CN102229541A - 阿戈美拉汀n-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及阿戈美拉汀N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺的制备方法。本发明的制备方法经过以下步骤：(1)催化氢化反应：7-甲氧基-1-萘基乙腈在有机溶剂中催化氢化，除去有机溶剂得到7-甲氧基-1-萘基乙胺；(2)成盐反应：步骤(1)所得反应产物溶于有机溶剂中，经盐酸成盐析出，得到7-甲氧基-1-萘基乙胺盐酸盐；(3)酰化反应：步骤(2)所得产物在有机溶剂中经缚酸剂处理后采用乙酰氯酰化，除去溶剂得到阿戈美拉汀粗品；(4)析晶：将步骤(3)所得粗品溶解，溶液经析晶、过滤，洗涤所得晶体并干燥后得到阿戈美拉汀固体。
Description
技术领域
本发明涉及N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺的制备方法。
背景技术
阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名N-[2-(7-甲氧基萘-1-萘基)乙基]乙酰胺，其结构式如下：
阿戈美拉汀具有双重作用，不仅是褪黑激素能***受体的激动剂，还有拮抗5HT2C受体的作用，其性质使其在中枢神经***具备活性，尤其在严重抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、消化***疾病、飞行时差引起的失眠和疲劳、食欲紊乱和肥胖症的治疗中具有活性。它是第一个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数功能。
在欧洲专利说明书EP0447285中报道了一种阿戈美拉汀的制备方法：以7-甲氧基四氢萘酮与溴乙酸乙酯经Reformatsky反应、硫脱氢芳构化制得(7-甲氧基-1-奈基)乙酸乙酯，之后再经水解、酰氯化、氨化、脱水消除、还原制得化合物7-甲氧基-1-奈基乙胺，最后乙酰化制得阿戈美拉汀(I)。如下式所式：
以7-甲氧基四氢萘酮为起始原料、通过八个反应步骤合成阿戈美拉汀。在酰化制得到化合物I时，使用吡啶做溶剂，不适用于药用化合物的合成。同时有文献报道(J.Med.Chem.，1992，35，1486-1489)，酰化反应使用碳酸钾处理7-甲氧基-1奈基乙胺盐酸盐，并作为缚酸剂来中和产生的氯化氢，但是收率较低，只有55％，也因此增大了该产品的制造成本。
考虑到该化合物的药用价值，能够以一种有效的工业合成方法得到该化合物，即可容易地转化为工业规模并以良好产率以及极高的纯度得到阿戈美拉汀的方法，是很重要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简单、更适合工业化生产、产品纯度和得率更高的阿戈美拉汀的合成方法。
本发明的技术方案是：采用7-甲氧基-1-萘基乙腈为原料，包括以下步骤：
(1)催化氢化反应：7-甲氧基-1-萘基乙腈在有机溶剂中催化氢化，除去有机溶剂得到7-甲氧基-1-萘基乙胺；
(2)成盐反应：步骤(1)所得反应产物溶于有机溶剂中，经盐酸成盐析出，得到7-甲氧基-1-萘基乙胺盐酸盐；
(3)酰化反应：步骤(2)所得产物在有机溶剂中经缚酸剂处理后采用乙酰氯酰化，除去溶剂得到阿戈美拉汀粗品
(4)析晶：将步骤(3)所得粗品溶解，溶液经析晶、过滤，洗涤所得晶体并干燥后得到阿戈美拉汀固体。
阿戈美拉汀合成路线如下：
其中，步骤(1)中使用的有机溶剂为乙醇，步骤(2)、(3)中所述有机溶剂为乙酸乙酯，步骤(4)采用乙醇水溶液作为溶剂。各步反应所使用的有机溶剂可以通过已知的精馏方法得到回收和重复利用，并且工艺控制简单、收率较高，适合工业化生产。
其中：步骤(3)中采用三乙胺处理步骤(2)得到的7-甲氧基-1-萘基乙胺盐酸盐，并作为反应的缚酸剂。采用上述技术方案，使得有机相反应中生成的氯化氢可以在均相中有效的被中和成盐析出，且过量的三乙胺可以随同有机溶剂一同除去，不需要额外操作。
因此，本发明优选的制备方法如下：
(1)催化氢化反应：7-甲氧基-1-萘基乙腈在有乙醇溶剂中催化氢化，除去乙醇溶剂得到7-甲氧基-1-萘基乙胺；
(2)成盐反应：步骤(1)所得反应产物溶于乙酸乙酯溶剂中，经盐酸成盐析出，得到7-甲氧基-1-萘基乙胺盐酸盐；
(3)酰化反应：步骤(2)所得产物在乙酸乙酯溶剂中经三乙胺处理后采用乙酰氯酰化，除去溶剂得到阿戈美拉汀粗品
(4)析晶：将步骤(3)所得粗品用乙醇水溶液溶解，溶液经析晶、过滤，洗涤所得晶体并干燥后得到阿戈美拉汀固体。
本发明特别优选的制备方法如下：
(1)催化氢化反应：起始原料7-甲氧基-1-萘乙腈，乙醇，氨水，雷尼镍，用氢气置换，反应，反应液过滤除去雷尼镍，除乙醇得到棕色油状物，即7-甲氧基-1-萘乙胺。
(2)成盐反应：油状物加乙酸乙酯溶解，加浓盐酸调pH值至酸性，搅拌，析出固体，过滤、得7-甲氧基-1-萘乙胺盐酸盐。
(3)酰化反应：7-甲氧基-1-萘乙胺盐酸盐，乙酸乙酯，三乙胺混合，搅拌，降温，乙酰氯溶解于乙酸乙酯中，加到上述降温的反应液，反应，加水，分除水层，有机层中加入饱和的碳酸氢钠溶液，分去水层后，有机相浓缩，得固体。
(4)析晶：固体加入乙醇水溶液溶解，加热回流，自然降温，搅拌下析晶，过滤晶体，用乙醇洗涤得纯品。步骤4中可以加入少量晶种使析晶更快。
本发明的总收率为70％以上，纯度＞99％以上。
本发明最优选的制备方法见实施例。
本发明的优越性主要体现在：
1、本发明所述的阿戈美拉丁的制备方法与欧洲专利说明书EP0447285比较来看，操作简单，反应步骤少，原料来源广，成本较低；
2、本发明中使用的有机溶剂为乙醇，乙酸乙酯，各步反应所使用的有机溶剂均可通过已知的精馏方法得到回收和重复利用，并且工艺控制简单、收率较高，适合工业化生产，降低生产成本；
3、本发明步骤(3)中采用三乙胺处理步骤(2)得到的7-甲氧基-1-萘基乙胺盐酸盐，并作为反应的缚酸剂。采用上述技术方案，提高成品的收率和纯度。
具体实施方式
下列实施例用于阐述本发明，但并不限制本发明。
实施例1.催化氢化反应
在500mL的高压釜中加入起始原料7-甲氧基-1-萘乙腈20g，乙醇200mL，搅拌均匀，加氨水40mL，新制备的雷尼镍5g，氢气置换3次后在3～3.5MPa压力，30℃下搅拌反应12h，TLC显示原料点消耗后，过滤除去雷尼镍，滤出反应液。减压蒸除乙醇得到棕色油状物，即7-甲氧基-1-萘乙胺。
实施例2.成盐反应
上述油状物加150mL乙酸乙酯溶解，降温至10℃以下，搅拌滴加36％的浓盐酸调pH值至3.0，搅拌析出白色粉末状固体，过滤、烘干得19g 7-甲氧基-1-萘乙胺盐酸盐。
实施例3.酰化反应
在250mL三口瓶中加入得到的7-甲氧基-1-萘乙胺盐酸盐10g，乙酸乙酯100mL，三乙胺10.6g，搅拌30min。反应液降温至-5～0℃。
称取4g乙酰氯，溶解于20mL的乙酸乙酯中，缓慢滴加至上述反应液，控制滴加速度，维持反应温度。滴加完毕，此时TLC显示原料已消耗，升至室温下维持搅拌反应1h。
加入60mL水，搅拌20min，分除水层，含有阿戈美拉汀的有机层中加入饱和的碳酸氢钠溶液50mL，搅拌20min，分去水层后，所得有机相40℃真空浓缩至干，得到淡黄色固体。
实施例4.析晶
得到的淡黄色固体加入适量的50％乙醇水溶液溶解，搅拌加热至回流，补加乙醇水溶液，使得固体刚好全溶，溶液澄清，自然降至室温搅拌，加入微量晶种，搅拌下析晶1h，过滤晶体，用35％乙醇洗涤所得晶体，50℃烘干，得到9.2g阿戈美拉汀。总收率为71％，纯度＞99％，熔点：108℃。
Claims (10)
1.一种阿戈美拉汀的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：
(1)催化氢化反应：7-甲氧基-1-萘基乙腈在有机溶剂中催化氢化，除去有机溶剂得到7-甲氧基-1-萘基乙胺；
(2)成盐反应：步骤(1)所得反应产物溶于有机溶剂中，经盐酸成盐析出，得到7-甲氧基-1-萘基乙胺盐酸盐；
(3)酰化反应：步骤(2)所得产物在有机溶剂中经缚酸剂处理后采用乙酰氯酰化，除去溶剂得到阿戈美拉汀粗品
(4)析晶：将步骤(3)所得粗品溶解，溶液经析晶、过滤，洗涤所得晶体并干燥后得到阿戈美拉汀固体。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：
3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：
(1)催化氢化反应：7-甲氧基-1-萘基乙腈在有乙醇溶剂中催化氢化，除去乙醇溶剂得到7-甲氧基-1-萘基乙胺；
(2)成盐反应：步骤(1)所得反应产物溶于乙酸乙酯溶剂中，经盐酸成盐析出，得到7-甲氧基-1-萘基乙胺盐酸盐；
(3)酰化反应：步骤(2)所得产物在乙酸乙酯溶剂中经三乙胺处理后采用乙酰氯酰化，除去溶剂得到阿戈美拉汀粗品
(4)析晶：将步骤(3)所得粗品用乙醇水溶液溶解，溶液经析晶、过滤，洗涤所得晶体并干燥后得到阿戈美拉汀固体。
4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：
(1)催化氢化反应：起始原料7-甲氧基-1-萘乙腈，乙醇，氨水，雷尼镍，用氢气置换，反应，反应液过滤除去雷尼镍，除乙醇得到棕色油状物，即7-甲氧基-1-萘乙胺；
(2)成盐反应：油状物加乙酸乙酯溶解，加浓盐酸调pH值至酸性，搅拌，析出固体，过滤、得7-甲氧基-1-萘乙胺盐酸盐；
(3)酰化反应：7-甲氧基-1-萘乙胺盐酸盐，乙酸乙酯，三乙胺混合，搅拌，降温，乙酰氯溶解于乙酸乙酯中，加到上述降温的反应液，反应，加水，分除水层，有机层中加入饱和的碳酸氢钠溶液，分去水层后，有机相浓缩，得固体；
(4)析晶：固体加入乙醇水溶液溶解，加热回流，自然降温，搅拌下析晶，过滤晶体，用乙醇洗涤得纯品。
5.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：
催化氢化反应
在500mL的高压釜中加入起始原料7-甲氧基-1-萘乙腈20g，乙醇200mL，搅拌均匀，加氨水40mL，新制备的雷尼镍5g，氢气置换3次后在3～3.5MPa压力，30℃下搅拌反应12h，TLC显示原料点消耗后，过滤除去雷尼镍，滤出反应液。减压蒸除乙醇得到棕色油状物，即7-甲氧基-1-萘乙胺；
成盐反应
上述油状物加150mL乙酸乙酯溶解，降温至10℃以下，搅拌滴加36％的浓盐酸调pH值至3.0，搅拌析出白色粉末状固体，过滤、烘干得19g 7-甲氧基-1-萘乙胺盐酸盐；
酰化反应
在250mL三口瓶中加入得到的7-甲氧基-1-萘乙胺盐酸盐10g，乙酸乙酯100mL，三乙胺10.6g，搅拌30min。反应液降温至-5～0℃；称取4g乙酰氯，溶解于20mL的乙酸乙酯中，缓慢滴加至上述反应液，控制滴加速度，维持反应温度。滴加完毕，此时TLC显示原料已消耗，升至室温下维持搅拌反应1h；加入60mL水，搅拌20min，分除水层，含有阿戈美拉汀的有机层中加入饱和的碳酸氢钠溶液50mL，搅拌20min，分去水层后，所得有机相40℃真空浓缩至干，得到淡黄色固体；
析晶：
得到的淡黄色固体加入适量的50％乙醇水溶液溶解，搅拌加热至回流，补加乙醇水溶液，使得固体刚好全溶，溶液澄清，自然降至室温搅拌，加入微量晶种，搅拌下析晶1h，过滤晶体，用35％乙醇洗涤所得晶体，50℃烘干，得到9.2g阿戈美拉汀。
6.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，将式(II)化合物7-甲氧基-1-奈基乙腈：
以雷尼镍作催化剂，在乙醇介质中用氢气还原得到7-甲氧基-1-萘基乙胺，在有机介质中经盐酸成盐得到式(III)的化合物，以固体形式分离出来。
将式(III)的化合物用三乙胺处理，然后用乙酰氯酰化，从而得到式(I)化合物，使其在乙醇水溶液中结晶析出。
7.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，式(II)化合物向式(III)化合物的转化，是在25％重量的雷尼镍存在下，2.5～3.5MPa氢气压力30℃下进行。
8.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，式(III)化合物向式(I)化合物转化是在乙酸乙酯介质中进行
9.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，式(III)化合物向式(I)化合物转化是用三乙胺作缚酸剂。
10.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，式(III)化合物向式(I)化合物转化过程，先将式(III)化合物经三乙胺处理后，在5℃下缓慢滴加乙酰氯，然后在20～40℃下反应。
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