CN102229611B - 2,6-二芳基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物及其应用 - Google Patents

2,6-二芳基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种5-取代乙基-2，6-二芳基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。实验结果表明，本发明所述的化合物对肺癌细胞的增殖具有显著的抑制作用，而且对肺癌A549的抑制活性要好于对H322的抑制活性；且化合物的抑制活性表现出剂量依赖性；预示这类新型的吡唑衍生物具备临床应用开发前景。

Description

2,6-二芳基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物及其应用
技术领域
本发明涉及吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物及其应用，尤其涉及5-取代乙基-2，6-二芳基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。 
背景技术
早在1879年人们就已从甜菜发酵的杂醇油中分离得到了吡嗪的天然产物四甲基吡嗪。1888年科学家首次合成了吡嗪化合物，当时只用作抗结核药物使用。吡嗪与嘧啶和哒嗪互为同分异构体，其结构单元存在于叶酸之中，组成其中的蝶呤部分。吡嗪类衍生物结构多样且具有十分广泛的用途。 
吡嗪及吡嗪衍生物具有良好的抗炎、止疼镇痛、抗过敏、抗哮喘、抗凝血剂活性，还可以用于治疗某些血管疾病。对于吡嗪衍生物的合成和生物活性的研究，一直深受人们的关注。例如：专利WO2010139657A1、CN101341125A中，报道合成的吡嗪类化合物可以用于治疗肥胖症；专利WO2010146395A1中的吡嗪稠环类化合物具有较好的除草性能；WO2010135944A1报道了一类吡嗪化合物盐酸盐或磷酸盐的合成及其在抗糖尿病活性和药代动力学方面的优势；WO2010034212A1报道合成的苯氧乙酸吡嗪酯类衍生物能够降低血清甘油三酯水平和血清胆固醇，并能升高高密度脂蛋白水平，改善血液流变学；专利US6204263、US6514978、US7030110、WO9964446、EP1589029中的吡嗪衍生物可以作为有效的蛋白酶抑制剂；专利WO2007135131中的吡嗪衍生物可用于预防和治疗中枢神经***疾病、情绪紊乱、抑郁焦虑、认知障碍、精神***和帕金森氏综合症等；专利WO2000010569A1合成的一系列吡嗪-2-甲酰胺类化合物显示出了很强的抗病毒作用特别是优越的抗禽流感病毒作用。近些年来，对吡唑并吡嗪衍生物的研究也在兴起。专利WO20090764402A2中描述的吡唑并吡嗪化合物可以用作杀菌剂；专利WO2005120516A2中报道的一系列可以做为HIV整合酶抑制剂的化合物中包含有吡唑并吡嗪化合物；专利WO2009130232A1描述合成了一系列的吡唑并吡嗪类化合物，这类化合物都可以作为治疗抑郁和精神紧张的V1b受体的拮抗剂。基于以上的研究基础，设计新型的吡唑稠环类衍生物，如2，6-二芳基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物以用于抗肿瘤药物的开发具有重要意义。 
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型吡唑稠环类衍生物，即5-取代乙基-2，6-二芳基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。 
本发明所述的5-取代乙基-2，6-二芳基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物用下述通式(I)表示： 
Figure BDA0000057636400000011
其中： 
R1代表氢，C1～C4烷基，烷氧基，卤素(一个或多个)，硝基或芳基； 
R2代表氢，C1～C4烷基，烷氧基，卤素(一个或多个)，硝基或芳基； 
R3代表羟基，氨基，巯基，取代的乙氧基，吗啉基，杂环芳基或卤素。 
上述通式(I)的化合物优选方式是： 
R1代表氢，2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-异丙基，2-丁基，2-异丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，3-甲基，3-乙基，3-丙基，3-异丙基，3-丁基，3-异丁基，3-叔丁基，3-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-异丙基，4-丁基，4-异丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，3-氯，4-氯，2-溴，3-溴，4-溴，2，4-二氯，2，4-二溴，2-氯-4-溴，2-溴-4-氯，2，4，6-三氯，2，4，6-三溴，2-氯甲基，2-溴甲基，4-氯甲基，4-溴甲基，2-硝基，3-硝基，4-硝基，2，3-二硝基，2，4-二硝基，2-氯-4-硝基，2-溴-4-硝基，2-硝基-4-氯，2-硝基-4-溴，4-苯基，4-(3-呋喃基)，4-(3-噻吩基)，4-(1-吡咯基)，4-(3-吡咯基)，4-(2-吡啶基)，4-(3-吡啶基)或4-(4-吡啶基)； 
R2代表氢，2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-异丙基，2-丁基，2-异丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，3-甲基，3-乙基，3-丙基，3-异丙基，3-丁基，3-异丁基，3-叔丁基，3-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-异丙基，4-丁基，4-异丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，3-氯，4-氯，2-溴，3-溴，4-溴，2，4-二氯，2，4-二溴，2-氯-4-溴，2-溴-4-氯，2，4，6-三氯，2，4，6-三溴，2-氯甲基，2-溴甲基，4-氯甲基，4-溴甲基，2-硝基，3-硝基，4-硝基，2，3-二硝基，2，4-二硝基，2-氯-4-硝基，2-溴-4-硝基，2-硝基-4-氯，2-硝基-4-溴，4-苯基，4-(3-呋喃基)，4-(3-噻吩基)，4-(1-吡咯基)，4-(3-吡咯基)，4-(2-吡啶基)，4-(3-吡啶基)或4-(4-吡啶基)； 
R3代表代表羟基，氨基，2-羟基乙氧基，2-氨基乙氧基，2-巯基乙氧基，4-吗啉基，1-吡咯基，1-咪唑基，1-吡唑基，1-***基，氟，氯或溴。 
上述通式(I)的化合物进一步优选方式是： 
R1代表氢，2-甲基，4-乙基，2-甲氧基，4甲氧基，2-氯，4-氯，2-溴，4-溴，2-硝基，4-硝基，4-氯甲基，4-溴甲基，4-(1-吡咯基)或4-(4-吡啶基)； 
R2代表氢，2-甲基，4-乙基，2-甲氧基，4-甲氧基，2-氯，4-氯，2-溴，4-溴，2-硝基，4-硝基，4-氯甲基，4-溴甲基，4-(1-吡咯基)或4-(4-吡啶基)； 
R3代表羟基，氨基，2-羟基乙氧基，2-氨基乙氧基，2-巯基乙氧基，4-吗啉基，氟，氯或溴。 
上述通式(I)的化合物最优选方式是： 
R1代表氢，4-氯或4-甲氧基； 
R2代表氢，4-氯或4-甲氧基； 
R3代表2-羟基乙氧基或4-吗啉基。 
本发明所述通式(I)化合物的制备方法，以下述步骤实现： 
向25ml的反应瓶中，加入1.0mmol的1-(2-羰基-2-芳乙基)-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯化合物和取代乙胺类化合物。转动反应瓶，使反应物充分混合。将反应瓶放入微波反应器中，功率调至700W进行微波反应。反应过程中，固体反应物熔化，颜色由浅橙色逐渐变为深棕色，每隔30秒取样检测，用TLC检测反应终点。反应结束后，用乙醇溶解混合物，柱层析分离(200～300目硅胶)，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2，得到 2，6-二芳基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物，产率为51-84％。 
上述通式(I)的化合物合成路线如下： 
在上述化合物的制备方法中：所述的1-(2-羰基-2-芳乙基)-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯与2-(2-羟基乙氧基)乙胺的摩尔比优选为1∶2；1-(2-羰基-2-芳乙基)-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯与2-吗啉基乙胺的摩尔比1∶5。反应时间及产率如下表所示： 
表1合成化合物1-12的反应时间及产率 
Figure BDA0000057636400000032
本发明所述通式(I)化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。 
其中：所述抗肿瘤药物是抑制人肺癌A549细胞和H322细胞增殖的抗肺癌药物。本发明公开并合成了一系列新型的2，6-二芳基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物，同时运用SRB法测试了所述化合物对肺癌A549和H322细胞增殖的抑制作用。实验结果表明，所合成的新型吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物对肺癌细胞的增殖具有显著的抑制作用，而且对肺癌A549的抑制活性要好于对H322的抑制活性；且化合物的抑制活性表现出剂量依赖性；预示这类新型的吡唑衍生物具备临床应用开发前景。 
具体实施方式
实施例1：化合物1即：5-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-2，6-二苯基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成 
在25毫升的烧瓶中加入1-(2-羰基-2-苯乙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯337毫克(1.0毫摩尔)，2-(2-羟基乙氧基)乙胺217毫克(2.1毫摩尔)，转动反应瓶，使反应物充分混合。将反应瓶放入微波反应器中，加热回流冷凝装置，氮气保护，功率调至700W进行微波反应，反应物渐渐熔化，颜色由黄色变为棕色。用TLC检测反应至原料完全消耗，反应时间为12分钟。反应后的混合物冷却，加入10毫升乙醇，充分溶解。用石油醚-乙酸乙酯(v/v＝1/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(200～300目硅胶)，得到229毫克5-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-2，6-二苯基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物1，产率为 61％；反应过程及产物结构式如下： 
Figure BDA0000057636400000041
分子式：C22H21N3O3
分子量：375.42 
性状：浅黄色固体 
熔点：127-128℃ 
核磁共振数据如下： 
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ：3.42(t，J＝4.5Hz，2H，NCH2)，3.61(t，J＝5.7Hz，2H，OCH2)，3.62(t，J＝4.5Hz，2H，OCH2)，4.15(t，J＝5.7Hz，2H，OCH2)，7.38(s，1H，PyzH)，7.39(s，1H，CH)，7.35-7.40(m，1H，Ar-H)，7.44-7.48(m，4H，Ar-H)，7.49-7.52(m，3H，Ar-H)，7.90-7.92(m，2H，Ar-H). 
红外光谱数据如下： 
IR(KBr，cm-1)v：3434(OH)，1675(C＝O)，1113(C-N). 
质谱数据如下： 
HRMS(C22H22N3O3)：理论值[M+H]+376.1661；测试值376.1659。 
实施例2：化合物2即：2-(4-氯苯基)-5-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-6-苯基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成 
在25毫升的烧瓶中加入1-(2-羰基-2-苯乙基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯370毫克(1.0毫摩尔)，2-(2-羟基乙氧基)乙胺246毫克(2.3毫摩尔)，转动反应瓶，使反应物充分混合。将反应瓶放入微波反应器中，加热回流冷凝装置，氮气保护，功率调至700W进行微波反应，反应物渐渐熔化，颜色由黄色变为棕色。用TLC检测反应至原料完全消耗，反应时间为4分钟。反应后的混合物冷却，加入10毫升乙醇，充分溶解。用石油醚-乙酸乙酯(v/v＝1/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(200～300目硅胶)，得到302毫克2-(4-氯苯基)-5-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-6-苯基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物2，产率为74％；反应过程及产物结构式如下： 
Figure BDA0000057636400000042
分子式：C22H21ClN3O3
分子量：409.86 
性状：浅黄色固体 
熔点：133-135℃ 
核磁共振数据如下： 
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ：3.42(t，J＝4.4Hz，2H，NCH2)，3.60(t，J＝5.7Hz，2H，OCH2)，3.62(t，J＝4.4Hz，2H，OCH2)，4.15(t，J＝5.7Hz，2H，OCH2)，7.34(s，1H，PyzH)，7.36(s，1H，CH)，7.42(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，7.44-7.46(m，2H，Ar-H)，7.50-7.52(m，3H，Ar-H)，7.84(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-H). 
红外光谱数据如下： 
IR(KBr，cm-1)v：3443(OH)，1673(C＝O)，1111(C-N). 
质谱数据如下： 
HRMS(C22H21ClN3O3)：理论值[M+H]+410.1271；测试值410.1282。 
实施例3：化合物3即：5-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-2-(4-甲氧苯基)-6-苯基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成 
在25毫升的烧瓶中加入1-(2-羰基-2-苯乙基)-3-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯365毫克(1.0毫摩尔)，2-(2-羟基乙氧基)乙胺220毫克(2.1毫摩尔)，转动反应瓶，使反应物充分混合。将反应瓶放入微波反应器中，加热回流冷凝装置，氮气保护，功率调至700W进行微波反应，反应物渐渐熔化，颜色由黄色变为棕色。用TLC检测反应至原料完全消耗，反应时间为6分钟。反应后的混合物冷却，加入10毫升乙醇，充分溶解。用石油醚-乙酸乙酯(v/v＝1/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(200～300目硅胶)，得到332毫克5-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-2-(4-甲氧苯基)-6-苯基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物3，产率为82％；反应过程及产物结构式如下： 
Figure BDA0000057636400000051
分子式：C23H23N3O4
分子量：405.45 
性状：浅黄色固体 
熔点：102-104℃ 
核磁共振数据如下： 
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ：3.41(t，J＝4.5Hz，2H，NCH2)，3.60(t，J＝5.8Hz，2H，OCH2)，3.62(t，J＝4.5Hz，2H，OCH2)，3.86(s，3H，OCH3)，4.15(t，J＝5.8Hz，2H，OCH2)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，7.29(s，1H，PyzH)，7.34(s，1H，CH)，7.44-7.46(m，2H，Ar-H)，7.48-7.51(m，3H，Ar-H)，7.84(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H). 
红外光谱数据如下： 
IR(KBr，cm-1)v：3430(OH)，1666(C＝O)，1117(C-N). 
质谱数据如下： 
HRMS(C23H24N3O4)：理论值[M+H]+406.1767；测试值406.1778。 
实施例4：化合物4即：6-(4-氯苯基)-5-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成 
在25毫升的烧瓶中加入1-(2-(4-氯苯基)-2-羰基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯372毫克(1.0毫摩尔)，2-(2-羟基乙氧基)乙胺250毫克(2.3毫摩尔)，转动反应瓶，使反应物充分混合。将反应瓶放入微波反应器中，加热回流冷凝装置，氮气保护，功率调至700W进行微波反应，反应物渐渐熔化，颜色由黄色变为棕色。用TLC检测反应至原料完全消耗，反应时间为4分钟。反应后的混合物冷却，加入10毫升乙醇，充分溶解。用石油醚-乙酸乙酯(v/v＝1/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(200～300目硅胶)，得到346毫克6-(4-氯苯基)-5-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物4，产率为84％；反应过程及产物结构式如下： 
Figure BDA0000057636400000061
分子式：C22H20ClN3O3
分子量：409.87 
性状：浅黄色液体 
核磁共振数据如下： 
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ：3.44(t，J＝4.5Hz，2H，NCH2)，3.63(t，J＝5.6Hz，2H，OCH2)，3.64(t，J＝4.5Hz，2H，OCH2)，4.11(t，J＝5.6Hz，2H，OCH2)，7.35(s，1H，PyzH)，7.38(s，1H，CH)，7.40(t，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H)，7.45(t，J＝7.2Hz，2H，Ar-H)，7.49(d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H)，7.90(d，J＝7.2Hz，2H，Ar-H). 
红外光谱数据如下： 
IR(KBr，cm-1)v：3445(OH)，1670(C＝O)，1122(C-N). 
质谱数据如下： 
HRMS(C22H21ClN3O3)：理论值[M+H]+410.1271；测试值410.1277。 
实施例5：化合物5即：2，6-二(4-氯苯基)-5-(2-(2-羟乙氧基)乙基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成 
在25毫升的烧瓶中加入3-(4-氯苯基)-1-(2-(4-氯苯基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯404毫克(1.0毫摩尔)，2-(2-羟基乙氧基)乙胺218毫克(2.1毫摩尔)，转动反应瓶，使反应物充分混合。将反应瓶放入微波反应器中，加热回流冷凝装置，氮气保护，功率调至700W进行微波反应，反应物渐渐熔化，颜色由黄色变为棕色。用TLC检测反应至原料完全消耗，反应时间为4分钟。反应后的混合物冷却，加入10毫升乙醇，充分溶解。用石油醚-乙酸乙酯(v/v＝1/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(200～300目硅胶)，得到348毫克2，6-二(4-氯苯基)-5-(2-(2-羟乙氧基)乙基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物5，产率为78％；反应过程及产物结构式如下： 
Figure BDA0000057636400000071
分子式：C20H19Cl2N3O3
分子量：444.31 
性状：浅黄色固体 
熔点：169-172℃ 
核磁共振数据如下： 
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ：3.44(t，J＝4.5Hz，2H，NCH2)，3.62(t，J＝5.5Hz，2H，OCH2)，3.65(t，J＝4.5Hz，2H，OCH2)，4.12(t，J＝5.5Hz，2H，OCH2)，7.33(s，1H，PyzH)，7.34(s，1H，CH)，7.40-7.43(m，4H，Ar-H)，7.49(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，7.84(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-H). 
红外光谱数据如下： 
IR(KBr，cm-1)v：3448(OH)，1663(C＝O)，1120(C-N). 
质谱数据如下： 
HRMS(C22H19Cl2N3NaO3)：理论值[M+Na]+466.0701；测试值466.0699。 
实施例6：化合物6即：6-(4-氯苯基)-5-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成 
在25毫升的烧瓶中加入1-(2-(4-氯苯基)-2-羰基乙基)-3-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯400毫克(1.0毫摩尔)，2-(2-羟基乙氧基)乙胺213毫克(2.0毫摩尔)，转动反应瓶，使反应物充分混合。将反应瓶放入微波反应器中，加热回流冷凝装置，氮气保护，功率调至700W进行微波反应，反应物渐渐熔化，颜色由黄色变为棕色。用TLC检测反应至原料完全消耗，反应时间为4分钟。反应后的混合物冷却，加入10毫升乙醇，充分溶解。用石油醚-乙酸乙酯(v/v＝1/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(200～300目硅胶)，得到362毫克6-(4-氯苯基)-5-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物6，产率为82％；反应过程及产物结构式如下： 
Figure BDA0000057636400000072
分子式：C23H22ClN3O4
分子量：439.89 
性状：浅黄色固体 
熔点：145-147℃ 
核磁共振数据如下： 
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ：3.44(t，J＝4.6Hz，2H，NCH2)，3.62(t，J＝5.6Hz，2H，OCH2)，3.65(t，J＝4.6Hz，2H，OCH2)，3.86(s，3H，OCH3)，4.11(t，J＝5.6Hz，2H，OCH2)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H，Ar-H)，7.29(s，1H，PyzH)，7.34(s，1H，CH)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H)，7.48(d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H，Ar-H). 
红外光谱数据如下： 
IR(KBr，cm-1)v：3390(OH)，1662(C＝O)，1120(C-N). 
质谱数据如下： 
HRMS(C23H23ClN3O4)：理论值[M+H]+440.1377；测试值440.1359。 
实施例7：化合物7即：5-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成 
在25毫升的烧瓶中加入1-(2-(4-甲氧苯基)-2-羰基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯365毫克(1.0毫摩尔)，2-(2-羟基乙氧基)乙胺221毫克(2.1毫摩尔)，转动反应瓶，使反应物充分混合。将反应瓶放入微波反应器中，加热回流冷凝装置，氮气保护，功率调至700W进行微波反应，反应物渐渐熔化，颜色由黄色变为棕色。用TLC检测反应至原料完全消耗，反应时间为4分钟。反应后的混合物冷却，加入10毫升乙醇，充分溶解。用石油醚-乙酸乙酯(v/v＝1/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(200～300目硅胶)，得到293毫克5-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物7，产率为72％；反应过程及产物结构式如下： 
Figure BDA0000057636400000081
分子式：C23H23N304
分子量：405.45 
性状：浅黄色固体 
熔点：137-138℃ 
核磁共振数据如下： 
1H NMR(CDCl3，400MHz，ppm)δ：3.44(t，J＝4.5Hz，2H，NCH2)，3.61(t，J＝5.6Hz，2H，OCH2)，3.64(t，J＝4.5Hz，2H，OCH2)，3.88(s，3H，OCH3)，4.14(t，J＝5.6Hz，2H，OCH2)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，7.36(s.1H，PyzH)，7.36-7.40(m，3H，Ar-H)，7.38(s，1H，CH)，7.45(t，J＝7.2Hz，2H，Ar-H)，7.91(d，J＝7.2Hz，2H，Ar-H). 
红外光谱数据如下： 
IR(KBr，cm-1)v：3468(OH)，1668(C＝O)，1118(C-N). 
质谱数据如下： 
HRMS(C23H24N3O4)：理论值[M+H]+406.1767；测试值406.1759。 
实施例8：化合物8即：2-(4-氯苯基)-5-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-6-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成 
在25毫升的烧瓶中加入3-(4-氯苯基)-1-(2-(4-甲氧苯基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯400毫克(1.0毫摩尔)，2-(2-羟基乙氧基)乙胺220毫克(2.1毫摩尔)，转动反应瓶，使反应物充分混合。将反应瓶放入微波反应器中，加热回流冷凝装置，氮气保护，功率调至700W进行微波反应，反应物渐渐熔化，颜色由黄色变为深棕色。用TLC检测反应至原料完全消耗，反应时间为4分钟。反应后的混合物冷却，加入10毫升乙醇，充分溶解。用石油醚-乙酸乙酯(v/v＝1/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(200～300目硅胶)，得到281毫克2-(4-氯苯基)-5-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-6-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物8，产率为64％；反应过程及产物结构式如下： 
分子式：C23H22ClN3O4
分子量：439.89 
性状：浅黄色固体 
熔点：149-150℃ 
核磁共振数据如下： 
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ：3.44(t，J＝4.4Hz，2H，NCH2)，3.61(t，J＝5.8Hz，2H，OCH2)，3.64(t，J＝4.4Hz，2H，OCH2)，3.88(s，3H，OCH3)，4.14(t，J＝5.8Hz，2H，OCH2)，7.00(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，7.33(s，1H，PyzH)，7.34(s，1H，CH)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H，Ar-H)，7.84(d，J＝8.3Hz，2H，Ar-H). 
红外光谱数据如下： 
IR(KBr，cm-1)v：3458(OH)，1676(C＝O)，1106(C-N). 
质谱数据如下： 
HRMS(C23H23ClN3O4)：理论值[M+H]+440.1377；测试值440.1361。 
实施例9：化合物9即：5-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-2，6-二(4-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成 
在25毫升的烧瓶中加入3-(4-甲氧苯基)-1-(2-(4-甲氧苯基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯394毫克(1.0毫摩尔)，2-(2-羟基乙氧基)乙胺230毫克(2.2毫摩尔)，转动反应瓶，使反应物充分混合。将反应瓶放入微波反应器中，加热回流冷凝装置，氮气保护，功率调至700W进行微波反应，反应物渐渐熔化，颜色由黄色变为棕色。用TLC检测反应至原料完全消耗，反应时间为4分钟。反应后的混合物冷却，加入10毫升乙醇，充分溶解。用石油醚-乙酸乙酯(v/v＝1/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(200～300目硅胶)，得到359毫克5-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-2，6-二(4-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物9，产率为82％；反应过程及产物结构式如下： 
Figure BDA0000057636400000101
分子式：C24H25N3O5
分子量：435.47 
性状：浅黄色固体 
熔点：122-123℃ 
核磁共振数据如下： 
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ：3.44(t，J＝4.5Hz，2H，NCH2)，3.61(t，J＝5.7Hz，2H，OCH2)，3.64(t，J＝4.5Hz，2H，OCH2)，3.86(s，3H，OCH3)，3.88(s，3H，OCH3)，4.13(t，J＝5.7Hz，2H，OCH2)，6.98(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，7.00(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，7.28(s，1H，PyzH)，7.33(s，1H，CH)，7.36(d，J＝8.7Hz，2H，Ar-H)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H，Ar-H).红外光谱数据如下： 
IR(KBr，cm-1)v：3516(OH)，1665(C＝O)，1117(C-N). 
质谱数据如下： 
HRMS(C24H26N3O5)：理论值[M+H]+436.1872；测试值436.1880。 
实施例10：化合物10即：2-(4-氯苯基)-5-(2-吗啉基乙基)-6-苯基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成 
在25毫升的烧瓶中加入1-(2-羰基-2-苯乙基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯369毫克(1.0毫摩尔)，2-吗啉基乙胺653毫克(5.0毫摩尔)，转动反应瓶，使反应物充分混合。将反应瓶放入微波反应器中，加热回流冷凝装置，氮气保护，功率调至700W进行微波反应，反应物渐渐熔化，颜色由黄色变为棕色。用TLC检测反应至原料完全消耗，反应时间为7分钟。反应后的混合物冷却，加入10毫升乙醇，充分溶解。用石油醚-乙酸乙酯(v/v＝1/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(200～300目硅胶)，得到211毫克2-(4-氯苯基)-5-(2-吗啉基乙基)-6-苯基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物10，产率为51％；反应过程及产物结构式如下： 
Figure BDA0000057636400000102
分子式：C24H23ClN4O2
分子量：434.92 
性状：浅黄色固体 
熔点：187-189℃ 
核磁共振数据如下： 
1H NMR(CDCl3，400MHz，ppm)δ：2.22(t，J＝4.6Hz，4H，2×NCH2)，2.46(t，J＝7.0Hz，2H，NCH2)，3.55(t，J＝4.6Hz，4H，2×OCH2)，4.04(t，J＝7.0Hz，2H，NCH2)，7.33(s，1H，PyzH)，7.36(s，1H，CH)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)，7.45-7.48(m，2H，Ar-H)，7.49-7.52(m，3H，Ar-H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H). 
红外光谱数据如下： 
IR(KBr，cm-1)v：1676(C＝O)，1284(C-O-C)，1115(C-N). 
质谱数据如下： 
HRMS(C24H24ClN4O2)：理论值[M+H]+435.1588；测试值435.1588。 
实施例11：化合物11即：2，6-二(4-氯苯基)-5-(2-吗啉基乙基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成 
在25毫升的烧瓶中加入3-(4-氯苯基)-1-(2-(4-氯苯基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯406毫克(1.0毫摩尔)，2-吗啉基乙胺640毫克(4.9毫摩尔)，转动反应瓶，使反应物充分混合。将反应瓶放入微波反应器中，加热回流冷凝装置，氮气保护，功率调至700W进行微波反应，反应物渐渐熔化，颜色由黄色变为棕褐色。用TLC检测反应至原料完全消耗，反应时间为12分钟。反应后的混合物冷却，加入10毫升乙醇，充分溶解。用石油醚-乙酸乙酯(v/v＝1/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(200～300目硅胶)，得到291毫克2，6-二(4-氯苯基)-5-(2-吗啉基乙基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物11，产率为62％；反应过程及产物结构式如下： 
Figure BDA0000057636400000111
分子式：C24H22Cl2N4O2
分子量：469.36 
性状：浅黄色固体 
熔点：191-193℃ 
核磁共振数据如下： 
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ：2.28(t，J＝4.6Hz，4H，2×NCH2)，2.46(t，J＝6.8Hz，2H，NCH2)，3.58(t，J＝4.6Hz，4H，2×OCH2)，4.02(t，J＝6.8Hz，2H，NCH2)，7.33(s，1H，PyzH)，7.34(s，1H，CH)，7.41(d，J＝8.3Hz，2H，Ar-H)，7.43(d，J＝8.3Hz，2H，Ar-H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H)，7.84(d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H). 
红外光谱数据如下： 
IR(KBr，cm-1)v：＝1676(C＝O)，1280(C-O-C)，1113(C-N). 
质谱数据如下： 
HRMS(C24H23Cl2N4O2)：理论值[M+H]+469.1198；测试值469.1212。 
实施例12：化合物12即：2-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-(2-吗啉基乙基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成 
在25毫升的烧瓶中加入3-(4-氯苯基)-1-(2-(4-甲氧苯基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯405毫克(1.0毫摩尔)，2-吗啉基乙胺649毫克(5.0毫摩尔)，转动反应瓶，使反应物充分混合。将反应瓶放入微波反应器中，加热回流冷凝装置，氮气保护，功率调至700W进行微波反应，反应物渐渐熔化，颜色由黄色变为棕色。用TLC检测反应至原料完全消耗，反应时间为12分钟。反应后的混合物冷却，加入10毫升乙醇，充分溶解。用石油醚-乙酸乙酯(v/v＝1/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(200～300目硅胶)，得到2-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-(2-吗啉基乙基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物12，产率为56％；反应过程及产物结构式如下： 
Figure BDA0000057636400000121
分子式：C25H25ClN4O3
分子量：464.94 
性状：浅黄色固体 
熔点：218-220℃ 
核磁共振数据如下： 
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ：2.27(t，J＝4.4Hz，4H，2×NCH2)，2.46(t，J＝7.0Hz，2H，NCH2)，3.58(t，J＝4.4Hz，4H，2×OCH2)，3.88(s，3H，OCH3)，4.04(t，J＝7.0Hz，2H，NCH2)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H)，7.31(s，1H，PyzH)，7.33(s，1H，CH)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H)，7.42(d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H)，7.84(d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H). 
红外光谱数据如下： 
IR(KBr，cm-1)v：1676(C＝O)，1286(C-O-C)，1112(C-N). 
质谱数据如下： 
HRMS(C25H26ClN4O3)：理论值[M+H]+465.1693；found 465.1691。 
实施例13：本发明所述化合物抑制细胞增殖试验 
取肺癌A549和H322细胞在37℃和5％CO2，95％空气条件下，培养在加入10％的牛血清和80U/ml的庆大霉素的RPMI 1640培养液中，待细胞生长至对数生长期植入96孔培养板，细胞密度为1.25×104/cm2，用实施例制备的化合物1-12分别以40μM的浓度处理48h。测定SRB，计算半抑制浓度IC50(μM)。其中化合物1-4、6、7、9的实验结果见表2。 
表2化合物1-4、6、7、9抑制肺癌A549和H322细胞增殖的半抑制浓度 
Figure BDA0000057636400000122

Claims (3)

1.下述通式(I)的化合物，
Figure FDA00002122819600011
其中：
R1代表氢，4-氯或4-甲氧基；
R2代表氢，4-氯或4-甲氧基；
R3代表2-羟基乙氧基或4-吗啉基。
2.权利要求1所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
3.按照权利要求2所述的应用，其特征是：所述抗肿瘤药物是抑制人肺癌A549细胞和H322细胞增殖的抗肺癌药物。
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