CN102186503B - 不溶于水或难溶于水的药物的稳定水性制剂 - Google Patents

不溶于水或难溶于水的药物的稳定水性制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN102186503B
CN102186503B CN200980141176.6A CN200980141176A CN102186503B CN 102186503 B CN102186503 B CN 102186503B CN 200980141176 A CN200980141176 A CN 200980141176A CN 102186503 B CN102186503 B CN 102186503B
Authority
CN
China
Prior art keywords
cyclodextrin
terameprocol
preparation
water
methods according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN200980141176.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102186503A (zh
Inventor
杰茜卡·安德烈娅·洛杜卡·布隆贝格
安东尼·斯蒂芬·奇尔顿
托马斯·塞缪尔·因加利内拉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Erimos Pharmaceuticals LLC
Original Assignee
Erimos Pharmaceuticals LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erimos Pharmaceuticals LLC filed Critical Erimos Pharmaceuticals LLC
Publication of CN102186503A publication Critical patent/CN102186503A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102186503B publication Critical patent/CN102186503B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一种新颖的药物制剂和用于生产基于难溶或不溶于水的药物制剂的水溶液的方法。药物与包埋载体环糊精相结合，摒弃了使用有机溶剂的需要，在环糊***溶液中结合药物，将所得混合物加热至高于其熔点，使药物进入环糊精。

Description

不溶于水或难溶于水的药物的稳定水性制剂
技术领域
相关申请的交叉引用
本申请交叉引用了均于2006年1月27日提交的申请号11/814,880和11/814,838与均于2005年1月27日提交的美国临时专利申请Nos.60/647,495和60/647,648以及2008年10月15日提交的临时专利申请No.61/105/599，所述申请通过全文引用合并在此。本申请要求于2008年10月15日提交的临时专利申请No.61/105/599的优先权。
背景技术
在将不溶或难溶于水的药物传递进入体循环并通过体循环到达靶组织方面，药物面临着重大挑战。将不溶或难溶于水的制剂溶解入适合人类利用(例如口服、局部敷用、静脉注射、肌肉注射和皮下注射)的水溶液代表了药物传递***的重要的技术障碍。通常，溶解性问题通过使用共溶***来处理。遗憾的是，共溶***由于使用的共溶剂的量可能会增加副作用。此外，它们需要更多的分析测试来确定另加的共溶赋形剂是否从IV管路中过滤或提取组分。
本申请涉及不溶或难溶于水的化合物的组合物，包括但不限于四-邻-甲基NDGA，也被称为terameprocol，或也称为EM-1421，施用于动物或人体用于疾病，例如肿瘤、牛皮癣或其他增殖性或炎症性疾病，病毒性疾病、代谢性疾病比如糖尿病或神经元疾病包括神经变性疾病比如阿尔茨海默氏病、中风、肌萎缩性侧束硬化症和帕金森症的治疗。
Terameprocol以中位-去甲二氢化愈创木酸(m-NDGA)与硫酸二甲酯在碱存在下合成。产物经分离和结晶得到纯化的用于最终药品的Terameprocol产品。Terameprocol为白色到类白色固体(CAS# 24150-24-1)，化学式为C22H30O4及化学结构式为：
Terameprocol是分子量为358.5g/mol的小分子；疏水性和非离子的化合物。由于芳香环上取代的甲氧基(-O-CH3)的性质，该化合物极端稳定，遇碱、酸、热、光、氧化剂和水均不分解。
Terameprocol由于在所有通常用于药品静脉传递的水性介质中有效的不溶性，所以是一种极端难以配制的药物。Terameproco在水性溶剂中的溶解度，所有pH值的水中，0.9％盐水和5％葡萄糖溶液中＜0.01mg/mL，该水平低于用于评估的RP-HPLC测定的定量限。为了发展一种适于临床应用的制剂，优选药物的溶解度等于或超过5mg/mL。含量低于这个限度，将需要大量的溶剂来溶解药物。Terameprocol极低的溶解度给使用常规的制剂技术比如施用有机溶剂、表面活性剂或极端的pH值提出了重大的制剂挑战。所述传统的制剂方法将需要使用高浓度的共溶剂，且在临床或制药的重构(reconstitution)期间可能致使溶液粘滞和/或难以处理。另外，本领域公知的共溶剂已经与患者的不良反应或药物在血液循环中的沉淀相关联。当配制terameprocol用于静脉肠胃外施用时，使用传统方法取得的成功十分有限。
环糊精是水溶性的糖低聚体。存在许多不同的环糊精并且通过吡喃葡萄糖单元的数量相互区分开来。最普通的环糊精由六个、七个或八个α-D-葡萄糖单元(指分别作为α、β和γ环糊精)组成。本领域公知环糊精可用作改善特定的难溶性药物水中溶解度(水性碱制剂的制备)的增溶剂。环糊精形成具有外部亲水和内部亲脂的空腔结构。葡萄糖单元的数量决定空腔的大小。亲水性外部使得环糊精具有水溶液中的溶解度，而亲脂性内部或空腔则提供了吸引其他疏水性分子的环境。通过将药物隔离在疏水性核心，与环糊精分子溶解而形成水溶性的复合物而增溶。环糊精可以占据分子的全部或只有一部分进入空腔。形成的复合物的稳定性取决于药物分子进入环糊精空腔的适应度。
关于环糊精是否会改善特定药物的溶解度仍然具有很高的不可预见性。已知的环糊精包合物的制备方法要求包埋的药物必须溶剂化优先于包埋。对于难溶于水的化合物，使用易与水混合的共溶剂比如乙醇、聚乙二醇、丙二醇和/或表面活性剂来促进溶解。共溶剂的使用，尤其是使用高浓度可能会产生其他问题。例如，当使用聚乙二醇300促进生成环糊精terameprocol包合物的前期试验成功时，临床安全性研究显示得到的制剂在施用高剂量时与肾损害患者的不良反应有关系。
尝试了省略共溶剂，直接在没有另一种溶剂存在下在水中将terameprocol与环糊精混合来形成药物-环糊精复合物，该尝试由于药物沉淀、解络或不能形成复合物而导致了不可接受的低浓度。
不溶于水或难溶于水的药物的制剂还尝试了将药物和一种载体通过在它们的熔点或高于所述熔点的温度相混合熔融。组分首先在合适的混合器内混合熔融，产生的混合物迅速冷却生成粉末。不幸地，这种方法由于熔融药物与载体的高温经常导致不可接受的药物降解。该方法由于重构导致的缺乏水溶性而不能获得可接受的剂型。
中位-去甲二氢化愈创木酸(“NDGA”)已经进行了体内治疗模型的治疗应用的试验。例如，Jordan等人在美国专利No.5,008,294中描述了NDGA在第0天皮下移植到小鼠体内的人乳腺肿瘤MX-1中的效果(实施例2)。肿瘤生长的小鼠在第1天以单独的瘤内注射注射不同剂量的NDGA。该实施例中NDGA的增溶溶剂没有公开。另一个实施例中，10.sup.-2M的NDGA溶于4mLDMSO(即二甲基亚砜)和6mL蒸馏水的储液用于体外细胞试验(实施例5)。
正如在美国专利No.6,214,874中描述的，Huang等人进行了NDGA的特定衍生物(即“NDGA衍生物”)的治疗应用的试验。在一个实施例中，一种NDGA衍生物溶于DMSO(实施例5)。
将DMSO施用于人体是有争议的。另外，DMSO的使用与不受欢迎的副作用相关联，所述副作用比如镇静、头痛、恶心、头晕、发热或眼痛和可注意到的呼吸味。(见，例如，Brobyn，R.D.，“二甲基亚砜的人类毒理学”，Ann.N.Y.Acad.Sci.243：497-506，Jan.27，1975.)。如果邻苯二酚丁烷(catecholic butanes)，包括NDGA或NDGA衍生物(共同地，“NDGA化合物”)对人类或其他动物治疗有效，例如在PCT/US2004/016117，2004年12月29日公开，国际公开号WO 04/112696中所描述的，则将高度需要发展不含有DMSO的新制剂，来溶解所述邻苯二酚丁烷，包括NDGA化合物及其衍生物，例如M4N。另外，所述制剂应当安全和良好耐受且稳定，施用时具有极小的副作用。为了有效，所述化合物的制剂应当对有效量的游离活性化合物产生作用使其传递到所需的靶组织。本发明提供了所述需要的效果。
2006年1月27日提交的一件在先申请11/814,880中，本发明人与其他人发展了使用共溶剂***以溶解邻苯二酚丁烷的terameprocol的特定制剂。
发明内容
发明概述
本发明提供了一种用于使限制使用或不使用共溶剂的不溶于水或难溶于水的的药物溶于环糊精的新颖的制剂，及制备所述制剂的新颖的方法。
本发明目的是提供用于将水不溶性药物溶解于适于静脉注射的水性制剂的一种或更多新颖的制剂方法。
络合作用是通过将药物在不导致显著降解的条件下融化，借此得到的液化药物进入溶液中的环糊精空腔中，因而形成稳定的基于水的制剂。
本发明的一个目的是将水不溶性的邻苯二酚丁烷包括NDGA化合物比如NDGA衍生物，溶解于水中，这样的制剂不含有DMSO或类似物且适合用于注射到动物中。
本发明的另一目的是提供施用于动物、包括人的安全且无有害副作用的如上所述的制剂。
本发明的另一目的是提供具有商业上可行的稳定期间的如上所述的一种或多种制剂。
本发明的另一目的是提供可肠胃外施用于动物和人的如上所述的一种或多种制剂。
本发明的再一目的在于提供活性药物施用后在循环过程中具有治疗有效的半衰期的如上所述的一种或多种制剂。
根据本发明如上所述的一个或多个目的，提供本发明实施方式如下：
用于给动物和人注射的合适的组合物，包括活性药物成分(API)和药学上可接受的载体，其中API(即药物)不溶于水或难溶于水，以及载体包括水溶性物质，其中不溶于水的药物融化进入载体。优选的载体为环糊精。
本发明还包括受试者的疾病的治疗方法，包括：(a)提供本发明组合物；和(b)通过给受试者注射所述组合物来施用所述组合物，其中所述组合物包括有效剂量的API。
此外，本发明包括用于治疗疾病的药盒(kit)，包括本发明组合物及其使用说明。
发明简述
前面的发明概述及下述的详细说明，当结合附图阅读时会更好地理解。为了阐明本发明，目前优选的实施方式于附图中给出。应当理解，本发明不受给出的实施方式的限制。
优选实施方式的详细说明
本发明提供了用于治疗疾病的新颖的组合物、药盒及方法，所属疾病包括增殖性疾病比如肿瘤和牛皮癣、高血压、肥胖症、I型或II型糖尿病、中枢神经***疾病或神经组织退化疾病包括但不限于疼痛、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧束硬化症、帕金森症、痴呆、中风以及炎症性疾病、癌前病变或发育异常、包括比如人免疫缺陷病毒(“HIV”)、人T细胞嗜淋巴病毒(“HTLV”)、人***状瘤病毒(“HPV”)、单纯疱疹病毒(“HSV”)、乙型肝炎病毒(“HBV”)、爱泼斯坦-巴尔病毒(“EBV”)、带状疱疹、腺病毒、细小病毒、克罗伊茨费尔特-雅各布病毒(“JC病毒”)或其他的病毒感染的感染。
本发明提供不溶于水或难溶于水的药物的新颖的组合物，所述药物的熔点低于合适的水溶性载体分子的熔点。所述药物优选在水存在下加 热至至少其熔点而不会降解。特别地，本发明在不使用毒性的共溶剂或增溶剂下溶解terameprocol具有令人惊讶的效果。
此外，本发明包括用于将所述组合物给动物注射或输注的合适的材料，比如与本发明制剂的传递相容的静脉(“IV”)导管。合适的导管包括用聚合物比如单独的聚四氟乙烯(“PTFE”)或其与氟橡胶比如CHEM-Sure(Barnant公司)、聚乙烯、聚丙烯、氟化乙烯丙烯共聚物(“FEP”)、Teflon和铂硬化硅胶的结合，但不受所述结合的限制制成的导管。
本发明按照以下限定可以更清楚地理解，所述限定与本文别处限定的术语一起使用：
本文有关浓度或剂量使用的术语“大约”是指至所指数值的+-10％到20％。
本文用到的术语“活性药物成分”、“API”或提及“化合物”是指存在于药学组合物中、满足所述特性的任意的式I或NDGA化合物比如NDGA衍生物的邻苯二酚丁烷。
本文中适合使用的“缓冲剂”包括本领域任何常规的缓冲剂，比如，例如，Tris、磷酸、咪唑和重碳酸盐。
本文使用的“载体”是指无毒的固体、半固体或液体填料、稀释剂、连接料、赋形剂、增溶剂、包封材料或任意常规类型的制剂辅料，包含组合物中活性药物成分以外的其他所有组分。所述载体可以包含另外的作用剂比如润湿或乳化剂，或pH缓冲剂。需要的时候可以添加其他材料比如抗氧化剂、保湿剂、粘度稳定剂以及类似的作用剂。
本文使用的“环糊精”是指未修饰的环糊精或修饰的环糊精，包括但不限于α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精和任何包括修饰比如HPβCD或SBEβCD的修饰的环糊精。环糊精通常具有6(α-环糊精)、7(β-环糊精)和8(γ-环糊精)个糖，每个糖基多至三个取代基，因此可以由0-24个主要取代基(主要取代基限定为与环糊精环直接相连的取代基)。本发明中使用的修饰的或未修饰的环糊精可以具有任何合适数量和位置的主要取代基或其他修饰。
本文使用的NDGA的“衍生物”是指“NDGA衍生物”(见下文)。
本文使用的术语“疾病”包括本申请组合物产生治疗效果的所有的疾病、病情、感染、综合征或紊乱。所述“疾病”包括，例如但不受其限制，肿瘤、牛皮癣及其他增殖性疾病，炎症性失调包括风湿性关节炎、骨关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、动脉粥样硬化、肺慢性阻塞性疾病(“COPD”)、高血压、肥胖症、糖尿病、疼痛、中风和/或其他神经元紊乱或神经组织退化疾病或病情，包括阿尔茨海默氏病、帕金森症、多发性硬化、肌萎缩性侧束硬化症(“ALS”)和癌变前病情比如上皮内肿瘤或发育异常，以及感染性疾病。
本文使用的“不溶于水的药物”或“难溶的”是指在水中的溶解度低于要求产生临床可接受的治疗剂量。
本文使用的“M4N”、“EM-1421”或“terameprocol”是指四-邻-甲基去甲二氢化愈创木酸或四-邻-甲基NDGA。
本文使用的“NDGA”是指去甲二氢化愈创木酸。
本文使用的“NDGA化合物”是指单独地或共同地NDGA和/或任意一个或多个的NDGA衍生物。
本文使用的“百分之”、“百分数”或符号“％”是指所指示的组分基于组合物中载体的量的百分数，以重量/重量(w/w)、重量/体积(w/v)或体积/体积(v/v)浓度，当指任意特定组分时，都是基于组合物中载体的量。因此，不同类型的载体可以以上限为指示量的100％的量存在，所述指示量不排除API的存在，其含量可以以％或存在于组合物中特定的数值mg或特定的数值mg/mL，其中％或mg/mL是基于组合物中存在的总的载体的量。特定类型的载体可以组合存在，组成100％的载体。
本文使用的“药学上可接受的载体”是指无毒性的或具有特定毒性，所述特定毒性不限制在受者在需要的剂量和浓度取得容易接受的治疗效益的剂量内，且与制剂中其他成分相容。例如，所述用于包括所述邻苯二酚丁烷、NDGA化合物或NDGA衍生物的制剂的载体优选地不包括氧化剂和已知这样有毒的其他化合物。药学上可接受的载体包括增溶剂。
术语“药学上可接受的赋形剂”包括连接料、佐剂或稀释剂或其他辅助物质，比如本领域常规的易于公开获得的且无毒性或对于受者在施用剂量和浓度具有可接受的毒性，且与制剂中其他成分可以相容的赋形剂。例如，药学上可接受的辅助物质包括pH调节和缓冲剂、张度调节剂、稳定剂、润湿剂及类似物质。
本文使用的“增溶剂”是指能够溶解药剂的组合物。增溶剂也可以是载体。
本文使用的术语“受试者”和“患者”可互换，是指用本发明组合物处理的动物，包括但不限于，猴、人、猫、犬、马、牛、猪、羊、山羊、哺乳类农场动物、哺乳类竞技动物以及哺乳类宠物。
本文中所使用的术语“治疗”、“处理”等，是指获得需要的药理学和/或生理学效果。所述效果可以是以全部或部分地防止其病情或疾病或症状的方式的预防，和/或以全部或部分治疗病情或疾病和/或对病情或疾病的不良反应的治疗。“治疗”，因此，例如涵盖哺乳动物尤其是人的病情或疾病的任何治疗，且包括：(a)防止病情或疾病在可能会诱发所述病情或疾病但尚未诊断为发生的受试者身上发生；(b)抑制所述病情或疾病，比如，阻止其发展；以及(c)减轻、缓和或改善所述病情或疾病，比如，例如，引起所述病情或疾病的退化。
本发明进一步说明之前，应当理解本发明不受所描述的特定实施方式的限制，当然可以照这样变化。还应当理解本文使用的术语只是为了说明特定的实施方式，而非限定，本发明的范围仅受所附权利要求书的限制。
当给出数值范围时，应当理解每个在所述范围上下限之间***的数值及任何其他所述的或在所述范围内***的数值，到下限的十分位(to the tenth of the unit of the lower limit)，除非上下文有明确的不同指示，都是包含在本发明内的。这些更小范围的上限和下限可以独立地包含在所述的更小范围内，且也是包含在本发明内的，任何特定包含的界限在所述范围内。当所述的范围包含一个或两个界限时，扣除那些包含的界限的一个或两个后的范围也包含在本发明中。
必须注意到，本文使用的单数形式“一”，“一”和“该”包含复数的所指物，除非上下文有明确的另外的指示，因此，例如，提到“一个化合物”包含了该化合物的复数，提到“NDGA化合物”包含了提到一或更多的NDGA化合物，比如NDGA衍生物，以及本领域技术人员公知的其等效物。
本文提到的所有出版物，包括专利、专利申请和期刊文章通过它们的全文引用合并于此，包括它们引用的文献，也通过全文引用合并于此。
下文描述的本发明仅仅是通过实施例来给出而不应以任何方式解释为限制本发明。 
邻苯二酚丁烷的制备
本发明的邻苯二酚丁烷可以通过本领域公知的任何方法来制备。例如，这类化合物可通过美国专利No.5,008,294描述的方法制成。
治疗组合物的制备
本发明提供了组合物，包括药物组合物，包含邻苯二酚丁烷，包括NDGA化合物，比如NDGA衍生物，作为活性药物成分(“API”)，及药学上可接受的载体或赋形剂。通常，本发明组合物包含从低于大约0.1％(w/w)到大约20％(w/w)的活性药物成分或API，即，包含NDGA化合物和NDGA衍生物的邻苯二酚丁烷；可选择地，本发明包含约0.2％(w/w)到大约8％(w/w)的API。
药学上可接受的载体或赋形剂可以另外包含稀释剂。
本发明提供了不溶于水或难溶于水的化合物在包括修饰的环糊精的环糊精中的组合物。此处的环糊精可以是α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及修饰的环糊精可以包括例如HPβCD或SBEβCD。在一个实施方式中，本组合物包含修饰的环糊精其浓度为大约5％到大约80％，或大约10％到大约70％，或大约20％到大约60％，或大约30％到大约50％，所有这些给出的浓度均为重量/重量(w/w)浓度百分数。
在一个优选的实施方式中，HPβCD和至少足够溶解环糊精的水加入入容器中。然后加入活性成分，将混合物均匀化并加热至温度从大约80℃到大约131℃直到活性成分溶解。最优选的实施方式中温度为从大约104℃到大约115℃。
在另一个实施方式中，制剂的pH值为3-10，最优选pH值为7。pH值可以用本领域公知的用于调整pH值的药学上可接受试剂来调整。pH值的调整可以在活性成分溶解之前、之中和/或之后进行。
在另一个实施方式中，均质容器加压至压力大约0psig至大约30psig。
在另一个实施方式中，HPβCD与活性成分的混合物混匀从大约30分钟至大约24小时。
本发明最优选不包含任何类型的共溶剂或其他增加溶解度的赋形剂，当这类共溶剂或赋形剂非必要时，本领域技术人员理解在不背离本发明的精神下可以使用。
应该理解，只要此处的邻苯二酚丁烷溶解并保持在溶液中，一种或多种增溶剂或稀释剂或赋形剂可以加入所述溶液中来优化向需要所述治疗的受试者的传递。
在另一个实施方式中，本发明提供了适于注射的盐水或水的稀释剂。本发明的一个方面，当药物组合物的渗透压高时，适于注射的水用作稀释剂。
液体形式的组合物可以包括缓冲液，所述缓冲液根据邻苯二酚丁烷或NDGA化合物比如NDGA衍生物的需要的用途来选择，并且还可以包括适于需要用途的其他物质。本领域技术人员可以容易地选择合适的缓冲液，所述缓冲液的宽泛的种类为本领域公知适于需要的用途。
治疗方法
包含邻苯二酚丁烷，包括NDGA化合物的组合物发现用作治疗剂或用于对需要使用邻苯二酚丁烷或NDGA化合物的任何数量的疾病治疗的患者进行治疗。
本发明提供了用于治疗疾病的方法和组合物，所属疾病包括例如增殖性疾病比如良性和恶性肿瘤，包括但不限于实体瘤、白血病、脑瘤、脊髓瘤、牛皮癣和癌变前病情和肿瘤形成，比如上皮内瘤变或发育异常。本发明还提供了用于糖尿病，包括Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病、肥胖症及其引发的并发症，包括心血管疾病、中风和高血压的治疗。本发明另外提供了炎症性疾病包括风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化、溃疡性结肠炎、 克罗恩氏病、肺慢性阻塞性疾病(COPD)和其他免疫***相关疾病的治疗。此外，本发明提供了神经学疾病包括中枢神经***疾病和神经组织退化疾病比如阿尔茨海默氏病、痴呆症、肌萎缩性侧束硬化症和帕金森症的治疗。在另一个实施方式中，本发明提供了用于感染比如包括用于转录或复制的需要Sp1结合的病毒的病毒感染的治疗。这种需要Sp1结合的病毒的例子包括：HIV、HTLV、HPV、HSV、HBV、EBV、带状疱疹病毒、腺病毒、细小病毒和JC病毒。
多种动物宿主是可以根据主题(subject)方法治疗的，包括人类或非人类动物。通常这种宿主为“哺乳动物”或“哺乳动物的”，这些术语宽泛地用于描述哺乳纲内的有机体，包括食肉目(如狗和猫)、啮齿目(如豚鼠和大鼠)和其他哺乳动物，包括牛、山羊、马、绵羊、兔、猪和灵长目(如人类、黑猩猩和猴)。在许多实施方式中，宿主为人类。动物模型对于实验研究是有趣的，比如提供用于治疗哺乳动物疾病的模型。此外，本发明也适于动物疾病的治疗。
制剂、剂量和施用途径
在本发明的一个实施方式中，将本组合物的有效量施用于宿主，所述“有效量”是指足以产生所需结果的剂量。
施用的合适剂量依赖于待治疗的受试者，比如例如受体的一般健康情况、受体的年龄、疾病或病情的状态、受试者的体重、肿瘤的大小。通常，施用于成人的为大约0.1mg到大约10g或更少。通常的剂量在受试者每kg体重大约10mg活性药物成分到受试者每kg体重大约600mg的宽的范围内。活性成分可以以单剂量或，更通常地，以多剂量施用。用于给出成分的优选剂量本领域技术人员可以通过各种方式容易地确定。其他的有效剂量本领域技术人员可以通过常规实验确定的剂量反应曲线容易地确定。成分的量当然也根据使用的特定成分而不同。
所述活性成分施用的频率，在剂量范围内，将基于年龄、体重、疾病状态、健康状态和/或患者的反应由施予者确定。因此，所述成分可以每日、每周、每月或按惯例确定合适的施用一次或多次。所述成分可以间断施用，比如施用几天、几周或几个月的一段时间，然后不再施用， 直到一段时间过去后，比如3或6个月，然后再次施用几天、几周或几个月的一段时间。
在药物剂型中，活性成分可以单独施用或与其他药物活性成分或包括其他小分子、抗体或蛋白治疗法的治疗法联合，以及组合施用。下述的方法和赋形剂仅仅是示例性的而不受限制。
此外，如果需要，载体或赋形剂可以包含少量的辅助物质，比如pH调节和缓冲剂，张度调节剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂。制备这种剂型的实际方法是公知的，或者对于本领域技术人员来说是明显的。见，例如，雷明顿药学科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第20版，麦克出版公司(Mack Publishing Co.)，Rawlins E A，(1997)。待施用的组合物或制剂在任何情况下包含足以在治疗受试者身上取得需要状态的API。
用于注射或静脉施用的单位剂型可以包含作为无菌水、生理盐水或另外的药学上可接受的载体中溶液的组合物中的API。
此处使用的术语“单位剂型”是指适合用于人类或动物受试者作为单一剂量的物理离散单元，每个单元包含本发明API的预定的量，所述量经过计算与药学上可接受的稀释剂、载体或连接料联合足以产生需要的效果。本发明用于新颖单位剂型的规格随使用的特定化合物及取得的效果、在受试者中每种化合物的药效学而定。
具有多重或单位剂量的活性成分的药盒包含在本发明中。在这种药盒中，除了含有多重或单位剂量的包含邻苯二酚丁烷比如NDGA化合物的组合物，还具有信息性的装有说明书的包装，所述说明书描述了药物在治疗感兴趣的病理学病情的使用和伴随的效果。可选择地，每个药盒中存在有用于施用本组合物的敷料器。
可注射的本组合物可以肠道外，包括静脉、动脉、腹膜内、皮下和小泡内(intravesicularly)施用，依据对治疗的疾病合适及按本领域常规方法施用。本发明组合物打算通过注射施用，他们也可以适合于通过其他途径，例如通过局部、鼻内、吸入或植入施用。以下陈述的实施例是本质上的范例而非对本发明的限制。
附图说明
在附图中：
图1为利用共溶剂的包合物的LC-MS-MS扫描图。
图2示出了Terameprocol(EM-1421)在水性羟丙基β环糊精(HPβCD)中48小时的溶解度(高浓度)。
图3示出了Terameprocol(EM-1421)在水性HPβCD中48小时的溶解度(低浓度)。
图4示出了含terameprocol的环糊精包合物的假想图示。
图5示出了含药物-HPβCD的包合物的生产过程流程图；
图6示出了terameprocol制剂低于药物熔点(结晶存在)时的在线样品显微图像。
具体实施方式
实施例1.Terameprocol在各种溶剂中的溶解度
试验了terameprocol在各种溶剂和分散***中的溶解度。过量的固体API(20-50mg)加入1mL给出的溶剂中室温下放置于最大速度转动的转动摇床上过夜(～16小时)。样品经0.45μmPVDF滤膜过滤。滤液用乙腈进行适当稀释，使其浓度处于UV-Vis法的工作线性范围之内(0.06-0.1mg/ml)，并采用UV-Vis分光光度计对terameprocol的浓度进行测定。标准曲线方程为y＝16.70x+0.016，R2＝0.999，281nm下检测。结果显示于表1，RT为～25℃。
表1：terameprocol在各种溶剂和分散***中的溶解度
不含有过量不溶性药物的样品没有扫描其吸光度来确定terameprocol的浓度，因为表1示出的样品的溶解度值是基于可见光评价的。如表中显示的，terameprocol在室温下的药学相关溶剂中不具有任何明显的溶解度(＜10mg/mL)。在PEG300中的溶解度随温度的升高其值增大，95℃时高于600mg/mL。
使terameprocol产生良好溶解度的氯仿和二氯甲烷提示脂质体或乳化剂制剂对于取得用于静脉输注的5-20mg/mL的目标浓度可能是可行的。MCT油提供了比大豆油更好的API的溶解度。虽然与表1中列出的其他溶剂相比，修饰的环糊精(HPβCD)的固有溶解度更低，但由于这样的固 有溶解度，优化制剂过程应该会增加terameprocol的溶解量。这是通过向***提供足够的能量来提高API的运动性使其自身定向进入环糊精空腔中，使平衡得以建立并改变组分的能量态。表1所示的溶剂比如乙醇和油类由于其作为部分的治疗有效剂量施用时存在潜在的副反应，是terameprocol的静脉注射药品不想要的。
众所周知环糊精可以用作允许特定的难溶于水的药物制剂进入水溶液的增溶剂。环糊精是水溶性的环糖低聚物(低聚糖)，因吡喃葡萄糖单元的数量不同而相互区别开来。最易于获得的环糊精为含有六、七或八个α-D-葡萄糖单元(分别为α、β和γ)。药物通过包埋进入相对疏水性的环糊精空腔而增加溶解度。然而，并没有确定环糊精会改善特定药物明显的溶解度。环糊精是外表面具有羟基而中心为空腔的环状低聚糖，它们的外表面是亲水性的，因而通常能溶于水中，但所述空腔具有亲脂性质。最普通的环糊精为α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精，分别由6、7和8个α-1，4连接的葡萄糖单元组成，所述单元的数量决定了空腔的大小。
环糊精具有亲水性的外表面(可溶于水)和疏水样的内部，为非极性分子或被测物不形成或打断任何共价键形成包合物提供了微环境[Valle(2004)]。环糊精具有与众多种类的疏水性分子通过占据整个分子(“客分子”)或所述分子的某部分进入空腔而形成包合物的能力。为了将空间位阻最小化并适合进入空腔内部，被测物必须具有特定的大小和形状〔Rajewski，等(1996)；Rekharsky，等(1998)〕。包合作用的发生具有多重驱动力，首要的是当与非极性分子复合时，水分子从环糊精内部释放出来，形成更有利的(更低的)能态〔Valle(2004)；Rekharsky，等(1998)〕。其他有贡献的作用力可以是：一旦水从环糊精空腔中移出，增加与周围大量水形成氢键的数量，一旦包合物形成，增加***中范德华力和疏水作用的数量，减少将非极性被测物从极性的水性环境(即沉淀)中分离的正常条件下的排斥力〔Valle(2004)；Rekharsky，等(1998)〕。
生成的包合物的稳定性取决于客分子与环糊精空腔的配合程度。环糊精分子的疏水性空腔可以起受体的作用，容纳各种分子，或包含疏水部分的客分子来形成环糊精包合物。因此如果疏水分子能够到达环糊精 的空腔，由于客分子与环糊精空腔形成的疏水作用就能够保留在空腔内。客分子需要在包合过程中获得足够的能量来获得必要的运动性使得自己能够到达空腔并定向进入空腔。所述运动性可以通过利用能够部分溶解客分子的溶剂或创造引起驱动疏水性客分子进入空腔的分隔机理亲油性环境来影响。包合过程中形成的键不是固定的或永久的而是动态平衡的〔Szetjli(1998)〕。
难溶于水或不溶的化合物以及在前述文章中公开的，可与水混溶的溶剂比如酒精、聚乙二醇、丙二醇和表面活性剂用来通过溶解所述分子以使其可以自由地与环糊精空腔结合来促进包合。然而，这些溶剂，尤其是有剂量限制的聚乙二醇300(PEG300)的使用，限制了目标群体和临床给药剂量。
以前的产品利用共溶剂技术首先将terameprocol溶于溶剂比如PEG300中，以使得terameprocol分子能够在HPβCD空腔的疏水性内部形成包合物。利用共溶剂PEG300的唯一目的是辅助terameprocol溶解，增加复合物可利用的terameprocol分子的数量。
进行的terameprocol环糊精制剂的研究指示，理论上的结论可以得出形成的包合物实际上为1∶1(terameprocol∶HPβCD)和1∶2(terameprocol∶HPβCD)或更高的混合群体。图1示出了环糊精二聚物群体，该发现与图2和图3示出的结论，即“Ap-型相-溶解度”其中复合物与terameprocol底物呈一级反应而与HPβCD配体呈二级或更高级反应相结合，没有更进一步的化学当量研究可推断出，混合的包合物群体为1∶1、1∶2和/或更高。图4是terameprocol与HPβCD形成的1∶1和1∶2的包合物的理论图。
本发明的发明人取得了令人惊讶的发现，即terameprocol能够在环糊精中无需复杂的化学溶剂母液(matrics)进行制剂，由此导致通过制备稳定的包合物而增加了不溶于水的药物的溶解度。然而，将不溶性分子terameprocol与环糊精包合物在没有溶剂正常的反应温度下混合于水中，发现所有的低于熔点的尝试均产生了不能接受的等于和低于7mg/mL的浓度或导致terameprocol沉淀，其细节将在后面讨论。
本发明在没有使用有机溶剂的情况下取得了可行的terameprocol的水 溶液浓度，这是通过将terameprocol加热至其熔点以上混合因而形成包合物来实现的。
Terameprocol/HPβCD包合物通过在包合之前首先将HPβCD溶于水中形成的。需要高度关注的HPβCD的特性不是从将其溶解到熔化的稳定性，而是HPβCD化合期间的稳定性。基于Roquette提供的在产品名称Kleptose HPP PF下出售的HPβCD的文献，HPβCD在121℃灭菌15分钟期间是稳定的，只有在极端酸性条件(pH值为2)温度上升到60℃时才有轻微水解。当降解发生时观察到了溶液的着色(糖环降解)。在pH值为4，40℃下24小时后没有观察到显著的水解〔Roquette Freres(2007)〕。利用HPβCD的这些已证实的特性，在本发明使用的工艺条件(下述)下和反应进行期间，预期HPβCD不会发生降解。如果观察到颜色改变，应当已经在外观检查中注意到，且最可能是形成不稳定的复合物。
实施例2
进行了台上(bench-top)(10ml)到5L规模的开发研究，用来除去terameprocol/HPβCD制剂中的PEG-300。台上规模的试验得到结论有：(a)在含有30-40％HPβCD的IV制剂中，可以实现的terameprocol最大浓度是7mg/ml；(b)在高温下(80℃或更高)混合所述药物对形成包合物是非常重要的步骤；(c)一旦形成，当将复合物冷却至大约为环境条件下时必须提供高机械能。10ml和5L规模的实验所用的仪器是有区别的，10ml规模试验在带有用来混合的超声波破碎仪的玻璃烧瓶中进行，而5L实验在配备循环热浴、顶部空气动力桨叶混合器和嵌入式匀化器的10L不锈钢夹套式容器中进行。
进行了如下5L规模的试验(a)研究在上述“b”中要求的形成terameprocol环糊精包合物可以接受的温度范围，(b)评价terameprocol/HPβCD在高压蒸汽灭菌：121℃ 15min与30min的稳定性，(c)评价terameprocol/HPβCD与0.5％(w/v)的氯化钠(NaCl)的相容性，以及(d)发展可以扩大到另一个60L工业规模的工艺。用于terameprocol和环糊精(HPβCD)复合可以接受的温度确定为大于terameprocol的熔点(＞104℃)。如表2所示，对所有评价的样品类型：未经高压灭菌、高压 灭菌30分钟以及加入NaCl的制剂，生成的terameprocol/HPβCD制剂在室温(RT)下4周内、冷藏条件下4周内、加速条件(40℃)下2周内是稳定的。terameprocol/HPβCD与NaCl的相容性支持了需要时Ⅳ生产线可用0.9％的盐水冲洗以保持生产线的专利性。
表2：溶于NaCl的terameprocol和高压蒸汽灭菌后的稳定性
研发了5L被放大至60L规模的最佳工艺。
5Lterameprocol制剂工艺被放大至60L规模，进行了60L批次以(a)评价采用匀化器对加速terameprocol和HPβCD包合物形成的关键作用；(b)评价terameprocol/HPβCD包合物在使用NaOH和/或HCl混合后导致pH值调整时的稳定性；(c)比较未进行PH值调整的、进行PH值调整的、经匀化器处理的和未经匀化器处理的terameprocol样品在121℃高压灭菌30分钟的稳定性；(d)优化5L至60L制剂工艺的最佳工艺，以支持临床试验规模至373L。
确定采用功率强大的混合物器的合理设计的罐体为***提供足够的能量，其中匀化器对于包合物的形成不再具备关键作用。1)采用/未采用匀化器且未经PH值调整的和2)采用/未采用高压灭菌、未使用匀化器且批H值调整至7的Terameprocol样品，均可在40℃和RH为75％的加速条件下保持稳定达1个月。
基本上，60L规模鉴定的相同的混合步骤被应用至373L中(图5)。 373L的Terameprocol/HPβCD工艺可根据规模和所需要的设备来进行细小的调整，如HPβCD溶液的充分用量(QS)和限定合适的温度。
本发明的组合物可将不溶于水或部分溶解的药物与水溶性载体分别从重量比大约1∶100到大约1∶10的比例混合，以百分比重量为基准制成。
本领域技术人员理解上述制剂可以注射或经口施用而使用。还考虑上述制剂可以采用本领域已知的方法将其冻干并在向患者施用前以可重构的干燥形式进行销售。这种冻干形式可以提供更高的稳定性，并且由于减少了运输和储存的体积和重量而使成本下降。
实施例3所需要的最适温度的测定
在5L的夹套式容器内制备HPβCD溶液，并通过加热辅助其溶解。将Terameprocol缓缓加入到HPβCD溶液中。采用嵌入式匀化器并将温度40℃维持2小时。取反应过程中的样品，显微图像如图6-A所示。仍然有大量的Terameprocol晶体存在。温度提高至60℃，并保持匀化器搅拌1小时，显微图像见图6-B。Terameprocol晶体的数量较图6-A减少，但晶体依然很明显地存在。当温度提高至80℃，并保持匀化器搅拌2小时，注意到由于在密闭容器内加热，由于操作温度的提高，***压力略有增加。此时，取出一部分样品进行观察，结果见图6-C。与A和B相比，显示图像C中的晶体数量大大减少。温度的提高改善了terameprocol的溶解度；但全部溶解和包合并未发生。采用同样的密闭容器和匀化器重复该实验，但***温度提高至terameprocol熔点之上(＞104℃)。容器冷却后取样观察。稳定性实验结果见表2，在当时的条件立即观察或在4周后观察，没有明显的晶体形成。这说明，所需要的最佳温度应高于所述药物的熔点。
实施例4结合产物
我们认为，本发明制剂将促进不溶于水或难溶于水的药物与另外的本身不溶于水或可溶于水的活性成分的同步制剂。在药学剂型中，活性成分可以单独施用或与另外的药物活性成分或治疗方法包括其他小分子、抗体或蛋白质治疗法适当地的联合，以及组合施用。此外，API暴露在至少与API的熔点一样高的温度时不应显著降解。我们认为本发明制剂尤其适于terameprocol与紫杉醇的制剂。
本发明制剂还可与包含水溶性药物的产品结合。水溶性药物比如甲氨蝶呤、多西他赛和氢化可的松琥珀酸钠只是可以加入到本发明制剂中的几个成分的例子。以下方法和赋形剂仅为范例而非任何形式的限制。第二种成分加入的时机部分取决于其在将所述不溶于水的药物熔化进入环糊精分子时所需要的温度的稳定性，如果在升高的温度下不稳定，则更适合将制剂冷却后加入第二种成分。
本领域技术人员会理解，在不背离其总体的发明思想的情况下可以对上述实施方式做出改变。因此应当理解，本发明不受所公开的特定实施方式的限制，而适用于涵盖在所附权利要求书所限定的本发明思想和范围内的改变。

Claims (31)

1.一种用于将terameprocol溶解的制剂，包括可溶于水的环糊精和terameprocol以及溶解水溶性环糊精的足够量的水，其中通过将terameprocol加热至高于其熔点的温度促使其进入可溶于水的环糊精。
2.权利要求1所述的制剂，其中所述制剂不含有机溶剂。
3.权利要求1所述的制剂，其中terameprocol在其降解前熔化。
4.权利要求1所述的制剂，其中所述水性组合物加热至低于所述terameprocol分解点但高于其熔点的温度。
5.权利要求1所述的制剂，其中所述terameprocol与可溶于水的环糊精分别以从1:100到1:10的比例混合，以百分比重量为基准。
6.权利要求1所述的制剂，其中所述环糊精选自以下羟丙基β-环糊精、磺丁基醚β-环糊精中的至少一种。
7.权利要求6所述的制剂，其中所述环糊精为羟丙基β-环糊精。
8.权利要求1所述的制剂，其中所述制剂还包括第二药物，所述第二药物为紫杉醇、甲氨蝶呤、多西他赛或氢化可的松琥珀酸钠。
9.权利要求1所述的制剂，其中产物为冻干的。
10.权利要求1所述的制剂，其中pH值为3-9。
11.权利要求1所述的制剂，其中pH值为7.1。
12.用于从terameprocol制备水性terameprocol制剂的方法，包括将水溶性环糊精溶于水中，加入terameprocol，将溶液加热至至少与terameprocol的熔点相同的温度。
13.权利要求12所述的方法，其中将溶液摇动以促进terameprocol与溶于水的环糊精的结合。
14.权利要求12所述的方法，其中将所述水性溶液加热至低于所述terameprocol分解点但高于其熔点的温度。
15.权利要求12所述的方法，其中所述terameprocol与环糊精以重量比从1:100到1:10的比例混合。
16.权利要求12所述的方法，其中所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基β-环糊精或磺丁基醚β-环糊精中的至少一种。
17.权利要求16所述的方法，其中所述环糊精选自以下羟丙基β-环糊精、磺丁基醚β-环糊精中的至少一种。
18.权利要求17所述的方法，其中所述环糊精为羟丙基β-环糊精。
19.权利要求12所述的方法，其中所述制剂加热至从102℃到131℃的温度。
20.权利要求12所述的方法，其中所述制剂加压至从0psig到30psig。
21.权利要求12所述的方法，其中所述制剂加热及搅拌足够的时间以使得terameprocol与环糊精结合。
22.权利要求12所述的方法，其中在加热之前加入第二药物，所述第二药物为紫杉醇、甲氨蝶呤、多西他赛或氢化可的松琥珀酸钠。
23.权利要求12所述的方法，其中所述制剂的pH值调至3-9。
24.权利要12所述的方法，其中所述pH值为7.1。
25.一种水性terameprocol制剂，基本上由环糊精和terameprocol组成，其中所述制剂通过加热至高于terameprocol的熔点的温度制备。
26.权利要求25所述的制剂，还包括水。
27.权利要求25所述的制剂，其中pH值为3-9。
28.权利要求25所述的制剂，其中pH值为7.1。
29.权利要求25所述的制剂，其中所述terameprocol与环糊精分别以从1:100到1:10的比例混合，以百分比重量为基准。
30.权利要求26所述的制剂，其中所述环糊精选自以下羟丙基β-环糊精、磺丁基醚β-环糊精中的至少一种。
31.权利要求30所述的制剂，其中所述环糊精为羟丙基β-环糊精。
CN200980141176.6A 2008-10-15 2009-10-14 不溶于水或难溶于水的药物的稳定水性制剂 Active CN102186503B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10559908P 2008-10-15 2008-10-15
US61/105,599 2008-10-15
PCT/US2009/060581 WO2010045281A2 (en) 2008-10-15 2009-10-14 Stable aqueous formulations of water insoluble or poorly soluble drugs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102186503A CN102186503A (zh) 2011-09-14
CN102186503B true CN102186503B (zh) 2015-07-22

Family

ID=42099451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980141176.6A Active CN102186503B (zh) 2008-10-15 2009-10-14 不溶于水或难溶于水的药物的稳定水性制剂

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20100093872A1 (zh)
EP (1) EP2349340B1 (zh)
CN (1) CN102186503B (zh)
ES (1) ES2615957T3 (zh)
WO (1) WO2010045281A2 (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090239942A1 (en) 2006-09-15 2009-09-24 Cloyd James C Topiramate Compositions and Methods of Making and Using the Same
WO2010053487A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Composition containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and latanoprost
WO2011022286A1 (en) * 2009-08-21 2011-02-24 3M Innovative Properties Company Quinhydrone-containing sensor
US11000505B2 (en) 2010-06-29 2021-05-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Salvinorin compositions and uses thereof
US10973800B2 (en) 2010-06-29 2021-04-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Salvinorin compositions and uses thereof
JP2017508768A (ja) * 2014-03-21 2017-03-30 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア サルビノリン組成物およびその使用
GB201609222D0 (en) 2016-05-25 2016-07-06 F2G Ltd Pharmaceutical formulation
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection
EP4121417A4 (en) * 2020-05-01 2023-08-09 University Of Southern California CYCLODEXTRIN-BASED ANTIMICROBIAL THERAPY
WO2022268111A1 (zh) * 2021-06-25 2022-12-29 前沿生物药业(南京)股份有限公司 抗病毒药物组合物及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5376645A (en) * 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
WO2001080828A2 (en) * 2000-04-20 2001-11-01 Rtp Pharma Inc. Improved water-insoluble drug particle process
WO2007101111A2 (en) * 2006-02-23 2007-09-07 Erimos Pharmaceuticals Llc Methods of treating influenza viral infections
CN101150956A (zh) * 2005-01-27 2008-03-26 埃里莫斯医药品有限公司 用于注射入动物的包括ndga化合物的儿茶酚丁烷配方

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4038314A1 (de) * 1990-11-30 1992-06-04 Puetter Medice Chem Pharm Komplexe des aktiven enantiomers des ibuprofens mit cyclodextrin
US5409690A (en) * 1993-06-23 1995-04-25 Chemex Pharmaceuticals, Inc. Treatment of multidrug resistant diseases in cancer cell by potentiating with masoprocol
US6365787B1 (en) * 1994-09-30 2002-04-02 The Johns Hopkins University Compounds for the suppression of HIV TAT transactivation
US6608108B2 (en) * 1999-10-15 2003-08-19 Johns Hopkins University Method for treatment of tumors using nordihydroguaiaretic acid derivatives
US6214874B1 (en) * 1999-10-15 2001-04-10 John Hopkins University Treatment of HPV induced cancer using in situ application of two nordihydroguiaretic acid derivatives, tetramethyl NDGA M4N and tetraglycinal NDGA G4N
US7728036B2 (en) * 2003-05-20 2010-06-01 Erimos Pharmaceuticals, Llc Methods for delivery of catecholic butanes for treatment of tumors
WO2004112696A2 (en) * 2003-05-20 2004-12-29 Erimos Pharmaceutical Llp Methods and compositions for delivery of catecholic butanes for treatment of diseases
US8440648B2 (en) * 2004-07-20 2013-05-14 Erimos Pharmaceuticals Llc Methods and compositions for treatment of intraepithelial neoplasia
WO2006014669A2 (en) * 2004-07-20 2006-02-09 Erimos Pharmaceuticals Llc Methods and compositions for treatment of intraepithelial neoplasia
MX2007004025A (es) * 2004-10-06 2007-06-11 Univ Johns Hopkins Uso de derivados del acido nordihidroguaiaretico en el tratamiento de cancer e infecciones microbial y viral resistente a farmacos._.
WO2006081363A2 (en) * 2005-01-27 2006-08-03 Erimos Pharmaceuticals Llc Oral formulations for delivery of catecholic butanes including ndga compounds
US7741357B1 (en) * 2006-04-17 2010-06-22 Johns Hopkins University Heterocyclic and carbonate derivatives of NDGA and their use as new anti-HIV and anti-cancer agents
JP5362572B2 (ja) * 2006-10-02 2013-12-11 エリモス ファーマシューティカルズ エルエルシー テトラ−ｏ−置換ブタン架橋修飾ｎｄｇａ誘導体、それらの合成および薬学的使用
CN101547689B (zh) * 2006-10-02 2014-02-26 埃里莫斯医药品有限公司 通过醚键和氨基甲酸酯键四取代的ndga衍生物、它们的合成方法和药学用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5376645A (en) * 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
WO2001080828A2 (en) * 2000-04-20 2001-11-01 Rtp Pharma Inc. Improved water-insoluble drug particle process
CN101150956A (zh) * 2005-01-27 2008-03-26 埃里莫斯医药品有限公司 用于注射入动物的包括ndga化合物的儿茶酚丁烷配方
WO2007101111A2 (en) * 2006-02-23 2007-09-07 Erimos Pharmaceuticals Llc Methods of treating influenza viral infections

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010045281A2 (en) 2010-04-22
WO2010045281A3 (en) 2010-08-19
EP2349340B1 (en) 2016-11-30
EP2349340A4 (en) 2012-10-17
CN102186503A (zh) 2011-09-14
US20100093872A1 (en) 2010-04-15
EP2349340A2 (en) 2011-08-03
ES2615957T3 (es) 2017-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102186503B (zh) 不溶于水或难溶于水的药物的稳定水性制剂
CN101972480B (zh) 以氨基酸为稳定剂的聚合物胶束载药***
Shi et al. Recent advances in intravenous delivery of poorly water-soluble compounds
EP1845787B1 (en) Formulations for injection of catecholic butanes, including ndga compounds, into animals
CN101773465B (zh) 以氨基酸为稳定剂的聚合物胶束载药***
ES2764991T3 (es) Formulaciones sólidas de agentes líquidos biológicamente activos
CN101516346B (zh) 水不溶性喜树碱衍生物的亚微粒纳米颗粒及其制备方法
CA2309326C (en) Pharmaceutical compositions containing cyclodextrins and taxoids
CN105727309A (zh) 双敏感两亲性多糖-阿霉素偶联物及其药学组合物的制备和应用
CN102114246B (zh) 生物体病灶部位特异性释药的两亲性多糖衍生物载体及其药学组合物的制备和应用
CN103242517A (zh) 多功能线性-树状嵌段共聚物的制备及其在药剂学中的应用
Le Dévédec et al. PEGylated bile acids for use in drug delivery systems: enhanced solubility and bioavailability of itraconazole
CN101909614A (zh) 纳米分散体
Chen et al. Tumor microenvironment-responsive micelles for pinpointed intracellular release of doxorubicin and enhanced anti-cancer efficiency
CN105769817A (zh) 一种巯基化壳聚糖表面修饰纳米脂质载体及其制备方法
CN106946975A (zh) 一种雷公藤甲素衍生物及其制备方法与制剂
US20080194519A1 (en) Topiramate compositions and methods for their use
CN100508969C (zh) 紫杉烷环糊精包合物纳米粒及其制备方法
Ferreira et al. Cyclodextrin-based delivery systems in parenteral formulations: A critical update review
EP1848419B1 (en) Injectable preparations of diclofenac and its pharmaceutically acceptable salts
CN101474183A (zh) 靶向性抗肿瘤药氯化两面针碱复合物的制备方法、其产品及含有该产品的注射剂
KR101419137B1 (ko) 약물전달을 위한 기체생성 약물전달체 및 이의 제조방법
Praveen et al. Targeted drug delivery through nanosponges and its approach
CN101150956B (zh) 用于注射入动物的包括ndga化合物的儿茶酚丁烷配方
CN1303994C (zh) 紫杉醇囊泡注射剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant