CN102219735A - 2-巯基-5-溴-n-氧化吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法。它是将2-氨基吡啶溶于冰醋酸或乙酸酐中，滴加液溴，水解，过氧化氢氧化、重氮化，巯化等过程制得。本发明的有益效果是原料廉价，反应条件温和，操作简便，环境友好，产率较高。
Description
技术领域
本发明涉及2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶化合物的制备方法。
技术背景
2-氨基吡啶是一种基础化工原料，具有如下结构：
因氨基和吡啶的结构关系，使其易发生重氮化反应、取代反应和氧化反应，可在一定条件下以溴化剂、氧化剂和巯化剂与其分步作用制备2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶。
2-巯基-N-氧化吡啶(PTO)，由于其结构和取代原子或官能团的独特性，具有广谱的抑菌、杀菌生物活性，可以作为良好的化工原料，是一种高效、安全的医药中间体。
发明内容
本发明的目的在于以2-氨基吡啶为原料，经溴化、氧化、重氮化，巯基化等反应合成2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶。
本发明的技术方案如下：
一种2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法，以2-氨基吡啶为原料，经溴化、氧化、重氮化，巯基化等反应合成2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶，具体步骤如下：
步骤1.将2-氨基吡啶溶于冰醋酸或乙酸酐中，滴加溶于乙酸的液溴溶液，在10-20℃下，反应3-6小时。
步骤2.在步骤1的反应物中加水，NaOH中和，所得固体在石油醚中回流，抽滤，得2-氨基5-溴吡啶。
步骤3.将2-氨基-5-溴吡啶溶于乙酸酐，40-50℃下，滴加过氧化氢溶液，60-70℃下，反应1-4小时。
步骤4.将步骤3反应液冷却，减压抽干，乙醇洗涤，得2-乙酰氨-5-溴吡啶。
步骤5.将2-乙酰氨-5-溴吡啶溶于水，中和，回流，浓缩，过滤，洗涤，得2-氨基-5-溴-N-氧化吡啶。
步骤6.将2-氨基-5-溴-N-氧化吡啶溶于水和浓盐酸的反应液，0-5℃下，滴加NaNO2水溶液，反应0.5-2小时，
步骤7.将步骤6的反应液转移至95-100℃下的盐酸溶液中，反应1-2小时，
步骤8.将步骤7反应液过滤，中和至碱性，滴加硫化钠溶液，85-90℃下，反应1-4小时，
步骤9.将步骤8反应液调pH值至酸性，常温下反应1-2小时，过滤，洗涤，重结晶，得2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶。
上述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法，步骤1中所述的溶于乙酸的液溴溶液，其液溴与乙酸的用量为每克液溴用乙酸1.0±0.2毫升，滴加过程中温度不超过20℃。
上述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法，步骤2中所述的在反应物中加水，其2-氨基吡啶与水的用量为每克2-氨基吡啶用水10.0±0.2毫升。
上述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法，步骤3中所述的2-氨基-5-溴吡啶和乙酸酐反应的用量为每克2-氨基-5-溴吡啶用乙酸酐3±0.2毫升；过氧化氢溶液的浓度为45％～65％。
上述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法，步骤5中所述的将2-乙酰氨-5-溴吡啶溶于水的用量为每克2-乙酰氨-5-溴吡啶用水10.0±0.2毫升。
上述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法，步骤6中所述的2-氨基-5-溴-N-氧化吡啶与盐酸水溶液(1∶1)的用量为每克2-氨基-5-溴-N-氧化吡啶用盐酸水溶液3.0±0.2毫升。
上述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法，步骤6中所述的NaNO2水溶液为每克NaNO2固体溶于2.0±0.2毫升。
上述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法，步骤7中所述的盐酸溶液的用量为每克2-氨基-5-溴-N-氧化吡啶用20％盐酸溶液1.2±0.2毫升。
上述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法，步骤8中所述的溶液中和至碱性，其pH＝8～9；滴加硫化钠溶液用量为每克2-氨基-5-溴-N-氧化吡啶用Na2S·9H2O 1.55±0.2克。
上述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法，步骤9中所述的调pH至酸性，其pH＝2～3。
本发明的有益效果是：原料廉价，反应条件温和，操作简便，产率较高，环境友好。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何影响。
实施例1
1.12-氨基-5-溴吡啶的合成
将8.46g(0.09mol)2-氨基吡啶和15mL冰醋酸加到150mL圆底烧瓶中，常温下搅拌反应30min后，冷却到10℃。将溶于15mL醋酸的4.62mL(0.09mol)液溴溶液，缓慢滴加到上述体系中，温度不超过20℃，反应3h。向体系中加水50mL，待固体溶解后，滴加40％的氢氧化钠溶液，产生白色沉淀，继续反应30min。抽滤，所得固体加到20mL石油醚中，回流20min，趁热抽滤，固体用热的石油醚洗涤2～3次，干燥，得产物13.5g，产率85.7％。m.p.133-135℃。反应如下：
1.2 2-氨基-5-溴-N-氧化吡啶的合成
将16.6g(0.09mol)2-氨基-5-溴吡啶和30mL乙酸酐加到250mL圆底烧瓶中，60-70℃下反应1-2小时，冷却到40℃。将20mL 48％H2O2缓慢滴加到上述体系中，温度不超过40℃，60-70℃下继续反应2h。冷却，减压抽干，加无水乙醇，过滤，洗涤，干燥，得酰化产物18.2g。m.p.164-166℃。将酰化产物溶于160mL水中，加NaOH 3.0g回流1小时，浓缩至40mL，冷却，渐有大量淡黄色沉淀析出。过滤，洗涤，干燥，得产物14.3g，产率78.6％。m.p.183-185℃。
1.3 2-巯基-5--溴-N-氧化吡啶(HL)的合成
在0-5℃下，2-氨基-5-溴-N-氧化吡啶9.45g(0.05mol)溶于15mL水和15mL浓盐酸的混合液。将溶于10mL冷水中的NaNO23.45g(0.05mol)，缓慢滴加到上述反应液中。10-30min后，将反应液的1/3转移到盛有8ml 20％HCl的100mL烧瓶中(油浴95-100℃)，补加浓盐酸4mL，将剩余反应液转移完，继续反应至N2全部放出。冷却，过滤，用NaOH中和滤液至碱性。N2保护下，将硫化钠14.4g(0.06mol)的水溶液滴加到上述溶液中，在85-90℃下，反应0.5-1小时。冷却，加浓HCl溶液调pH值至2-3，过滤，得固体，水，无水乙醇洗涤，烘干。得产物7.20g，产率70.6％。熔点为110-112℃。元素分析C5H4BrNOS：计算值(％)：C，29.16；H，1.96；N，6.80。实验值(％)：C，28.87；H，1.86；N，6.54。IR(KBr)cm-1：3063，2359，1600，1576，1429，1411，1281，1240，1186，1162，1085，1053958，943，816，774，759，701。
本化合物IR谱图见附图。
实施例2
2.12-氨基-5-溴吡啶的合成
将16.9g(0.18mol)2-氨基吡啶和30mL冰醋酸加到150mL圆底烧瓶中，常温下搅拌反应30min后，冷却到10℃。将溶于15mL醋酸的9.25mL(0.18mol)液溴溶液，缓慢滴加到上述体系中，温度不超过20℃，反应5h。向体系中加水100mL，待固体溶解后，滴加40％的氢氧化钠溶液，产生白色沉淀，继续反应1h。抽滤，所得固体加到40mL石油醚中，回流30min，趁热抽滤，固体用热的石油醚洗涤2～3次，干燥，得产物26.7g，产率84.7％。m.p.132-134℃。
将42.3g(0.45mol)2-氨基吡啶和75mL冰醋酸加到250mL圆底烧瓶中，常温下搅拌反应45min后，冷却到10℃。将溶于60mL醋酸的23.2mL(0.45mol)液溴溶液，缓慢滴加到上述体系中，温度不超过20℃，反应4h。向体系中加水250mL，待固体溶解后，滴加40％的氢氧化钠溶液，产生白色沉淀，继续反应1h。抽滤，所得固体加到100mL石油醚中，回流30min，趁热抽滤，固体用热的石油醚洗涤2～3次，干燥，得产物68.8g，产率87.4％。m.p.132.5-134.5℃。
2.2 2-氨基-5-溴-N-氧化吡啶的合成
将26.7g(0.144mol)2-氨基-5-溴吡啶和48mL乙酸酐加到250mL圆底烧瓶中，60-70℃下反应2小时，冷却到40℃。将30mL 56％H2O2缓慢滴加到上述体系中，温度不超过40℃，60-70℃下继续反应2h。冷却，减压抽干，加无水乙醇，过滤，洗涤，干燥，得酰化产物30.3g。m.p.163-165℃。将酰化产物溶于160mL水中，加NaOH 3.0g回流1小时，浓缩至40mL，冷却，渐有大量淡黄色沉淀析出。过滤，洗涤，干燥，得产物24.0g，产率82.3％。m.p.182-184℃。
2.3 2-巯基-5--溴-N-氧化吡啶的合成
在0-5℃下，2-氨基-5-溴-N-氧化吡啶24.0g(0.126mol)溶于38mL水和38mL浓盐酸的混合液。将溶于25mL冷水中的NaNO28.70g(0.126mol)，缓慢滴加到上述反应液中。10-30min后，将反应液的1/3转移到盛有20ml 20％HCl的100mL烧瓶中(油浴95-100℃)，补加浓盐酸10mL，将剩余反应液转移完，继续反应至N2全部放出。冷却，过滤，用NaOH中和滤液至碱性。N2保护下，将硫化钠36.3g(0.15mol)的水溶液滴加到上述溶液中，在85-90℃下，反应1-1.5小时。冷却，加浓HCl溶液调pH值至2-3，过滤，得固体，水，无水乙醇洗涤，烘干，得产物19.0g，产率72.5％。熔点为110-111.5℃。元素分析C5H4BrNOS：计算值(％)：C，29.16；H，1.96；N，6.80。实验值(％)：C，28.82；H，1.82；N，6.62。IR(KBr)cm-1：3064，2360，1598，1575，1429，1410，1281，1241，1186，1162，1086，1053，958，943，815，774，759，702。
结论
1.本制备2-硒基-N-氧化吡啶的方法，所使用过氧化氢浓度提高后，产率增加，呈明显的量效关系；
2.本制备2-硒基-N-氧化吡啶的方法，原料廉价，反应条件温和，产率较高，环境友好。
Claims (8)
1.一种2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法，其特征是以2-氨基吡啶为原料，经溴化、氧化、重氮化，巯基化反应合成2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶，具体步骤如下：
步骤1、将2-氨基吡啶溶于冰醋酸或乙酸酐中，滴加溶于乙酸的液溴溶液，反应温度为10-20℃，反应3-6小时；
步骤2、将步骤1的混合物中和，所得固体在石油醚中回流，抽滤，得2-氨基5-溴吡啶；
步骤3、将2-氨基-5-溴吡啶溶于乙酸酐中，40-50℃下滴加过氧化氢溶液，在60-70℃下，继续反应1-4小时；
步骤4、冷却，减压抽干，乙醇洗涤，得2-乙酰氨-5-溴-N-氧化吡啶；
步骤5、将步骤4的产物溶于水，中和，回流，浓缩，过滤，洗涤，得2-氨基-5-溴-N-氧化吡啶；
步骤6、将步骤5产物溶于水和浓盐酸的反应液，在0-5℃下，滴加NaNO2水溶液，反应0.5-2小时；
步骤7、将步骤6的反应液转移至95-100℃下的盐酸溶液中，反应1-2小时；
步骤8、将步骤7溶液中和至碱性，滴加硫化钠溶液，85-90℃下，反应1-4小时；
步骤9、将步骤8溶液调pH值至酸性，常温下反应1-2小时，过滤，洗涤，重结晶，得2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶。
2.根据权利要求1所述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法，其特征是：步骤1中所述的滴加溶于乙酸的液溴溶液，温度先冷却到10℃，滴加过程中不超过20℃；液溴与乙酸溶液的用量为每1克液溴用乙酸1.0±0.2毫升。
3.根据权利要求1所述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法，其特征是：步骤3所述的过氧化氢溶液的浓度为45％～65％。
4.根据权利要求1所述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法，其特征是：步骤6中所述的2-氨基-5-溴-N-氧化吡啶与盐酸水溶液(1∶1)的用量为每1克2-氨基-5-溴-N-氧化吡啶用盐酸水溶液3.0±0.2毫升。
5.根据权利要求1所述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法，其特征是：步骤6中所述的NaNO2水溶液为每1克NaNO2固体溶于2.0±0.2毫升。
6.根据权利要求1所述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法，其特征是：步骤7中所述的盐酸溶液的用量为每1克2-氨基-5-溴-N-氧化吡啶用20％盐酸溶液1.2±0.2毫升。
7.根据权利要求1所述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法，其特征是：步骤8中所述的溶液中和至碱性，其pH＝8～9；滴加硫化钠溶液用量为每1克2-氨基-5-溴-N-氧化吡啶用Na2S·9H2O 1.55±0.2克。
8.根据权利要求1所述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法，其特征是：步骤9中所述的调pH至酸性，其pH＝2～3。
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