CN102198125B - 咖啡酸苯乙酯类衍生物在制备抗肿瘤血管形成的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(I)所示化合物在制备抗肿瘤血管形成的药物中的用途：
其中，R1和R2分别独立地表示C1-C8的次烷基、C2-C8的次烯烃基；A1和A2分别独立地表示芳基、异芳基或者由卤素、-CN、-NO2、-OH、-SH、-OR3、-SR3、-R3、-R3-OR4、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-NR4R5、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-O(O)CR4、-S(O)CR4或-NR4(O)CR5取代基任意取代的芳基或异芳基，其中R3表示C1-C4的烷基，R4和R5分别独立地表示氢，C1-C4的烷基或芳基或取代芳基；以及X和Y分别独立地表示氧；且式(I)所示化合物不包括咖啡酸苯乙酯。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及咖啡酸苯乙酯类衍生物在制备抗肿瘤血管形成的药物中的用途。
背景技术
血管形成(angiogenesis)是以现有组织血管为基础，不断形成新的血管的过程。生理情况下的血管形成见于胚胎发育和伤口愈合过程。病理状态下，大量的血管形成主要见于肿瘤和慢性炎症性疾病。抑制肿瘤血管的生成不仅可以抑制肿瘤细胞的生长和繁殖，而且对于肿瘤的转移和复发也具有抑制作用(Carmeliet P，Jain RK.2000.Angiogenesis in cancer and otherdiseases.Nature.407(6801)：249-57)。
自2004年，世界上第一个抗血管生成的药物(贝伐单抗(bevacizumab)，商品名为阿瓦斯汀(Avastin)，美国Genentech公司产品)，获得美国FDA的批准用于肿瘤的治疗以来，在短短的几年内，已有十几种此类药物，分别获得了国际上多个国家的批准上市。正在进行II期、III期临床药试的药物也达50多个(Folkman J.2007.Angiogenesis：anorganizing principle for drug discovery？Nature Review Drug Discovery.6(4)：273-86)。世界上医药研发的巨头纷纷投入到此类药物的研发中，其主要原因是此类药物既能够有效抑制肿瘤的生长，又对患者的毒副作用比放疗和化疗药物明显减小，而且能够同时抑制肿瘤的转移。因此，血管生成抑制剂(angiogenesis inhibitor)的研究和应用为临床患者提供了一种新的抗癌手段和途径。
然而，目前用于抗肿瘤血管生成的药物，主要作用靶点为新生血管的内皮细胞。虽然损毁血管内皮细胞可以抑制血管的生成。但同时也不可避免的损毁了躯体正常的血管(非肿瘤血管)，特别是当肿瘤患者同时具有动脉粥样硬化的情况下，以血管内皮细胞为靶点的药物，往往不可避免地造成血管的损伤，诱发血栓形成等威胁患者生命安全的并发症。而事实上，肿瘤患者常常是老年人，老年人群也是罹患动脉粥样硬化的高危人群。因而，现有用于抗肿瘤血管生成的药物的这些副作用使其临床应用受到了限制。
研究发现，在肿瘤血管形成过程中，除了内皮细胞以外，还有其它的因素影响血管的形成，如血管的外周细胞(pericyte)，血管形成所需要的基质蛋白等，都是影响肿瘤血管形成的不可缺少的因素。因此，研发既具有抑制肿瘤血管形成，同时又不具有潜在的诱发正常非肿瘤组织血栓形成的药物，具有重要的社会意义和经济价值。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供既具有抑制肿瘤血管形成作用，同时又不会诱发由于内皮细胞损伤而诱发血栓形成的药物。
用于实现上述目的的技术方案如下：
式(I)所示化合物在制备抗肿瘤血管形成的药物中的用途：
其中，R1和R2分别独立地表示C1-C8的次烷基、C2-C8的次烯烃基；
A1和A2分别独立地表示芳基、异芳基或者由卤素、-CN、-NO2、-OH、-SH、-OR3、-SR3、-R3、-R3-OR4、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-NR4R5、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-O(O)CR4、-S(O)CR4或-NR4(O)CR5取代基任意取代的芳基或异芳基，其中R3表示C1-C4的烷基，R4和R5分别独立地表示氢，C1-C4的烷基，芳基或取代芳基；以及
X和Y分别独立地表示氧；且式(I)所示化合物不包括咖啡酸苯乙酯。
上述式(1)中，R1可以表示C2-C8的次烯烃基，优选为C2-C3的次烯烃基，更优选为-CH＝CH-。
上述式(1)中，R2可以表示C1-C8的次烷基，优选为C1-C3的次烷基，更优选为-CH2-CH2-。
上述式(1)中，A1和A2分别独立地表示芳基或者由卤素、-CN、-OR3、-SR3、-R3、-R3-OR4、-O(O)CR4或-NR4(O)CR5取代基任意取代的芳基；优选地，A1和A2分别独立地表示苯基或者由-O(O)CR4取代基任意取代的苯基；最优选地，A1表示3，4-二乙酰基苯基，A2表示苯基。
上述式(I)所示化合物的实例如下：
3，4-二乙酰基咖啡酸苯乙酯
3，4-二乙酰基咖啡酸苯乙酯为白色细小晶体，分子式为C21H20O6，分子量为368.40克/摩尔，熔点为82～83℃。
实现本发明目的的其他具体化合物如下：
在上述用途中，所述肿瘤可以包括各种实体原发性肿瘤、转移性肿瘤或复发性肿瘤。
本发明式(I)所示化合物可以抑制肿瘤新生血管的形成，可以用于有效抑制肿瘤生长和/或抑制肿瘤的复发、转移，从而***性疾病。
经药理试验研究发现，本发明式(I)所示化合物，例如3，4-二乙酰基咖啡酸苯乙酯具有重要的抑制肿瘤血管生成的作用，且其抑制肿瘤血管生成的作用主要不是通过抑制肿瘤血管内皮细胞来实现的，而是通过抑制由干细胞(stem cell)形成的血管外周细胞(pericyte)以及血管周围的基质蛋白的合成分泌来完成的。因此，其具有较高的临床应用价值和良好的开发前景，可用于肿瘤性疾病(例如各种原发性或转移性的肿瘤性疾病)预防和/或治疗以及肿瘤疾病进展的控制。
基于上述研究成果，本发明还提供了式(I)所示化合物在制备预防和/或***及其相关疾病的药物中的用途。所述肿瘤可以包括各种实体原发性肿瘤、转移性肿瘤或复发性肿瘤。
与现有技术相比，本发明至少存在以下有益效果：
本发明式(I)的化合物在抗肿瘤血管形成中是通过抑制肿瘤血管的外周细胞以及血管周围的基质蛋白的合成分泌来完成的。本发明药物的作用的靶点，在血管腔外，而血栓的形成在血管腔内。所以，本垒是既具有抑制肿瘤血管形成，同时又不具有潜在的诱发由于内皮细胞损伤引起的血栓形成的药物，具有重要的社会意义和经济价值。
咖啡酸苯乙酯在50-100μM的浓度条件下对血管外周细胞(pericyte)介导的肿瘤血管的形成没有显示抑制作用。而二乙酰基咖啡酸苯乙酯在同样的浓度下，显著抑制肿瘤血管的形成。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1：3，4-二乙酰基咖啡酸苯乙酯对离体血管网络形成的抑制作用；其中，对照组：为空白对照组：即在离体培养血管网络模型中不加任何药物或溶媒；DMSO组：即在离体培养血管网络模型中，加入等量溶剂二甲基亚砜，即Vehicle组；5μM组、10μM组、20μM组、50μM组、100μM组：在离体培养血管网络模型中，分别加入化合物3，4-二乙酰基咖啡酸苯乙酯，使其终浓度分别为5μM、10μM、20μM、50μM与100μM；
图2：3，4-二乙酰基咖啡酸苯乙酯对人肝细胞癌株BEL-7402细胞在BALB/c裸鼠活体接种肿瘤生长的抑制作用；其中，对照组：等量的对照溶液，3周后检测的肿瘤体积体重的比值；实验组(CAPE-1’组)：为BALB/c裸鼠活体接种人肝细胞癌株BEL-7402后，给予小鼠每天灌喂3，4-二乙酰基咖啡酸苯乙酯化合物，3周后检测的肿瘤体积体重的比值；
图3：咖啡酸苯乙酯和3，4-二乙酰基咖啡酸苯乙酯化合物对血管外周细胞(pericyte)介导的肿瘤血管的形成的抑制作用。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例13，4-二乙酰基咖啡酸苯乙酯对离体血管网络形成的抑制作用
首先，我们构建了成人干细胞和血管内皮细胞共培养所形成的血管网络模型。成体干细胞具有分化成血管周围细胞(pericyte)的作用，并且分泌血管生成所需要的细胞因子，促进新生血管的形成。我们将分离培养的成人干细胞应用EGM培养液，培养传代3-6代以备应用。分离培养的人类内皮细胞来自于健康婴儿(38-40周)的脐带血，通过梯度离心去除单核细胞，将细胞培养EGM培养液培养出原代血管内皮细胞，传代后应用4-8代。将成人干细胞种植在细胞培养皿中，细胞密度保持在6×106/cm2，37℃，5％CO2孵育3小时后，在成人干细胞滋养层细胞之上种植血管内皮细胞，其细胞密度达到1×106/cm2，两种细胞共同培养六天后，观察管状网络的形成，通过应用CD31荧光染色标记和辣根酶染色标记新生血管网络的形成。
我们将不同剂量的3，4-二乙酰基咖啡酸苯乙酯化合物(由北京大学医学部实验室按照常规化学方法制备)与离体血管网络***共培养，经SPSS16.0软件One-Way分析发现结果发现该衍生物随着剂量的增加，可以明显降低血管网络的形成的长度和数量，实验结果如图1所示。对照组、DMSO组和5um组的血管网络形成的长度(Total Tube Length，TL)比较(2.850±0.689mm/mm2，2.47±0.534mm/mm2，2.802±0.212mm/mm2)经统计三者之间没有显著性差异(P＞0.05)，而和10um组、20um组、50um组、100um组(0.874±0.117mm/mm2，0.337±0.89mm/mm2，0.084±0.032mm/mm2，0.0054±0.002mm/mm2)，存在显著性差异(P＜0.05)。对照组、DMSO组和5um组的血管片段数目(Number of Branch，NB)比较(5.97±0.61/mm2，5.76±0.71/mm2，6.12±0.48/mm2)经统计三者之间没有显著性差异(P＞0.05)，而和10um组、20um组、50um组、100um组(1.55±0.17/mm2，0.50±0.063/mm2，0.13±0.026/mm2，0.04±0.001/mm2)，存在显著性差异(P＜0.05)。然而各组中CD31+的ECs的细胞总数未出现明显差异。对照组、DMSO组、5um组、10um组、20um组、50um组和100um组中ECs细胞总数分别为7.52±1.24/mm2，8.66±1.31/mm2，8.87±1.59/mm2，6.0±1.72/mm2，6.22±1.42/mm2，952±1.34/mm2，8.33±0.79/mm2，经分析，各组之间没有明显差异。
由此可见，3，4-二乙酰基咖啡酸苯乙酯化合物对离体血管网络形成具有抑制作用。
实施例23，4-二乙酰基咖啡酸苯乙酯对人肝细胞癌株BEL-7402细胞在BALB/c裸鼠活体接种肿瘤生长的抑制作用
首先，以1×106个人肝细胞癌株BEL-7402细胞，皮下注射(sc)到雄性BALB/c裸鼠前肢部皮下，成瘤后处死荷瘤鼠，剪开皮肤，分离取出完整肿瘤组织，浸入生理盐水中，剪碎成2mm直径碎块。植入拟用于药物实验的另一批裸鼠前肢部皮下。将荷瘤裸鼠随机均分为实验组和对照组，每组有10只鼠，实验组给与式(I)化合物的5‰的CMC溶液，通过灌胃的方法给予实验组荷瘤裸鼠模型，给药剂量为20mg/kg，对照组给与对照溶液。每周连续用药6天，第7天休息，共用药3周；对照组使用对照溶液灌胃，时间与实验组相同。定期记录实验数据如肿瘤大小(即长径a及短径b)，实验动物体重(g)等，并照相。记录每次的测量结果，根据测量结果分别计算每只动物的肿瘤体积和肿瘤体积体重比。
肿瘤体积计算公式：v＝a×b2/2(a为肿瘤长径，b为肿瘤短径，单位为mm，v单位为mm3)。肿瘤体积体重比计算公式：p＝v/w(v为体积，单位为mm3，w为鼠体重，单位为g，p的单位为mm3/g)。结果如图2所示(CAPE-1’组即为实验组)，对照组动物在潜伏期(9天)之后，平均肿瘤体积迅速增大。而实验组动物的肿瘤平均体积始终保持原来的水平，未显示显著的变化。详见图2。该图为实验组和对照组动物肿瘤体积变化情况的比较。横坐标为给药天数，纵坐标为荷瘤鼠的肿瘤体积相对值(＝肿瘤体积实际测量值/用药第一天肿瘤体积实际测量值)。
上述实验结果表明，3，4-二乙酰基咖啡酸苯乙酯对人肝细胞癌株BEL-7402细胞在BALB/c裸鼠活体接种肿瘤生长具有抑制作用。
实施例3咖啡酸苯乙酯对血管外周细胞(pericyte)介导的肿瘤血管的形成的抑制作用
我们构建了间质干细胞(Stromal cells)和血管内皮细胞(EndothlialCells，ECs)共培养制作的血管形成模型。间质干细胞(Stromal cells)和血管内皮细胞(Endothlial Cells，ECs)由印第安纳州州立大学医学院血管生物医药中心惠赠。将间质干细胞(Stromal cells)种植在细胞培养皿中，细胞密度保持在6×106/cm2，培养液EBM-2/5％FBS孵育3小时后，在间质干细胞滋养层细胞之上种植Ecs，Ecs细胞密度达到1×106/cm2，两种细胞共同培养在EBM-2/5％FBS培养液中，培养六天，观察管状血管的形成，CD31荧光染色标记和辣根酶染色标记Ecs血管的形成。
然后，研究咖啡酸苯乙酯和3，4-二乙酰基咖啡酸苯乙酯化合物在50-100μM的浓度条件下对血管外周细胞(pericyte)介导的肿瘤血管的形成的抑制作用。结果如表1和图3所示。
表1血管网络形成的长度(Total Tube Length，TL，n＝8)
由表1和图3可以看出，3，4-二乙酰基咖啡酸苯乙酯化合物在50-100μM的浓度条件下对血管外周细胞(pericyte)介导的肿瘤血管的形成的抑制作用。而咖啡酸苯乙酯在50-100μM的浓度条件下对血管外周细胞(pericyte)介导的肿瘤血管的形成未显示抑制作用。
这说明在抑制肿瘤血管形成作用方面，本发明的3，4-二乙酰基咖啡酸苯乙酯化合物效果更好。
Claims (2)
1.下式所示的化合物
在制备抗肿瘤血管形成的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肿瘤包括各种实体原发性肿瘤、转移性肿瘤或复发性肿瘤。
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