CN102180870A - {4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺衍生物、制备方法及所述衍生物的制药用途 - Google Patents
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Abstract
{4-[2-(代苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-苯胺衍生物结构如下：
Description
技术领域
本发明涉及杂环类化合物、制备方法及其制药用途。
背景技术
文献J.Med.Chem.，2004，47，1662-1675和专利文献WO2007/033780A2、WO2005/116025A2、WO2004/043467、WO03/029248A1和WO01/072745中报道过用3-二甲基胺-(2-芳胺基-4-甲基噻唑-5)-丙烯酮与N-取代苯基硝酸胍合成得到[4-(2-芳胺基-4-甲基-噻唑-5)-嘧啶-2]-取代苯胺类衍生物，如下式示，其中R1和R2分别是烃基、芳基、芳胺基、酰胺基、烷胺基等，并经体外和体内抗肿瘤活性测试，表现出较好的生物活性。
同时，专利文献WO2007/033780A2中还对这类化合物进行了抗真菌活性测试，也有较好的生物活性。目前已经上市在使用的抗肿瘤药物，如伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼等，这些化合物都有一个共性结构噻唑-嘧啶环，并在此基础上进行结构修饰，因此，这类化合物了引起了本发明人的兴趣和关注。
发明内容
本发明的目的是发明{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺衍生物，其结构如式(I)所示。
其中R1＝-H，-Br，-Cl，-F，-Me，-Et，-Pr，-OMe，-OEt，3，4-Cl、3-Cl，4-F、-SH、-SCH3、-SO3H等；R2＝-H，-Br，-Cl，-F，-Me，-Et，-Pr，-OMe，-OEt，-NO2，-SH、-SCH3、-SO3H-NHR3、-NHCOR3，其中R3为烷基、芳基、环烷基。
本发明进而提供一种工艺操作简单、反应条件温和、安全性高，反应收率较高、稳定、产品纯度高，对环境污染小的{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺类衍生物制备方法。
本发明还发现了所述衍生物的制药用途。
{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺类衍生物的制备方法包括由2-芳胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)在DMF溶液中加热反应缩合得到中间体3-二甲基胺-[2-(取代苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(II)；中间体(II)在氢氧化钠催化下继续与N-芳基碳酸胍在2-甲氧基乙醇溶液中合成得到目标产物(I)。
反应方程式如下：
其中结构式(I)或(II)中R1、R2为处于苯环不同位置(邻、间、对)的卤素，烷烃基，环烷基，含氧基团，含氮基团、含硫基团等。取代基R1例如：-H、-Br、-Cl、-F，-Me、-OMe、-OEt，-3，4-二氯、-3-氯-4-氟、-SH、-SCH3、-SO3H、-NO2、-NHR3、-NHCOR3等，取代基R2例如：-H，-Br、-Cl，-F，-Me，-OMe、-SH、-SCH3、-SO3H-NO2、-NHR3、-NHCOR3，其中R3为烷烃基、芳基、环烷基，杂芳基等。
所述的合成方法具体包括：
1)、2-芳胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)在一定量有机溶剂I中于一定温度T1下搅拌反应，并通入N2保护，反应t1小时后，用TLC检测反应进度，反应完成后，冷却至室温，倒入到大量冰水中，冰箱中静置一段时间后，析出固体物或油状物，过滤，用水淋洗，得到粗品(也可直接用作一步反应的原料)，用柱层析或薄层色谱法分离提纯得到中间体3-二甲基胺-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮，展开剂为甲苯∶乙酸乙酯＝2∶1或乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1。
2)、将上步得到的中间体3-二甲基胺-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮继续和N-芳基碳酸胍及一定量的氢氧化钠固体在一定量的2-甲氧基乙醇溶液中，并通入N2保护，于一定温度T2下搅拌反应，反应t2小时后，用TLC检测反应进度，反应完成后，减压蒸馏除去反应物中的有机溶剂，逐渐析出固体，抽滤得粗产品，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性，用有机溶剂重结晶得到纯品目标产物(I)。
所述的有机溶剂I为DMF、二甲苯、甲苯等一种或一种以上任意比例的混合物，优选为DMF。溶剂用量为2-芳胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑重量的5-20倍。
上述的反应温度T1为80-120℃，优选为90℃；T2为100-125℃，优选为110℃。
上述的反应时间t1为4-14小时，t2为6-36小时。
反应所述的原料摩尔比为2-芳胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑∶DMF-DMA为1∶3～4.0，优选为1∶4。
反应所述的原料摩尔比为3-二甲基胺-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮∶N-取代苯基碳酸胍∶氢氧化钠为1∶1.3-1.5∶1.0，优选为1∶1.5∶1.0。
反应所述的溶剂2-甲氧基乙醇的用量为N-芳基碳酸胍重量的10-15倍。
具体的，所述的{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺的化学合成方法按照以下步骤进行：
(1)室温下，按照投料物质的摩尔量比为2-芳胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑∶DMF-DMA为1∶3～4.0投料，加入质量为原料5-20倍的溶剂I，充分搅拌；
(2)通入N2保护，开始升温到80-120℃反应4-14小时；
(3)TLC检测反应进度，反应完毕后，冷却至室温，倒入大量冰水中，冰箱中静置一段时间后，析出固体物或油状物，过滤，用水淋洗，得到粗品即为目标产物3-二甲基胺-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮；
(4)将上步制得的中间体3-二甲基胺-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮和N-芳基碳酸胍及一定量的氢氧化钠固体按1∶1.5∶1.0投料，再加入质量为N-芳基碳酸胍10-15倍的2-甲氧基乙醇，充分搅拌；
(5)并通入N2保护，开始升温到100-125℃下搅拌反应6-36小时；
(6)用TLC检测反应进度，反应完成后，减压蒸馏除去反应物中的有机溶剂，逐渐析出固体，抽滤得粗产品，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性，最终用有机溶剂重结晶得到纯品目标产物(I)。
在步骤(3)和(6)中，反应的同时用TLC跟踪监测，展开剂为甲苯∶乙酸乙酯＝2∶1 或乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1。
本发明所述的合成[4-(2-芳基-4-甲基-噻唑-5)-嘧啶-2]-芳胺衍生物的有益效果体现在：
(1)本发明得到了一类结构特殊的新化合物4-(2-芳基-4-甲基-噻唑-5)-嘧啶-2]-芳胺衍生物。
(2)采用本发明的溶剂与反应条件，则可较高收率的得到目标产物，并且后处理方便，中间体无需进一步的提纯和分离可直接作为下一步原料，。
(3)中间体如要提纯分离，需用柱层析或薄层色谱，操作效率较低，如分离量大，所使用展开剂的用量也大，对环境影响较大，若采用本发明的方法，可以不作处理直接往下作反应。
(4)上述合成得到的最终产物经Ishikawa、A549、BEL-7404、SPC-A-01和SGC-7901体外活性筛选，发现化合物5、6、13和33对Ishikawa肿瘤细胞有较好的抑制效果，IC50均低于2.0μM；化合物5、30、31和33对A549有较好的抑制率；化合物5、30对BEL-7404肿瘤细胞有较好的抑制率；化合物6、21对SGC-7901肿瘤细胞有较好的抑制率。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明。
中间体3-二甲基胺-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮制备见实施例1。
实例1
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100ml三口烧瓶中加入2-苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑(2.32g，10mmol)、DMF-DMA(3.57g，30mmol)和20mLDMF中，搅拌溶解后，并通入N2保护，加热控制温度90℃反应14小时(TLC跟踪监测)。停止加热，搅拌冷却到室温，将反应物倒入150mL冰冷饱和氯化钠溶液中，搅拌数分钟后，放置冰箱中过夜，有油状物析出，用水淋洗后，无需烘干直接用作下步反应的原料(美国戴安U3000，HPLC：tR＝2.71min，λ＝254nm，MeOH∶H2O＝8∶2，Tf＝1.0ml/min，含量38.5％)。或将粗产品经大板薄层分离后，得淡黄色固体3-二甲基胺-[2-(苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮，m.p.53～55℃。IRυmax(KBr)/cm-1：3442，2919，2804，1638，1551，1496，1433，1366，1322.1HNMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：7.63(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，7.46-7.38(m，4H，Ar-H)，7.32-7.27(m，1H，Ar-H)，5.21(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，3.54(s，3H，CH3)，2.94(brs，6H，2×CH3)，2.63(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：301(M+，40)，284(10)，257(78)，231(19)，203(12)，195(17)，151(100)，136(47)，106(17)，98(61)，91(14)，82(11)，77(20)，70(12)，55(25).
其它3-二甲基胺-[2-(取代苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮按上述方法制备：
3-二甲基胺-[2-(邻甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(2)
(美国戴安U3000，HPLC：tR＝2.81min，λ＝254nm，MeOH∶H2O＝8∶2，Tf＝1ml/min，收率61.68％)。IRυmax(KBr)/cm-1：3424，2920，2804，1632，1503，1433，1367，1319. 1HNMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：7.61(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，7.35-7.28(m，3H， Ar-H)，7.25-7.18(m，1H，Ar-H)，5.16(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，3.45(s，3H，CH3)，2.91(brs，6H，2×CH3)，2.63(s，3H，CH3)，2.25(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：315(M+，23)，298(9)，271(75)，245(13)，217(8)，195(17)，151(100)，144(21)，136(45)，121(23)，105(15)，98(55)，91(23)，82(11)，69(12)，55(28).
3-二甲基胺-[2-(邻氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(3)
(美国戴安U3000，HPLC：tR＝2.81min，λ＝254nm，MeOH∶H2O＝8∶2，Tf＝1ml/min，收率0.95％)。IRυmax(KBr)/cm-1：3425，2922，2803，1638，1552，1503，1433，1366，1316. 1HNMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：7.62(d，1H，J＝12.4Hz，＝CH)，7.55-7.53(m，1H，Ar-H)，7.44-7.41(m，1H，Ar-H)，7.39-7.35(m，2H，Ar-H)，5.19(d，1H，J＝12.4Hz，＝CH)，3.47(s，3H，CH3)，2.94(brs，6H，2×CH3)，2.63(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：335(M+，26)，318(10)，300(43)，291(67)，265(20)，255(11)，203(26)，165(14)，151(64)，136(100)，113(23)，98(81)，82(13)，70(18)，55(35).
3-二甲基胺-[2-(间氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(4)
(美国戴安U3000，HPLC：tR＝3.57min，λ＝254nm，MeOH∶H2O＝8∶2，Tf＝1ml/min，收率48.63％)。IRυmax(KBr)/cm-1：3417，2910，2806，1640，1575，1551，1504，1433，1416，1364，1324.1HNMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：7.65(d，1H，J＝12.4Hz，＝CH)，7.41(s，1H，Ar-H)，7.36(t，J＝7.6Hz，2H，Ar-H)，7.27-7.24(m，1H，Ar-H)，5.24(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，3.52(s，3H，CH3)，2.95(brs，6H，2×CH3)，2.62(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：335(M+，25)，20(8)，291(58)，265(12)，195(19)，166(8)，151(100)，136(46)，125(9)，111(10)，98(57)，82(11)，70(17)，55(31).
3-二甲基胺-[2-(对甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(5)
(美国戴安U3000，HPLC：tR＝3.37min，λ＝254nm，MeOH∶H2O＝8∶2，Tf＝1ml/min，收率68.64％)。IRυmax(KBr)/cm-1：3359，3236，2930，2804，1624，1520，1435，1415，1363，1316. 1HNMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：7.62d，1H，J＝12Hz，＝CH)，7.27(d，2H，J＝5.6Hz，Ar-H)，7.24(d，2H，J＝5.6Hz，Ar-H)，5.20(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，3.51(s，3H，CH3)，2.93(brs，6H，2×CH3)，2.63(s，3H，CH3)，2.38(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：315(M+，45)，298(10)，271(83)，245(15)，217(8)，195(20)，151(100)，144(19)，136(48)，121(20)，105(11)，98(51)，91(20)，82(10)，69(10)，55(26).
3-二甲基胺-[2-(间甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(6)
(美国戴安U3000，HPLC：tR＝3.35min，λ＝254nm，MeOH∶H2O＝8∶2，Tf＝1ml/min，收率56.40％)。IRυmax(KBr)/cm-1：3357，2965，2931，2804，1634，1571，1513，1488，1459，1414，1366，1313.1HNMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：7.70(d，1H，J＝12.4Hz，＝CH)，7.27-7.24(m，1H，Ar-H)，7.14(t，J＝9.4Hz，2H，Ar-H)，6.93(d，1H，J＝7.6Hz，Ar-H)，5.33(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，3.52(s，3H，CH3)，2.99(brs，6H，2×CH3)，2.61(s，3H，CH3)，2.37(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：315(M+，31)，300(10)，271(20)，257(59)，231(11)，195(11)，151(100)，136(36)，98(56)，91(18)，60(12)，55(37).
3-二甲基胺-{2-[(3-氯-4-氟苯基)-甲基胺]-4-甲基噻唑-5}]-丙烯酮(7)
(美国戴安U3000，HPLC：tR＝3.55min，λ＝254nm，MeOH∶H2O＝8∶2，Tf＝1ml/min，收率72.32％)。IRυmax(KBr)/cm-1：3439，3030，2908，2808，1640，1549，1496，1434，1417，1363，1331，1311.1HNMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：7.65(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，7.46(dd，J1＝2.8Hz，J2＝2.4Hz，1H，Ar-H)，7.32-7.28(m，1H，Ar-H)，7.19(t，J＝8.8Hz，1H，Ar-H)，5.23(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，3.49(s，3H，CH3)，2.97(brs，6H，2×CH3)，2.61(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：355(M+，32)，336(9)，309(67)，283(13)，195(24)，184(9)，162(16)，151(100)，136(57)，129(10)，98(70)，82(13)，70(22)，55(34).
3-二甲基胺-[2-(对氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(8)
(美国戴安U3000，HPLC：tR＝3.50min，λ＝254nm，MeOH∶H2O＝8∶2，Tf＝1ml/min，收率60.93％)。IRυmax(KBr)/cm-1：3426，2918，2812，1634，1547，1490，1434，1400，1363，1340，1316.1HNMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：7.64(d，1H，J＝12.4Hz，＝CH)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，5.22(d，1H，J＝12.4Hz，＝CH)，3.51(s，3H，CH3)，2.95(brs，6H，2×CH3)，2.62(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：335(M+，35)，318(8)，291(70)，265(14)，195(26)，166(16)，151(100)，136(55)，125(10)，111(10)，98(60)，82(12)，70(16)，55(35).
3-二甲基胺-[2-(3，4-二氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(9)
(美国戴安U3000，HPLC：tR＝3.41min，λ＝254nm，MeOH∶H2O＝8∶2，Tf＝1ml/min，收率50.05％)。IRυmax(KBr)/cm-1：3435，3270，3069，2903，2802，1635，1545，1486，1438，1410，1353，1324.1HNMR(CDCl3，TMS，500MHz，δppm)：7.69(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，7.53(d，J＝3Hz，1H，Ar-H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H，Ar-H)，7.31(dd，J1＝3.0Hz，J2＝2.5Hz，1H，Ar-H)，5.25(d，J＝11.5Hz，1H，＝CH)，3.53(s，3H，CH3)，2.97(brs，6H，2×CH3)，2.63(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：369([M-H]+，9)，355(6)，325(44)，195(16)，177(13)，151(100)，136(45)，98(8).
目标产物{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺衍生物的制备
实施例2
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(对甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.58g，5mmol)、苯基胍碳酸盐(1.48g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应7.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得淡黄色固体{4-[2-(对甲苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-苯胺0.67g，mp.191-194℃，摩尔收率为34.5％。IRυmax(KBr)/cm-1：3425，3261，3040，1618，1580，1540，1513，1488，1447，1340. 1H NMR(CDCl3，TMS，500MHz，δppm)：8.26(d，1H，J＝5.5Hz，Py-H)，7.57(d，2H，J＝8Hz，Ar-H)，7.31-7.24(m，5H，Ar-H)，7.06(s，1H，Ar-H)，6.99(t，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，6.79(d，1H，J＝5.0Hz，Py-H)，3.54(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3)，2.41(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：387(M+，100)，372(8)，281(12)，240(10)，208(12)，193(14)，105(8)，91(8)，77(9).
实施例3
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.51g，5mmol)、苯基胍碳酸盐(1.48g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应21小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得淡黄色固体{4-[2-(苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-苯胺1.13g，mp.214-217℃，摩尔收率为60.6％。IRυmax(KBr)/cm-1：3425，3257，3189，3042，1618，1598，1580，1486，1448，1402，1340.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.28(d，1H，J＝4.8Hz，Py-H)，7.58(d，2H，J＝7.6Hz，Ar-H)，7.47-7.45(m，3H，Ar-H)，7.39-7.34(m，1H，Ar-H)，7.28-7.24(m，2H，Ar-H)，7.01-6.99(m，2H，Ar-H)，6.81(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，3.58(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：373(M+，100)，358(8)，281(13)，240(12)，208(14)，186(14)，170(5)，77(12).
实施例4
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(对氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.68g，5mmol)、苯基胍碳酸盐(1.48g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(25mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应32.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得深黄色固体{4-[2-(对氯苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-苯胺0.47g，mp.203-205℃，摩尔收率为23.2％。IRυmax(KBr)/cm-1：3426，3258，3188，3044，1617，1571，1541，1488，1447，1403，1367，1341.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.28(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，7.58(d，2H，J＝7.6Hz，Ar-H)，7.44-7.36(m，4H，Ar-H)，7.32-7.29(m，2H，Ar-H)，7.03(t，1H，J＝7.2Hz，Ar-H)，6.83(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，3.55(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：407(M+，100)，392(9)，281(35)，240(14)，208(27).
实施例5
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(间甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.08g，5mmol)、间氯苯基胍碳酸盐(1.74g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应25.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得黄色固体{4-[2-(间甲苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间氯苯胺0.87g，mp.173-175℃，摩尔收率为41.2％。IRυmax(KBr)/cm-1：3431，3264，3182，3105，1607，1575，1532，1497，1424，1332.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.28(brs，1H，Py-H)，8.01(s，1H，NH)，7.35(s，1H，Ar-H)，7.26-7.12(m，6H，Ar-H)，6.94(s，1H，Ar-H)，6.86(brs，1H，Py-H)，3.56(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：421(M+，100)，315(16)，274(8)，242(9)，209(14)，193(23)，178(10)，164(10)，120(10)，105(18)，91(18).
实施例6
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.51g，5mmol)、间氯苯基胍碳酸盐(1.74g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应26.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得黄色固体{4-[2-(苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间氯苯胺0.40g，mp.204-207℃，摩尔收率为19.7％。IRυmax(KBr)/cm-1：3426，3268，3184，3110，1598，1575，1531，1490，1421，1410，1365，1333.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.27(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，8.03(s，1H，NH)，7.49-7.39(m，4H，Ar-H)，7.35-7.29(m，2H，Ar-H)，7.15-7.14(m，2H，Ar-H)，6.94(d，1H，J＝4.0Hz，Ar-H)，6.86(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，3.58(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：407(M+，100)，392(5)，315(29)，303(15)，274(8)，242(10)，207(20)，186(9)，164(11).
实施例7
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(对甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.58g，5mmol)、间氯苯基胍碳酸盐(1.74g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应26.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得黄色固体{4-[2-(对甲苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间氯苯胺0.78g，mp.206-208℃，摩尔收率为36.9％。IRυmax(KBr)/cm-1：3425，3267，2920，1607，1576，1531，1495，1425，1400，1368，1334.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.27(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，8.06(s，1H，NH)，7.31-7.27(m，3H，Ar-H)，7.21-7.10(m，4H，Ar-H)，6.94(d，1H，J＝7.2Hz，Ar-H)，6.85(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，3.55(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：421(M+，100)，406(8)，315(27)，303(12)，207(10).
实施例8
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(对氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.68g，5mmol)、间氯苯基胍碳酸盐(1.74g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应26.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得黄色固体{4-[2-(对氯苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间氯苯胺1.10g，mp.226-229℃，摩尔收率为50.1％。IRυmax(KBr)/cm-1：3424，3266，3184，3109，1614，1595，1575，1532，1486，1424，1365，1338.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.18(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，8.06(s，1H，NH)，7.44-7.34(m，4H，Ar-H)，7.17-7.02(m，4H，Ar-H)，6.89(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，3.58(s，3H，CH3)，2.63(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：441(M+，100)，406(8)，315(66)，303(15)，274(13)，242(16)，207(28)，202(11)，164(11)，125(11)，75(8).
实施例9
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(间甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.58g，5mmol)、苯基胍碳酸盐(1.48g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应35.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得深黄色固体{4-[2-(间甲苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-苯胺0.16g，mp.170-173℃，摩尔收率为8.2％。IRυmax(KBr)/cm-1：3422，3265，3188，3032，1644，1605，1580，1536，1496，1445，1369，1339，1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.27(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，7.58(d，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.35(t，1H，J＝7.6Hz，Ar-H)，7.28-7.22(m，4H，Ar-H)，7.15(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.00(t，1H，J＝7.4Hz，Ar-H)，6.81(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，3.56(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3)，2.41(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：387(M+，100)，372(6)，281(17)，269(7)，208(13).
实施例10
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(间甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.58g，5mmol)、间甲苯基胍碳酸盐(1.59g，7.5.0mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(25mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应10.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得黄色晶体{4-[2-(间甲苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间甲苯胺1.18g，mp.165-167℃，摩尔收率为14.6％。IRυmax(KBr)/cm-1：3424，3267，3054，1599，1579，1558，1428，1398，1369，1339.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.26(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，7.63(s，1H，Ar-H)，7.34(t，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.22(d，2H，J＝6.4Hz，Ar-H)，7.18-7.11(m，3H，Ar-H)，7.08(s，1H，Ar-H)，6.81(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，3.56(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3)，2.21(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：401(M+，100)，386(9)，269(11)，256(14)，237(12)，222(10).
实施例11
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(对氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.68g，5mmol)、间甲苯基胍碳酸盐(1.59g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(25mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应13小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得淡黄色固体{4-[2-(对氯苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间甲苯胺0.37g，mp.205-208℃，摩尔收率为17.5％。IRυmax(KBr)/cm-1：3425，3280，1601，1580，1561，1539，1490，1425，1401，1368，1336.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.27(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，7.65(s，1H，Ar-H)，7.40(dd，J1＝8.8Hz，J2＝8.8Hz，4H，Ar-H)，7.15(d，3H，J＝4.8Hz，Ar-H)，6.83(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，3.55(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3)，2.24(s，3H，CH3). EIMS m/z(％)：421(M+，100)，406(10)，295(23)，254(11)，222(17)，207(10).
实施例12
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.51g，5mmol)、间甲苯基胍碳酸盐(1.59g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(25mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应10.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得黄色固体{4-[2-(苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间甲苯胺0.077g，mp.160-163℃，摩尔收率为4.0％。IRυmax(KBr)/cm-1：3420，3268，3160，3088，2980，1625，1589，1525，1493，1469，1395，1296.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.26(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，7.64(s，1H，Ar-H)，7.48-7.42(m，3H，Ar-H)，7.38-7.31(m，1H，Ar-H)，7.17-7.11(m，3H，Ar-H)，6.82(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，6.79(m*，1H，Ar-H)，3.58(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，2.21(s，3H，CH3)(*overlapped with Py-H).EIMS m/z(％)：387(M+，100)，372(9)，295(15)，254(9)，222(14).
实施例13
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(对甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.58g，5mmol)、间甲苯基胍碳酸盐(1.59g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应6小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得黄色固体{4-[2-(对甲苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间甲苯胺0.46g，mp.183-185℃，摩尔收率为22.8％。IRυmax(KBr)/cm-1：3417，3269，3202，3066，3034，1601，1563，1539，1492，1428，1400，1367，1335.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.25(d，1H，J＝4.8Hz，Py-H)，7.69(s，1H，Ar-H)，7.33-7.25(m，4H，Ar-H)，7.19-7.11(m，2H，Ar-H)，6.86(m*，1H，Ar-H)，6.79(brs，1H，Py-H)，3.53(s，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3)，2.39(s，3H，CH3)，2.19(s，3H，CH3)(*overlapped with Py-H).EIMS m/z(％)：401(M+，100)，386(8)，295(19)，254(8)，222(12).
实施例14
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(邻甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.58g，5mmol)、苯基胍碳酸盐(1.48g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(25mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应15.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得土灰色固体{4-[2-(邻甲苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-苯胺0.77g，mp.181-183℃，摩尔收率为40.0％。IRυmax(KBr)/cm-1：3425，3266，3193，3110，3047，1612，1583，1539，1497，1447，1370，1340，1323.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.25(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，7.55(d，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.38-7.27(m，4H，Ar-H)，7.25-7.21(m，2H，Ar-H)，6.98(t，1H， J＝7.4Hz，Ar-H)，6.93(s，1H，NH)，6.78(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，3.49(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，2.29(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：387(M+，100)，372(35)，354(16)，263(50)，256(8)，235(8)，208(14)，194(8)，185(13)，171(8)，146(13)，129(11)，118(23)，91(17)，77(33)，65(17)，55(22).
实施例15
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(邻甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.58g，5mmol)、间氯苯基胍碳酸盐(1.74g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应6.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得黄色固体{4-[2-(邻甲苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间氯苯胺0.81g，mp.195-198℃，摩尔收率为38.7％。IRυmax(KBr)/cm-1：3422，3265，3183，3101，3067，3016，1599，1575，1561，1525，1422，1367，1336.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.26(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，8.01(s，1H，NH)，7.35-7.28(m，4H，Ar-H)，7.15-7.07(m，3H，Ar-H)，6.91(d，1H，J＝6.0Hz，Ar-H)，6.83(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，3.50(s，3H，CH3)，2.62(s，3H，CH3)，2.29(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：421(M+，100)，406(32)，388(15)，303(13)，284(18)，256(14)，241(10)，213(10)，185(14)，171(11)，157(8)，129(28)，118(10)，105(15)，97(18)，83(21)，73(60)，55(53).
实施例16
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(邻甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.58g，5mmol)、间甲苯基胍碳酸盐(1.59g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应11小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得深黄色固体{4-[2-(邻甲苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间甲苯胺117g，mp.182-185℃，摩尔收率为58.5％。IRυmax(KBr)/cm-1：3424，3268，3201，1601，1581，1561，1542，1509，1423，1368，1337.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.24(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，7.65(s，1H，Ar-H)，7.36-7.27(m，4H，Ar-H)，7.13-7.09(m，2H，Ar-H)，6.92(s，1H，Ar-H)，6.79(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，3.49(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，2.29(s，3H，CH3)，2.15(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：401(M+，100)，386(28)，368(17)，283(9)，222(8)，129(10)，118(8)，98(11)，91(15)，83(12)，73(21)，65(10)，57(28).
实施例17
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(3，4-二氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.85g，5mmol)、苯基胍碳酸盐(1.486g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(40mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应7小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得 黄色固体{4-[2-(3，4-二氯苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-苯胺0.45g，mp.178-179℃，摩尔收率为20.4％。IRυmax(KBr)/cm-1：3425，3276，3116，3067，3047，1613，1580，1553，1496，1427，1402，1365，1344.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.29(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，7.61-7.59(m，3H，Ar-H)，7.51(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.34-7.29(m，3H，Ar-H)，7.04(t，1H，J＝7.4Hz，Ar-H)，6.84(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，3.55(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：441(M+，100)，426(9)，281(18)，256(17)，240(17)，221(9)，208(27)，185(11)，171(10)，129(23)，111(11)，97(18)，83(20)，73(53)，55(47).
实施例18
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(3，4-二氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.85g，5mmol)、间甲苯基胍碳酸盐(1.58g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(30mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应21小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得棕褐色固体{4-[2-(3，4-二氯苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间甲苯胺0.34g，mp.199-200℃，摩尔收率为15.0％。IRυmax(KBr)/cm-1：3424，3266，3201，3067，1601，1581，1563，1541，1496，1425，1401，1368，1336.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.30(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，7.61(s，1H，Ar-H)，7.57(d，1H，J＝2.8Hz，Ar-H)，7.51(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.33(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝2.4Hz，Ar-H)，7.23-7.15(m，2H，Ar-H)，7.04(s，1H，Ar-H)，6.84(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，3.54(s，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3)，2.27(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：455(M+，100)，440(9)，295(11)，256(12)，222(13)，213(9)，185(10)，171(8)，157(6)，129(19)，111(9)，97(16)，85(19)，73(41)，65(8)，57(48).
实施例19
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(3，4-二氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.85g，5mmol)、间氯苯基胍碳酸盐(1.71g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(30mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应14小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得橙黄色固体{4-[2-(3，4-二氯苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间氯苯胺0.41g，mp.215-217℃，摩尔收率为17.2％。IRυmax(KBr)/cm-1：3425，3265，3184，3106，3007，1620，1574，1531，1487，1460，1364，1338.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.30(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，8.05(s，1H，NH)，7.56(d，1H，J＝2.4Hz，Ar-H)，7.51(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.34(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝2.4Hz，Ar-H)，7.22-7.16(m，3H，Ar-H)，7.00-6.97(m，1H，Ar-H)，6.89(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，3.55(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：475(M+，95)，455(12)，315(24)，284(8)，274(11)，242(13)，220(11)，207(16)，185(8)，171(10)，157(9)，129(30)，111(24)，97(25)，83(26)，73(69)，55(67).
实施例20
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺 -[2-(3-氯-4-氟苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.77g，5mmol)、苯基胍碳酸盐(1.48g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应16小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得橙黄色固体{4-[2-(3-氯-4-氟苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-苯胺0.32g，mp.176-178℃，摩尔收率为14.9％。IRυmax(KBr)/cm-1：3442，3284，2923，1618，1580，1540，1491，1448，1402，1368，1341.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.30(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，7.59(d，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.52(dd，1H，J1＝2.8Hz，J2＝2.8Hz，Ar-H)，7.35-7.20(m，3H，Ar-H)，7.08-7.01(m，2H，Ar-H)，6.83(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，3.53(s，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：425(M+，100)，410(8)，281(13)，240(14)，208(20)，143(8)，129(10)，77(14)，60(10).
实施例21
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(3-氯-4-氟苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.77g，5mmol)、间甲苯基胍碳酸盐(1.59g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应12小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得深褐色固体{4-[2-(3-氯-4-氟苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间甲苯胺0.50g，mp.182-184℃，摩尔收率为23.0％。IRυmax(KBr)/cm-1：3424，3474，3201，3069，1601，1581，1563，1540，1493，1423，1401，1367，1336.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.29(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，7.61(s，1H，Ar-H)，7.50(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝2.0Hz，Ar-H)，7.35-7.32(m，1H，Ar-H)，7.24-7.14(m，3H，Ar-H)，7.01(s，1H，Ar-H)，6.83(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，3.53(s，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3)，2.26(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：439(M+，100)，424(10)，295(10)，256(11)，222(12)，213(10)，185(8)，129(17)，97(12)，83(13)，73(34)，65(8)，57(31).
实施例22
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(3-氯-4-氟苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.77g，5mmol)、间氯苯基胍碳酸盐(1.74g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应8小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得淡黄色固体{4-[2-(3-氯-4-氟苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间氯苯胺0.32g，mp.196-198℃，摩尔收率为14.1％。IRυmax(KBr)/cm-1：3422，3268，3186，3112，1617，1576，1532，1490，1460，1421，1364，1338.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.31(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，8.04(s，1H，NH)，7.49(d，1H，J＝5.6Hz，Ar-H)，7.33(brs，1H，Ar-H)，7.23-7.11(m，4H，Ar-H)，6.97(d，1H，J＝6.8Hz，Ar-H)，6.88(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，3.54(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：459(M+，100)，444(7)，315(20)，274(9)， 242(10)，207(12)，129(12)，111(13)，97(10)，83(11)，71(16)，57(22).
实施例23
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(3-氯-4-氟苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.77g，5mmol)、邻甲苯基胍碳酸盐(1.38g，6.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应9小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得深褐色固体{4-[2-(3-氯-4-氟苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-邻甲苯胺0.36g，mp.159-161℃，摩尔收率为16.3％。IRυmax(KBr)/cm-1：3442，3238，3185，3037，1601，1562，1542，1500，1484，1453，1428，1401，1367，1338.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.28(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，7.98(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.50(dd，1H，J＝2.80Hz，Ar-H)，7.34-7.30(m，1H，Ar-H)，7.24-7.16(m，3H，Ar-H)，7.01(t，1H，J＝7.2Hz，Ar-H)，6.80(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，6.75(brs，1H，NH)，3.52(s，3H，CH3)，2.57(s，3H，CH3)，2.31(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：439(M+，100)，424(10)，284(15)，256(15)，241(7)，222(19)，207(12)，185(11)，171(8)，157(11)，143(9)，129(27)，111(8)，97(15)，83(18)，73(44)，60(43).
实施例24
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(3-氯-4-氟苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.77g，5mmol)、间甲氧苯基胍碳酸盐(1.7g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(25mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应7小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得浅黄色固体{4-[2-(3-氯-4-氟苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间甲氧基苯胺0.13g，mp.181-183℃，摩尔收率为5.5％。IRυmax(KBr)/cm-1：3425，3279，3213，3119，3066，1584，1538，1498，1459，1427，1398，1368，1338.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.31(brs，1H，Py-H)，7.47(d，2H，J＝14.4Hz，Ar-H)，7.32-7.17(m，2H，Ar-H)，7.04(s，1H，Ar-H)，6.96(d，1H，J＝5.6Hz，Ar-H)，6.85(s，1H，Ar-H)，6.57(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，3.74(s，3H，OCH3)，3.52(s，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：455(M+，100)，311(8)，270(8)，238(9)，227(8)，129(10)，97(8)，83(8)，73(13)，57(18).
实施例25
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(3，4-二氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.85g，5mmol)、邻甲苯基胍碳酸盐(1.59g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(25mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应9.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得红褐色固体{4-[2-(3，4-二氯苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-邻甲苯胺0.31g，mp.159-161℃，摩尔收率为13.6％。IRυmax(KBr)/cm-1：3430，3239，3186，3036，1541，1483，1450，1400，1368，1339.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.29(d，1H，J＝5.6 Hz，Py-H)，7.98(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.57(d，1H，J＝2.4Hz，Ar-H)，7.50(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.32(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝3.2Hz，Ar-H)，7.22-7.18(m，2H，Ar-H)，7.02(t，1H，J＝7.6Hz，Ar-H)，6.81(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，6.78(brs，1H，NH)，3.54(s，3H，CH3)，2.57(s，3H，CH3)，2.32(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：455(M+，73)，440(9)，401(15)，281(12)，256(25)，222(24)，213(19)，199(8)，185(17)，171(18)，157(15)，143(10)，129(39)，115(15)，97(27)，83(30)，73(89)，55(81).
实施例26
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(3，4-二氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.85g，5mmol)、间甲氧苯基胍碳酸盐1.48g，6.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应6小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得橙红色固体{4-[2-(3，4-二氯苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间甲氧苯胺0.98g，mp.184-186℃，摩尔收率为41.6％。IRυmax(KBr)/cm-1：3384，3261，3054，3016，1699，1627，1574，1543，1503，1460，1430，1407，1370，1338.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.32(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，7.56(d，1H，J＝2.4Hz，Ar-H)，7.51(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.46(t，1H，J＝2.2Hz，Ar-H)，7.33(dd，1H，J1＝2.8Hz，J2＝2.4Hz，Ar-H)，7.19(t，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.02(brs，1H，NH)，6.97(dd，1H，J1＝1.2Hz，J2＝1.6Hz，Ar-H)，6.86(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，6.58(dd，1H，J1＝2.0Hz，J2＝2.0Hz，Ar-H)，3.75(s，3H，OCH3)，3.54(s，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：471(M+，100)，456(10)，440(7)，311(10)，270(9)，256(15)，238(12)，213(10)，185(10)，171(8)，157(7)，129(17)，111(10)，97(15)，83(16)，73(42)，55(39).
实施例27
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(对甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.58g，5mmol)、间甲氧苯基胍碳酸盐(1.48g，6.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(35mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应11小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得棕黄色固体{4-[2-(对甲苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间甲氧苯胺0.97g，mp.180-183℃，摩尔收率为46.7％。IRυmax(KBr)/cm-1：3460，3280，3207，3132，3076，3013，1620，1584，1553，1529，1501，1464，1445，1422，1407，1376，1361，1318.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.27(s，1H，J＝4.8Hz，Py-H)，7.53(s，1H，Ar-H)，7.29-7.07(m，5H，Ar-H)，6.87(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，6.83(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，6.54(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，3.64(s，3H，OCH3)，3.54(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3)，2.41(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：417(M+，100)，402(7)，311(12)，105(9)，91(10)，73(12)，57(17).
实施例28
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺 -[2-(苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.51g，5mmol)、间甲氧苯基胍碳酸盐(1.48g，6.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应11小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得黄色固体{4-[2-(苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间甲氧苯胺1.28g，mp.174-177℃，摩尔收率为63.6％。IRυmax(KBr)/cm-1：3274，3204，3005，1596，1582，1537，1494，1463，1428，1340，1368，1335.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.28(s，1H，J＝4.4Hz，Py-H)，7.51-7.35(m，5H，Ar-H)，7.14(t，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.06(s，1H，Ar-H)，6.88(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，6.84(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，6.54(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，3.64(s，3H，OCH3)，3.57(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：403(M+，100)，388(8)，311(9)，256(10)，238(9)，129(10)，105(8)，97(10)，83(10)，73(17)，57(21).
实施例29
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(对氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.68g，5mmol)、间甲氧苯基胍碳酸盐(1.48g，6.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应14小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得浅黄色固体{4-[2-(对氯苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间甲氧苯胺1.31g，mp.180-183℃，摩尔收率为60.0％。IRυmax(KBr)/cm-1：3419，3280，3197，3121，3067，3053，1598，1583，1561，1537，1491，1456，1429，1401，1369，1338.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.28(s，1H，J＝4.4Hz，Py-H)，7.49(s，1H，NH)，7.40(dd，4H，J1＝8.0Hz，J2＝8.0Hz，Ar-H)，7.16(t，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，6.92(d，1H，J＝7.6Hz，Ar-H)，6.85(d，1H，J＝4.8Hz，Py-H)，6.57(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，3.71(s，3H，OCH3)，3.54(s，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：437(M+，100)，422(8)，403(10)，311(10)，284(9)，270(9)，256(9)，238(10)，185(9)，129(17)，111(14)，97(20)，83(21)，73(33)，55(48).
实施例30
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(间甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.58g，5mmol)、间甲氧苯基胍碳酸盐(1.48g，6.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应18.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得浅黄色固体{4-[2-(间甲苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间甲氧苯胺1.15g，mp.183-184℃，摩尔收率为55.1％。IRυmax(KBr)/cm-1：3272，3208，3191，3119，3047，3005，1953，1582，1566，1538，1503，1457，1428，1399，1371，1333.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.27(s，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，7.51(s，1H，NH)，7.35(t，1H，J＝7.6Hz，Ar-H)，7.21-7.12(m，4H，Ar-H)，7.06(s，1H，Ar-H)，6.89(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，6.84(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，6.54(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，3.64(s，3H，OCH3)，3.55(s，3H，CH3)，2.60(s， 3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：417(M+，100)，402(8)，311(10)，270(9)，238(8)，208(9)，91(8).
实施例31
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(邻氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.68g，5mmol)、苯基胍碳酸盐(1.28g，6.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(25mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应11.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得浅褐色固体{4-[2-(邻氯苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-苯胺0.83g，mp.168-170℃，摩尔收率为40.8％。IRυmax(KBr)/cm-1：3416，3267，3192，3115，3059，3034，2927，2860，1934，1934，1611，1580，1537，1499，1434，1402，1370，1338.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.27(s，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，7.58-7.54(m，3H，Ar-H)，7.46-7.45(m，1H，Ar-H)，7.41-7.39(m，2H，Ar-H)，7.24-7.22(m，1H，Ar-H)，7.02-6.97(m，2H，Ar-H)，6.80(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，3.51(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：407(M+，91)，372(100)，240(12)，238(8)，208(20)，186(44)，77(19).
实施例32
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(邻氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.68g，5mmol)、间氯苯基胍碳酸盐(1.51g，6.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(25mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应15.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得深黄色固体{4-[2-(邻氯苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间氯苯胺1.17g，mp.195-198℃，摩尔收率为53.0％。IRυmax(KBr)/cm-1：3417，3261，3180，3067，3005，1815，1747，1608，1576，1503，1419，1368，1536.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.28(s，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，8.03(s，1H，NH)，7.57-7.55(m，1H，Ar-H)，7.47-7.45(m，1H，Ar-H)，7.39-7.38(m，2H，Ar-H)，7.16-7.08(m，3H，Ar-H)，6.92(d，1H，J＝7.2Hz，Ar-H)，6.86(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，3.52(s，3H，CH3)，2.62(s，3H，CH3)).EIMS m/z(％)：441(M+，67)，406(100)，331(10)，296(13)，256(11)，207(13)，186(35)，164(9)，129(15)，111(16)，97(14)，85(15)，73(32)，57(35).
实施例33
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(邻氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.68g，5mmol)、间甲苯基胍碳酸盐(1.37g，6.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(25mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应9.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸 除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得深黄色固体{4-[2-(邻氯苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间甲苯胺1.19g，mp.189-191℃，摩尔收率为56.7％。IRυmax(KBr)/cm-1：3425，3269，3200，3068，1925，1752，1601，1580，1563，1541，1505，1423，1401，1367，1336.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.23(brs，1H，Py-H)，7.64(s，1H，NH)，7.58-7.56(m，1H，Ar-H)，7.45-7.39(m，3H，Ar-H)，7.22-7.12(m，3H，Ar-H)，6.81(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，6.79(m*，1H，Ar-H)，3.52(s，3H，CH3)，2.62(s，3H，CH3)，2.17(s，3H，CH3)(*overlapped with Py-H).EIMS m/z(％)：421(M+，100)，406(11)，386(90)，254(10)，222(13)，207(9)，193(15)，186(33)，129(12)，111(10)，91(13)，73(19)，57(23).
实施例34
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(邻氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.68g，5mmol)、间甲氧苯基胍碳酸盐(1.48g，6.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(25mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应9.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得棕色固体{4-[2-(邻氯苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间甲氧苯胺0.95g，mp.165-167℃，摩尔收率为43.6％。IRυmax(KBr)/cm-1：3424，3282，3212，3114，3012，1585，1538，1503，1462，1424，1399，1368，1337.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.28(brs，1H，Py-H)，7.57-6.85(m，8H，Ar-H)，6.52(brs，1H，Py-H)，3.64(s，3H，OCH3)，3.50(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：437(M+，100)，402(72)，256(11)，201(12)，185(16)，129(13)，111(12)，97(18)，83(17)，73(29)，57(42).
实施例35
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.51g，5mmol)、对氟苯基胍碳酸盐(1.40g，6.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应17小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得土黄色固体{4-[2-(苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-对氟苯胺0.88g，mp.211-213℃，摩尔收率为45.2％。IRυmax(KBr)/cm-1：3433，3260，3049，2920，1622，1574，1541，1507，1488，1425，1405，1366，1335.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.23(brs，1H，Py-H)，7.48-6.95(m，9H，Ar-H)，6.81(brs，1H，Py-H)，3.58(s，3H，CH3)，3.60(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：391(M+，100)，299(16)，226(13)，97(9)，83(13)，71(16)，57(25).
实施例36
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺 -[2-(对甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.58g，5mmol)、对氟苯基胍碳酸盐(1.40g，6.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应15小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得棕黄色固体{4-[2-(对甲苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-对氟苯胺1.37g，mp.215-218℃，摩尔收率为67.6％。IRυmax(KBr)/cm-1：3425，3260，3216，3041，1621，1574，1541，1506，1488，1424，1402，1366，1337.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.24(s，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，7.52-7.49(m，2H，Ar-H)，7.31-7.28(m，3H，Ar-H)，6.96-6.93(m，3H，Ar-H)，6.79(s，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，3.54(s，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3)，2.41(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：405(M+，100)，391(13)，299(16)，226(13)，105(10)，91(9).
实施例37
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(对氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.68g，5mmol)、对氟苯基胍碳酸盐(1.40g，6.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应20小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得土灰色晶体{4-[2-(对甲苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-对氟苯胺1.47g，mp.216-217℃，摩尔收率为69.3％。IRυmax(KBr)/cm-1：3423，3264，3222，3050，1625，1578，1539，1493，1427，1399，1369，1337.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.25(s，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，7.53-7.50(m，2H，Ar-H)，7.40(dd，4H，J1＝8.4Hz，J2＝8.8Hz，Ar-H)，7.16(s，1H，NH)，6.98(t，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，6.81(s，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，3.55(s，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：425(M+，100)，299(22)，258(10)，226(19)，212(9)，111(8)，95(9)，83(8)，57(8).
实施例38
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(间甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.58g，5mmol)、对氟苯基胍碳酸盐(1.40g，6.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应14小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得黄色固体{4-[2-(间甲苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-对氟苯胺0.88g，mp.152-153℃，摩尔收率为43.8％。IRυmax(KBr)/cm-1：3454，3280，3219，3124，3056，1619，1588，1557，1536，1505，1463，1417，1365，1340，1317.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.25(s，1H，J＝3.2Hz，Py-H)，7.50(m*，1H，Ar-H)，7.37-7.33(m，1H，Ar-H)，7.23-7.15(m，3H，Ar-H)，7.00-6.93(m，3H，Ar-H)，6.80(s，1H，J＝3.6Hz，Py-H)，3.56(s，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3)，2.41(s，3H，CH3)(*overlapped with NH).EIMS m/z(％)：405(M+，100)，299(14)，226 (12).
(五)生物活性测试
细胞株
A549：肺癌细胞株；Ishikawa：子宫内膜癌细胞株；BEL-7407：肝癌细胞株；SPC-A-01：肺癌细胞株；SGC-7901：胃癌细胞株；Cisplatin为对照药物顺铂。上述肿瘤细胞株购自中国科学院上海生命科学院细胞库。
样品对肿瘤细胞生长抑制作用的测定方法
肿瘤细胞离体培养：
肿瘤细胞用DMEM培养液打匀后种入50mL培养瓶中，7mL/瓶，加入10％
新生牛血清，于37℃、5％CO2细培养箱中孵育，待细胞密度长到70-90％
时传代(贴壁细胞用Puck’s EDTA消化后传代)，用于以后实验所需。
MTT法测定了目标化合物对不同瘤株的体外抑制作用：
取对数生长期的肺癌细胞株A549、子宫内膜癌细胞株Ishikawa、肝癌细胞株BEL-7407、肺癌细胞株SPC-A-01和胃癌细胞株SGC-7901，用EDTA-胰酶消化液消化，并用培养基稀释成1×106/mL的浓度后接种入96孔培养板，每孔100μL，置37℃，5％CO2培养箱中培养。接种24h后，倾去培养基，加入用培养基稀释的样品，每孔200μL，每个浓度加3孔，置37℃，5％CO2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10μL，置37℃孵育3h，加入DMSO，每孔150μL，用振荡器振荡，使甲臢完全溶解，用酶联免疫仪在570nm测定吸光度(OD值)以同样条件用不含样品，含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照，计算细胞抑制率。细胞抑制率的计算公式为：细胞抑制率％＝(对照组OD值-用药组OD值)/对照细胞OD值×100％。根据所得的抑制率用bliss法计算样品对肿瘤细胞生长的半数致死浓度(IC50)。
表1化合物结构及名称
表2化合物体外对肿瘤细胞生长的抑制作用(IC50：uM)
| 化合物 | Ishikawa | A549 | BEL-7404 | SPC-A-01 | SGC-7901 |
| 1 | 60.96 | ＞258 | 112.79 | ＞258 | 117.78 |
| 2 | ＞268 | ＞268 | ＞268 | ＞268 | ＞268 |
| 3 | 48.27 | 17.99 | 79.93 | ＞245 | 11.95 |
| 4 | 29.28 | 142.51 | 110.70 | 100.90 | 89.42 |
| 5 | 1.99 | 2.90 | 8.25 | 46.11 | 11.24 |
| 6 | 1.85 | 10.75 | 17.46 | 34.38 | 3.65 |
| 7 | ＞226 | ＞226 | ＞226 | ＞266 | 92.96 |
| 8 | 26.95 | 19.22 | 29.20 | 99.53 | 67.60 |
| 9 | 15.29 | 90.17 | 133.94 | ＞249 | 128.93 |
| 10 | ＞238 | ＞238 | ＞238 | ＞238 | ＞238 |
| 11 | 21.03 | 82.66 | 13.75 | 42.69 | 18.60 |
| 12 | 26.81 | ＞249 | 31.15 | ＞249 | 25.16 |
| 13 | 1.81 | 10.72 | 13.13 | 61.16 | 24.86 |
| 14 | 16.30 | 26.95 | 75.28 | 70.20 | 36.04 |
| 15 | 4.21 | 21.60 | 43.87 | 104.36 | 39.98 |
| 16 | 146 | ＞226 | 36.04 | 76.90 | 12.62 |
| 17 | 9.85 | 74.80 | 90.20 | 135.96 | 60.50 |
| 18 | 111.44 | 61.76 | 36.43 | 106.57 | 30.51 |
| 19 | 19.65 | 34.45 | ＞235 | ＞235 | 158 |
| 20 | 30.15 | 76.50 | 48.33 | 103.09 | 38.52 |
| 21 | 5.10 | 56.83 | 19.59 | 37.87 | 8.51 |
| 22 | 122.18 | 98.61 | 160.52 | 218.93 | 130.22 |
| 23 | ＞220 | ＞220 | ＞220 | ＞220 | 49.37 |
| 24 | 81.84 | 132.68 | ＞219 | ＞219 | ＞219 |
| 25 | 88.52 | 89.68 | ＞212 | ＞212 | ＞212 |
| 26 | 22.18 | ＞240 | 50.58 | ＞240 | 40.74 |
| 27 | ＞248 | ＞248 | ＞248 | ＞248 | ＞248 |
| 28 | 24.16 | 19.82 | 17.87 | 36.55 | 58.38 |
| 29 | 43.07 | 41.08 | 81.77 | 57.65 | 124.44 |
| 30 | 7.98 | 1.52 | 5.06 | 6.26 | 12.64 |
| 31 | 4.95 | 7.44 | 13.42 | 33.78 | 11.58 |
| 32 | 3.87 | 11.48 | 22.16 | 26.33 | 39.50 |
| 33 | 1.42 | 4.73 | 16.43 | 21.62 | 12.73 |
| 34 | ＞256 | ＞256 | ＞256 | 104.25 | ＞256 |
| 35 | ＞247 | ＞247 | ＞247 | ＞247 | ＞247 |
| 36 | ＞235 | 141.93 | 120.73 | 130.58 | 119.06 |
| 37 | 10.54 | 23.38 | 42.86 | 37.01 | 21.14 |
| Cisplatin | 15.67 | 34.83 | 8.07 | 3.73 | 30.1 |
Claims (7)
1.结构为式(I)所示的噻唑-嘧啶类杂环化合物{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺衍生物，
式中R1为H及处于苯环不同取代位置及不同取代数的卤素，或处于苯环不同取代位置及不同取代数的烃基；或处于苯环不同取代位置及不同取代数的含氧基团；或处于苯环不同取代位置及不同取代数的含氮基团，如-NO2，-NHR3、-NHCOR3，其中R3为烷基、芳基、环烷基，含硫基团如：-SH、-SCH3、-SO3H；R2为H及处于苯环不同取代位置及不同取代数的卤素；或处于苯环不同取代位置及不同取代数的烃基；或处于苯环不同取代位置及不同取代数的含氧基团；或处于苯环不同取代位置及不同取代数的含氮基团。
2.{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺类衍生物的制备方法，其特征在于：由2-芳胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)在有机溶液中加热反应缩合得到中间体3-二甲基胺-[2-(取代苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(II)；中间体(II)在氢氧化钠催化下继续与N-芳基碳酸胍在2-甲氧基乙醇溶液 中合成得到目标产物(I)。
3.如权利要求2所述的{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺衍生物的制备方法，其特征在于：2-芳胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)在一定量有机溶剂I中于一定温度T1下搅拌反应，并通入N2保护，反应t1小时后，用TLC检测反应进度，反应完成后，冷却至室温，低温下析出固体物或油状物，过滤，用水淋洗，得到粗品中间体3-二甲基胺-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮；所述的反应原料摩尔比为2-芳胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑∶DMF-DMA为1∶3～4.0；有机溶剂的用量为原料2-芳胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑的10-20倍，所述有机溶剂为下列一种或一种以上任意比例的混合物：DMF、二甲苯、甲苯；将上步得到的中间体3-二甲基胺-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮继续和N-芳基碳酸胍及一定量的氢氧化钠固体在一定量的2-甲氧基乙醇溶液中，并通入N2保护，于一定温度T2下搅拌反应，反应t2小时后，用TLC检测反应进度，反应完成后，减压蒸馏除去反应物中的有机溶剂，逐渐析出固体，抽滤得粗产品，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性，用有机溶剂重结晶得到目标产物{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺衍生物，反应所述的原料摩尔比为3-二甲基胺-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮∶N-芳基碳酸胍∶氢氧化钠为1∶1.3-1.5∶1.0；所述反应温度T1为80-120℃，T2为100-125℃，所述的反应时间t1为4-14小时，t2为6-36小时。
4.如权利要求3所述的3-二甲基胺-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基噻唑 -5]-丙烯酮的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为DMF，其用量为原料的5-20倍。
5.如权利要求3或4所述的{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺衍生物的制备方法，其特征在于所述投料原料摩尔比为2-芳胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑∶DMF-DMA为1∶4.0；3-二甲基胺-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮∶N-芳基碳酸胍∶氢氧化钠为1∶1.5∶1.0
6.如权利要求3或4所述的{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺衍生物的制备方法，其特征在于反应温度T1为90℃；反应温度T2为110℃。
7.{4-[2-(苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-苯胺衍生物抑制肿瘤细胞生长的医药用途。
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