CN102228428B - 一种含有长春西汀的大容量注射液组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及长春西汀大容量注射液组合物及其制备方法，其注射液组成为：长春西汀，氯化钠、酸性氨基酸或酸性氨基酸盐、L-(+)酒石酸、pH值调节剂、注射用水。本发明选择酸性氨基酸或酸性氨基酸盐作为长春西汀大容量注射液的辅料，提高了长春西汀氯化钠大容量注射液的稳定性。同时，本发明工艺中，增加在配液、精滤过程中通二氧化碳保护的工艺，对提高长春西汀大容量注射液的稳定性有帮助。

Description

一种含有长春西汀的大容量注射液组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种含有长春西汀的大容量注射液组合物及其制备方法。

背景技术

长春西汀属于心脑血管药物。长春西汀注射液的临床应用范围广。临床常用于：(1) 脑外伤及脑部术后脑功能的恢复。(2) 各种急慢性缺血性脑血管疾病。(3) 短暂性一次性脑供血不足。(4)各种脑中风(梗塞与出血性)的恢复性治疗。(5) 各种脑炎后遗症，癫痫发作。(6) 各种类型的认知障碍，老年性血管性痴呆。(7) 冠心病、动脉硬化及血液粘稠度异常。(8) 其他循环障碍性疾病(如眼科、儿科、ICU、糖尿病)。(9)脑循环障碍引发的感情和意识疾患如焦虑、抑郁、记忆力减退等。

长春西汀大容量注射液用于静脉注射。

中国专利CN101991530A：含有长春西汀大容量注射剂及其制备方法。该专利公开了长春西汀大容量注射剂的组成：它是由长春西汀和渗透压调节剂、助溶剂、PH值调节剂组成。并指出：渗透压调节剂是氯化钠，助溶剂是醋酸、乳酸、酒石酸、枸橼酸、山梨酸、盐酸，

PH值调节剂也是醋酸、乳酸、酒石酸、枸橼酸、山梨酸、盐酸,该组成没有使用抗氧剂。

长春西汀不稳定，易氧化，水解,我们按照上述组成制备长春西汀大容量注射液，该大容量注射液经过121℃灭菌后，有关物质往往超过1％，不符合国家规定的质量标准。

本行业人员知道：大容量注射液只有经过大于或等于121℃灭菌后，细菌才能被完全杀灭。因此，寻找能够经受121℃灭菌，质量又能达到国家标准要求的长春西汀大容量注射液配方，保证用药安全，是我们急待解决的问题。

发明内容

本发明的目的就是寻找能够经受121℃灭菌，质量又能达到国家标准要求的长春西汀大容量注射液配方，保证用药安全。

我们选择酸性氨基酸或酸性氨基酸盐作为长春西汀大容量注射液的辅料，酸性氨基酸或酸性氨基酸盐包括赖氨酸、盐酸半胱氨酸、盐酸精氨酸，这些酸性氨基酸或酸性氨基酸盐有一个共同的特点：

（1）具有酸性。长春西汀为白色或微黄色结晶性粉末，几乎不溶于水，但在酸性条件下溶解。因此酸性氨基酸或酸性氨基酸盐可作为助溶剂。

（2）具有抗氧性。长春西汀不稳定，易氧化，水解，因此酸性氨基酸或酸性氨基酸盐可作为抗氧剂使长春西汀大容量注射液稳定。

（3）有益于人体。这些酸性氨基酸或酸性氨基酸盐是人体必需的氨基酸，对人体是有益的。

我们发现：在制备长春西汀大容量注射液的配液、精滤工艺中，增加通二氧化碳保护的工艺，对长春西汀小容量注射液的稳定性更好，其效果优于不通气体或者通氮气，见表1

本发明为一种含有长春西汀的大容量注射液，其组成为：长春西汀，氯化钠、酸性氨基酸或酸性氨基酸盐、L-(+)酒石酸、pH值调节剂、注射用水。

酸性氨基酸或酸性氨基酸盐包括赖氨酸、盐酸半胱氨酸、盐酸精氨酸。

长春西汀与酸性氨基酸或酸性氨基酸盐的配料比为：1: 1-3 W/W较好。

长春西汀与L-(+)酒石酸的配料比为：1: 0.5-1.5W/W较好。

pH值调节剂是氢氧化钠、碳酸氢钠、盐酸。

我们发现：按本发明制备长春西汀的大容量注射液，长期稳定性考察，注射液是稳定的，按本发明制备长春西汀的大容量注射液能耐受121℃灭菌，灭菌后仍稳定，而中国专利CN101991530A配方制备的长春西汀注射液，却不能耐受121℃灭菌，灭菌后，有关物质超过1％。因此：按本发明制备长春西汀的大容量注射液，比CN101991530A配方制备的长春西汀注射液稳定，安全性高。

本发明的一种含有长春西汀的大容量注射液，其制备方法如下：

(1) 在浓配罐中加入应配体积80%的70~80℃注射用水，通二氧化碳气保护下，加入处方量氯化钠、处方量三分之二的酸性氨基酸或酸性氨基酸盐搅拌溶解，加入配液量0.1%g/ml的针用活性炭搅匀，静置30分钟，过滤脱炭，滤液进入稀配罐，本工艺过程中一直连续通二氧化碳，二氧化碳连续从溶液中鼓泡逸出；

 (2) 取相当于主药十倍量的70~80℃注射用水，加入酒石酸搅拌溶解后，在二氧化碳气保护下再加入主药搅拌到溶液澄清，加入处方量三分之一的酸性氨基酸或酸性氨基酸盐搅拌溶解，加入配液量0.1% g/ml的针用活性炭搅匀，静置30分钟，过滤脱炭，滤液进入稀配罐，本工艺过程中一直连续通二氧化碳，二氧化碳连续从溶液中鼓泡逸出；

 (3) 补加注射用水至全量搅匀，测pH值，在二氧化碳气保护下边搅拌边缓慢加pH值调节剂，调pH值3.9~4.1，半成品测主药与氯化钠含量，

(4)、精滤：分别用0.45μm、0.22μm微孔滤滤膜精滤，滤后通二氧化碳至饱和；

(5)、灌封：在氮气保护下灌装输液瓶或袋中，

(6)、灭菌：121℃灭菌15分钟。

(7)、检验、包装

一.稳定性试验1：考察制备长春西汀的大容量注射液工艺中通二氧化碳对药液稳定性的影响：

A按本发明实施例1制备长春西汀的大容量注射液；

B按本发明实施例1制备长春西汀的小容量注射液，但配液、精滤工艺中，改为通氮气；

C 按本发明实施例1制备长春西汀的小容量注射液，但配液、精滤工艺中，不通气体；

用本公司生产的长春西汀原料药，批号100202（有关物质0.028%）分别按照A B C 工艺制备得到a b c三个长春西汀的大容量注射液，比较a b c在灌封后、灭菌后的有关物质变化，见表1

表1：

样品	原料药有关物质	灌封后有关物质	灭菌后有关物质
				a	0.028%	0.030%	0.032%
b	0.028%	0.036%	0.047%
				c	0.028%	0.045%	0.067%

结论：从表1可以看出：制备长春西汀的大容量注射液，通二氧化碳使得注射液在灌封后、灭菌后增加量小于通氮气，不通气体。因此，配液、精滤工艺中，增加通二氧化碳保护的工艺，对长春西汀大容量注射液的稳定性更好。

二.稳定性试验2：灭菌前后稳定性比较：

按本发明实施例1制备长春西汀的大容量注射液，批号定为1。

按CN101991530A配方制备的长春西汀注射液，批号定为2。该批配方及配制工艺按CN101991530A实施例3：长春西汀0.2g、酒石酸0.22g、氢氧化钠18g、注射用水2000ml。

将灌封好的批号1、2同时放入灭菌锅121℃灭菌15分钟，对灭菌前后有关物质进行检测，检测方法：

照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇:碳酸铵溶液(1.75→1000ml):***(62:30:3)为流动相；检测波长273nm。

检测结果见表2：

表2

批号	灭菌前有关物质(%)	灭菌后有关物质(%)	有关物质增加百分率(%)
				1	0.030	0.032	6.6
2	0.037	0.104	181.1

结论：按本发明实施例1制备长春西汀的大容量注射液，121℃灭菌15分钟，有关物质略有增加，在允许范围内。

按CN101991530A配方制备的长春西汀注射液，121℃灭菌15分钟，有关物质大大增加，有关物质含量超过1％。不符合国家药品标准。因此：按本发明制备长春西汀的大容量注射液，比CN101991530A配方制备的长春西汀注射液安全。

三 稳定性试验3：按本发明实施例1制备长春西汀的大容量注射液，进行长期稳定性，结果见表2：

结果表明：按本发明制备长春西汀的大容量注射液，长期稳定性考察，注射液是稳定的。

具体实施方式

下面实施例用于进一步叙述本发明，但不作任何限制。

实施例1：制备长春西汀的大容量注射液（规格 100ml:10mg）

处方：

长春西汀              10g                 

氯化钠                900g(等渗调节剂)

L-(+)酒石酸            6.5g(助溶剂)

盐酸半胱氨酸          15g(抗氧剂、助溶剂)

氢氧化钠              调pH值至3.9~4.1  

注射用水加到          10万ml 

 制备工艺：

 (1) 在浓配罐中加入80000 ml70~80℃注射用水，通二氧化碳气保护下，加入900g氯化钠、10g盐酸半胱氨酸，搅拌溶解，加入80g的针用活性炭搅匀，静置30分钟，过滤脱炭，滤液进入稀配罐。

(2) 取100ml70~80℃注射用水，加入酒石酸6.5g搅拌溶解后，在二氧化碳气保护下再加入长春西汀10g搅拌到溶液澄清(约30分钟)，加入5g盐酸半胱氨酸搅拌溶解，加入0.1g针用活性炭搅匀，静置30分钟，过滤脱炭，滤液进入稀配罐。

(3) 补加注射用水至全量搅匀，测pH值，在二氧化碳气保护下边搅拌边缓慢加0.5M氢氧化钠溶液，调pH值3.9~4.1，半成品测主药与氯化钠含量。

(4)、精滤：分别用0.45μm、0.22μm微孔滤滤膜精滤，滤后通二氧化碳至饱和；

(5)、灌封：在氮气保护下灌装输液瓶中。

(6)、灭菌：121℃灭菌15分钟。

(7)、检验、包装

实施例2：制备长春西汀的大容量注射液（规格 100ml:30mg）

处方：

长春西汀              30g                 

氯化钠                900g(等渗调节剂)

L-(+)酒石酸            15g(助溶剂)

赖氨酸                30g(抗氧剂、助溶剂)

盐酸                  调pH值至3.9~4.1  

注射用水加到          10万ml 

制备工艺：

 (1) 在浓配罐中加入80000ml70~80℃注射用水，通二氧化碳气保护下，加入900g氯化钠、20g赖氨酸，搅拌溶解，加入80g的针用活性炭搅匀，静置30分钟，过滤脱炭，滤液进入稀配罐。

(2) 取300ml70~80℃注射用水，加入酒石酸15g搅拌溶解后，在二氧化碳气保护下再加入长春西汀30g搅拌到溶液澄清(约30分钟)，加入10g赖氨酸搅拌溶解，加入0.3g针用活性炭搅匀，静置30分钟，过滤脱炭，滤液进入稀配罐。

(3) 补加注射用水至全量搅匀，测pH值，在二氧化碳气保护下边搅拌边缓慢加0.5M盐酸溶液，调pH值3.9~4.1，半成品测主药与氯化钠含量。

 (4)、精滤：分别用0.45μm、0.22μm微孔滤滤膜精滤，滤后通二氧化碳至饱和；

(5)、灌封：在氮气保护下灌装输液瓶中。

(6)、灭菌：121℃灭菌15分钟。

(7)、检验、包装

 实施例3：制备长春西汀的大容量注射液（规格 50ml:10mg）

处方：

长春西汀              10g                 

氯化钠                900g(等渗调节剂)

L-(+)酒石酸            15g(助溶剂)

盐酸精氨酸            15g(抗氧剂、助溶剂)

盐酸                  调pH值至3.9~4.1  

注射用水加到          5万ml 

制备工艺：

 (1) 在浓配罐中加入40000ml70~80℃的注射用水，通二氧化碳气保护下，加入900g氯化钠、10g盐酸精氨酸，搅拌溶解，加入40g的针用活性炭搅匀，静置30分钟，过滤脱炭，滤液进入稀配罐。

(2) 取100ml70~80℃注射用水，加入酒石酸15g搅拌溶解后，在二氧化碳气保护下再加入长春西汀10g搅拌到溶液澄清(约30分钟)，加入5g盐酸精氨酸，搅拌溶解，加入0.1g针用活性炭搅匀，静置30分钟，过滤脱炭，滤液进入稀配罐。

(3) 补加注射用水至全量搅匀，测pH值，在二氧化碳气保护下边搅拌边缓慢加0.5M盐酸溶液，调pH值3.9~4.1，半成品测主药与氯化钠含量。

 (4)、精滤：分别用0.45μm、0.22μm微孔滤滤膜精滤，滤后通二氧化碳至饱和；

 (5)、灌封：在氮气保护下灌装输液袋中；

(6)、灭菌：121℃灭菌15分钟；

(7)、检验、包装。

Claims (3)

1.一种含有长春西汀的大容量注射液，其组成为：

长春西汀              10g   

氯化钠                900g

L-(+)酒石酸           6.5g

盐酸半胱氨酸          15g

氢氧化钠              调pH值至3.9-4.1  

注射用水加到          10万ml；

所述大容量注射液的制备方法如下：

(1) 在浓配罐中加入应配体积80%的70~80℃注射用水，通二氧化碳气保护下，加入处方量氯化钠、处方量三分之二的酸性氨基酸搅拌溶解，加入配液量0.1%g/ml的针用活性炭搅匀，静置30分钟，过滤脱炭，滤液进入稀配罐，本工艺过程中一直连续通二氧化碳，二氧化碳连续从溶液中鼓泡逸出；

 (2) 取相当于主药十倍量的70~80℃注射用水，加入酒石酸搅拌溶解后，在二氧化碳气保护下再加入主药搅拌到溶液澄清，加入处方量三分之一的酸性氨基酸搅拌溶解，加入配液量0.1% g/ml的针用活性炭搅匀，静置30分钟，过滤脱炭，滤液进入稀配罐，本工艺过程中一直连续通二氧化碳，二氧化碳连续从溶液中鼓泡逸出；

 (3) 补加注射用水至全量搅匀，测pH值，在二氧化碳气保护下边搅拌边缓慢加pH值调节剂，调pH值3.9~4.1，半成品测主药与氯化钠含量，

(4)、精滤：分别用0.45μm、0.22μm微孔滤滤膜精滤，滤后通二氧化碳至饱和；

(5)、灌封：在氮气保护下灌装输液瓶或袋中，

(6)、灭菌：121℃灭菌15分钟；

(7)、检验、包装。

2.一种含有长春西汀的大容量注射液，其组成为：

长春西汀              30g   

氯化钠                900g

L-(+)酒石酸           15g

赖氨酸                30g

盐酸                  调pH值至3.9-4.1  

注射用水加到          10万ml；

所述大容量注射液的制备方法如下：

(1) 在浓配罐中加入应配体积80%的70~80℃注射用水，通二氧化碳气保护下，加入处方量氯化钠、处方量三分之二的酸性氨基酸搅拌溶解，加入配液量0.1%g/ml的针用活性炭搅匀，静置30分钟，过滤脱炭，滤液进入稀配罐，本工艺过程中一直连续通二氧化碳，二氧化碳连续从溶液中鼓泡逸出；

 (2) 取相当于主药十倍量的70~80℃注射用水，加入酒石酸搅拌溶解后，在二氧化碳气保护下再加入主药搅拌到溶液澄清，加入处方量三分之一的酸性氨基酸搅拌溶解，加入配液量0.1% g/ml的针用活性炭搅匀，静置30分钟，过滤脱炭，滤液进入稀配罐，本工艺过程中一直连续通二氧化碳，二氧化碳连续从溶液中鼓泡逸出；

 (3) 补加注射用水至全量搅匀，测pH值，在二氧化碳气保护下边搅拌边缓慢加pH值调节剂，调pH值3.9~4.1，半成品测主药与氯化钠含量，

(4)、精滤：分别用0.45μm、0.22μm微孔滤滤膜精滤，滤后通二氧化碳至饱和；

(5)、灌封：在氮气保护下灌装输液瓶或袋中，

(6)、灭菌：121℃灭菌15分钟；

(7)、检验、包装。

3.一种含有长春西汀的大容量注射液，其组成为：

长春西汀              10g   

氯化钠                900g

L-(+)酒石酸           15g

盐酸精氨酸            15g

盐酸                  调pH值至3.9-4.1  

注射用水加到          5万ml；

所述大容量注射液的制备方法如下：

(1) 在浓配罐中加入应配体积80%的70~80℃注射用水，通二氧化碳气保护下，加入处方量氯化钠、处方量三分之二的酸性氨基酸搅拌溶解，加入配液量0.1%g/ml的针用活性炭搅匀，静置30分钟，过滤脱炭，滤液进入稀配罐，本工艺过程中一直连续通二氧化碳，二氧化碳连续从溶液中鼓泡逸出；

 (2) 取相当于主药十倍量的70~80℃注射用水，加入酒石酸搅拌溶解后，在二氧化碳气保护下再加入主药搅拌到溶液澄清，加入处方量三分之一的酸性氨基酸搅拌溶解，加入配液量0.1% g/ml的针用活性炭搅匀，静置30分钟，过滤脱炭，滤液进入稀配罐，本工艺过程中一直连续通二氧化碳，二氧化碳连续从溶液中鼓泡逸出；

 (3) 补加注射用水至全量搅匀，测pH值，在二氧化碳气保护下边搅拌边缓慢加pH值调节剂，调pH值3.9~4.1，半成品测主药与氯化钠含量，

(4)、精滤：分别用0.45μm、0.22μm微孔滤滤膜精滤，滤后通二氧化碳至饱和；

(5)、灌封：在氮气保护下灌装输液瓶或袋中，

(6)、灭菌：121℃灭菌15分钟；

(7)、检验、包装。