋的1-环丙基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙醇。
将外消旋的1-环丙基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙醇(45.1g，mmol)在2/1MeCN/i-PrOH(451mL)中的溶液使用Chiralpak
Figure BDA0000066806350000841
AD-H(3x25cm，5μm)柱在Chiral-SFC条件下经手性色谱法进行拆分。色谱条件采用CO2/i-PrOH的85/15混合物作为流动相溶剂，其中流速为130mL/min，35℃，BPR压力保持在100巴其妻儿检测波长为234nM。各0.7mL注射液需要7分钟的运行时间。R对映异构体的手性纯度在234nm基于SFC/UV面积百分数使用分析性SFC条件确定为大于99.9％。使用旋转蒸发器将所得的洗脱液在真空浓缩，得到(R)-1-环丙基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙醇，其为黄色油状物。随后溶于150ml EtOH中并重新浓缩，得到标题化合物，其为黄色油状物的形式，在高真空干燥过夜后，将其固化形成浅黄色固体。M.P.77℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 0.30-0.37(m，1H)，0.42-0.50(m，1H)，0.55-0.69(m，2H)，0.97-1.08(m，1H)，2.40-2.70(bs，1H)，3.41(ddd，J＝8.3，8.3，2.7Hz，1H)，3.93(s，3H)，4.10(dd，J＝9.3，8.0Hz，1H)，4.23(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(d，J＝2.2Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δppm 153.7，149.2，141.7，117.6，111.5，106.7，74.4，73.5，56.2，13.4，2.7，2.0。HPLC：6.26分钟保留时间，98.7％API；Zorbax
Figure BDA0000066806350000842
柱SB C184.6X 75mm；流速2.5ml/min；梯度溶剂***：100％A∶0％B至0％A∶100％B，8分钟(溶剂A：10％MeOH-90％H2O＝0.2％H3PO4；溶剂B：90％MeOH-10％H2O+0.2％H3PO4)在220nm检测。LC/MS：m/e＝254.3(M+H)。
手性HPLC：光学纯度在35℃使用ChiralpakAD-H，25X 4.6mm ID；5μm柱经HPLC色谱法评估，其中流动相为CO2/异丙醇的80/20混合物，100巴，流速为2mL/min。在这些条件下，所需的R对映异构体在7分钟洗脱，接着S对映异构体在8.5分钟洗脱。
实施例48D.(R)-2-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)-1-环丙基乙醇
Figure BDA0000066806350000851
向(R)-1-环丙基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙醇(20.90g，83mmol)在EtOH(546ml)中的溶液中加入5％Pd/C(干基，Degussa型50％水内容物，3.0g，0.705mmol)。将混悬液在20℃氢化(1atm氢气，气球)2.5小时；之后，LC/MS分析显示反应完成。在将反应混合物经硅藻土填料过滤并随后将滤饼用EtOH洗涤后，使用旋转蒸发器将滤液真空浓缩，得到(R)-2-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)-1-环丙基乙醇，其为棕色固体。M.P.71℃(18.34g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 0.18-0.27(m，1H)，0.38-0.43(m，1H)，0.45-0.61(m，2H)，0.82-0.92(m，1H)，3.21(ddd，J＝8.8，8.8，2.6Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.86(dd，J＝10.1，8.8Hz，1H)，4.09(dd，J＝10.1，2.6Hz，1H)，6.21(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H).6.29(d，J＝2.7Hz，1H)，6.78(d，J＝8.3Hz，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δppm 151.2，142.1，140.8，118.7，106.9，100.5，76.5，74.4，55.7，12.9，2.5，1.6。HPLC：6.28分钟保留时间，98.5％API；Zorbax柱SB C184.6X 75mm；流速2.5ml/min；梯度溶剂***：100％A∶0％B至0％A∶100％B，8分钟(溶剂A：10％MeOH-90％H2O＝0.2％H3PO4；溶剂B：90％MeOH-10％H2O+0.2％H3PO4)在220nm检测。LC/MS：m/e 224.5(M+H)；4分钟梯度。
实施例48.(R)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-(4-(2-环丙基-2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350000853
使用与上述实施例18类似的方法，由实施例46A和(R)-2-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)-1-环丙基乙醇(实施例48D)制备实施例48。LC-MS，[M+H]+＝453.4。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ0.29-0.43(m，4H)，0.90-1.00(m，1H)，3.30-3.40(m，1H)，3.77(s，3H)，3.94-4.02(m，2H)，4.89(d，J＝5.5Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18(d，J＝2.2Hz，1H)，7.58(d，J＝1.8Hz，1H)，7.92-8.00(m，2H)，8.17(s，1H)，8.29(d，J＝1.8Hz，1H)，8.60-8.62(m，1H)。
实施例49
2-氨基乙酸(R)-2-(4-(6-(5-氯吡啶-2-基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-1-环丙基乙酯二TFA盐
Figure BDA0000066806350000861
实施例49A.2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(R)-2-(4-(6-(5-氯吡啶-2-基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-1-环丙基乙酯
Figure BDA0000066806350000862
在室温向实施例48(23.3mg，0.051mmol)、DMAP(1.500mg，0.012mmol)和2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(11.72mg，0.067mmol)在DCM(0.4mL)中的溶液中加入DIC(13μL，0.080mmol)。将所得的混合物加热至回流且保持1分钟，然后在室温搅拌2小时。蒸发，接着经快速色谱法纯化(12g硅胶，0％至50％EtOAc-己烷)，得到实施例49A(23mg，73％)，其为白色固体。LC-MS，[M+H]+＝610.5。
实施例49.2-氨基乙酸(R)-2-(4-(6-(5-氯吡啶-2-基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-1-环丙基乙酯二TFA盐
Figure BDA0000066806350000863
使用与上述实施例41类似的方法制备实施例49。LC-MS，[M+H]+＝510.0。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ0.35-0.62(m，4H)，1.10-1.20(m，1H)，3.71(d，J＝18.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.79(d，J＝18.8Hz，1H)，4.20-4.29(m，2H)，4.61-4.68(m，1H)，6.90(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.02-7.05(m，2H)，7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.71(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.85(s，1H)，8.03(d，J＝1.8Hz，1H)。
实施例50
2-氨基乙酸1-((4-(6-(5-氯吡啶-2-基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-3，3-二氟环丁酯二盐酸盐
实施例50A.2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸1-((4-(6-(5-氯吡啶-2-基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-3，3-二氟环丁酯
Figure BDA0000066806350000872
向实施例46(0.510g，1.043mmol)、2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(1.097g，6.26mmol)和4-(吡咯烷-1-基)吡啶(0.928g，6.26mmol)在DCM(15.6mL)中的溶液中在室温加入EDC(1.200g，6.26mmol)。将反应混合物加热至回流且保持15分钟。蒸发溶剂。将粗残留物用EtOAc(200mL)稀释并用0.5N HCl(16mL)和H2O(16mL)洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其进一步经ISCO自动化色谱法纯化(120g，己烷/EtOAc，100∶0至50∶50梯度)，得到实施例50A(0.620g，92％)，其为白色固体。
实施例50.2-氨基乙酸1-((4-(6-(5-氯吡啶-2-基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-3，3-二氟环丁酯二盐酸盐
使用与上述实施例41类似的方法，由实施例50A制备实施例50。LC-MS，[M+H]+＝546.0。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ3.02-3.25(m，4H)，3.80(s，2H)，3.87(s，3H)，4.49(s，2H)，7.02(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.13-7.18(m，2H)，7.69(d，J＝2.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，8.36(d，J＝2.2Hz，1H)，8.76(d，J＝2.2Hz，1H)。
实施例51
3-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-1，2-二基二(2-氨基乙酸酯)二盐酸盐
Figure BDA0000066806350000881
实施例51A.3-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-1，2-二基二(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸酯)
以与实施例22A类似的方式，由实施例47制备实施例51A。LC-MS，[M+H]+＝770.4。
实施例51.3-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-1，2-二基二(2-氨基乙酸酯)二盐酸盐
Figure BDA0000066806350000883
使用与上述实施例41类似的方法，由实施例51A制备实施例51。LC-MS，[M+H]+＝570.3。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.63(s，3H)，3.33(s，4H)，3.79(s，3H)，4.31(d，J＝10.4Hz，1H)，4.40(d，J＝10.4Hz，1H)，4.55(d，J＝11.6Hz，1H)，4.62(d，J＝11.6Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(d，J＝2.2Hz，1H)，7.42-7.48(m，3H)，7.82-7.86(m，2H)，8.10(s，1H)，8.27(d，J＝1.8Hz，1H)，8.35(bs，2H)，8.45(bs，2H)。
实施例52
(S)-6-(4-氯苯基)-3-(4-(3-(乙基磺酰基)-2-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350000891
使用与上述实施例18类似的方法，由实施例18A和(S)-1-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)-3-(乙基磺酰基)丙-2-醇(实施例60D)制备实施例52。LC-MS，[M+H]+＝518.3。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.23(t，J＝7.4Hz，3H)，3.09-3.26(m，3H)，3.34-3.42(m，1H)，3.78(s，3H)，3.97-4.05(m，2H)，4.27-4.35(m，1H)，5.75(d，J＝5.7Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19(d，J＝2.2Hz，1H)，7.40-7.45(m，2H)，7.47(d，J＝2.2Hz，1H)，7.80-7.85(m，2H)，8.12(s，1H)，8.27(d，J＝2.2Hz，1H)。
实施例53
2-氨基乙酸(S)-1-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-(乙基磺酰基)丙-2-基酯TFA盐
Figure BDA0000066806350000892
实施例53使用与上述实施例41类似的方法制备，除了将N-Boc缬氨酸用N-Boc甘氨酸代替并且将最终产物胺经制备性HPLC纯化，得到实施例53TFA盐之外。LC-MS，[M+H]+＝575.0。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ1.38(t，J＝7.4Hz，3H)，3.22(q，J＝7.4Hz，2H)，3.71(d，J＝6.1Hz，2H)，3.86(d，J＝2.7Hz，2H)，3.88(s，3H)，4.32-4.40(m，2H)，5.84-5.91(m，1H)，7.01(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.13-7.16(m，2H)，7.37-7.41(m，3H)，7.65-7.70(m，2H)，7.91(s，1H)，7.96(d，J＝1.8Hz，1H)。
实施例54
3-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0000066806350000901
实施例54A.2-羟基-3-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure BDA0000066806350000902
将2-甲氧基-4-硝基酚钾(200mg，0.965mmol)、磷酸二氢钠(116mg，0.965mmol)和2-甲基环氧乙烷-2-羧酸甲酯(200μL，1.890mmol)在乙腈(0.85mL)和H2O(150μL)中的混合物在密封管中在150℃加热2小时。冷却至室温后，将反应混合物用H2O(2mL)稀释。将所得的混合物用CH2Cl2(3X 8mL)萃取。分离有机层，经MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其进一步经ISCO自动化色谱法纯化(12g硅胶，0％至60％EtOAc-己烷)，得到实施例54A(204mg，74％收率)，其为米色固体。LC-MS，[M+H]+＝286.4。
实施例54B.2-羟基-3-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0000066806350000903
将2-羟基-3-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯(308mg，1.080mmol)和氢氧化钠(145mg，3.63mmol)在H2O(7.3mL)和MeOH(4.35ml)中的混合物在75℃加热2小时。将挥发物蒸发并通过加入1N HCl水溶液使残留的混合物的pH达到2。将混合物过滤并将固体真空干燥得到实施例54B，其为淡黄色固体。(250mg，85％)。
实施例54C.2-羟基-3-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)-2-甲基丙酸烯丙酯
Figure BDA0000066806350000904
将实施例54B(207mg，0.763mmol)、3-溴丙-1-烯(138mg，1.14mmol)和碳酸铯(249mg，0.763mmol)在乙腈(8mL)中的混合物在室温搅拌过周末。将固体滤出。将滤液浓缩，得到粗产物，将其进一步经快速色谱法纯化(12g硅胶，0％至70％EtOAc-己烷)，得到实施例54C(55.8mg，24％)，其为黄色油状物。
实施例54D.3-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酸烯丙酯
Figure BDA0000066806350000911
将实施例54C(55.8mg，0.179mmol)、二氯化锡(II)二水合物(202mg，0.896mmol)在乙酸乙酯(3ml)中的混合物回流加热4小时。加入5滴EtOH。将所得的混合物回流加热过夜。将混合物用EtOAc(15mL)稀并加入饱和NaHCO3水溶液(3mL)。将混合物振摇2分钟并经CELITE
Figure BDA0000066806350000912
填料过滤。将滤液蒸发，得到粗产物，将其进一步经快速色谱法纯化(12g硅胶，0％至50％EtOAc-己烷)，得到实施例54D(27mg，54％)，其为浅棕色油状物。LC-MS，[M+H]+＝282.5。
实施例54E.3-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酸烯丙酯
Figure BDA0000066806350000913
使用与上述实施例18类似的方法，由实施例18A和实施例54D制备实施例54E。LC-MS，[M+H]+＝510.5。
实施例54.3-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0000066806350000914
在氩气下向实施例54E(7mg，0.014mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中在室温加入Pd(Ph3P)4(11mg，9.52μmol)和吗啉(0.012mL，0.14mmol)。将所得的混合物在室温搅拌2小时。蒸发溶剂。将粗物质溶于ACN(2mL)中并经制备性HPLC纯化(PHENOMENEX
Figure BDA0000066806350000915
Luna Axia 5μC1830x 100mm；10分钟梯度，65％A∶35％B至0％A∶100％B(A＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm检测)，得到实施例54(3.2mg，47％收率)，其为白色固体。LC-MS，[M+H]+＝470.3。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ1.47(s，3H)，3.86(s，3H)，4.06(d，J＝9.7Hz，1H)，4.29(d，J＝9.7Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.10-7.13(m，2H)，7.37-7.40(m，3H)，7.65-7.70(m，2H)，7.91(s，1H)，7.96(d，J＝1.8Hz，1H)。
实施例55
2-氨基-3-甲基丁酸(S)-1-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)丙-2-基酯TFA盐
Figure BDA0000066806350000921
按照与实施例40显示的类似方法，由实施例25制备实施例55。经制备性HPLC纯化(PHENOMENEX
Figure BDA0000066806350000922
Luna Axia 5μC1830x 100mm；10分钟梯度，75％A∶25％B to 0％A∶100％B(A＝90％H2O/10％MeOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm检测)，得到实施例55(26.8mg，0.047mmol，98％收率)，其为白色固体。LC-MS，[M+H]+＝525.0。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.0(t，J＝1.5Hz，1H)，7.9(d，J＝1.3Hz，1H)，7.65-7.70(宽二重峰，J＝8.8Hz，2H)，7.36-7.42(m，3H)，7.0(ddd，J＝8.6，2.6，2.4Hz，1H)，5.38-5.5(m，1H)，4.12-4.24(m，2H)，3.9(dd，J＝18.9，4.4Hz，1H)，3.8和3.9(两个单峰，总计3H)，2.23-2.38(m，1H)，1.41-1.47(2个双峰，J～6Hz)+1.1(宽二重峰，J＝7.0Hz)，总计9H。
实施例56
(2S，2′S)-((3S，4R)-1-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯基)吡咯烷-3，4-二基二(2-氨基-3-甲基丁酸酯)二TFA盐
Figure BDA0000066806350000923
实施例56A.(2S，2′S)-((3S，4R)-1-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯基)吡咯烷-3，4-二基二(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸酯)
Figure BDA0000066806350000931
向实施例26(10mg，0.022mmol)、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(19mg，0.087mmol)和DMAP(5mg，0.041mmol)在DCM(5mL)和乙腈(2mL)中的溶液中加入DIC(20μL，0.128mmol)并将混合物在室温搅拌3小时。加入额外的10mg Boc-Val和20μL DIC并将混合物在室温搅拌额外的2小时，蒸发，并经快速色谱法纯化(12g，0％至100％EtOAc-己烷)，得到实施例56A，其为无色残留物，将其如原样用于脱保护。LC-MS，[M+H]+＝851.0。
实施例56.(2S，2′S)-((3S，4R)-1-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯基)吡咯烷-3，4-二基二(2-氨基-3-甲基丁酸酯)二TFA盐
Figure BDA0000066806350000932
向实施例56A(18.73mg，0.022mmol)中加入4N HCl/二噁烷(0.668μL，0.022mmol)并将混合物在室温搅拌2小时。蒸发，接着经制备性HPLC纯化(PHENOMENEX
Figure BDA0000066806350000933
LunaAxia 5μC1830x 100mm；10分钟梯度，100％A∶0％B至0％A∶100％B(A＝90％H2O/10％MeOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm检测)，得到实施例56(9.3mg，9.63μmol，43.8％收率)，其为浅粉色残留物。LC-MS，[M+H]+＝651.1。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.0，1H)，7.7(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35-7.42(m，3H)，7.1(d，J＝2.2Hz，1H)，7.0(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.8(d，J＝88.8Hz，1H)，4.03(m，2H)，4.0(s，2H)，3.82-3.95(m，2H)，3.84(s，3H)，3.63-3.70(m，2H)，2.27-2.40(m，2H)，1.14，1.13 & 1.08(三个二重峰，各自J～7Hz，总计12H)。
HPLC-1：Rt＝6.73分钟，纯度＝91％
HPLC-2：Rt＝5.70分钟，纯度＝91％。
实施例57
6-(5-氯嘧啶-2-基)-3-(4-((3，3-二氟-1-羟基环丁基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350000941
以与实施例18类似的方式，由实施例44F和1-((4-氨基-2-甲氧基苯氧基)甲基)-3，3-二氟环丁醇(实施例45G)制备实施例57。LC-MS，[M+H]+＝489.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.94(s，2H)，8.28(d，J＝1.8Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.50(d，J＝1.8Hz，1H)，7.23(d，J＝2.6Hz，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，5.86(s，1H)，4.0(s，2H)，3.79(s，3H)，2.82-2.94(m，2H)，2.58-2.70(m，2H)。
实施例58
2-氨基乙酸1-((4-(6-(5-氯嘧啶-2-基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-3，3-二氟环丁酯盐酸盐
Figure BDA0000066806350000942
实施例58A.2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸1-((4-(6-(5-氯嘧啶-2-基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-3，3-二氟环丁酯
Figure BDA0000066806350000943
向实施例57(24mg，0.049mmol)、2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(49mg，0.280mmol)和4-(吡咯烷-1-基)吡啶(41mg，0.277mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入EDC(47mg，0.245mmol)并将混合物回流2小时。将混合物用DCM(25mL)稀释并用1N HCl、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压蒸发，得到残留物，将其经快速色谱法纯化(12g，0％至100％EtOAc-己烷)，得到实施例58A(30mg，0.046mmol，95％收率)，其为白色固体。LC-MS，[M+H]+＝546.9(M-Boc)。
实施例58.2-氨基乙酸1-((4-(6-(5-氯嘧啶-2-基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-3，3-二氟环丁酯盐酸盐
Figure BDA0000066806350000951
在室温向实施例58A(30mg，0.046mmol)中加入4N HCl/二噁烷(3mL，99mmol)并将混合物搅拌3小时。将混合物用***稀释，过滤，用***洗涤，并干燥得到实施例58(22mg，80％)，其为白色固体。LC-MS，[M+H]+＝547.0。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.94(s，2H)，8.28(d，J＝1.7Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.50(d，J＝1.7Hz，1H)，7.26(d，J＝2.2Hz，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.07(d，J＝8.3，2.2Hz，1H)，4.41(s，2H)，3.83(s，2H)，3.80(s，3H)，3.16-3.25(m，2H)，3.05-3.15(m，2H)。HPLC-1：Rt＝6.37分钟，纯度＝98％；HPLC-2：Rt＝7.24分钟，纯度＝98％。
实施例59
2-氨基乙酸1-((4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-3，3-二氟环丁酯盐酸盐
Figure BDA0000066806350000952
以与实施例58类似的方式制备实施例59。LC-MS，[M+H]+＝545.0。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.28(d，J＝1.8Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝1.8Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，4.40(s，2H)，3.82(s，2H)，3.79(s，3H)，3.05-3.25(m，4H)。HPLC-1：Rt＝7.69分钟，纯度＝93％；HPLC-2：Rt＝8.60分钟，纯度＝93％。
实施例60
(S)-6-(5-氯嘧啶-2-基)-3-(4-(3-(乙基磺酰基)-2-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350000961
实施例60A.(R)-2-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)环氧乙烷
Figure BDA0000066806350000962
向2-甲氧基-4-硝基酚钾(6.0g，29.0mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入氟化铯(13.19g，87mmol)。在搅拌1小时后，加入3-硝基苯磺酸(R)-环氧乙烷-2-基甲酯(8.26g，31.8mmol)并将混合物搅拌2天。将混合物减压部分浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。将残留物经色谱法纯化(SiO2溶剂梯度33-60％EtOAc/己烷)，得到实施例60A(6.41g，98％收率)，其为白色固体。LC-MS，[M+H]+＝226。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.89(dd，J＝8.8和2.6Hz，1H)，7.76(d，J＝2.6Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，4.43(dd，J＝11.4和2.6Hz，1H)，4.08(dd，J＝11.4和6.2Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.43(m，1H)，2.95(m，1H)，2.81(m，1H)。
实施例60B.(S)-1-(乙基硫基)-3-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)丙-2-醇
Figure BDA0000066806350000963
向乙硫醇(0.98mL，13.32mmol)在25％KOH(29.9g，133mmol)中的溶液中加入实施例60A(3.0g，13.3mmol)在THF(20mL)中的溶液和四丁基溴化铵(0.429g，1.33mmol)。在搅拌2小时后，将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。将残留物经色谱法纯化(SiO2溶剂梯度25-50％EtOAc/己烷)，得到实施例60B(2.92g，76％收率)，其为白色固体。LC-MS，[M+Na]+＝310。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.89(dd，J＝8.8和2.6Hz，1H)，7.75(d，J＝2.6Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，4.19(m，3H)，3.94(s，3H)，2.89(m，2H)，2.61(q，J＝7.5Hz，2H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例60C.(S)-1-(乙基磺酰基)-3-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)丙-2-醇
Figure BDA0000066806350000971
在0℃向实施例60B(2.92g，10.16mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中分批加入m-CPBA(5.69g，25.4mmol)。将混合物温热至室温.，并搅拌3小时。将所得的固体过滤并将滤液用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残留物经色谱法纯化(SiO2溶剂梯度40-100％EtOAc/己烷)，得到实施例60C(3.21g，99％收率)，其为白色固体。LC-MS，[M+H]+＝320。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.89(dd，J＝8.8和2.6Hz，1H)，7.76(d，J＝2.6Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.18(d，J＝5.3Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.32(m，5H)，1.45(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例60D.(S)-1-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)-3-(乙基磺酰基)丙-2-醇
Figure BDA0000066806350000972
向实施例60C(2.0g，6.26mmol)在乙醇(200mL)中的溶液中加入Pd/C(0.333g，0.313mmol，10％)。将混合物用氢气(50PSI)清洗并搅拌3小时。将混合物经CELITE过滤并将滤液浓缩。将残留物经色谱法纯化(SiO2溶剂梯度3-10％MeOH/CH2Cl2)，得到实施例60D(1.6g，88％收率)，其为白色固体。LC-MS，[M+H]+＝290。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.28(d，J＝2.6Hz，1H)，6.21(dd，J＝8.8和2.6Hz，1H)，4.46(m，1H)，3.97(m，2H)，3.81(s，3H)，3.25(m，4H)，1.42(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例60.(S)-6-(5-氯嘧啶-2-基)-3-(4-(3-(乙基磺酰基)-2-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350000974
以与实施例18类似的方式，由实施例60D和实施例44F制备实施例60。LC-MS，[M+H]+＝520.0。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.94(s，2H)，8.28(d，J＝1.8Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.50(d，J＝1.8Hz，1H)，7.23(d，J＝2.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，5.77(d，J＝5.7Hz，1H)，4.26-4.38(m，1H)，3.96-4.10(m，2H)，3.79(s，3H)，3.10-3.28(m，4H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例61
(S)-2-氨基乙酸1-(4-(6-(5-氯嘧啶-2-基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-(乙基磺酰基)丙-2-基酯TFA盐
Figure BDA0000066806350000981
以与实施例58类似的方式，由实施例60制备实施例61。LC-MS，[M+H]+＝577.0。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.79(s，2H)，8.23(宽单峰，1H)，7.98(宽单峰，1H)，7.70(宽单峰，1H)，7.13-7.19(m，2H)，7.0-7.05(m，1H)，5.84-5.95(m，1H)，4.32-4.45(m，2H)，3.89(s，3H)，3.86(d，J＝4.8Hz，2H)，3.70-3.74(m，2H)，3.21(宽四重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.39(宽三重峰，J＝7.5Hz，3H)。
实施例62
(S)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-(4-(3-(乙基磺酰基)-2-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350000982
以与实施例18类似的方式，由实施例60D和实施例46A制备实施例62。LC-MS，[M+H]+＝519.0。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.60(d，J＝2.6Hz，1H)，8.29(d，J＝1.8Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.92-8.0(m，2H)，7.57(d，J＝2.2Hz，1H)，7.21(d，J＝2.2Hz，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，5.76(d，J＝5.7Hz，1H)，4.25-4.35(m，1H)，3.95-4.04(m，2H)，3.78(s，3H)，3.10-3.42(m，4H)，1.24(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例63
2-氨基乙酸1-(4-(6-(5-氯吡啶-2-基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基酯二TFA盐
Figure BDA0000066806350000991
实施例63A.2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸1-(4-(6-(5-氯吡啶-2-基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基酯
Figure BDA0000066806350000992
以与实施例22类似的方式，由实施例46A和实施例22B制备实施例63A。LC-MS，[M-Boc]+＝498.0。
实施例63.2-氨基乙酸1-(4-(6-(5-氯吡啶-2-基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基酯二TFA盐
Figure BDA0000066806350000993
向实施例63A(78mg，0.131mmol)中加入4N HCl/二噁烷(4mL，16.00mmol)并将混合物在室温搅拌2小时。蒸发，接着经制备性HPLC纯化(PHENOMENEX
Figure BDA0000066806350000994
LunaAxia 5μC1830x 100mm；10分钟梯度，80％A：20％B to 0％A：l00％B(A＝90％H2O/10％MeOH+0.1％ TFA)；(B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm检测)，得到实施例63(45mg，0.062mmol，47.3％收率)其为灰白色固体。LC-MS，[M+H]+＝498.0。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.55(宽单峰，1H)，8.15-8.18(m，1H)，7.96-8.00(m，1H)，7.82-7.88(m，2H)，7.56-7.62(m，1H)，7.12-7.18(m，2H)，7.00-7.05(m，1H)，4.31(宽单峰，2H)，3.89(s，3H)，3.75(宽单峰，2H)，1.66(s，6H)。
实施例64
2-氨基乙酸(S)-1-(4-(6-(5-氯吡啶-2-基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-3-(乙基磺酰基)丙-2-基酯二TFA盐
以与实施例58类似的方式制备实施例64。LC-MS，[M+H]+＝576.0。1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.52(d，J＝1.8Hz，1H)，8.12(d，J＝2.2Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.84(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(d，J＝1.8Hz，1H)，7.13-7.18(m，2H)，7.00(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，5.84-5.93(m，1H)，4.31-4.42(m，2H)，3.88(s，3H)，3.87(s，2H)，3.68-3.74(m，2H)，3.21(q，J＝7.5Hz，2H)，1.39(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例65
6-(4-氯苯基)-3-(4-(6-(2-羟基丙-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-3-甲氧基苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350001002
实施例65A.3-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯
Figure BDA0000066806350001003
使用最小量的DCM将1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(258mg，1.5mmol)和3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(232mg，1.5mmol)至于微波瓶中并加热至110℃，将DCM蒸发。将混合物在该温度搅拌过夜。经快速色谱法纯化(120g，0％至100％EtOAc-己烷)，得到实施例65A(235mg，0.767mmol，51.3％收率)，其为黄色油状物，将其静置时固化。LC-MS，[M+H]+＝307.1。
实施例65B.3-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯
Figure BDA0000066806350001004
使用氢气气球将实施例65A(235mg，0.767mmol)、10％Pd-C(35mg，0.329mmol)和MeOH-EtOAc(10∶2mL)的混合物在室温氢化过夜。过滤并蒸发，得到实施例65B，其为暗粉色油状物(205mg)。LC-MS，[M+H]+＝277.0。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.59(d，J＝8.2Hz，1H)，6.27(d，J＝2.2Hz，1H)，6.23(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.66(d，J＝9.3Hz，2H)，3.03(d，J＝9.3Hz，2H)，2.04-2.12(m，3H)，1.56(宽单峰，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例65C.3-(2-甲氧基-4-(三苯甲基氨基)苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯
向实施例65B(204mg，0.738mmol)和(氯甲烷三基)三苯(226mg，0.812mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.206mL，1.476mmol)并将混合物搅拌72小时。蒸发并经快速色谱法纯化(40g，0％至100％EtOAc-己烷)，得到实施例65C(320mg，0.617mmol，84％收率)。
实施例65D.2-(3-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)丙-2-醇
Figure BDA0000066806350001012
向实施例65C(115mg，0.222mmol)在甲苯(6mL)中的溶液中在室温加入1.4M MeMgBr在甲苯∶THF(75∶25)(1mL，1.400mmol)中的溶液并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液进行淬灭，用1NNaOH碱化至pH～9，并在EtOAc(x 2)中萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压蒸发，得到暗棕色油状物。LC-MS，[M-Tr]+＝263.1。加入残留物在1-2mL MeOH中的溶液和3-4滴TFA得到暗粉色溶液，将其过滤并经制备性HPLC纯化(PHENOMENEX
Figure BDA0000066806350001013
Luna Axia 5μC1830x 100mm；10分钟梯度，75％A∶25％B至0％A∶100％B(A＝90％H2O/10％MeOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm检测)，得到实施例65D(28mg，47％)。
实施例65E.(E)-4-(4-氯苯基)-1-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-N-(4-(6-(2-羟基丙-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
向实施例18A(21.5mg，0.074mmol)在25mL RBF中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(37mg，0.193mmol)、HOBt(8mg，0.052mmol)、DMF(2.5mL)和DIPEA(25μL，0.143mmol)。将混合物在室温搅拌15分钟然后历时2分钟加入实施例65D(17mg，0.065mmol)在DMF(1mL)中的溶液。将所得的棕色溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物吸收在30mL DCM中，用H2O、0.3N HCl、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发，得到残留物，将其经快速色谱法纯化(12g，0％至100％EtOAc-己烷)，得到实施例65E(3.1mg，8.9％收率)。TLC(7∶3EA-Hex)-Rf 0.16。LC-MS，[M+H]+＝536.2。
实施例65.6-(4-氯苯基)-3-(4-(6-(2-羟基丙-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-3-甲氧基苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350001022
将实施例65E(3mg，5.60μmol)、乙腈(0.5mL)和1滴冰HOAc的混合物在微波反应器中在160℃加热30分钟。蒸发，接着经快速色谱法纯化(4g，0％至100％EtOAc-己烷)，得到实施例65(1mg，1.731μmol，30.9％收率)，其为白色固体。LC-MS，[M+H]+＝491.2。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.67(s，1H)，7.60(s，1H)，6.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.35(d，J＝7.7Hz，2H)，6.80-6.86(m，2H)，6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，3.81-3.86(m，4H)，3.22(d，J＝9.3Hz，2H)，1.60-1.65(m，2H)，1.27(s，6H)，0.80-0.92(m，2H)。
实施例66
6-(4-氯苯基)-3-(4-(2，3-二羟基丙氧基)-3-甲氧基苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350001023
实施例66A.(E)-4-(4-氯苯基)-1-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-N-(3-甲氧基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure BDA0000066806350001031
以与实施例18D类似的方式，由实施例18A制备实施例66A。LC-MS，[M+H]+＝543.1。
实施例66B.6-(4-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350001032
实施例66B以与实施例18类似的方式制备。LC-MS，[M+H]+＝498.2。
实施例66C.6-(4-氯苯基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350001033
向实施例66B(200mg，0.402mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入4NHCl/二噁烷(3mL，0.402mmol)并将混合物搅拌1.5小时。在前5分钟内有白色固体由反应混合物中沉淀。蒸发，接着在***中研磨并过滤得到实施例66C(102mg，0.277mmol，69.1％收率)，其为白色固体。
实施例66D.3-(4-(烯丙基氧基)-3-甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350001034
将实施例66C、K2CO3和烯丙基溴(15μL)在DMF中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物用DCM稀释，用1N HCl、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发，得到残留物，将其经快速色谱法纯化(4g，0％至100％EtOAc-己烷)，得到实施例66D(13.6mg，0.033mmol，61.3％收率)，其为白色固体。LC-MS，[M+H]+＝408.0。
实施例66.6-(4-氯苯基)-3-(4-(2，3-二羟基丙氧基)-3-甲氧基苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350001041
向实施例66D(13mg，0.032mmol)在丙酮(1mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入OsO4(10μL，1.274μmol)和NMO(12mg，0.102mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将Na2SO3水溶液加至反应混合物中并将混合物搅拌10分钟。然后将混合物用EtOAc(20mL)和H2O(20mL)稀释并转移至分液漏斗中。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发，得到白色固体，将其略微溶解在MeOH中。将固体溶于最少量的MeOH-DMF中并经制备性HPLC纯化(PHENOMENEX
Figure BDA0000066806350001042
LunaAxia 5μC1830x 100mm；10分钟梯度，60％A∶40％B至0％A∶100％B(A＝90％H2O/10％MeOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm检测)，得到实施例66(2.7mg，5.80μmol，18.21％收率)，其为白色固体。LC-MS，[M+H]+＝442.0。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.69(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，2H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，7.35-7.38(m，1H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，6.88-6.95(m，2H)，4.20-4.27(m，2H)，4.10-4.17(m，2H)，3.89(s，3H)，3.78-3.90(m，2H)。HPLC-1：Rt＝8.8分钟，纯度＝96％；HPLC-1：Rt＝8.2分钟，纯度＝96％。
实施例67
(R)-6-(4-氯苯基)-3-(4-(2-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350001043
实施例67A.(R)-1-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)丙-2-醇
Figure BDA0000066806350001044
将(R)-1-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)丙-2-醇(美国专利申请公开文本2007/0093509，2.57g，11.3mmol)和10％钯/碳(0.602g，0.570mmol)在EtOH(30mL)中的淤浆在氢气(1atm，气球)气氛下在室温搅拌5.0小时。将反应混合物经CELITE
Figure BDA0000066806350001051
填料过滤，用MeOH洗涤，浓缩并空气-真空干燥得到实施例67A(1.93g，87％收率)，其为浅棕色固体，其没有纯化就在下一步中使用：LC-MS，[M+H]+＝198.2。
实施例67B.(R，E)-4-(4-氯苯基)-1-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-N-(4-(2-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
向实施例18A(1.47g，5.04mmol)在DMF(10mL)中的混悬液中加入EDC.HCl(2.90g，15.12mmol)、HOBt(0.386g，2.52mmol)和DIPEA(80μL，0.458mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后历时5分钟加入实施例67A(1.093g，5.54mmol)在DMF(3.5mL)中的溶液。将所得的溶液在室温搅拌20小时。完成后，将反应混合物用H2O(100ml)稀释并将形成的固体过滤，用水洗涤并在真空空气干燥得到实施例67B(1.90g，80％收率)，其为浅褐色固体，其没有进一步纯化就可在下一步中使用。LC-MS，[M+H]+＝471.3。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0000066806350001053
10.80(s，1H)，8.40(s，1H)，7.82(d，J＝2.20Hz，1H)，7.61(d，J＝8.25Hz，2H)，7.28-7.43(m，3H)，7.14(d，J＝2.20Hz，1H)，7.03-7.12(m，1H)，6.92(d，J＝8.25Hz，1H)，4.80(d，J＝4.40Hz，1H)，3.92(ddd，J＝11.27，6.05，5.77Hz，1H)，3.59-3.83(m，5H)，3.08(d，J＝10.45Hz，6H)，1.06-1.17(3H，m)。
实施例67.(R)-6-(4-氯苯基)-3-(4-(2-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0000066806350001054
将实施例67B(830mg，1.76mmol)和催化量的乙酸(0.101mL，1.76mmol)(3滴)在CH3CN(10.00mL)中的溶液在微波辐射下在160℃加热0.5小时。冷却后，将沉淀过滤，用MeOH洗涤并空气-真空干燥得到实施例67(570mg，74％收率)，其为灰白色固体，其没有进一步纯化就可在下一步中使用。LC-MS，[M+H]+＝426.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0000066806350001061
8.25(s，1H)，8.11(s，1H)，7.82(d，J＝8.79Hz，2H)，7.36-7.50(m，3H)，7.16(d，J＝2.20Hz，1H)，7.05-7.11(m，1H)，6.97-7.04(m，1H)，4.87(d，J＝4.95Hz，1H)，3.97dt，J＝10.99，5.50Hz，1H)，3.78-3.93(m，2H)，3.77(s，3H)，1.16(d，J＝6.60Hz，3H)。
实施例68
(S)-2-氨基-3-甲基丁酸((R)-1-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)丙-2-基)酯盐酸盐
Figure BDA0000066806350001062
实施例68A.(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸((R)-1-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)丙-2-基)酯
历时1小时向实施例67(1.60g，3.76mmol)、DMAP(0.092g，0.751mmol)和BOC-Val-OH(0.979g，4.51mmol)在DCM(18.8mL)中的混悬液中逐滴回流加入DIC(0.937mL，6.01mmol)。继续回流搅拌2小时；之后将混合物冷却至0℃并过滤。将滤液用冰冷的1N HCl(3x 75mL)和冰冷的10％NaHCO3(3x 75mL)洗涤，之后经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残留物经快速色谱法纯化(硅胶，己烷∶EtOAc，100∶0至0∶100)，得到实施例68A(2.15g，92％收率)，其为白色固体。LC-MS，[M+H]+＝625.4。
实施例68.2-氨基-3-甲基丁酸(S)-((R)-1-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)丙-2-基)酯盐酸盐
向实施例68A(2.10g，3.36mmol)在二噁烷(33.6mL)中的混合物中加入4N HCl在二噁烷(42.0mL，168mmol)中的溶液并将反应混合物在室温搅拌2小时。蒸发大部分溶剂。将所得的淤浆用Et2O(300mL)稀释。将混合物搅拌5分钟并进行过滤。将固体用Et2O(3x 50ml)洗涤并低压冻干得到实施例68，其为白色固体(1.74g，88％收率)。LC-MS，[M+H]+＝525.3。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0000066806350001072
8.38(宽单峰，3H)，8.26(s，1H)，8.11(s，1H)，7.82(d，J＝8.25Hz，2H)，7.38-7.49(m，3H)，7.20(d，J＝2.20Hz，1H)，7.13(d，J＝8.80Hz，1H)，6.99-7.08(m，1H)，5.24-5.35(m，1H)，4.11-4.22(m，2H)，3.92(d，J＝3.85Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.11-2.23(m，1H)，1.36(d，J＝6.60Hz，3H)，0.99(dd，J＝16.22，6.87Hz，6H)。
生物学评价
用于评价MCHR1活性的放射性配体结合测定
来自稳定转染的表达突变(E4Q，A5T)hMCHR1受体的HEK-293细胞的膜通过杜恩斯匀浆化(dounce homogenization)和差速离心来制备。结合实验用0.5-1.0μg膜蛋白进行，所述膜蛋白在总体积为0.2ml的25mM HEPES(pH7.4)(其含有10mM MgCl2、2mM EGTA和0.1％BSA)(结合缓冲液)中孵育90分钟。为了进行竞争性结合测定，在0.06-0.1nM[Phe13，[125I]Tyr19]-MCH和浓度增加的未标记的测试分子的存在下进行反应。反应如下终止：用96孔GFCUNIFILTER
Figure BDA0000066806350001073
板(其用含有1％BSA的0.075ml结合缓冲液预涂覆)进行快速真空过滤，然后用含有0.01％TX-100的0.4ml磷酸缓冲盐水(pH 7.4)洗涤3次。对滤器进行干燥，将0.05ml Microscint 20加到每个孔中，随后通过在TOPCOUNT
Figure BDA0000066806350001074
激量板闪烁计数器(Packard)上进行闪烁计数来对放射性活性进行定量。抑制常数通过使用四参数逻辑方程(four parameter logistic equation)的非线性最小二乘法分析来确定。
Figure BDA0000066806350001081
Figure BDA0000066806350001082
对体内MCHR活性的评价
将重约240克的雄性斯普拉-道来大鼠(CD，Charles River BreedingLaboratory)置于单独的带有ALPHADRI
Figure BDA0000066806350001083
垫料(bedding)的塑料笼中。将房间维持在72°F和50％湿度，且维持12/12明暗循环(light dark cycle)，其中在1600小时熄灯(light out)。使大鼠调整5天，然后开始具有食物选择的研究。标准口粮(HARLAN TEKLAD
Figure BDA0000066806350001084
2018)含有18％蛋白质、5％脂肪和73％糖类，且高脂肪高糖饮食(Research Diets(D2327))含有20％蛋白质、40％脂肪和40％糖类，其中所述糖类全部为蔗糖，且所述脂肪为大豆油和椰子油。研究表明大鼠显示出对高脂肪/高蔗糖饮食的高度偏爱(80％偏爱)。每天对体重和两种食物消耗和水摄入进行测量。水在整个研究过程中是随意可得到的。将食物消耗表示为每天的卡路里消耗，其为口粮克数乘以Kcal(千卡)/克(3.5)加上高脂肪高糖饮食克数乘以Kcal/克(4.59)的和。
在研究的第0天，基线体重在药物处置前测量。基线食物消耗为第一次药物处置前3天的平均值。每日口服(p.o.)给药2.0ml/kg，在1500小时开始为第0天，并且继续每天以0.5％甲基纤维素/0.1％吐温80/水中的混悬液形式口服给药3.0mg/kg、10mg/kg和30mg/kg，直至第4天。使用ANOVA和FishersPLSD统计学来对所有数据进行评价。
生物学数据[剂量：30mg/kg)
Figure BDA0000066806350001091
应该理解的是，尽管已经根据详细阐述的具体实施方案对本申请进行描述，但所述实施方案仅对本申请的一般原则进行示例说明，且不对本申请进行必要的限制。对任意给定物质的一些修改和变化形式、操作步骤或化学式将对本领域技术人员来说是显而易见的而不脱离本申请的主旨和范围，且应当认为所有所述修改和变化形式在下述权利要求的范围内。

Claims (15)

1.式I的化合物或其药用盐或立体异构体：
其中
Figure FDA0000066806340000012
选自单环芳基或单环杂芳基；
W选自直接键、-O-和-N(R6)-；条件是如果W为直接键，则D为环状胺基，其经环状胺基的氮原子与A连接；
D选自直接键、取代或未取代的C1至C4烷基、取代或未取代的C3至C7环烷基、环烷基烷基和4-至6-元环状胺基，条件是如果D为直接键，则R2a、R2b和R2c各自独立为H、烷基或环烷基；
E和G独立为N或CH，条件是两者不同时为N；
R1为取代或未取代的苯基或取代或未取代的单环杂芳基；
R2a、R2b和R2c独立选自氢、卤素、氰基、羟基、-NR5R5a、-SO2R34、-CO2R35-NR5CO2R21、-NR5COR21、取代或未取代的C1至C4烷基、取代或未取代的C3至C7环烷基、取代或未取代的4-至6-元环状胺基，其中所述环状胺基任选取代有-OH、羰基氨基、烷氧基羰基氨基，或R2a、R2b和R2c中的至少一个为前药部分，其选自氨基酸酯基或磷酸酯基，其中所述氨基酸酯基具有式-OC(O)CH(NH2)R31，其中R31为H或C1至C4烷基；或R2a、R2b或R2c中的任意两个可连接在一起形成环；
R3和R3a各自独立选自氢、羟基、低级烷氧基、卤素、CN、取代或未取代的C1至C4烷基、全氟烷基、取代或未取代的C3至C7环烷基和环烷氧基，或R3和D或R3a和D可任选与它们所连接的原子一起形成5-至7-元环；
R5和R5a独立选自氢、取代或未取代的低级烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、取代或未取代的杂环烷基、酰基、烷氧基羰基、羧基烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的环烷基烷基，或R5和R5a以及它们所连接的氮原子可形成环；
R21和R31各自为H或C1至C4烷基；
R34为烷基；
R35为H或烷基；且
R6选自H、C1至C4烷基和C3至C7环烷基。
2.权利要求1的化合物，其中D为环状胺基，其选自吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、哌啶基和硫吗啉基，且R2a、R2b和R2c各自独立为H、-OH、-N(R5R5a)、-NR5CO2R21、-NR5COR21、-氮杂环丁烷基、氧代、-OC(O)C(NH2)R31，或R2a和R2b一起形成取代有羟基烷基的环烷基环。
3.权利要求1的化合物，其中D为直接键、甲基、乙基或丙基，且R2a、R2b和R2c中的每个独立为H、-OH、-OC(O)C(NH2)R31、羟基烷基、环丙基、吡咯烷基、-SO2R34或-CO2H，或R2a和R2b连接在一起形成取代有卤素或羟基的环烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R1为苯基、吡啶基或嘧啶基，其中任意一个基团可取代有卤素且
Figure FDA0000066806340000021
选自苯基、吡啶基和嘧啶基。
5.权利要求2的化合物，其中R1为苯基、吡啶基或嘧啶基，其中任意一个基团可取代有卤素且
Figure FDA0000066806340000022
选自苯基、吡啶基和嘧啶基。
6.权利要求3的化合物，其中R1为苯基、吡啶基或嘧啶基，其中任意一个基团可取代有卤素且
Figure FDA0000066806340000023
选自苯基、吡啶基和嘧啶基。
7.具有下述结构的化合物或其药用盐，包括其所有立体异构体：
Figure FDA0000066806340000024
其中
Figure FDA0000066806340000031
为苯基、嘧啶基或吡啶基；
R1为苯基、嘧啶基或吡啶基，所述基团任选取代有卤素；
R3a和R3独立为H或甲氧基；
W为直接键或O，条件是如果W为直接键，则D为环状胺基，其经环状胺基的氮原子与A连接；
D为直接键、甲基、乙基、丙基或环状胺基，所述环状胺基选自吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、哌啶基和硫吗啉基；且
R2a、R2b和R2c独立选自氢、卤素、氰基、羟基、-NR5R5a、-SO2R34、-NR5CO2R21、-NR5COR21、取代或未取代的C1至C4烷基、取代或未取代的C3至C7环烷基、取代或未取代的4-至6-元环状胺基，其中所述环状胺基任选取代有-OH、羰基氨基、烷氧基羰基氨基，或R2a、R2b和R2c中的至少一个为前药部分，其选自氨基酸酯基或磷酸酯基，其中所述氨基酸酯基具有式-OC(O)CH(NH2)R31，其中R21和R31为H或C1至C4烷基；或R2a、R2b或R2c中的任意两个可连接在一起形成环。
8.权利要求1的化合物，包括其所有立体异构体和盐，所述化合物选自下述中的一个：
Figure FDA0000066806340000032
Figure FDA0000066806340000041
Figure FDA0000066806340000051
Figure FDA0000066806340000061
Figure FDA0000066806340000071
Figure FDA0000066806340000081
Figure FDA0000066806340000091
Figure FDA0000066806340000101
Figure FDA0000066806340000111
9.一种药物组合物，其包含至少一种权利要求1的化合物以及药用载体。
10.权利要求9的药物组合物，其包含至少一种额外的抗肥胖症药。
11.权利要求9的药物组合物，其包含至少一种额外的抗糖尿病药。
12.治疗肥胖症的方法，其包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
13.治疗糖尿病的方法，其包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
14.权利要求1的化合物在制备用于治疗肥胖症的药物中的用途。
15.权利要求1的化合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
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