CN102240260A - 一种治疗***干涩症的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗***干涩症的药物及其制备方法,每1000g的凝胶剂由下述重量比的原料制成:瑞巴派特10-20g,卡波姆5-8g,玻璃酸钠4-5g,聚乙二醇400200-500g,依地酸二钠1-2g,聚山梨酯8018-22g,乳酸1-10g,低聚乳酸1-3g,氢氧化钠适量,余量为水;制备步骤:①取瑞巴派特备用;②取聚乙二醇400与聚山梨酯加入步骤①中得到药物液体备用;③取依地酸二钠加水备用;④取聚乙二醇400及低聚乳酸加水混匀;⑤取卡波姆、玻璃酸钠加入到步骤④中形成凝胶基质备用;⑥取乳酸加入到上述药液中得到凝胶制剂;本发明通过***给药,使用一定期限能达到治愈干涩症从而克服公知技术的不足。
Description
技术领域
本发明涉及药品,是一种治疗***干涩症的药物及其制备方法。
背景技术
***干涩症是***上皮组织及粘膜组织内的糖蛋白分泌异常引起的,常见症状:干涩、灼热、无分泌物等,并易感染各类妇科疾病。由于***干涩是一种常见病,因此,本领域技术人员多年来一直研究提供的技术方案是采用***润滑液缓解症状。虽然,这类润滑液有许多品种,但是,这些润滑液仅仅是对***表面进行润滑,因此,这些润滑剂没有任何治疗作用,无法改善***上皮组织及粘膜组织内的糖蛋白分泌异常的情况,并且,这些润滑剂需要长期使用,而长期使用这些润滑剂还具有污染、细菌感染及伤害器官等不足。
发明内容
本发明的目的是,提供一种治疗***干涩症的药物及其制备方法,它通过***给药,使用一定期限能达到治愈干涩症,从而克服公知技术的不足。
本发明为实现上述目的,通过以下方案实现:一种治疗***干涩症的药物,每1000g的凝胶剂由下述重量比的原料制成:瑞巴派特10-20g,卡波姆5-8g,玻璃酸钠4-5g,聚乙二醇400 200-500g,依地酸二钠1-2g,聚山梨酯80 18-22g,乳酸1-10g,低聚乳酸1-3g,氢氧化钠适量,余量为水。
本发明所述的一种治疗***干涩症的药物,每1000g的凝胶剂由下述重量比的原料制成:瑞巴派特15g,卡波姆8g;玻璃酸钠5g,聚乙二醇400 300g,依地酸二钠2g,聚山梨酯80 20g,乳酸3g,低聚乳酸2g,氢氧化钠适量,余量为水。
本发明所述的一种治疗***干涩症的药物,每1000g的凝胶剂由下述重量比的原料制成:瑞巴派特20g,卡波姆5g;玻璃酸钠4g,聚乙二醇400 500g,依地酸二钠2g,聚山梨酯80 20g,乳酸2g,低聚乳酸1g,氢氧化钠适量,余量为水。
本发明所述的一种治疗***干涩症的药物的制备方法,包括下述步骤:
①按重量比取瑞巴派特10-20g研细至0.5-10um备用;
②按重量比取聚乙二醇400 200-500g的20%与聚山梨酯80 18-22g混匀后加入步骤①中的药内研磨至均匀,得到药物液体备用;
③按重量比取依地酸二钠1-2g,加100-120g的水加热溶解,备用;
④按重量比取聚乙二醇400 200-500g的80%及低聚乳酸1-3g加入水330-640g混匀;
⑤按重量比取卡波姆5-8g、玻璃酸钠4-5g缓慢加入到步骤④中的混合物中充分搅拌,使其溶胀,分散均匀后再加入适量氢氧化钠溶液调pH值为3-5,搅拌均匀形成凝胶基质备用;
⑥将步骤②中的药物液体缓慢加入步骤⑤的凝胶基质中,搅拌均匀后,使药液均匀分散到凝胶基质中后,再按重量比取乳酸1-10g加入到上述药液与凝胶基质中,调pH值至3-5,得到凝胶制剂产品。
本发明的药物***给药,局部可获得较高的药物浓度,直接作用于***粘膜和***上皮细胞的杯状细胞,靶向作用强,疗效显著和用药安全性高;使用方便、吸收好;具有很好的保湿作用;滑爽性好;具有粘附性好、流动性好的特点,给药后可立即发挥治疗作用,释药快;凝胶剂可延长药物的滞留时间,使药效持久,并能够调节***的pH值,使***处于一种酸性环境,避免破坏***的微环境平衡。
本发明所述的药物,由于是针对***干涩症的发病机理及生理特点提出的技术方案,因此,具有很好的治疗作用,并且无毒副作用,无刺激感、治愈率达到80-90%左右。
由于***干涩症是其上皮组织及粘膜组织异常引发,而本发明药物的功效是修复***粘膜组织。药效学试验表明,本发明药物能够明显增加***黏蛋白的粘液素的分泌,促进了杯状细胞的形态、发育、分化及分泌功能。临床统计资料表明:本发明药物每日给药一次,每次5g,置入***内,每21天为一疗程,使用1个疗程停药7天,受试者121人,使用1个疗程的显效率为100%,使用2个疗程,***轻度干涩、灼热感、***疼痛等症状消失者为92.6%,使用3个疗程,恢复***正常分泌功能者为89.8%,本发明药品安全性高,无刺激性,可以长期使用。
本发明所述药物的药效学试验报告如下:
1、实验目的
采用手术摘除雌兔双侧卵巢,旨在建立能够模拟围绝经期自然病理过程的兔***干涩症模型,检测瑞巴派特治疗前后黏蛋白Muc-5ae的变化。
2、药物
2.1 实验药物
治疗***干涩症的药物,含药量为2%,批号分别为20101007,由山东省医疗器械研究所提供。
治疗***干涩症的药物的组份:瑞巴派特20g,卡波姆 5g,玻璃酸钠 5g,丙二醇500g,依地酸二钠1g,聚山梨酯80 20g,乳酸 2g,低聚乳酸3g,氢氧化钠适量,加水至1000g。加实例中
对照组:医用几丁糖(20 mg/ml),批号20100803,由上海其胜生物制品有限公司生产。
Muc-5ac单克隆抗体由北京中杉金桥公司生产。免疫组化结果采用同济医学院千屏影像公司HMIAS-2000图像分析***分析。
3、动物:日本大耳白兔
3.1来源:购于山东鲁抗医药股份有限公司动物中心。许可证号:SCXK(鲁)2010 0002。
3.2体重:2.0-2.5kg
3.3性别:雌性(未孕), 健康无疾。
3.4动物数:128只
3.5动物实验室环境: 温度20~24℃;湿度 40%~70%;笼具,苏州新区枫桥净化设备厂,许可证号:SCXK(苏)2002-0034。
3.6饲料来源:山东省实验动物中心,鲁动饲字200001001
4、给药途径:经***给药
5、方法
5.1 实验分组
将动物按体重随机分成4组,正常对照组,造模干涩症组、治疗***干涩症的药物组2%、几丁糖凝对照胶组,每组32只。
5.2 实验造模
除正常对照组外,其余3组通过以下方式造模。兔术前12 h禁食水。后肢大腿外侧肌肉碘伏消毒,盐酸***注射液30 mg/kg体质量肌肉注射麻醉。取仰卧位,四肢张开并固定。下腹部褪毛剂褪毛,碘伏消毒,铺无菌巾单,经腹正中切口逐层切开进入腹腔,切除双侧卵巢,送组织学检查,手术操作均在无菌条件下进行,切除卵巢,术后连续缝合腹壁各层。术中均静脉滴注生理盐水100 mL,内加青霉素针40万U,术后连续3天肌肉注射青霉索针40万U,预防感染。每只以常规饲料喂养。避免以含植物性***较高的大豆、薯蓣等喂养。
5.3 给药
根据家兔***容积,治疗***干涩症的药物组2%和几丁糖组***给药量为1.0g,用给药器注入两组家兔***内,给药后使动物维持臀高头低位被动安静3分钟。每周期21天,每日给药一次,连续给药21天。治疗3个周期。停药后观察。
5.4 标本取材及检测
实验动物均由同一人检查。检查时间、地点、照明亮度及温度相同。(1)第1周期,于给药后第7、14、21天,分别在各时间点每组取4只兔;第2周期的第21天时间点取4只兔;第3周期的第21天时间点取4只兔;(2)停药后第7、14、21天,分别在各时间点取4只兔;以空气栓塞法处死动物后,取***粘膜组织,常规多聚甲醛固定,石蜡包埋切片,采用Muc-5ac单克隆抗体免疫组化染色。
5.5 图像分析及统计学处理
应用HMIAS-2000图像分析***,400倍视野下,每张切片随机选取5个视野,对结膜上皮Muc-5ac免疫组织化学染色阳性反应物进行检测,测定阳性反应物平均灰度值。Muc-5ac阳性表达多则着色深,灰度值小,反之则灰度值大。Muc-5ac阳性表达着色部位为杯状细胞的胞质,染色为棕黄色细颗粒状。应用SAS 8.1统计软件包,对各组治疗前后的客观体征数值行方差分析。
6、实验结果
各组治疗后Muc-5ac单克隆抗体免疫组化
染色灰度值分析(x±s)
Muc-5ac单克隆抗体免疫组化染色***局部给药治疗7天、14天、21天、42天、63天,治疗***干涩症的药物组2%与几丁糖组和造模干涩症组比较,Muc-5ac单克隆抗体免疫组化染色的灰度值明显降低,其差异具有极显著性意义(P<0.01),即给治疗***干涩症的药物组的Muc-5ac分泌量明显增加,分泌量增大。说明采用治疗***干涩症的药物后,***上皮细胞对黏蛋白的分泌量增加明显,连续治疗21天后,黏蛋白(Muc-5ac)分泌量达到正常值的89.1%,停药后观察到21天,黏蛋白的分泌量一直保持在此范围。几丁糖对照组,能轻微地改善黏蛋白的分泌量,治疗效果较治疗***干涩症的药物差,主要以外部润滑作用为主。
7、结论
实验结果表明,治疗***干涩症的药物组与***干涩造模组(未给药组)相比,治疗***干涩症的药物组能明显增加***黏蛋白Muc-5ae的分泌,促进了杯状细胞的形态、发育、分化及分泌功能,治疗3个周期后,黏蛋白Muc-5ae的分泌量达到正常值的89.1%,停药后观察到21天,黏蛋白的分泌量一直保持在此范围。几丁糖组,促进黏蛋白Muc-5ae分泌的效果较差;因此治疗***干涩症的药物是一种较理想的治疗***干涩症效果显著的药物制剂。
本发明所述治疗***干涩症的药物刺激性试验报告如下:
1、实验目的
观察瑞治疗***干涩症的药物家兔***单次及多次给药后对***粘膜是否产生刺激反应,为临床安全用药提供依据。
2、药物
2.1 名称:2%治疗***干涩症的药物:乳白色半透明凝胶,批号20100902,由山东省医疗器械研究所提供。
2.2 空白基质:无色透明,批号:20100902,由山东省医疗器械研究所提供。
3、动物:家兔
3.1 来源:购于山东鲁抗医药股份有限公司动物中心。许可证号:SCXK(鲁)2008 0002。
3.2 体重:1.5~2.0 kg
3.3 性别:雌性
3.4 动物数: 32只
3.5 动物实验室环境: 温度20-24℃;湿度 40%-70%;笼具,苏州新区枫桥净化设备厂,许可证号:SCXK(苏)2002-0034。
3.6 饲料来源:山东省实验动物中心,鲁动饲字200001001
4.给药途径: ***给药
5.方法
5.1 单次给药
取16只家兔按体重随机分成两组,分别为治疗***干涩症的药物组及空白基质组,每组8只。根据家兔***容积,取1.0g治疗***干涩症的药物组及空白基质组,用给药器注入各组家兔***内,给药后使动物维持臀高头低位被动安静3分钟。给药后24小时处死动物解剖,观察用药局部粘膜有无充血、红肿等刺激反应。
5.2 多次给药
取16只家兔按体重随机分成两组,分别为治疗***干涩症的药物组及空白基质组,每组8只。根据家兔***容积,取1.0g治疗***干涩症的药物组及空白基质组,用给药器注入各组家兔***内,给药后使动物维持臀高头低位被动安静3分钟。每日一次,连续给药7天。末次给药后24小时处死动物解剖,取***纵向切开观察有无充血、红肿、粘膜溃疡和异常分泌物等刺激反应。
6.结果
大体解剖肉眼观察:单次***给药,药后24小时解剖动物,肉眼观察***粘膜未见明显充血、水肿等刺激性反应,与空白基质组比较未见明显差异。多次给药组,连续给药1周后,解剖家兔***粘膜肉眼观察***粘膜未见明显充血、水肿、粘膜溃疡和异常分泌物等刺激反应,与空白基质组比较未见明显异常。病理学检查:上皮未见明显增厚及增生,也未见明显变性、坏死等形态学改变。粘膜内无明显血管增生、充血,与空白基质组比较无明显异常。
7.结论
2%治疗***干涩症的药物单次及多次家兔***给药,动物一般状况良好,给药后无躁动不安等异常表现,解剖***肉眼观察未见明显充血、红肿、粘膜溃疡和异常分泌物等刺激作用,病理组织学检查:上皮未见明显增厚及增生,也未见明显变性、坏死等形态学改变。粘膜内无明显血管增生、充血,与空白基质组比较无明显异常。
具体实施方式
实施例:
本发明所述的治疗***干涩症的药物,该药物为凝胶剂,每1000g凝胶剂由下述重量比的原料制成:瑞巴派特10-20g,卡波姆5-8g,玻璃酸钠4-5g,聚乙二醇400 200-500g,依地酸二钠1-2g,聚山梨酯80 18-22g,乳酸1-10g,低聚乳酸1-3g,氢氧化钠适量,余量为水。
本发明所述的药物原料中的聚乙二醇400可采用乙醇、乙二醇、丙二醇或丙三醇替代。
本发明药物可以有多种组合方式:
1、瑞巴派特15g,卡波姆8g,玻璃酸钠5g,乙二醇300g,依地酸二钠2g,聚山梨酯80 20g,乳酸3g,低聚乳酸2g,氢氧化钠适量,加水至1000g。
2、瑞巴派特20g,卡波姆5g,玻璃酸钠4g,聚乙二醇400 500g,依地酸二钠2g,聚山梨酯80 20g,乳酸2g,低聚乳酸1g,氢氧化钠适量,加水至1000g。
3、瑞巴派特17g,卡波姆8g,玻璃酸钠5g,丙三醇450g,依地酸二钠1.5g,聚山梨酯80 20g,乳酸10g,低聚乳酸1g,氢氧化钠适量,加水至1000g。
4、瑞巴派特10g,卡波姆7g,玻璃酸钠4g,乙醇500g,依地酸二钠2g,聚山梨酯80 18g,乳酸1g,低聚乳酸2g,氢氧化钠适量,加水至1000g。
5、瑞巴派特18g,卡波姆5g,玻璃酸钠4.5g,乙醇350g,依地酸二钠1g,聚山梨酯22g,乳酸8g,低聚乳酸1.5g,氢氧化钠适量,加水至1000g。
6、瑞巴派特19g,卡波姆6g,玻璃酸钠5g,乙醇460g,依地酸二钠2g,聚山梨酯80 21g,乳酸9g,低聚乳酸1g,氢氧化钠适量,加水至1000g。
7、瑞巴派特12g,卡波姆5g,玻璃酸钠7g,乙二醇200g,依地酸二钠2g,聚山梨酯80 20g,乳酸7g,低聚乳酸1g,氢氧化钠适量,加水至1000g。
8、瑞巴派特14g,卡波姆6.5g,玻璃酸钠4.5g,丙三醇260g,依地酸二钠1.5g,聚山梨酯80 19.5g,乳酸6g,低聚乳酸1.5g,氢氧化钠适量,加水至1000g。
9、瑞巴派特20g,卡波姆 5g,玻璃酸钠 5g,丙二醇500g,,依地酸二钠1g,聚山梨酯80 20g,乳酸 2g,低聚乳酸3g,氢氧化钠适量,加水至1000g。
上述组份中使用的氢氧化钠用于调pH值,以pH值调至3-5为适宜。
上述各种组份的实施例均可按照下述方法制作:
①按重量比取瑞巴派特10-20g研细至0.5-10um备用;
②按重量比取聚乙二醇400 200-500g的20%与聚山梨酯80 18-22g混匀后加入步骤①中的药内研磨至均匀,得到药物液体备用;
③按重量比取依地酸二钠1-2g,加100-120g的水加热溶解,备用;
④按重量比取聚乙二醇400 200-500g的80%及低聚乳酸1-3g加入水330-640g混匀;
⑤按重量比取卡波姆5-8g、玻璃酸钠4-5g缓慢加入到步骤④中的混合物中充分搅拌,使其溶胀,分散均匀后再加入适量氢氧化钠溶液调pH值为3-5,搅拌均匀形成凝胶基质备用;
⑥将步骤②中的药物液体缓慢加入步骤⑤的凝胶基质中,搅拌均匀后,使药液均匀分散到凝胶基质中后,再按重量比取乳酸1-10g加入到上述药液与凝胶基质中,调pH值至3-5,得到凝胶制剂产品。
Claims (4)
1.一种治疗***干涩症的药物,其特征在于:该药物为凝胶剂,每1000g的凝胶剂由下述重量比的原料制成:瑞巴派特10-20g,卡波姆5-8g,玻璃酸钠4-5g,聚乙二醇400 200-500g,依地酸二钠1-2g,聚山梨酯80 18-22g,乳酸1-10g,低聚乳酸1-3g,氢氧化钠适量,余量为水。
2.根据权利要求1所述的一种治疗***干涩症的药物,其特征在于:每1000g的凝胶剂由下述重量比的原料制成:瑞巴派特15g,卡波姆8g;玻璃酸钠5g,聚乙二醇400 300g,依地酸二钠2g,聚山梨酯80 20g,乳酸3g,低聚乳酸2g,氢氧化钠适量,余量为水。
3.根据权利要求1所述的一种治疗***干涩症的药物,其特征在于:每1000g的凝胶剂由下述重量比的原料制成:瑞巴派特20g,卡波姆5g;玻璃酸钠4g,聚乙二醇400 500g,依地酸二钠2g,聚山梨酯80 20g,乳酸2g,低聚乳酸1g,氢氧化钠适量,余量为水。
4.权利要求1-3任一项所述的一种治疗***干涩症的药物的制备方法,其特征在于:包括下述步骤:
①按重量比取瑞巴派特10-20g研细至0.5-10um备用;
②按重量比取聚乙二醇400 200-500g的20%与聚山梨酯80 18-22g混匀后加入步骤①中的药内研磨至均匀,得到药物液体备用;
③按重量比取依地酸二钠1-2g,加100-120g的水加热溶解,备用;
④按重量比取聚乙二醇400 200-500g的80%及低聚乳酸1-3g加入水330-640g混匀;
⑤按重量比取卡波姆5-8g、玻璃酸钠4-5g缓慢加入到步骤④中的混合物中充分搅拌,使其溶胀,分散均匀后再加入适量氢氧化钠溶液调pH值为3-5,搅拌均匀形成凝胶基质备用;
⑥将步骤②中的药物液体缓慢加入步骤⑤的凝胶基质中,搅拌均匀后,使药液均匀分散到凝胶基质中后,再按重量比取乳酸1-10g加入到上述药液与凝胶基质中,调pH值至3-5,得到凝胶制剂产品。
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