CN102240260A - 一种治疗***干涩症的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗***干涩症的药物及其制备方法，每1000g的凝胶剂由下述重量比的原料制成：瑞巴派特10-20g，卡波姆5-8g，玻璃酸钠4-5g，聚乙二醇400200-500g，依地酸二钠1-2g，聚山梨酯8018-22g，乳酸1-10g，低聚乳酸1-3g，氢氧化钠适量，余量为水；制备步骤：①取瑞巴派特备用；②取聚乙二醇400与聚山梨酯加入步骤①中得到药物液体备用；③取依地酸二钠加水备用；④取聚乙二醇400及低聚乳酸加水混匀；⑤取卡波姆、玻璃酸钠加入到步骤④中形成凝胶基质备用；⑥取乳酸加入到上述药液中得到凝胶制剂；本发明通过***给药，使用一定期限能达到治愈干涩症从而克服公知技术的不足。

Description

一种治疗***干涩症的药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药品，是一种治疗***干涩症的药物及其制备方法。

背景技术

***干涩症是***上皮组织及粘膜组织内的糖蛋白分泌异常引起的，常见症状：干涩、灼热、无分泌物等，并易感染各类妇科疾病。由于***干涩是一种常见病，因此，本领域技术人员多年来一直研究提供的技术方案是采用***润滑液缓解症状。虽然，这类润滑液有许多品种，但是，这些润滑液仅仅是对***表面进行润滑，因此，这些润滑剂没有任何治疗作用，无法改善***上皮组织及粘膜组织内的糖蛋白分泌异常的情况，并且，这些润滑剂需要长期使用，而长期使用这些润滑剂还具有污染、细菌感染及伤害器官等不足。

发明内容

本发明的目的是，提供一种治疗***干涩症的药物及其制备方法，它通过***给药，使用一定期限能达到治愈干涩症，从而克服公知技术的不足。

本发明为实现上述目的，通过以下方案实现：一种治疗***干涩症的药物，每1000g的凝胶剂由下述重量比的原料制成：瑞巴派特10-20g，卡波姆5-8g，玻璃酸钠4-5g，聚乙二醇400  200-500g，依地酸二钠1-2g，聚山梨酯80 18-22g，乳酸1-10g，低聚乳酸1-3g，氢氧化钠适量，余量为水。

本发明所述的一种治疗***干涩症的药物，每1000g的凝胶剂由下述重量比的原料制成：瑞巴派特15g，卡波姆8g；玻璃酸钠5g，聚乙二醇400  300g，依地酸二钠2g，聚山梨酯80 20g，乳酸3g，低聚乳酸2g，氢氧化钠适量，余量为水。

本发明所述的一种治疗***干涩症的药物，每1000g的凝胶剂由下述重量比的原料制成：瑞巴派特20g，卡波姆5g；玻璃酸钠4g，聚乙二醇400 500g，依地酸二钠2g，聚山梨酯80 20g，乳酸2g，低聚乳酸1g，氢氧化钠适量，余量为水。

本发明所述的一种治疗***干涩症的药物的制备方法，包括下述步骤：

①按重量比取瑞巴派特10-20g研细至0.5-10um备用；

②按重量比取聚乙二醇400 200-500g的20%与聚山梨酯80 18-22g混匀后加入步骤①中的药内研磨至均匀，得到药物液体备用；

③按重量比取依地酸二钠1-2g，加100-120g的水加热溶解，备用；

④按重量比取聚乙二醇400 200-500g的80%及低聚乳酸1-3g加入水330-640g混匀；

⑤按重量比取卡波姆5-8g、玻璃酸钠4-5g缓慢加入到步骤④中的混合物中充分搅拌，使其溶胀，分散均匀后再加入适量氢氧化钠溶液调pH值为3-5，搅拌均匀形成凝胶基质备用；

⑥将步骤②中的药物液体缓慢加入步骤⑤的凝胶基质中，搅拌均匀后，使药液均匀分散到凝胶基质中后，再按重量比取乳酸1-10g加入到上述药液与凝胶基质中，调pH值至3-5，得到凝胶制剂产品。

本发明的药物***给药，局部可获得较高的药物浓度，直接作用于***粘膜和***上皮细胞的杯状细胞，靶向作用强，疗效显著和用药安全性高；使用方便、吸收好；具有很好的保湿作用；滑爽性好；具有粘附性好、流动性好的特点，给药后可立即发挥治疗作用，释药快；凝胶剂可延长药物的滞留时间，使药效持久，并能够调节***的pH值，使***处于一种酸性环境，避免破坏***的微环境平衡。

本发明所述的药物，由于是针对***干涩症的发病机理及生理特点提出的技术方案，因此，具有很好的治疗作用，并且无毒副作用，无刺激感、治愈率达到80-90%左右。

由于***干涩症是其上皮组织及粘膜组织异常引发，而本发明药物的功效是修复***粘膜组织。药效学试验表明，本发明药物能够明显增加***黏蛋白的粘液素的分泌，促进了杯状细胞的形态、发育、分化及分泌功能。临床统计资料表明：本发明药物每日给药一次，每次5g，置入***内，每21天为一疗程，使用1个疗程停药7天，受试者121人，使用1个疗程的显效率为100%，使用2个疗程，***轻度干涩、灼热感、***疼痛等症状消失者为92.6%，使用3个疗程，恢复***正常分泌功能者为89.8%，本发明药品安全性高，无刺激性，可以长期使用。

本发明所述药物的药效学试验报告如下：

1、实验目的

采用手术摘除雌兔双侧卵巢，旨在建立能够模拟围绝经期自然病理过程的兔***干涩症模型，检测瑞巴派特治疗前后黏蛋白Muc-5ae的变化。

2、药物

2.1 实验药物

治疗***干涩症的药物，含药量为2%，批号分别为20101007，由山东省医疗器械研究所提供。

治疗***干涩症的药物的组份：瑞巴派特20g，卡波姆 5g，玻璃酸钠 5g，丙二醇500g，依地酸二钠1g,聚山梨酯80  20g,乳酸 2g，低聚乳酸3g，氢氧化钠适量，加水至1000g。加实例中

对照组：医用几丁糖(20 mg/ml)，批号20100803，由上海其胜生物制品有限公司生产。

Muc-5ac单克隆抗体由北京中杉金桥公司生产。免疫组化结果采用同济医学院千屏影像公司HMIAS-2000图像分析***分析。

3、动物：日本大耳白兔

3.1来源：购于山东鲁抗医药股份有限公司动物中心。许可证号：SCXK（鲁）2010 0002。

3.2体重：2.0-2.5kg

3.3性别：雌性（未孕）, 健康无疾。

3.4动物数：128只

3.5动物实验室环境： 温度20～24℃；湿度 40%～70%；笼具，苏州新区枫桥净化设备厂，许可证号：SCXK(苏)2002-0034。

3.6饲料来源：山东省实验动物中心，鲁动饲字200001001

4、给药途径：经***给药

5、方法

5.1 实验分组

将动物按体重随机分成4组，正常对照组，造模干涩症组、治疗***干涩症的药物组2%、几丁糖凝对照胶组，每组32只。

5.2 实验造模

除正常对照组外，其余3组通过以下方式造模。兔术前12 h禁食水。后肢大腿外侧肌肉碘伏消毒，盐酸***注射液30 mg/kg体质量肌肉注射麻醉。取仰卧位，四肢张开并固定。下腹部褪毛剂褪毛，碘伏消毒，铺无菌巾单，经腹正中切口逐层切开进入腹腔，切除双侧卵巢，送组织学检查，手术操作均在无菌条件下进行，切除卵巢，术后连续缝合腹壁各层。术中均静脉滴注生理盐水100 mL，内加青霉素针40万U，术后连续3天肌肉注射青霉索针40万U，预防感染。每只以常规饲料喂养。避免以含植物性***较高的大豆、薯蓣等喂养。

5.3 给药

根据家兔***容积，治疗***干涩症的药物组2%和几丁糖组***给药量为1.0g，用给药器注入两组家兔***内，给药后使动物维持臀高头低位被动安静3分钟。每周期21天，每日给药一次，连续给药21天。治疗3个周期。停药后观察。

5.4 标本取材及检测

实验动物均由同一人检查。检查时间、地点、照明亮度及温度相同。（1）第1周期，于给药后第7、14、21天，分别在各时间点每组取4只兔；第2周期的第21天时间点取4只兔；第3周期的第21天时间点取4只兔；（2）停药后第7、14、21天，分别在各时间点取4只兔；以空气栓塞法处死动物后，取***粘膜组织，常规多聚甲醛固定，石蜡包埋切片，采用Muc-5ac单克隆抗体免疫组化染色。

5.5 图像分析及统计学处理

应用HMIAS-2000图像分析***，400倍视野下，每张切片随机选取5个视野，对结膜上皮Muc-5ac免疫组织化学染色阳性反应物进行检测，测定阳性反应物平均灰度值。Muc-5ac阳性表达多则着色深，灰度值小，反之则灰度值大。Muc-5ac阳性表达着色部位为杯状细胞的胞质，染色为棕黄色细颗粒状。应用SAS 8.1统计软件包，对各组治疗前后的客观体征数值行方差分析。

6、实验结果

各组治疗后Muc-5ac单克隆抗体免疫组化

染色灰度值分析（x±s）

Muc-5ac单克隆抗体免疫组化染色***局部给药治疗7天、14天、21天、42天、63天，治疗***干涩症的药物组2%与几丁糖组和造模干涩症组比较，Muc-5ac单克隆抗体免疫组化染色的灰度值明显降低，其差异具有极显著性意义(P<0.01)，即给治疗***干涩症的药物组的Muc-5ac分泌量明显增加，分泌量增大。说明采用治疗***干涩症的药物后，***上皮细胞对黏蛋白的分泌量增加明显，连续治疗21天后，黏蛋白（Muc-5ac）分泌量达到正常值的89.1%，停药后观察到21天，黏蛋白的分泌量一直保持在此范围。几丁糖对照组，能轻微地改善黏蛋白的分泌量，治疗效果较治疗***干涩症的药物差，主要以外部润滑作用为主。

7、结论

实验结果表明，治疗***干涩症的药物组与***干涩造模组（未给药组）相比，治疗***干涩症的药物组能明显增加***黏蛋白Muc-5ae的分泌，促进了杯状细胞的形态、发育、分化及分泌功能，治疗3个周期后，黏蛋白Muc-5ae的分泌量达到正常值的89.1%，停药后观察到21天，黏蛋白的分泌量一直保持在此范围。几丁糖组，促进黏蛋白Muc-5ae分泌的效果较差；因此治疗***干涩症的药物是一种较理想的治疗***干涩症效果显著的药物制剂。

本发明所述治疗***干涩症的药物刺激性试验报告如下：

1、实验目的

观察瑞治疗***干涩症的药物家兔***单次及多次给药后对***粘膜是否产生刺激反应，为临床安全用药提供依据。

2、药物

2.1 名称：2%治疗***干涩症的药物：乳白色半透明凝胶，批号20100902，由山东省医疗器械研究所提供。

2.2 空白基质：无色透明，批号：20100902，由山东省医疗器械研究所提供。

3、动物：家兔

3.1 来源：购于山东鲁抗医药股份有限公司动物中心。许可证号：SCXK（鲁）2008 0002。

3.2 体重：1.5～2.0 kg

3.3 性别：雌性

3.4 动物数： 32只

3.5 动物实验室环境： 温度20-24℃；湿度 40%-70%；笼具，苏州新区枫桥净化设备厂，许可证号：SCXK(苏)2002-0034。

3.6 饲料来源：山东省实验动物中心，鲁动饲字200001001

4.给药途径： ***给药

5.方法

5.1 单次给药

取16只家兔按体重随机分成两组，分别为治疗***干涩症的药物组及空白基质组，每组8只。根据家兔***容积，取1.0g治疗***干涩症的药物组及空白基质组，用给药器注入各组家兔***内，给药后使动物维持臀高头低位被动安静3分钟。给药后24小时处死动物解剖，观察用药局部粘膜有无充血、红肿等刺激反应。

5.2 多次给药

取16只家兔按体重随机分成两组，分别为治疗***干涩症的药物组及空白基质组，每组8只。根据家兔***容积，取1.0g治疗***干涩症的药物组及空白基质组，用给药器注入各组家兔***内，给药后使动物维持臀高头低位被动安静3分钟。每日一次，连续给药7天。末次给药后24小时处死动物解剖，取***纵向切开观察有无充血、红肿、粘膜溃疡和异常分泌物等刺激反应。

6.结果

大体解剖肉眼观察：单次***给药，药后24小时解剖动物，肉眼观察***粘膜未见明显充血、水肿等刺激性反应，与空白基质组比较未见明显差异。多次给药组，连续给药1周后，解剖家兔***粘膜肉眼观察***粘膜未见明显充血、水肿、粘膜溃疡和异常分泌物等刺激反应，与空白基质组比较未见明显异常。病理学检查：上皮未见明显增厚及增生，也未见明显变性、坏死等形态学改变。粘膜内无明显血管增生、充血，与空白基质组比较无明显异常。

7．结论

2%治疗***干涩症的药物单次及多次家兔***给药，动物一般状况良好，给药后无躁动不安等异常表现，解剖***肉眼观察未见明显充血、红肿、粘膜溃疡和异常分泌物等刺激作用，病理组织学检查：上皮未见明显增厚及增生，也未见明显变性、坏死等形态学改变。粘膜内无明显血管增生、充血，与空白基质组比较无明显异常。

具体实施方式

实施例：

本发明所述的治疗***干涩症的药物，该药物为凝胶剂，每1000g凝胶剂由下述重量比的原料制成：瑞巴派特10-20g，卡波姆5-8g，玻璃酸钠4-5g，聚乙二醇400 200-500g，依地酸二钠1-2g，聚山梨酯80 18-22g，乳酸1-10g，低聚乳酸1-3g，氢氧化钠适量，余量为水。

本发明所述的药物原料中的聚乙二醇400可采用乙醇、乙二醇、丙二醇或丙三醇替代。

本发明药物可以有多种组合方式：

1、瑞巴派特15g，卡波姆8g，玻璃酸钠5g，乙二醇300g，依地酸二钠2g，聚山梨酯80 20g，乳酸3g，低聚乳酸2g，氢氧化钠适量，加水至1000g。

2、瑞巴派特20g，卡波姆5g，玻璃酸钠4g，聚乙二醇400 500g，依地酸二钠2g，聚山梨酯80 20g，乳酸2g，低聚乳酸1g，氢氧化钠适量，加水至1000g。

3、瑞巴派特17g，卡波姆8g，玻璃酸钠5g，丙三醇450g，依地酸二钠1.5g，聚山梨酯80 20g，乳酸10g，低聚乳酸1g，氢氧化钠适量，加水至1000g。

4、瑞巴派特10g，卡波姆7g，玻璃酸钠4g，乙醇500g，依地酸二钠2g，聚山梨酯80 18g，乳酸1g，低聚乳酸2g，氢氧化钠适量，加水至1000g。

5、瑞巴派特18g，卡波姆5g，玻璃酸钠4.5g，乙醇350g，依地酸二钠1g，聚山梨酯22g，乳酸8g，低聚乳酸1.5g，氢氧化钠适量，加水至1000g。

6、瑞巴派特19g，卡波姆6g，玻璃酸钠5g，乙醇460g，依地酸二钠2g，聚山梨酯80 21g，乳酸9g，低聚乳酸1g，氢氧化钠适量，加水至1000g。

7、瑞巴派特12g，卡波姆5g，玻璃酸钠7g，乙二醇200g，依地酸二钠2g，聚山梨酯80 20g，乳酸7g，低聚乳酸1g，氢氧化钠适量，加水至1000g。

8、瑞巴派特14g，卡波姆6.5g，玻璃酸钠4.5g，丙三醇260g，依地酸二钠1.5g，聚山梨酯80 19.5g，乳酸6g，低聚乳酸1.5g，氢氧化钠适量，加水至1000g。

9、瑞巴派特20g，卡波姆 5g，玻璃酸钠 5g，丙二醇500g，，依地酸二钠1g,聚山梨酯80  20g,乳酸 2g，低聚乳酸3g，氢氧化钠适量，加水至1000g。

上述组份中使用的氢氧化钠用于调pH值，以pH值调至3-5为适宜。

上述各种组份的实施例均可按照下述方法制作：

①按重量比取瑞巴派特10-20g研细至0.5-10um备用；

②按重量比取聚乙二醇400 200-500g的20%与聚山梨酯80 18-22g混匀后加入步骤①中的药内研磨至均匀，得到药物液体备用；

③按重量比取依地酸二钠1-2g，加100-120g的水加热溶解，备用；

④按重量比取聚乙二醇400 200-500g的80%及低聚乳酸1-3g加入水330-640g混匀；

⑤按重量比取卡波姆5-8g、玻璃酸钠4-5g缓慢加入到步骤④中的混合物中充分搅拌，使其溶胀，分散均匀后再加入适量氢氧化钠溶液调pH值为3-5，搅拌均匀形成凝胶基质备用；

⑥将步骤②中的药物液体缓慢加入步骤⑤的凝胶基质中，搅拌均匀后，使药液均匀分散到凝胶基质中后，再按重量比取乳酸1-10g加入到上述药液与凝胶基质中，调pH值至3-5，得到凝胶制剂产品。

Claims (4)

1.一种治疗***干涩症的药物，其特征在于：该药物为凝胶剂，每1000g的凝胶剂由下述重量比的原料制成：瑞巴派特10-20g，卡波姆5-8g，玻璃酸钠4-5g，聚乙二醇400  200-500g，依地酸二钠1-2g，聚山梨酯80 18-22g，乳酸1-10g，低聚乳酸1-3g，氢氧化钠适量，余量为水。

2.根据权利要求1所述的一种治疗***干涩症的药物，其特征在于：每1000g的凝胶剂由下述重量比的原料制成：瑞巴派特15g，卡波姆8g；玻璃酸钠5g，聚乙二醇400  300g，依地酸二钠2g，聚山梨酯80 20g，乳酸3g，低聚乳酸2g，氢氧化钠适量，余量为水。

3.根据权利要求1所述的一种治疗***干涩症的药物，其特征在于：每1000g的凝胶剂由下述重量比的原料制成：瑞巴派特20g，卡波姆5g；玻璃酸钠4g，聚乙二醇400 500g，依地酸二钠2g，聚山梨酯80 20g，乳酸2g，低聚乳酸1g，氢氧化钠适量，余量为水。

4.权利要求1-3任一项所述的一种治疗***干涩症的药物的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：

①按重量比取瑞巴派特10-20g研细至0.5-10um备用；

②按重量比取聚乙二醇400 200-500g的20%与聚山梨酯80 18-22g混匀后加入步骤①中的药内研磨至均匀，得到药物液体备用；

③按重量比取依地酸二钠1-2g，加100-120g的水加热溶解，备用；

④按重量比取聚乙二醇400 200-500g的80%及低聚乳酸1-3g加入水330-640g混匀；

⑤按重量比取卡波姆5-8g、玻璃酸钠4-5g缓慢加入到步骤④中的混合物中充分搅拌，使其溶胀，分散均匀后再加入适量氢氧化钠溶液调pH值为3-5，搅拌均匀形成凝胶基质备用；

⑥将步骤②中的药物液体缓慢加入步骤⑤的凝胶基质中，搅拌均匀后，使药液均匀分散到凝胶基质中后，再按重量比取乳酸1-10g加入到上述药液与凝胶基质中，调pH值至3-5，得到凝胶制剂产品。