CN102209542A - 奥替尼啶组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及奥替尼啶或其药用盐，特别是盐酸奥替尼啶，其旨在用于在溶液中的奥替尼啶与式1：(H-C-OH)a(HO-C-OH)b(H-C-H)c的多元醇的联合治疗给药，其中a、b、c为整数，其中a+b至少为2，优选至少为3，c选自0、1或2至a+b的数字，所述多元醇任选地另外具有一个或多个醛基，条件是它们与羟基之一形成(环状)缩醛，或者任选地具有一个或多个酮基，其与羟基之一作为缩醛，若多元醇为环尺寸优选为5至7个原子的环状缩醛或缩醛或者其聚合物、聚醚或聚酯，则所述多元醇任选地另外具有一个或多个羧酸基团，条件是若a+b为2或3，所述多元醇作为具有至少两个式1的单元的聚合物、聚醚或聚酯存在。本发明也涉及含有这些成分的试剂盒，其用于治疗感染和伤口的用途。

Description

奥替尼啶组合物
技术领域
本发明涉及消毒和杀菌制剂以及它们的用途的领域。
背景技术
盐酸奥替尼啶为特别在用于皮肤、粘膜和伤口的杀菌剂中使用的杀微生物剂。其以商标名Octenisept(R)销售。由于其一方面的广谱活性以及其另一方面的良好的耐受性，该活性剂在防腐领域中日益重要，并在所指出的数种领域中已取代传统的杀菌剂，如洗必泰、三氯生和PVP-I。
奥替尼啶被阴性细胞表面强烈吸附。在那里奥替尼啶与微生物细胞壁的阴离子多糖和细胞膜的磷脂反应，妨碍酶体系，干扰细胞功能并导致质膜的渗漏。结果导致线粒体的功能被干扰。研究显示(奥替尼啶)能强烈粘附细胞膜中的脂质组分(例如心磷脂)，这解释了其具很高的抗微生物作用，而同时其被人类上皮细胞和创伤性组织良好耐受。当暴露时间为30min时，在22或17mg/l(分别＝0.0022％和0.0017％)的稀释液中的奥替尼啶有效抵抗大肠埃希菌和金黄葡萄球菌(Kramer A.，Müller G.，Octenidindihydrdrochlorid，IN：
Figure BPA00001371413700011
Praxisder Sterilisation，Desinfektion，Antiseptik und Konservierung，Stuttgart，Thieme，2007)。
奥替尼啶和盐酸奥替尼啶及其衍生物在US专利US 4.206.215和US 4.442.125中被描述为抗微生物物质。
DE 3925540C1涉及一种水性杀菌组合物，其包含奥替尼啶以及用作增溶剂的苯氧乙醇和/或苯氧丙醇。
DE 102004052308A1和WO 2006/039961涉及包含奥替尼啶的锭剂，所述奥替尼啶在固体糖基体中提供。该基体为约70-99.95％w/w的固体糖膏，其充当载体并掩盖奥替尼啶的苦味。
WO 2007/023066A1涉及盐酸奥替尼啶溶液和单价或二价醇或甘油。这些醇被认为是早期盐酸奥替尼啶制剂的常规苯氧乙醇或苯氧丙醇的替代物。
WO 2007/031519A2涉及包封的脂质体形式的盐酸奥替尼啶制剂。设想奥替尼啶的细胞毒性通过使用磷脂脂质体而得以降低。
EP 1683416A涉及将醇加入奥替尼啶溶液。将山梨醇或甘油加入样品制剂。
EP 1638417A涉及包含特定的甘油醚的奥替尼啶制剂。样品制剂显示甘油或葡萄糖酸钠作为添加剂。
US 4420484A涉及抗微生物氨基或铵化合物的溶液。在制剂中奥替尼啶与PEG一同出现。
WO 2007/023066A涉及用于伤口和粘膜消毒的盐酸奥替尼啶溶液，其中一个目标是用其他醇代替添加剂，例如苯氧乙醇。例如，其推荐加入例如戊-1，2-二醇。提及甘油作为添加剂。
Kramer等人的Skin Pharmacology and Physiology，17(2004)：141-146涉及有关奥替尼啶和聚己缩胍的杀菌潜力的比较的研究。结果显示奥替尼啶相比于聚己缩胍有效性略低，该降低并非由于在Octenisept(R)中存在的苯氧乙醇的添加。
US 2001/03693A1描述了具有单价醇的奥替尼啶制剂。
尽管奥替尼啶有优点，(我们)更希望获得效果提高的制剂，特别是在涉及伤口和粘膜抗菌治疗领域中的用途。
发明内容
因此，本发明在一方面涉及奥替尼啶或其药用盐，特别是盐酸奥替尼啶，其旨在用于在溶液中的奥替尼啶与式1的多元醇的联合治疗给药：(H-C-OH)a(HO-C-OH)b(H-C-H)c，
其中a、b、c为整数，其中a+b至少为2，优选至少为3，c选自0、1或2至a+b范围内的数字，
所述多元醇另外具有一个或多个醛基，它们与羟基之一形成(环状)半缩醛或缩醛，和/或任选具有一个或多个酮基，其与羟基之一作为缩醛(或缩酮)，
若多元醇为环尺寸优选为5至7个原子的环状半缩醛或缩醛或者其聚合物、聚醚或聚酯，则所述多元醇任选地另外具有一个或多个羧酸基团，条件是若a+b为2或3，所述多元醇作为具有至少两个式1的单元的聚合物、聚醚或聚酯存在。在一个特别优选的方面，本发明涉及一种药物组合物，其具有奥替尼啶和葡萄糖作为试剂盒中的混合物或作为试剂盒中的分开的组分以用于溶液中的联合给药。
优选地，本发明在一方面涉及一种药物组合物，其包含任选地与载体组合的奥替尼啶的奥替尼啶溶液，优选盐酸奥替尼啶或其药物可接受的盐的一种以及葡萄糖的溶液，该溶液的葡萄糖浓度为0.01％至12％(w/v)之间，优选0.1％至10％之间，更优选0.5％至7.5％之间，最优选2.5％至5％之间，奥替尼啶浓度为0.0001％至5％(w/w)之间，优选0.001％至0.1％之间，更优选0.002％至0.05％之间。本发明的特别的其他的目的在权利要求书中限定。
奥替尼啶为高度有效的抑菌/杀菌剂，其经常用于伤口清洗以及手术区域的术前消毒，其特别为二盐酸盐的形式。迄今为止其多被用作0.1％(w/v)的水溶液或与生理盐水配成1∶1的稀释液。然而，对原核生物的优良抑制对于真核细胞的生长也具有一定的不利之处，为使伤口愈合真核细胞必须增殖分化以形成良好的粘附密封的伤口闭合。细胞闭合的稳定性取决于组织基质与细胞表面分子的分子相互作用的形成。
根据本发明，说明了在Octenisept(R)的情况中生理盐水的使用导致沉淀，这降低了效力。本发明进一步说明该不利之处可通过加入多元醇，特别是葡萄糖而得以避免。以一定浓度使用的该制剂促进了细胞-基质相互作用形成的增加，之后称为细胞粘附，其通过细胞粘附分析在培养的成纤维细胞中测得。使用该测量方法，测定了本发明的组合物的效果并验证了最佳多元醇浓度，特别是葡萄糖浓度。
奥替尼啶和细菌的相互作用是其效力的一个因素。根据之前的发现，带负电荷的细菌表面像是带正电荷的奥替尼啶粘附的主要原因。如果像经常完成的那样将在生理盐水溶液中以1∶1稀释的Octenisept(R)给药，可以设想，不局限于此单一的理论，由NaCl和在奥替尼啶分子周围形成的偶极水组成的混合水合物壳导致有效正电荷的减少，并随后导致对与细菌壁的相互作用的损害。根据本发明，观察到多元醇，特别是葡萄糖的添加改进了伤口愈合而不损害杀菌效力，实际上提高了杀菌效力。
实施例显示具有NaCl的稀释液的使用导致沉淀的形成。在该沉淀中，发现奥替尼啶作为非活性结晶外来物质，其掩盖杀菌作用的有效性，并由于其还在伤口中产生机械刺激而不必要地与伤口愈合相互作用。可通过具有不带电的糖类的稀释液，例如5％葡萄糖溶液而防止所述相互作用。
由于奥替尼啶对细菌表面的亲和性，其主要起抗菌作用。此外，奥替尼啶对真菌和病毒具有消毒/抗微生物作用，若与本发明的多元醇一起给药，该作用可充分发挥。多元醇还支持伤口愈合所需的细胞结构的稳定化，这通过实施例中所说明的细胞粘附测试可以看出来。
在一方面，实验证明本发明的组合物特别优选在1g/l至25g/l(0.1％至2.5％)的范围内显示了改进的细胞粘附效力。在另一方面，当使用低张的Octenisept(R)时，由于伤害感受中涉及的受体和离子管的作用，伤口疼痛的发生增加。通过使用本发明的组合物用于所提出的共同给药，在伤口和敏感性粘膜的情况中使用几乎等张的溶液(对应于约5％葡萄糖)，或在一些情况中也使用略微低张的溶液(对应于2.5％葡萄糖)，对伤害感受的负作用得以降低或消除。因此实现了无疼痛和治疗的显著改进，特别是在连锁反应中，在如腹膜上施用的情况中，防止了体液转移。
因此，根据本发明，奥替尼啶与多元醇一起提供以共同给药。所述多元醇优选包含式1的主结构：(H-C-OH)a(HO-C-OH)b(H-C-H)c。优选地，a+b至少为2，至少为3，至少为4，至少为5，至少为6或还至少为7。单独的a优选为0、1、2、3、4、5、6或还至少为7。因此组合的或独立的b可选自0、1、2、3、4、5、6或至少为7。a和b的定义确定了羟基数目，根据本发明该羟基数目是重要的。特别优选多元醇具有至少4个，优选至少5、6、7或还至少8个羟基。在a+b＝2或3的情况中，在若a+b＝4或5的另外的特定情况中，因此优选条件是如上式1的结构作为聚合物，特别是缩聚物、聚醚或聚酯提供。当然，式1的更大的结构单元可作为聚合物、缩聚物、聚醚或聚酯提供，其中聚醚或聚酯的连接O或OC(O)在如上式中未提及，并有可能作为另外的连接结构单元。就此而论，术语“聚”应理解为如上结构单元的规格，其可出现至少双重，优选三重，更优选四重，特别优选五重或还可为至少六重。在聚合物的情况中，可提供至多5000、至多4000、至多3000、至多2000、至多1000、至多800、至多500或至多300个式1的单元。
其中所述单元可由相同的基本单元均一地或同质地构建，或由基本单元的混合物非同质地构建。优选地，得自糖单体或其衍生物的糖类聚合物是非同质的。
根据本发明的多元醇可另外提供有一个或多个醛基，条件是它们与羟基之一形成(环状)半缩醛或缩醛，和/或提供有一个或多个酮基，其与羟基任选作为缩醛。特别优选醛形成为缩醛，因为醛基由于其高反应性而潜在地起毒性作用。因此，特别优选醛与其缩醛的平衡存在，在生理条件下，特别是在37℃下，缩醛与开放醛结构的平衡优选至少95％，特别地至少98％，特别优选99％。在提供酮基的情况中，在优选实施方案中在生理条件下，特别是在37℃下，缩醛与多元醇的羟基之一(分子内)的平衡至少95％，优选至少98％，至少99％。优选地，半缩醛或缩醛形成具有5、6、7、8或9个原子的分子内环。优选地，多元醇，特别是含有糖苷的缩醛形式的多元醇。
任选地，式1的基本结构的多元醇可具有羧酸基，条件是该多元醇为环尺寸优选为5至7个原子的环状半缩醛或缩醛。尽管创造性地确定了酸基团与奥替尼啶一起效果较低，仍然有记载例如在葡萄糖醛酸的基础上显示了提高的效力(相比于常规Octenisept(R))。葡萄糖醛酸为类似于葡萄糖的作为具有6个原子的环状缩醛存在的羧酸，其中第六个碳原子被氧化为羧酸。
除了目的限制的奥替尼啶或其药用盐之外，本发明在另一方面涉及优选旨在用于在溶液中的联合治疗给药的试剂盒，其包含如上定义的多元醇和奥替尼啶或其药用盐，特别是盐酸奥替尼啶。奥替尼啶，特别是或其盐可根据试剂盒而作为溶解的奥替尼啶提供。作为选择或另外地，多元醇已被溶解。这种溶液使得奥替尼啶可被快速利用，特别是用于消毒。
在另一方面，本发明涉及溶液形式的药物组合物，其包含如上定义的多元醇和奥替尼啶或其药用盐，特别是盐酸奥替尼啶。本发明也公开了作为药物组合物的多元醇与奥替尼啶的混合物。特别地本发明可提供固体混合物，以便在给药之前不久溶解。
优选地，根据本发明的多元醇为化学式2的糖类：Cn(H2O)m，其中n为至少为3，优选4、5、6、7、8、9、10、11或至少为12的整数，m为n-15％至n+15％(四舍五入整数)范围内的整数，优选为n-1、n或n+1。此处四舍五入数学完成，即...5的小数位数上舍入，且...4999下舍入。当然这些糖类也可被聚合，特别是缩聚为可溶性糖类低聚物或糖类聚合物。特别地，特别优选形成溶液而无由多元醇导致的浑浊的能力。尽管在特别优选的实施方案中，根据本发明的制剂作为凝胶，特别是水凝胶提供，但根据本发明的多元醇不应理解为凝胶形成剂，特别是由于凝胶形成剂不应理解为可溶性物质，而应理解为溶剂化的半固体结构。
在特别优选的实施方案中，所述多元醇不带电荷。尽管略微酸性的多元醇，例如葡萄糖醛酸也是可能的，但最佳结果使用不带电荷的多元醇实现。若多元醇为弱酸，则多元醇的pKa值优选为3以上，更优选为3.5以上，4.5以上，4以上，或5以上。
在特别优选的实施方案中，多元醇为单糖或二糖或者单糖或二糖的脱氧羧酸或单羧酸衍生物。在另外特定的实施方案中，所述多元醇包括醛糖或酮糖，优选包括己醛糖、戊醛糖、己酮糖或戊酮糖。本发明的多元醇的特别优选的例子为葡萄糖、半乳糖、果糖、岩藻糖、麦芽糖、核糖、脱氧核糖、脱氧葡萄糖，特别是2-脱氧葡萄糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖醛酸、右旋糖、益寿糖、麦芽糖醇糖浆、多聚葡萄糖、葡聚糖和低聚果糖。
优选地，奥替尼啶和多元醇溶解于水溶液中，优选纯水中。任选地，少量醇可作为溶剂提供，例如乙醇、丙醇或异丁醇。在这种情况中，醇浓度优选为5％以下，3％以下，2％以下或1％以下。
优选地，用于与奥替尼啶一起给药的溶液中的多元醇以至少0.001％，至少0.005％或至少0.01％，优选至少0.025％，特别优选至少0.1％，至少0.5％，至少1％，最优选至少2.5％(w/v)的浓度提供。在此情况中浓度规格(w/v)是重量/体积的浓度。优选地，多元醇在用于与奥替尼啶一起给药的溶液中的最大浓度为12％，优选10％，特别地至多7.5％，最优选至多5％(w/v)。
在另外特别优选的实施方案中，奥替尼啶在用于与多元醇一起给药的溶液中或者在组合物的共同溶液中或者在试剂盒中具有至少0.0001％，特别优选至少0.001％，特别优选至少0.002％，至少0.005％，至少0.01％或至少0.05％(w/w)的奥替尼啶浓度。在另外特别优选的实施方案中，奥替尼啶浓度为至多5％，至多1％，至多0.5％或至多0.2％(w/w)。
尽管创造性地确定了根据本发明的多元醇可防止盐，特别是NaCl对奥替尼啶的掩盖作用，但优选的是盐浓度，特别是NaCl浓度为至多0.5％(w/v)，优选至多0.1％，至多0.05％，至多0.01％，特别优选至多0.005％，最优选至多0.001％。
在特定的实施方案中，在试剂盒或组合物中的目的限制的奥替尼啶的制剂中多元醇和/或奥替尼啶在载体中提供。所述载体优选选自凝胶，优选水凝胶，或者任选地用含有多元醇和/或奥替尼啶的溶液浸渍的伤口敷料或拭子。另外的载体包括用于缓释的载体，其作为更长效的试剂更缓更慢地释放活性剂组合。这种具有相应的载体的制剂尤其适于局部和快速给药。
根据本发明的用于联合治疗给药的具有奥替尼啶和多元醇的奥替尼啶、试剂盒或组合物特别旨在治疗特别与皮肤、粘膜，特别是***或腹腔相关的伤口或烧伤、以及治疗或预防特别是在外科程序中出现的内脏伤口，或者旨在治疗和预防感染，特别是伤口感染，优选烧伤伤口、特别是皮肤、粘膜，特别是***、腹腔、特别是在外科程序的情况中的内脏感染，或为了预防外科程序中的内脏感染。在另一方面本发明涉及旨在提高在治疗上使用的奥替尼啶的效力的多元醇，优选葡萄糖；以及奥替尼啶或其药用盐，例如旨在与多元醇，优选葡萄糖一起共同治疗给药的盐酸奥替尼啶。
使用葡萄糖5％作为易处理、随处可得并易于预测的稀释剂使得奥替尼啶有可能以不被抑制的亲和力粘附至细菌表面，正如从细胞粘附测试可推断的，制菌效果完全存在并支持对于伤口愈合有益的细胞结构的稳定。
在另一方面，本发明涉及一种包含葡萄糖和奥替尼啶或其药用盐，特别是盐酸奥替尼啶的试剂盒。特别地在该试剂盒的联合给药的情况下具有改进的伤口愈合的创造性作用。本发明也提供了其中葡萄糖和奥替尼啶分开提供的试剂盒。其组分可特别被用于联合给药。优选地，葡萄糖或奥替尼啶或这两种组分的溶液。溶解的葡萄糖或奥替尼啶，特别优选的溶解的葡萄糖以及溶解的奥替尼啶的使用允许例如通过混合两种物质或两种溶液以及随后的施用而快速给药。
根据本发明的试剂盒或药物组合物的溶液优选为水溶液。特别地，水可作为纯溶剂提供，也可具有些许其他有机溶剂，例如醇。优选地，这种溶液的醇含量为10％以下，特别地5％以下，特别优选至多2％或1％以下。
用于与奥替尼啶或其中两种物质已得以混合的奥替尼啶的药物组合物一起给药的试剂盒中多元醇溶液中的多元醇浓度，优选葡萄糖浓度为至少0.001％，至少0.005％或至少0.01％，特别优选至少0.05％或至少0.1％，特别优选至少0.5％，至少1％或至少2.5％(给出的所有百分数为w/v)。优选地，多元醇浓度，优选葡萄糖浓度为至多30％，至多20％，至多10％，至多8％，至多5％(w/v)。在包含旨在例如以1∶1的比例混合的多元醇溶液和奥替尼啶溶液的试剂盒中的优选浓度可充分增加，例如在1∶1的混合比例的情况中它们加倍，例如最优选多元醇溶液的多元醇浓度为5-10％，奥替尼啶溶液的奥替尼啶浓度为0.004-1％。
本文所用的浓度指示(w/v)表示重量/体积。本文也使用的浓度指示(w/w)表示与各自制剂或溶液的总重量的重量比。
优选地，用于与葡萄糖一起共同给药的奥替尼啶溶液或包含奥替尼啶溶液的药物组合物具有至少0.0001％(w/w)，优选至少0.001％，特别优选至少0.002％，至少0.005％，至少0.01％或至少0.05％的奥替尼啶浓度。优选地，奥替尼啶的最大浓度为至多10％(w/w)，优选至多5％，至多1％，特别优选至多0.5％，特别优选至多0.2％。
如本文已提及和用实施例所说明的，盐含量，特别是高NaCl浓度可例如在生理条件下抑制奥替尼啶的作用。尽管葡萄糖可防止该抑制作用，但NaCl浓度在本发明的特定实施方案中受到限制。优选地，根据本发明的用于与葡萄糖一起给药的奥替尼啶溶液或其药物组合物包含0.1％(w/v)以下，优选0.05％以下或0.01％以下，特别优选0.05％以下，最优选0.001％以下的盐浓度，特别是NaCl浓度。
根据本发明的试剂盒以及具有奥替尼啶和葡萄糖的药物组合物，葡萄糖和/或奥替尼啶可在载体中提供。优选地，所述载体为凝胶，特别是水凝胶。另一可能的载体为任选地用含有葡萄糖和/或奥替尼啶的溶液浸渍的伤口敷料或拭子。这种伤口敷料或这种凝胶可直接给药或通过添加分别选自葡萄糖和/或奥替尼啶的其他组分给药。另外的载体包括缓释载体，例如微胶囊，其作为长效给药剂延迟或更慢的释放活性剂组合。凝胶或水凝胶可用常规凝胶形成剂制得，所述凝胶形成剂为例如如羟乙基纤维素的纤维素衍生物。另外可能的载体包括乳状液，优选水包油或油包水乳状液和脂质体。特别地，优选的是提供无菌的根据本发明的溶液。
通常，因此本发明涉及包含葡萄糖和奥替尼啶的溶液形式的药物组合物，其优选如同在Octenisept(R)组合物中那样。
根据本发明的试剂盒或组合物特别地被用于制造用于治疗伤口或烧伤或者用于治疗和预防感染，特别是伤口感染的治疗给药的药物。优选地，所述组合物或试剂盒用于治疗伤口、感染、特别是伤口感染、皮肤、粘膜，特别是***、内脏、腹腔的烧伤，特别是在外科程序的情况中。因此根据本发明的制剂构成了特别有用的医治，就外科程序而论，其可有效用作消毒剂。
根据本发明的医药组合物或试剂盒的葡萄糖或奥替尼啶溶液特别旨在用于生理pH的情况。因此pH值可例如为5至9之间，优选至多pH 8。假如是必需的，pH指可通过合适的缓冲液(例如有机酸(如柠檬酸、乙酸、富马酸或马来酸)，以及无机酸(例如盐酸、磷酸或硫酸)或它们的碱金属盐或碱土金属盐(特别是钠、钾、镁、钙)的缓冲液)或者通过药物可接受的碱(例如NaOH)的缓冲液提供。
特别地，根据本发明，奥替尼啶溶液或完整的医药组合物为不含沉淀的奥替尼啶的澄清溶液。这样的溶液可在本发明的载体材料中，例如在凝胶或水凝胶或伤口敷料中提供。
附图说明
本发明通过如下非限制性的附图和实施例而进一步说明。在所述附图中：
图1：从Octenisept(R)-NaCl-溶液中沉淀的奥替尼啶晶体的倒置显微镜图像。
图2：在使用甲基紫的细胞分离分析中通过加入NaCl或葡萄糖而改变的Octenisept(R)引发的细胞分离。a：结果的条形图：条形代表四个独立实验的平均值±标准偏差。b：细胞层的照片。
图3a和3b：在使用甲基紫的细胞分离分析中通过加入不同的糖类而改变的Octenisept(R)引发的细胞分离。
图4：葡萄糖添加剂对在甲基紫分析中Octenisept(R)引发的来自培养基的细胞分离的浓度依赖性。在用甲基紫洗涤和染色粘附细胞之后，在550nm下测量消光(条形代表3次读数的平均值±标准偏差)。起始浓度为0.1％奥替尼啶溶液(Octenisept(R))，使用5％葡萄糖溶液在0.01∶200至1∶2之间的步骤进行稀释。
具体实施方式
实施例：
处理伤口的理想的一系列因素(constellation)为I.伤口上的微生物生物膜的表面破坏和II.刺激伤口愈合步骤，从而形成底部组织之下的固体层。在细胞培养中，在组织结构中增生细胞的附着对应于在细胞骨架、整合素和培养皿底部的基体之间的固体连接的形成。为了量化这些参数，在诸如洗涤的机械应力下测定细胞层的抗分离性。剩余的细胞层用甲基紫染色并通过吸光光度测定法进行量化。本发明证实了通过在限定的Octenisept(R)的稀释液中使用特定葡萄糖溶液可获得额外的效果，其改进细胞粘附并可解释所观察到的伤口愈合的改进。
实施例1：试剂
Octenisept(R)(Schülke & Mayr)溶液(0.1％(w/w)盐酸奥替尼啶和2％(w/w)2-苯氧乙醇的水溶液)；NaCl溶液(0.9％(w/v)的水溶液)；5％葡萄糖(Mayrhofer Pharmaceuticals)5％葡萄糖溶液在水中；
乳糖、2-脱氧葡萄糖、蔗糖、果糖、聚乙二醇、软骨素-4-硫酸酯、软骨素-6-硫酸酯、皮肤素硫酸酯和葡聚糖硫酸酯无菌过滤至最终浓度为5％(w/v)的水溶液。
为了与培养的细胞共同孵育，混合等分的Octenisept(R)和特定的添加剂并在使用前在4℃下储存一个星期。
实施例2：细胞培养基
人胶质母细胞瘤细胞株U373在37°和5％CO2条件下在补充有10％PCS(GibcoTM)，2mM谷氨酰胺(PPA)和100U/ml盘尼西林/链霉素(PAA)的Dulbecco′s Modified Eagle Medium(DMEM)培养基中培养。细胞在单层中培养并在80％融合时传代。在进行细胞粘附实验之前，将细胞转移至96孔板上并进行融合。
实施例3：细胞粘附的测定
如引文中所详细描述的进行细胞粘附(Uchide，N.和Toyoda H.，(2007)J Immunol Methods，328(1-2)：215-9)。U373细胞在96孔板中在不含葡萄糖的Leibovitz介质中用单独的Octenisept(R)(最终浓度5％(v/v)Octenisept(R)，这等同于0.005％盐酸奥替尼啶)或与指定的添加剂(5％v/v)共同培养1小时。在去除上清液之后，标准化洗涤程序进行3次，之后使用马达控制的吸管加入PBS，导致没粘附的细胞分离。之后，仅有那些基体形成固体连接的细胞用戊二醛固定，并在去除戊二醛之后用甲基紫染色。沉淀的染色剂用SDS缓冲液溶解，并在550nm下在ELISA酶标仪中测量消光。
实施例4：沉淀分析
通过沉淀物的分析测定Octenisept(R)组分在NaCl溶液中的溶解度的稳定性，其是它们相互作用的指示剂。在Octenisept(R)与等分的0.9％w/v NaCl或5％糖类在无菌重蒸馏水中在4℃下共培养3、12、24和72小时之后，溶液在2500rpm下离心5分钟，用Zeiss倒置显微镜分析沉淀物(如果存在)，所述Zeiss倒置显微镜带有具有METAVIEW微缩摄影文件***的数码相机。
实施例5：将NaCl加入Octenisept(R)导致结晶和沉淀
带正电荷的奥替尼啶和细菌表面上的负电荷引发其效力。如果如常规完成的那样给药用生理氯化钠溶液稀释1∶1的Octenisept(R)，由NaCl和偶极水组成的混合水合物壳将在奥替尼啶分子周围形成。生理盐水溶液中的高离子强度导致(并不局限于特定的理论)基于奥替尼啶的正电荷的杀菌作用的降低。因此，用NaCl的稀释液损害了效力。本发明证明了这不仅构成了略微的损害，还特别地引发了结晶。
结晶沉淀的显微照片：
在4℃下96小时的培养之后Octenisept(R)与生理氯化钠溶液的混合物中产生结晶沉淀(图1)，当加热至60℃时该结晶沉淀再次溶解(20x透镜)。在Octenisept(R)与5％葡萄糖(1∶1)的混合物中，甚至在30天之后确定无沉淀。作为稀释剂的其他极性不带电荷的糖类不形成晶体，然而，导致快速微结晶或胶体浑浊的诸如软骨素硫酸酯、皮肤素硫酸酯或乙酰肝素硫酸酯的硫酸盐化聚合的碳氢化合物形成晶体。
实施例6：葡萄糖和NaCl添加剂对在甲基紫分析中Octenisept(R)引发的自培养基的细胞粘附的影响
通过使用5％葡萄糖溶液的稀释液可防止结晶沉淀。现在检测是否该添加剂确保有助于伤口愈合改进的作用。U373细胞在Leibovitz介质中与单独的Octenisept(R)或带有添加剂(1∶1，使用葡萄糖5％或NaCl 0.9％)的Octenisept(R)培养1小时。在每种情况中，将5μl各自的溶液加入100μl介质中。在洗涤和用晶体紫染色粘附细胞之后，在550nm下测量消光(图2a)。将对照物的消光设定为1。用Bonferroni的多重比较测试(**：p＜0.01，***＜0.001)确定统计学上有显著差异。
相比于在Leibovitz介质中的细胞，单独用Octenisept(R)处理的细胞(黑色条形)显示出稳定性降低至50％，使用0.9％NaCl稀释液能使其进一步降低(垂直条纹条形)。使用5％葡萄糖，抗分离性显著提高至对照物的80％(灰色条形)。葡萄糖的浓度系列表明最佳添加为原液的2％或最终浓度0.1％(图4)。在用Octenisept(R)+葡萄糖处理之后粘附至底物的细胞数目显著高于用Octenisept(R)+NaCl处理之后，其中在Octenisept(R)+NaCl的最高浓度下，所有细胞分离，而Octenisept(R)+葡萄糖获得了保持完整细胞层的更牢固的粘附(图2b)。
实施例7：通过不同的多元醇改变Octenisept(R)引发的细胞粘附
多元醇形成了广泛的化合物类别，因此检测亚组是否在粘附测试中具有不同作用。在每种情况中在有5μl添加剂的100μl Leibovitz介质中培养U373细胞1小时，其中单独使用Octenisept(R)(-)或使用带有添加剂(1∶1，具有5％多元醇，葡萄糖，2-脱氧葡萄糖(2-deoxyG.)，乳糖，蔗糖，果糖，葡萄糖醛酸，聚乙二醇(PEG)，软骨素-4-硫酸酯(ch.4-s.)，软骨素-6-硫酸酯(ch.-6-s.)，皮肤素硫酸酯(dermatan-s.)或右旋糖酐硫酸酯(dextran-s.))的Octenisept(R)。在洗涤和用甲基紫染色粘附细胞之后，在550nm下测量消光。(条形代表两个独立试验(测量3次)的平均值±SD)。将对照物的消光设定为1。用Bonferroni的多重比较测试(**：p＜0.01，***＜0.001)确定统计显著性。
图3显示了在另一方面Octenisept(R)导致细胞粘附的显著降低，该降低的细胞粘附通过诸如葡萄糖、2-脱氧葡萄糖、果糖和葡萄糖醛酸的极性单体，还通过诸如乳糖、蔗糖的二糖和具有聚乙二醇的聚合物而再次提高。诸如软骨素-4-硫酸酯、软骨素-6-硫酸酯、皮肤素硫酸酯和右旋糖酐硫酸酯的带电荷的聚合物不能获得该效果，但能显著降低NaCl中的粘附值。
多元醇作为奥替尼啶的添加剂的效力在不带电荷的或略微酸性的糖类的实验中得到验证。然而，测试的聚合物硫酸盐化糖类无效果。详细地，己醛糖和戊醛糖同样起正性作用，在此类中醛糖和酮糖之间无差别。应当注意在无醛基的衍生物中，正性作用略微降低(糖醇、PEG)。可连接糖苷OH基团而不损害效果，如同作为例子的蔗糖所示。相反，就结合阳离子而论，酸基团显得更起作用。因此，作为内酯的葡萄糖醛酸具有正性作用，但磷酸盐或硫酸盐衍生的糖类无积极作用，因为它们进一步加剧了奥替尼啶引发的细胞分离。在通过电荷平衡推断降低的杀菌效果(如同其通过强卤素实现)的情况中，这些发现与杀菌效力假设一致。在施用过程中糖类的使用降低生理氯化钠浓度并支持已记载的良好杀菌作用。
实施例8：葡萄糖添加剂对在甲基紫分析中Octenisept(R)引发的自培养基的细胞粘附的浓度依赖性
为了测定具有葡萄糖添加剂的制剂再平衡细胞粘附(所述细胞粘附通过单独的Octenisept(R)或用NaCl稀释的Octenisept(R)显著降低)时的最佳浓度或稀释，使用稀释至1∶2到1∶200的5％葡萄糖浓液系列。U373细胞与单独的Octenisept(R)(在介质中1∶20)(G0)或Octenisept(R)和不同体积的5％葡萄糖溶液(在Leibovitz介质中所得最终稀释1∶200-1∶2)培养1小时。对细胞粘附的作用通过甲基紫测试进行测定，并在图4中说明。
Octenisept(R)引起细胞粘附的相当大的降低，所述细胞粘附通过加入葡萄糖1∶200或1∶100而倾向性地得以提高。保护作用的最佳效果在1∶20的稀释下测得，并显示了在进一步增加浓度的情况中的显著变化，但无恒定且相当大提高的保护作用。
细胞培养基的实验可证明：在标准化洗涤过程之后的粘附至底物的细胞数目在用Octenisept(R)+葡萄糖处理之后显著高于用Octenisept(R)+NaCl处理之后，其中在Octenisept(R)+NaCl的最高浓度下，所有细胞分离，而Octenisept(R)+葡萄糖获得了更牢固的粘附。类似于体内伤口愈合，该参数表明Octenisept(R)+葡萄糖的稀释液支持了制造机械牢固的细胞结构，并因此加速了伤口愈合(Cai等人，(2008)InvestOphthalmol Vis Sei，49(5)：2163-71；Chiang等人，(1991)Dev Biol，146(2)：377-85；Guo等人，(2008)Cancer Investigation，26(4)：369-374；Wilkinson等人，(1994)Exp Dermatol，3(5)：239-45)。使用的最佳范围确定为5％葡萄糖溶液的1∶20的稀释液或在Octenisept溶液中0.25％的绝对葡萄糖。

Claims (15)

1.奥替尼啶或其药用盐，特别是盐酸奥替尼啶，其旨在用于在溶液中的奥替尼啶与式1：(H-C-OH)a(HO-C-OH)b(H-C-H)c的多元醇的联合治疗给药，
其中a、b、c为整数，其中a+b至少为2，优选至少为3，c选自0、1或2至a+b范围内的数字，
所述多元醇另外具有一个或多个醛基，条件是它们与羟基之一形成(环状)缩醛，或者任选地具有一个或多个酮基，其与羟基之一作为缩醛，
若多元醇为环尺寸优选为5至7个原子的环状缩醛或缩醛或者其聚合物、聚醚或聚酯，则所述多元醇任选地另外具有一个或多个羧酸基团，条件是若a+b为2或3，所述多元醇作为具有至少两个式1的单元的聚合物、聚醚或聚酯存在。
2.一种旨在用于在溶液中的联合治疗给药的试剂盒，其包含如权利要求1中所述的式1的多元醇和奥替尼啶或其药用盐，特别是盐酸奥替尼啶。
3.一种溶液形式的药物组合物，其包含如权利要求1中所述的式1的多元醇和奥替尼啶或其药用盐，特别是盐酸奥替尼啶。
4.根据权利要求1至3任一项所述的奥替尼啶、试剂盒或组合物，其特征在于所述多元醇为具有化学式2：Cn(H20)m的糖类，其中n为至少为3的整数，m为n-15％至n+15％(四舍五入整数)范围内的整数，优选为n-1、n或n+1。
5.根据权利要求1至4任一项所述的奥替尼啶、试剂盒或组合物，其特征在于所述多元醇不带电荷。
6.根据权利要求1至5任一项所述的奥替尼啶、试剂盒或组合物，其特征在于所述多元醇为单糖或二糖或者单糖或二糖的脱氧羧酸或单羧酸衍生物。
7.根据权利要求1至6任一项所述的奥替尼啶、试剂盒或组合物，其特征在于所述多元醇包括醛糖或酮糖，优选己醛糖、戊醛糖、己酮糖或戊酮糖。
8.根据权利要求1至7任一项所述的奥替尼啶、试剂盒或组合物，其特征在于所述多元醇选自葡萄糖、半乳糖、果糖、岩藻糖、麦芽糖、核糖、脱氧核糖、脱氧葡萄糖，特别是2-脱氧葡萄糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖醛酸。
9.根据权利要求1至8任一项所述的奥替尼啶、试剂盒或组合物，其特征在于所述多元醇和/或奥替尼啶在溶液中，优选在水溶液中，优选水作为仅有的溶剂。
10.根据权利要求1至9任一项所述的奥替尼啶、试剂盒或组合物，其特征在于用于与奥替尼啶一起给药的在溶液中的多元醇具有0.01％至12％(w/v)之间的浓度，优选0.1％至10％之间，更优选0.5％至7.5％之间，最优选2.5％至5％之间的浓度。
11.根据权利要求1至10任一项所述的奥替尼啶、试剂盒或组合物，其特征在于用于与多元醇一起给药的在溶液中的奥替尼啶具有0.0001％至1％(w/w)的浓度，优选0.001％至0.1％之间，更优选0.002％至0.01％之间的奥替尼啶浓度。
12.根据权利要求1至11任一项所述的奥替尼啶、试剂盒或组合物，其特征在于用于奥替尼啶与多元醇一起给药的溶液具有0.1％(w/v)以下，优选0.05％以下，更优选0.01％以下，最优选0.005％以下的NaCl浓度。
13.根据权利要求1至12任一项所述的奥替尼啶、试剂盒或组合物，其特征在于多元醇和/或奥替尼啶在优选自凝胶，优选水凝胶的载体中，或者任选地在用含有多元醇和/或奥替尼啶的溶液浸渍的伤口敷料或拭子中，或在缓释载体中。
14.根据权利要求1至13任一项所述的奥替尼啶、试剂盒或组合物，其特征在于奥替尼啶和多元醇旨在治疗特别与皮肤、粘膜，特别是***相关的伤口或烧伤中的治疗给药，或者是腹腔，特别是在外科程序的情况中或作为外科程序的预防的治疗给药，或者旨在治疗和预防感染，特别是伤口感染，优选烧伤伤口感染、特别是皮肤、粘膜，特别是***、腹腔、内脏的感染，特别是在外科程序的情况中或作为外科程序的预防中的治疗给药。
15.一种药物制剂，其包含奥替尼啶溶液或一种其药物可接受的盐以及葡萄糖，该葡萄糖浓度为0.01％至12％(w/v)之间，优选0.1％至10％之间，更优选0.5％至7.5％之间，最优选2.5％至5％之间，奥替尼啶浓度为0.0001％至1％(w/w)之间，优选0.001％至0.1％之间，更优选0.002％至0.01％之间，任选地该制剂与载体组合。
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