CN102219735A - 2-巯基-5-溴-n-氧化吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法。它是将2-氨基吡啶溶于冰醋酸或乙酸酐中,滴加液溴,水解,过氧化氢氧化、重氮化,巯化等过程制得。本发明的有益效果是原料廉价,反应条件温和,操作简便,环境友好,产率较高。
Description
技术领域
本发明涉及2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶化合物的制备方法。
技术背景
2-氨基吡啶是一种基础化工原料,具有如下结构:
因氨基和吡啶的结构关系,使其易发生重氮化反应、取代反应和氧化反应,可在一定条件下以溴化剂、氧化剂和巯化剂与其分步作用制备2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶。
2-巯基-N-氧化吡啶(PTO),由于其结构和取代原子或官能团的独特性,具有广谱的抑菌、杀菌生物活性,可以作为良好的化工原料,是一种高效、安全的医药中间体。
发明内容
本发明的目的在于以2-氨基吡啶为原料,经溴化、氧化、重氮化,巯基化等反应合成2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶。
本发明的技术方案如下:
一种2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法,以2-氨基吡啶为原料,经溴化、氧化、重氮化,巯基化等反应合成2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶,具体步骤如下:
步骤1.将2-氨基吡啶溶于冰醋酸或乙酸酐中,滴加溶于乙酸的液溴溶液,在10-20℃下,反应3-6小时。
步骤2.在步骤1的反应物中加水,NaOH中和,所得固体在石油醚中回流,抽滤,得2-氨基5-溴吡啶。
步骤3.将2-氨基-5-溴吡啶溶于乙酸酐,40-50℃下,滴加过氧化氢溶液,60-70℃下,反应1-4小时。
步骤4.将步骤3反应液冷却,减压抽干,乙醇洗涤,得2-乙酰氨-5-溴吡啶。
步骤5.将2-乙酰氨-5-溴吡啶溶于水,中和,回流,浓缩,过滤,洗涤,得2-氨基-5-溴-N-氧化吡啶。
步骤6.将2-氨基-5-溴-N-氧化吡啶溶于水和浓盐酸的反应液,0-5℃下,滴加NaNO2水溶液,反应0.5-2小时,
步骤7.将步骤6的反应液转移至95-100℃下的盐酸溶液中,反应1-2小时,
步骤8.将步骤7反应液过滤,中和至碱性,滴加硫化钠溶液,85-90℃下,反应1-4小时,
步骤9.将步骤8反应液调pH值至酸性,常温下反应1-2小时,过滤,洗涤,重结晶,得2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶。
上述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法,步骤1中所述的溶于乙酸的液溴溶液,其液溴与乙酸的用量为每克液溴用乙酸1.0±0.2毫升,滴加过程中温度不超过20℃。
上述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法,步骤2中所述的在反应物中加水,其2-氨基吡啶与水的用量为每克2-氨基吡啶用水10.0±0.2毫升。
上述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法,步骤3中所述的2-氨基-5-溴吡啶和乙酸酐反应的用量为每克2-氨基-5-溴吡啶用乙酸酐3±0.2毫升;过氧化氢溶液的浓度为45%~65%。
上述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法,步骤5中所述的将2-乙酰氨-5-溴吡啶溶于水的用量为每克2-乙酰氨-5-溴吡啶用水10.0±0.2毫升。
上述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法,步骤6中所述的2-氨基-5-溴-N-氧化吡啶与盐酸水溶液(1∶1)的用量为每克2-氨基-5-溴-N-氧化吡啶用盐酸水溶液3.0±0.2毫升。
上述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法,步骤6中所述的NaNO2水溶液为每克NaNO2固体溶于2.0±0.2毫升。
上述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法,步骤7中所述的盐酸溶液的用量为每克2-氨基-5-溴-N-氧化吡啶用20%盐酸溶液1.2±0.2毫升。
上述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法,步骤8中所述的溶液中和至碱性,其pH=8~9;滴加硫化钠溶液用量为每克2-氨基-5-溴-N-氧化吡啶用Na2S·9H2O 1.55±0.2克。
上述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法,步骤9中所述的调pH至酸性,其pH=2~3。
本发明的有益效果是:原料廉价,反应条件温和,操作简便,产率较高,环境友好。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明,但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何影响。
实施例1
1.12-氨基-5-溴吡啶的合成
将8.46g(0.09mol)2-氨基吡啶和15mL冰醋酸加到150mL圆底烧瓶中,常温下搅拌反应30min后,冷却到10℃。将溶于15mL醋酸的4.62mL(0.09mol)液溴溶液,缓慢滴加到上述体系中,温度不超过20℃,反应3h。向体系中加水50mL,待固体溶解后,滴加40%的氢氧化钠溶液,产生白色沉淀,继续反应30min。抽滤,所得固体加到20mL石油醚中,回流20min,趁热抽滤,固体用热的石油醚洗涤2~3次,干燥,得产物13.5g,产率85.7%。m.p.133-135℃。反应如下:
1.2 2-氨基-5-溴-N-氧化吡啶的合成
将16.6g(0.09mol)2-氨基-5-溴吡啶和30mL乙酸酐加到250mL圆底烧瓶中,60-70℃下反应1-2小时,冷却到40℃。将20mL 48%H2O2缓慢滴加到上述体系中,温度不超过40℃,60-70℃下继续反应2h。冷却,减压抽干,加无水乙醇,过滤,洗涤,干燥,得酰化产物18.2g。m.p.164-166℃。将酰化产物溶于160mL水中,加NaOH 3.0g回流1小时,浓缩至40mL,冷却,渐有大量淡黄色沉淀析出。过滤,洗涤,干燥,得产物14.3g,产率78.6%。m.p.183-185℃。
1.3 2-巯基-5--溴-N-氧化吡啶(HL)的合成
在0-5℃下,2-氨基-5-溴-N-氧化吡啶9.45g(0.05mol)溶于15mL水和15mL浓盐酸的混合液。将溶于10mL冷水中的NaNO23.45g(0.05mol),缓慢滴加到上述反应液中。10-30min后,将反应液的1/3转移到盛有8ml 20%HCl的100mL烧瓶中(油浴95-100℃),补加浓盐酸4mL,将剩余反应液转移完,继续反应至N2全部放出。冷却,过滤,用NaOH中和滤液至碱性。N2保护下,将硫化钠14.4g(0.06mol)的水溶液滴加到上述溶液中,在85-90℃下,反应0.5-1小时。冷却,加浓HCl溶液调pH值至2-3,过滤,得固体,水,无水乙醇洗涤,烘干。得产物7.20g,产率70.6%。熔点为110-112℃。元素分析C5H4BrNOS:计算值(%):C,29.16;H,1.96;N,6.80。实验值(%):C,28.87;H,1.86;N,6.54。IR(KBr)cm-1:3063,2359,1600,1576,1429,1411,1281,1240,1186,1162,1085,1053958,943,816,774,759,701。
本化合物IR谱图见附图。
实施例2
2.12-氨基-5-溴吡啶的合成
将16.9g(0.18mol)2-氨基吡啶和30mL冰醋酸加到150mL圆底烧瓶中,常温下搅拌反应30min后,冷却到10℃。将溶于15mL醋酸的9.25mL(0.18mol)液溴溶液,缓慢滴加到上述体系中,温度不超过20℃,反应5h。向体系中加水100mL,待固体溶解后,滴加40%的氢氧化钠溶液,产生白色沉淀,继续反应1h。抽滤,所得固体加到40mL石油醚中,回流30min,趁热抽滤,固体用热的石油醚洗涤2~3次,干燥,得产物26.7g,产率84.7%。m.p.132-134℃。
将42.3g(0.45mol)2-氨基吡啶和75mL冰醋酸加到250mL圆底烧瓶中,常温下搅拌反应45min后,冷却到10℃。将溶于60mL醋酸的23.2mL(0.45mol)液溴溶液,缓慢滴加到上述体系中,温度不超过20℃,反应4h。向体系中加水250mL,待固体溶解后,滴加40%的氢氧化钠溶液,产生白色沉淀,继续反应1h。抽滤,所得固体加到100mL石油醚中,回流30min,趁热抽滤,固体用热的石油醚洗涤2~3次,干燥,得产物68.8g,产率87.4%。m.p.132.5-134.5℃。
2.2 2-氨基-5-溴-N-氧化吡啶的合成
将26.7g(0.144mol)2-氨基-5-溴吡啶和48mL乙酸酐加到250mL圆底烧瓶中,60-70℃下反应2小时,冷却到40℃。将30mL 56%H2O2缓慢滴加到上述体系中,温度不超过40℃,60-70℃下继续反应2h。冷却,减压抽干,加无水乙醇,过滤,洗涤,干燥,得酰化产物30.3g。m.p.163-165℃。将酰化产物溶于160mL水中,加NaOH 3.0g回流1小时,浓缩至40mL,冷却,渐有大量淡黄色沉淀析出。过滤,洗涤,干燥,得产物24.0g,产率82.3%。m.p.182-184℃。
2.3 2-巯基-5--溴-N-氧化吡啶的合成
在0-5℃下,2-氨基-5-溴-N-氧化吡啶24.0g(0.126mol)溶于38mL水和38mL浓盐酸的混合液。将溶于25mL冷水中的NaNO28.70g(0.126mol),缓慢滴加到上述反应液中。10-30min后,将反应液的1/3转移到盛有20ml 20%HCl的100mL烧瓶中(油浴95-100℃),补加浓盐酸10mL,将剩余反应液转移完,继续反应至N2全部放出。冷却,过滤,用NaOH中和滤液至碱性。N2保护下,将硫化钠36.3g(0.15mol)的水溶液滴加到上述溶液中,在85-90℃下,反应1-1.5小时。冷却,加浓HCl溶液调pH值至2-3,过滤,得固体,水,无水乙醇洗涤,烘干,得产物19.0g,产率72.5%。熔点为110-111.5℃。元素分析C5H4BrNOS:计算值(%):C,29.16;H,1.96;N,6.80。实验值(%):C,28.82;H,1.82;N,6.62。IR(KBr)cm-1:3064,2360,1598,1575,1429,1410,1281,1241,1186,1162,1086,1053,958,943,815,774,759,702。
结论
1.本制备2-硒基-N-氧化吡啶的方法,所使用过氧化氢浓度提高后,产率增加,呈明显的量效关系;
2.本制备2-硒基-N-氧化吡啶的方法,原料廉价,反应条件温和,产率较高,环境友好。
Claims (8)
1.一种2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法,其特征是以2-氨基吡啶为原料,经溴化、氧化、重氮化,巯基化反应合成2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶,具体步骤如下:
步骤1、将2-氨基吡啶溶于冰醋酸或乙酸酐中,滴加溶于乙酸的液溴溶液,反应温度为10-20℃,反应3-6小时;
步骤2、将步骤1的混合物中和,所得固体在石油醚中回流,抽滤,得2-氨基5-溴吡啶;
步骤3、将2-氨基-5-溴吡啶溶于乙酸酐中,40-50℃下滴加过氧化氢溶液,在60-70℃下,继续反应1-4小时;
步骤4、冷却,减压抽干,乙醇洗涤,得2-乙酰氨-5-溴-N-氧化吡啶;
步骤5、将步骤4的产物溶于水,中和,回流,浓缩,过滤,洗涤,得2-氨基-5-溴-N-氧化吡啶;
步骤6、将步骤5产物溶于水和浓盐酸的反应液,在0-5℃下,滴加NaNO2水溶液,反应0.5-2小时;
步骤7、将步骤6的反应液转移至95-100℃下的盐酸溶液中,反应1-2小时;
步骤8、将步骤7溶液中和至碱性,滴加硫化钠溶液,85-90℃下,反应1-4小时;
步骤9、将步骤8溶液调pH值至酸性,常温下反应1-2小时,过滤,洗涤,重结晶,得2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶。
2.根据权利要求1所述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法,其特征是:步骤1中所述的滴加溶于乙酸的液溴溶液,温度先冷却到10℃,滴加过程中不超过20℃;液溴与乙酸溶液的用量为每1克液溴用乙酸1.0±0.2毫升。
3.根据权利要求1所述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法,其特征是:步骤3所述的过氧化氢溶液的浓度为45%~65%。
4.根据权利要求1所述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法,其特征是:步骤6中所述的2-氨基-5-溴-N-氧化吡啶与盐酸水溶液(1∶1)的用量为每1克2-氨基-5-溴-N-氧化吡啶用盐酸水溶液3.0±0.2毫升。
5.根据权利要求1所述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法,其特征是:步骤6中所述的NaNO2水溶液为每1克NaNO2固体溶于2.0±0.2毫升。
6.根据权利要求1所述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法,其特征是:步骤7中所述的盐酸溶液的用量为每1克2-氨基-5-溴-N-氧化吡啶用20%盐酸溶液1.2±0.2毫升。
7.根据权利要求1所述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法,其特征是:步骤8中所述的溶液中和至碱性,其pH=8~9;滴加硫化钠溶液用量为每1克2-氨基-5-溴-N-氧化吡啶用Na2S·9H2O 1.55±0.2克。
8.根据权利要求1所述的2-巯基-5-溴-N-氧化吡啶的制备方法,其特征是:步骤9中所述的调pH至酸性,其pH=2~3。
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