CN102178800B

CN102178800B - 一种治疗类风湿性关节炎的中药组合物及其制备方法

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Publication number: CN102178800B
Application number: CN2011101091019A
Authority: CN
Inventors: 孔建; 陈守强; 边晓媛; 陈延强; 田林林
Original assignee: Individual
Current assignee: Jiangxi Bofen Medical Devices Co ltd
Priority date: 2011-04-28
Filing date: 2011-04-28
Publication date: 2012-02-29
Anticipated expiration: 2031-04-28
Also published as: CN102178800A

Abstract

本发明公开了一种治疗类风湿性关节炎的中药组合物，内服药物为：独活，生地，黄芪，当归，骨碎补，全蝎，茯苓，地龙，补骨脂，乳香，川芎，续断，泽泻，淫羊藿；外用药物为：天南星，丹参，制草乌，麻黄，桂枝，白附子，乳香，没药，川芎，马钱子，白芷，全蝎，血竭，土鳖虫，续断，石菖蒲。本发明治湿热痹阻证养阴清热、化湿通络；本技术具有给药方便，直达病患部位，靶向性强，药剂易于制造，成本低廉等优点。本发明采用不同药性的中药材，进行了科学配伍，能达到理想的治疗效果，且安全，无任何毒副作用，内服外敷合用能养阴清热、化湿通络，消除疼痛。

Description

一种治疗类风湿性关节炎的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及含有来源于植物、动物或矿物组份的医用配制品，特别涉及一种治疗类风湿性关节炎的中药组合物及其制备方法。

背景技术

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）是一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。滑膜炎持久反复发作，可导致关节内软骨和骨的破坏，关节功能障碍，甚至残废。血管炎病变累及全身各个器官，故本病又称为类风湿病。

类风湿性关节炎又称类风湿(RA)，是一种病因尚未明了的慢性全身性炎症性疾病，以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现，属于自身免疫炎性疾病。该病好发于手、腕、足等小关节，反复发作，呈对称分布。早期有关节红肿热痛和功能障碍，晚期关节可出现不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎缩，极易致残。从病理改变的角度来看，类风湿性关节炎是一种主要累及关节滑膜(以后可波及到关节软骨、骨组织、关节韧带和肌键)，其次为浆膜、心、肺及眼等***的广泛性炎症性疾病。类风湿性关节炎的全身性表现除关节病变外，还有发热、疲乏无力、心包炎、皮下结节、胸膜炎、动脉炎、周围神经病变等。广义的类风湿性关节炎除关节部位的炎症病变外，还包括全身的广泛性病变。

类风湿的概念须与风湿相区别。在19世纪中叶之前，人们往往将两者混为一谈。随着科技医疗发展，人们对类风湿也认识得越来越清楚。类风湿性关节炎这一病名是1858年由英国医生加罗德首先使用的。1896年舍费尔和雷蒙将该病定为独立的疾病，同年斯蒂尔对儿童型的类风湿性关节炎作了详细的描述。1931年塞西尔等人发现类风湿病人血清与链球菌的凝集率很高，1940年瓦勒发现类风湿因子。1945年卡维尔蒂、1961年斯勒芬分别提出类风湿发病机理的自身***反应理论，并得到确定。1941年美国正式使用“类风湿性关节炎”的病名。目前，除中、英、美三国使用“类风湿性关节炎”病名外，法国、比利时、荷兰称之为慢性进展性多关节炎；德国、捷克和罗马尼亚等称之为原发性慢性多关节炎；前苏联称之为传染性非特异性多关节炎；日本则称之为慢性关节风湿症。晨僵是类风湿关节炎的首个症状，早上起来患者会发现关节不灵活，起床活动后晨僵减轻或消失。同时患者还会出现关节肿痛，还可能会出现乏力、疲劳、发烧等症状。

风湿性关节炎和类风湿关节炎都是风湿免疫性疾病，但它们是有根本的区别：1、发病情况不同：风湿性关节炎初发年龄以9-17岁多见，男女比例相当。类风湿关节炎以中年女性多见。2、病因不同：风湿性关节炎是链球菌感染造成，而类风湿关节炎是多种原因引起的关节滑膜的慢性炎症。3、症状不同：风湿性关节炎常见累及大关节（膝关节、肘关节等），不造成关节的畸形。还有环形红斑、舞蹈症、心脏炎的症状。类风湿关节炎往往侵犯小关节（尤其是掌指关节、近端指间关节、腕关节），也会侵及其他大小关节，晚期往往造成关节的畸形。还可出现类风湿结节和心、肺、肾、周围神经及眼的内脏病变。 4、实验室检查不同：风湿性关节炎抗O高，类风湿关节炎往往类风湿因子高，CCP、AKA会出现阳性。5、治疗不同：风湿性关节炎以消除链球菌感染为主，青霉素是首选药物。同时对于关节疼痛、心脏炎等进行相关处理。类风湿关节炎以防止关节破坏，保护关节功能，最大限度的提高患者的生活质量为目标。用药上及早应用慢作用抗风湿药。在关节疼痛肿胀期间应用非甾体抗炎药控制疼痛等症状。出现内脏并发症时进行相关治疗。6、预后不同：风湿性关节炎治疗后关节无变形遗留。类风湿关节炎晚期会出现关节畸形。

骨骼和软骨的侵蚀是类风湿性关节炎的特点，关节侵蚀可很早出现，并且在早期进展最快。有人曾对147 例病程小于1 年的类风湿性关节炎患者进行了2～3 年的随访，以手和足的X 线片作为监测指标，发现随访的第1 年骨骼损伤进展最快。另一组包括128 例早期RA 患者(病程＜1 年)的观察显示，影像学上疾病的进展与首次就诊时关节的损坏程度呈正相关，即早期出现骨侵蚀者进展较快。MRI 已被用于评价预后。有观察结果显示，MRI 测出的某一关节的滑膜体积与该关节骨骼破坏的进展程度成正比。但是，可否用单个关节的结果推测全身关节的受累情况仍有待更多的临床资料。

类风湿性关节为病变的组织变化虽可因部位而略有变异，但基本变化相同。其特点有：①弥漫或局限性组织中的淋巴或浆细胞浸润，甚至淋巴滤泡形成。②血管炎，伴随内膜增生管腔狭小、阻塞，或管壁的纤维蛋白样坏死。③类风湿性肉芽肿形成。1.关节腔早期变化滑膜炎，滑膜充血、水肿及大量单核细胞、浆细胞、淋巴细胞浸润，有时有淋巴滤泡形成，常有小区浅表性滑膜细胞坏死而形成的糜烂，并覆有纤维素样沉积物。后者由含有少量γ球蛋白的补体复合物组成，关节腔内有包含中性粒细胞的渗出物积聚。没膜炎的进一步变化是血管翳形成，其中除增生的纤维母细胞和毛细血管使没膜绒毛***大外，并有淋巴滤泡形成，浆细胞和粒细胞浸润及不同程度的血管炎，滑膜细胞也随之增生。在这种增生滑膜细胞，或淋巴、浆细胞中含有可用荧光素结合的抗原来检测出类风湿因子、γ球蛋白或抗原抗体原合物。血管翳可以自关节软骨边缘处的滑膜逐渐向软骨面伸延，被覆于关节软骨面上，一方面阻断软骨和滑液的接触，影响其营养。另外也由于血管翳中释放某些水解酶对关节软骨，软骨下骨，韧带和肌腱中的胶原基质的侵蚀作用，使关节腔破坏，上下面融合，发生纤维化性强硬、错位，甚至骨化，功能完全丧失，相近的骨组织也产生废用性的稀疏。2.关节外病变有类风湿性以下小结，见于约10%～20%病例。在受压或摩擦部位的皮下或骨膜上出现类风湿性肉芽肿结节，中央是一团由坏死组织、纤维素和含有IgG的免疫复合物沉积形成的无结构物质，边缘为栅状排列的成纤维细胞。再外则为浸润着单核细胞的纤维肉芽组织。少数病员肉芽肿结节出现的内脏器官中。3.类风湿性关节炎时脉管常受侵犯，动脉各层有较广泛炎性细胞浸润。急性期用免疫荧光法可见免疫球蛋白及补体沉积于病变的血管壁。其表现形式有三种：①严重而广泛的大血管坏死性动脉炎，类似于结节性多动脉炎；②亚急性小动脉炎，常见于心肌、骨骼肌和神经鞘内小动脉，并引起相应症状。③末端动脉内膜增生和纤维化，常引起指（趾）动脉充盈不足，可致缺血性和血栓性病变；前者表现为雷诺氏现象、肺动脉高压和内脏缺血，后者可致指（趾）坏疽，如发生于内脏器官则可致死。4.肺部损害可以有：①慢性胸膜渗出，胸水中所见“RA”细胞是含有IgG和IgM免疫复合物的上皮细胞。②Caplan综合征是一种肺尘病，与类风湿性关节炎肺内肉芽肿相互共存的疾病。已发现该肉芽肿有免疫球蛋白和补体的沉积，并在其邻近的浆细胞中查获RF。③间质性肺纤维化，其病变周围可见淋巴样细胞的集聚，个别有抗体的形成。***肿大可见于30%的病例，有淋巴滤泡增生，脾大尤其是在Felty综合征。

近年来由于市场经济、社会变革、生活节奏的加快与紧张，“四病”有常见、多发的趋势。尤其是骨质增生、风湿、类风湿、股骨头坏死其发病率有明显的上升迹象。这些不但是常见病、多发病，而且骨质增生尤其是类风湿关节炎、股骨头坏死更是难治棘手之病，至今仍是医学界的难题，发病率且有明显的上升趋势。病甚者活动受限无法工作、学习，不能自理，甚至致残，严重影响了人们的健康，甚至给一个人的一生造成极大的痛苦和不幸。不论是患者还是医生都渴求治疗这些骨病的高效、可靠疗法。可至今，不论是古方还是新方，不论是国内还是国外，都没有一个新的、理想的突破。虽然临床中也有许多西药，如：炎痛喜康、芬必得、***、强地松均治标不治本，有的药如激素类药常服又造成骨质疏松甚至造成股骨头坏死，虽然也有些中药制剂如古方大活络丹、小活络丹等，新方壮骨关节丸、万通筋骨片、林海筋骨宁等。但病患反映其疗效都不那么理想和完善，只能缓解，时而复发难以根治，临床迫切需要一种迅速缓解病情、减轻病患痛苦的治疗类风湿等骨痛病患的中药。西医治疗RA主要以非甾体类抗炎药(NSA IDs)和缓解疾病的抗风湿性药物(DMARDs)为主,在NSA IDs迅速缓解关节疼痛和炎症的同时,尽早使用DMARDs;并提倡联合用药,以减少或延缓骨破坏。其中DMARDs以甲氨喋呤 (MTX)为国内外公认的首选和基础药物。这些药物毒副反应较大,很多患者用药后出现食少纳呆、恶心呕吐、胃脘不适、视力下降等副反应,部分患者因此而停药。而中药的应用除了能够治疗关节肿痛,还可以缓解西药带来的副反应,从而显示出其优势所在。此外,由于RA经常反复发作,迁延难愈,严重危害患者的健康和生活质量,也给社会和家庭带来了沉重的负担。因此,有必要积极探讨治疗RA并预防或减少其复发率的有效治疗方案。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，需要一种缓解疼痛、改善肿胀效果，满意减轻病患痛苦的治疗类风湿关节炎的中药制剂，药物治疗一般采用化学药和中成药，化学药显效快，这些药物毒副反应较大,很多患者用药后出现食少纳呆、恶心呕吐、胃脘不适、视力下降等副反应,部分患者因此而停药。而中药的应用除了能够治疗关节肿痛,还可以缓解西药带来的副反应,从而显示出其优势所在。中药治疗能标本兼治，安全、有效，治疗费用较低。本发明在传统医学的基础上结合多年临床经验，采用现代加工方法精心研制而成。本发明对组份药品的各有效成分科学配伍，是一种见效快、无任何毒副作用、效果持续久的中药组合物，且内外结合，标本兼治，能教大程度上解决患者的痛苦。

为解决上述技术问题，本发明提供一种配方简单、制作工艺简单、适用各种不同病因引起类风湿性关节炎的中药组合物，由内服药物和外用药物组成，所述内服药物中各种原料药的重量份数比为：独活10～20份，生地10～20份，黄芪10～20份，当归10～20份，骨碎补10～20份，全蝎1～10份，茯苓10～20份，地龙10～20份，补骨脂10～20份，乳香10～20份，川芎10～20份，续断10～20份，泽泻10～20份，淫羊藿10～20份；

所述外用药物中各种原料药的重量份数比为：天南星10～20份，丹参10～30份，制草乌10～20份，麻黄10～30份，桂枝10～30份，白附子10～20份，乳香10～30份，没药10～30份，川芎10～30份，马钱子10～30份，白芷10～30份，全蝎10～20份，血竭10～30份，土鳖虫10～30份，续断10～30份，石菖蒲10～30份。

治疗类风湿性关节炎的中药组合物，所述内服药物中各种原料药的重量份数比还可以为：独活10～15份，生地10～15份，黄芪10～15份，当归10～15份，骨碎补10～15份，全蝎1～10份，茯苓10～15份，地龙10～20份，补骨脂10～20份，乳香10～20份，川芎10～20份，续断10～20份，泽泻10～20份，淫羊藿10～20份；

所述外用药物中各种原料药的重量份数比还可以为：天南星10～15份，丹参10～20份，制草乌10～15份，麻黄10～20份，桂枝10～20份，白附子10～20份，乳香10～20份，没药10～30份，川芎10～30份，马钱子10～30份，白芷10～30份，全蝎10～20份，血竭10～30份，土鳖虫10～30份，续断10～30份，石菖蒲10～30份。

所述治疗类风湿性关节炎的中药组合物，所述内服药物中各种原料药的重量份数比也可以为：独活10～20份，生地10～20份，黄芪10～20份，当归10～20份，骨碎补10～20份，全蝎1～10份，茯苓10～20份，地龙10～15份，补骨脂10～15份，乳香10～15份，川芎10～15份，续断10～15份，泽泻10～15份，淫羊藿10～15份；

所述外用药物中各种原料药的重量份数比也可以为：天南星10～15份，丹参10～30份，制草乌10～15份，麻黄10～30份，桂枝10～30份，白附子10～20份，乳香10～30份，没药10～20份，川芎10～20份，马钱子10～20份，白芷10～20份，全蝎10～15份，血竭10～20份，土鳖虫10～20份，续断10～20份，石菖蒲10～20份。

为解决上述技术问题，本发明还提供一种治疗类风湿性关节炎的中药组合物的制备方法，所述内服药物的剂型为蜜炼丸剂的制备方法包括：可以先将全蝎和地龙乙醇提取，得到提取物浓缩滤液a，再将其余原料药粉碎成粗粉，再进一步粉碎，过100目～120目筛，使能通过筛的细粉量在达到30％，收集通过筛的细粉得细粉b；再将不能通过120目筛的粗粉投入多功能提取罐提取两次，第一次加5-10倍量水煎煮1-2小时，第二次加4-8倍量水煎煮1-2小时，合并两次煎液，过滤得滤液；混合滤液a，加热浓缩至糊状，放入烘箱80℃烘干后冷却，研磨成细粉c，将b与c混合后调入蜂蜜制成蜜炼丸剂。

为解决上述技术问题，本发明也提供一种治疗类风湿性关节炎的中药组合物的制备方法，所述外用药物的剂型为乳膏剂，制备方法包括：

a.将天南星、制草乌、白附子和全蝎乙醇提取；

b.将其余原料药加乙醇加热回流提取2次；

c.再取上述乙醇提取后的药渣，加水醇加热回流提取2次;

d.将上述三种提取液合并，减压回收乙醇并消毒制剂。

所述步骤a中, 按照所述重量份数比将天南星、制草乌、白附子和全蝎用95％的乙醇浸泡，浸泡时间分别为1～2小时；浸泡后70～80℃热提取；所用乙醇的重量份数比为天南星、制草乌、白附子和全蝎重量份数的10倍量。

所述步骤b中，将其余原料药加重量份数比为5～8倍量乙醇加热回流提取2次，所述每次1～2小时，将2次提取液合并静置；所述步骤c中，将上述乙醇提取过的药渣加5～8倍量水加热回流提取2次，每次1～2小时，将2次提取液合并静置。

所述步骤d中将上述三种提取液合并，减压浓缩相对密度为 1.35(80℃)的滤液，回收乙醇，将所得滤液调整比重到1.06，减压得浸膏，加甘油调成乳膏。

为解决上述技术问题，本发明再提供一种治疗类风湿性关节炎的中药组合物的制备方法，所述外用药物剂型为贴剂，其制备方法包括：将天南星、制草乌、白附子和全蝎乙醇放入85％的乙醇80～90℃热提取2小时，过滤浓缩至相对密度为1.08的浓缩液后静置备用；前述残渣与其他所述组份合并，加水浸泡30分钟至1小时，加热煮30～40分钟，过滤，滤液备用；滤渣加水第二次加热，煮沸20～30分钟，过滤；将三次滤液合在一起，加热浓缩至糊状,用酒、醋、蜂蜜调和敷于肿痛关节处,贴药之处,需洗净，用保鲜膜、医用胶带固定,以患者能耐受为度,一般5h后揭下,每日1次。。

为解决上述技术问题，本发明还提供一种治疗类风湿性关节炎的中药组合物的剂型，内服药物剂型优选为：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、***剂、颗粒剂、冲剂、蜜丸剂、散剂、丹剂、溶液剂、注射剂、栓剂、硬膏剂或糖浆剂；外用药物剂型优选为：乳膏剂、软膏剂、散剂、贴剂、凝胶剂或喷雾剂。

本发明具有给药方便，直达病患部位，靶向性强，药剂易于制造，成本低廉等优点。本发明采用不同药性的中药材，进行了科学配伍，能达到理想的治疗效果，且安全，无任何毒副作用，内服外敷合用能养阴清热、化湿通络，消除疼痛；药物治疗一般采用化学药和中成药，化学药显效快，这些药物毒副反应较大,很多患者用药后出现食少纳呆、恶心呕吐、胃脘不适、视力下降等副反应,部分患者因此而停药。而中药的应用除了能够治疗关节肿痛,还可以缓解西药带来的副反应,从而显示出其优势所在。中药治疗能标本兼治，安全、有效，治疗费用较低。本发明使用方便，且价格低廉，使用方便，能创造较好的社会价值及经济利益。

具体实施方式

《内经》为包括类风湿性关节炎在内的痹病类疾病奠定了基本理论基础，最早提出了风寒湿邪与机体“外内相合”致痹的观点，指出痹证的发生先由脏腑内伤，阴阳失调以及营卫不和，然后风寒湿邪乘虚内侵，“两气相感”而生病。《金匮要略》首先提出了“风湿病”的病名。张仲景认为风寒湿等邪为致病外因，但更强调“邪之所凑，其气必虚”而突出以“正气虚”为内因。张仲景治痹以通为主，灵活多变，创导的微汗法、温通散寒、通利小便、通阳行痹等方法沿用至今。孙思邀在《备急千金要方》与《千金翼方》中论述历节时提出了“骨历磋跌”的证候特征，在病因病机方面提出了“风毒”的概念，用“毒”邪的病理概念去认识历节病的发病规律，在辨证治疗上也开始确立了清热解毒的方法。宋代的《太平圣惠方》、《太平惠民和剂局方》所记载的方药已开始广泛使用乌蛇、白花蛇、全蝎等搜风通络的虫药治疗痹证。王清任在《医林改错》中提出了“痹症有瘀说”，创制了一系列补气活血逐瘀方剂，为现代活血化瘀法在类风湿性关节炎中的广泛运用奠定了基础。清代温病学家吴鞠通将痹证的病因责之湿热蕴于经络，另立湿痹之候，以 “虚实并治”为法，强调以寒热虚实辨证治疗。前人用药之偏于祛寒法为主，认为“误用辛温，其害立见”，并创清热利湿、宣通经络之宣痹汤，强调清、利、宣、通四法的应用。而清代另一大家叶天士创“新病湿热在经，久病瘀热入络”之论，主张治痹通络，运用祛风通络、化湿通络、活血通络、宣肺通络、温阳通络等法。同时叶天士认为治痹需明辨病位，“上焦属气，下焦属血”，治疗上部痹证多用祛风通络之品，治疗下部痹证多用养血活血通络之品。到了清代对痹证的认识已经到达比较高的水平，理论***完善，治疗方法多样化，为后世临床起着重要的指导作用。

类风湿属中医痹病中之“尪痹”,中医认为正气虚弱是本病发病的内在因素,凡禀赋不足、劳逸失度、情志饮食所伤等都极易招致外邪侵袭;感受风寒湿热之邪,是本病发病的外在因素,邪气痹阻经络,气血不通,痰浊瘀血内阻,流注关节而发病;疾病日久不愈,邪气内陷脏腑,可导致肝肾不足、气血亏损等正虚邪恋之候。湿热痹阻证多见于疾病活动期,来势急、病情重,多为风寒湿入侵机体,郁久化热,或直接感受湿热(毒)之邪导致气血壅滞不通,痹阻脉络所致。症见关节肌肉局部肿痛、重着,触之灼热或有热感,口渴不欲饮,烦闷不安,或有发热,舌质红,苔黄腻,脉濡数或滑数。黄芪排脓，敛疮生肌；当归行血化瘀，补中气；骨碎补、补骨脂补肾强骨，续伤止痛；全蝎息风镇痉，攻毒散结，通络止痛；茯苓利水渗湿，健脾宁心，乳香、川芎、续断行气开郁，祛风燥湿，活血止痛；泽泻、生地、独活祛风胜湿；散寒止痛；淫羊藿补肾阳，强筋骨，祛风湿；诸药合用能散瘀止痛，活血化瘀，通络止痛，补肾阳，强筋骨，祛风湿。

黄芪以补虚为主，能补气固表，利尿托毒，排脓，敛疮生肌。用于气血不足、疮疡内陷、脓成不溃或久溃不敛者。黄芪具有很好的托毒生肌的功能，即久不愈合的脓肿化脓生肌。现代医学研究表明，黄芪内含而多种抗菌有效成分，而且能增强机体的免疫功能，因此还能用于预防某些传染病的发生。《本草逢原》载：“黄芪能补五脏诸虚 ,治脉弦自汗，泻阴火，去肺热，无汗则发，有汗则止。”是增进抵抗力和防御疾病的良药。

当归，其味甘而重，故专能补血，其气轻而辛，故又能行血，补中有动，行中有补，诚血中之气药，亦血中之圣药。大约佐之以补则补，故能养营养血，补气生精，安五脏，强形体，益神志，凡有形虚损之病，无所不宜。佐之以攻则通，故能祛痛通便，利筋骨，治拘挛、瘫痪、燥、涩等证。营虚而表不解者，佐以柴、葛、麻、桂等剂，大能散表卫热，而表不敛者，佐以大黄之类，又能固表。惟其气辛而动，故欲其静者当避之，性滑善行，大便不固者当避之。凡阴中火盛者，当归能动血，亦非所宜，阴中阳虚者，当归能养血，乃不可少。

骨碎补苦，温。归肾、肝经。功能补肾强骨，续伤止痛。用于肾虚腰痛，耳鸣耳聋，牙齿松动，跌扑闪挫，筋骨折伤；外治斑秃，白癜风。《日华子本草》载其：治恶疮，蚀烂肉，杀虫。

全蝎辛，平；有毒。归肝经。功能主治息风镇痉，攻毒散结，通络止痛。用于小儿惊风，抽搐痉挛，中风口歪，半身不遂，破伤风，风湿顽痹，偏正头痛，疮疡，瘰疬。全蝎提取液对小鼠肿瘤实验中，应0.2ml（相当生药0.04g/只），隔大皮下给药连续5天后，在用药第11天和停药8天时，对细胞肉瘤（SRS）实体瘤的抑制率为38.8%和55.5%；对MA一737乳腺癌，每天给药共12次后，抑制率为51.8%，停药8天时为30.4%。对SRS腹水型带瘤子鼠的生存率较对照组延长12.5%-20.7%。结果表明对带瘤小鼠的肿瘤生长有明显抑制作用。全蝎提物体外培养的Heal细胞全部死亡脱壁。对LA一795肺腺癌带瘤小鼠生存时间延长29.2%。东亚蚶蝎尾灌胃，预防给药组S180肉瘤抑制率为45%，治疗给药组S180肉瘤抑制率为47.6%，表明其兼有预防和治疗作用。

茯苓甘、淡，平。归心、肺、脾、肾经。功能利水渗湿，健脾宁心。用于水肿尿少，痰饮眩悸，脾虚食少，便溏泄泻，心神不安，惊悸失眠。渗湿利水，益脾和胃，宁心安神。治小便不利，水肿胀满，痰饮咳逆，呕哕，泄泻，遗精，淋浊，惊悸，健忘。《本经》载其:"主胸胁逆气，忧恚惊邪恐悸，心下结痛，寒热烦满，咳逆，口焦舌干，利小便。"《别录》:"止消渴，好睡，大腹，淋沥，膈中痰水，水肿淋结。开胸腑，调脏气，伐肾邪，长阴，益气力，保神守中。"《药性论》:"开胃，止呕逆，善安心神。主肺痿痰壅。治小儿惊痫，心腹胀满，妇人热淋。"

地龙咸寒。功用清热，镇痉，利尿，解毒。主治热病惊狂、小儿惊风、咳喘、头痛目赤、咽喉肿痛、小便不通、风湿关节疼痛，半身不遂等症。外用涂丹毒、漆疮等症。

补骨脂味辛；味苦；性温归经：肾；心包；脾；胃；肺经功能主治：补肾助阳；纳气平喘；温脾止泻。主肾阳不足；下元虚冷；腰膝冷痛；阳痿精；尿频；遗尿；肾不纳气；虚喘不止；脾肾两虚；大便久泻。《本草经疏》：补骨脂，能暖水脏；阴中生阳，壮火益土之要药也。其主五劳七伤，盖缘劳伤之病，多起于脾肾两虚，以其能暖水脏、补火以生土，则肾中真阳之气得补而上升，则能腐熟水谷、蒸糟粕而化精微。脾气散精上归于肺，以荣养乎五脏，故主五脏之劳。七情之伤所生病。风虚冷者，因阳气衰败，则风冷乘虚而客之，以致骨髓伤败，肾冷精流，肾主骨而藏精，髓乃精之本，真阳之气不固，即前证见矣，固其本而阳气生，则前证白除。男子以精为主，妇人以血为主，妇人血气者，亦犹男子阳衰肾冷而为血脱气陷之病，同乎男子之肾冷精流也。

乳香调气，活血，止痛，追毒，治气血凝滞、心腹疼痛、痈疮肿毒、跌打损伤、痛经、产后瘀血刺痛。《本草拾遗》载其：“疗耳聋，中风口噤，妇人血气，能发酒，理风冷，止大肠泄？，疗诸疮令内消。

川芎辛，温。入肝、胆经。行气开郁，祛风燥湿，活血止痛。治风冷头痛旋晕，胁痛腹疼，寒痹筋挛，经闭，难产，产后瘀阻块痛，痈疽疮疡。用于***，经闭痛经，瘕腹痛，胸胁刺痛，跌扑肿痛，头痛，风湿痹痛。《本经》载其：主中风入脑头痛，寒痹，筋挛缓急，金创，妇人血闭无子。《别录》载其："除脑中冷动，面上游风去来，目泪出，多涕唾，忽忽如醉，诸寒冷气，心腹坚痛，中恶，卒急肿痛，胁风痛，温中内寒。"是行气化瘀的良药。

续断，中药名，为川续断科多年生草本植物川续断的根，因能“续折接骨”而得名。秋季采挖，除去根头及须根，用微火烘至半干，堆置“发汗”至内部变绿色时，再烘干。《滇南本草》：“补肝，强筋骨，定经络，止经中(筋骨)酸痛，安胎，治妇人白带，生新血，破瘀血，落死胎，止咳嗽咳血，治赤白便浊。”

泽泻中医理论认为其性寒，具有利水渗湿的功效。现代医学研究，泽泻可降低血清总胆固醇及三酰甘油含量，减缓动脉粥样硬化形成；泽泻及其制剂现代还用于治疗内耳眩晕症、血脂异常、遗精、脂肪肝及糖尿病等。《别录》：补虚损五劳，除五脏痞满，起阴气，止泄精、消渴、淋沥，逐膀胱、三焦停水。

淫羊藿具有很高的药用价值。味性归经：辛、甘，温。归肝、肾经主治功能：补肾阳，强筋骨，祛风湿。补肾阳，强筋骨，祛风湿。用于阳痿遗精，筋骨痿软，风湿痹痛，麻木拘挛；更年期高血压。实验证明，淫羊藿具有促进骨髓细胞DNA的合成作用，说明淫羊藿具有良好的防治骨质疏松的作用。

独活：祛风胜湿；散寒止痛。用于风寒湿痹；腰膝疼痛；少阴伏风头痛，头痛齿痛，^[《本草正》：“专理下焦风湿，两足痛痹，湿痒拘挛。”现代研究，独活有抗炎、镇痛及镇静作用；对血小板聚集有抑制作用；并有降压作用，但不持久；所含香柑内酯、花椒毒素等有光敏及抗肿瘤作用。风寒湿痹。该品辛散苦燥，气香温通，功善袪风湿，止痹痛，为治风湿痹痛主药，凡风寒湿邪所致之痹证，无论新久，均可应用；因其主入肾经，性善下行，尤以腰膝、腿足关节疼痛属下部寒湿者为宜。治感受风寒湿邪的风寒湿痹，肌肉、腰背、手足疼痛，常与当归、白术、牛膝等同用，如独活汤（《活幼新书》）；若与桑寄生、杜仲、人参等配伍，可治痹证日久正虚，腰膝酸软，关节屈伸不利者，如独活寄生汤（《千金方》）。

生地黄有清热凉血、益阴生津之功效。李时珍对生地黄的评价是：“服之百日面如桃花，三年轻身不老。” 清热、生津、凉血；生地黄：清热、生津、润燥、滑肠、破瘀、生新、止痛、调经、金疮瘀、凉血、止血。《神农本草经》：味甘，寒。主治折跌，绝筋，伤中，逐血痹，填骨髓，长肌肉。作汤除寒热积聚，除痹。生者尤良。

外用没药，乳香散血去瘀，消肿定痛；天南星、制草乌有祛风定惊、消肿散结；丹参、血竭祛瘀止痛，活血通经；白芷生肌止痛；土鳖虫、白附子息风镇痉，攻毒散结，通络止痛；麻黄、桂枝祛风湿痹痛；马钱子、石菖蒲祛痈疽肿毒，风痹疼痛，骨折，面神经麻痹；诸药合用散瘀止痛，活血化瘀，通络止痛，补肾阳，强筋骨，祛风湿。

没药散血去瘀，消肿定痛。主治跌打损伤、金疮、筋骨、心腹诸痛、症瘕、经闭、痈疽肿痛、痔漏、目障。味苦，辛，平。入肝、脾、心、肾经。《本草经疏》载其：“凡骨节痛与夫胸腹胁肋痛，非瘀血停留而因于血虚者不宜用。产后恶露去多，腹中虚痛者不宜用。痈疽已溃不宜用。目赤肤翳非血热甚者不宜用。”配乳香，活血散瘀、行气舒筋。

乳香调气，活血，止痛，追毒，治气血凝滞、心腹疼痛、痈疮肿毒、跌打损伤、痛经、产后瘀血刺痛。《本草拾遗》载其：“疗耳聋，中风口噤，妇人血气，能发酒，理风冷，止大肠泄？，疗诸疮令内消。”

天南星有祛风定惊、消肿散结的功效。苦、辛，温；有毒。归肺、肝、脾经。《开宝本草》载其：主中风，除痰，麻痹，下气，破坚积，消痈肿，利胸膈，散血堕胎。少量运用外科可祛肿散淤。

制草乌：取净草乌，用凉水浸漂，每日换水2～3次，至口尝仅稍留麻辣感时取出，同甘草、黑豆加水共煮，以草乌熟透；内无白心为度，然后除去甘草及黑豆，晒至六成干，闷润后切片，晒干。草乌经甘草、黑豆法炮制后，毒性降低而不影响其镇痛效力。搜风胜湿，散寒止痛，开痰，消肿。治风寒湿痹，中风瘫痪，破伤风，头风，脘腹冷痛，痰癖，气块，冷痢，喉痹，痈疽，疔疮，瘰疬。《别录》：消胸上痰，冷食不下，心腹冷疾，脐间痛，肩胛痛不可俛仰，目中痛不可久视，又堕胎。主风湿，丈夫肾湿阴囊痒，寒热历节掣引腰痛，不能行步，痈肿脓结。

丹参苦，微寒。归心、肝经。祛瘀止痛，活血通经，清心除烦。用于***，经闭痛经，症瘕积聚，胸腹刺痛，热痹疼痛，疮疡肿痛，心烦不眠。用于胸肋胁痛，风湿痹痛，症瘕结块，疮疡肿痛，跌仆伤痛，***，经闭痛经，产后瘀痛等。治疗胸肋疼痛、症瘕结块，以及***、经闭经痛具有良效。《纲目》载：丹参，按《妇人明理论》云，四物汤治妇人病，不问产前产后，经水多少，皆可通用，惟一味丹参散，主治与之相同。盖丹参能破宿血，补新血，安生胎，落死胎，止崩中滞下，调经脉。

白芷性温，味辛，祛风湿，活血排脓，生肌止痛。用于头痛、牙痛、鼻渊、肠风痔漏、赤白带下、痈疽疮疡、皮肤瘙痒。解热镇痛作用：用蛋白胨皮下注射于大白兔背部造成的高热动物模型，1ｇ白芷或杭白芷煎剂15ｇ／kｇ，有明显的解热作用。小鼠灌胃白芷或杭白芷煎剂8ｇ／kｇ，对腹腔注射1%醋酸（0.l／kｇ）所致的小鼠扭体次数明显减少，作用与氨基比林8mｇ／kｇ类似，P<0.001。小白鼠热板法试验，给药前痛阈在30分钟以内者，灌胃给于白芷或杭白芷8ｇ／kｇ，给药后60分钟，白芷及抗白芷对痛阈值明显提高，与生理盐水组比较P<0.001和0.01。《药性论》：治心腹血刺痛，除风邪，主女人血崩及呕逆，明目、止泪出，疗妇人沥血、腰腹痛；能蚀脓。

川芎辛，温。入肝、胆经。行气开郁，法风燥湿，活血止痛。治风冷头痛旋晕，胁痛腹疼，寒痹筋挛，经闭，难产，产后瘀阻块痛，痈疽疮疡。用于***，经闭痛经，瘕腹痛，胸胁刺痛，跌扑肿痛，头痛，风湿痹痛。《本经》载其：主中风入脑头痛，寒痹，筋挛缓急，金创，妇人血闭无子。《别录》载其："除脑中冷动，面上游风去来，目泪出，多涕唾，忽忽如醉，诸寒冷气，心腹坚痛，中恶，卒急肿痛，胁风痛，温中内寒。"是行气化瘀的良药。

白附子：即独角莲，块茎供药用，能祛风痰、逐寒湿、镇痉，治头痛、口眼歪斜、半身不遂、破伤风、跌打劳伤、肢体麻木、中风不语、***核、蛇虫咬伤等。中药中的“白附子”即系独角莲加工而成。燥湿化痰，祛风止痉，解毒散结止痛。

麻黄，本品为麻黄科植物草麻黄 Ephedra sinica Stapf，中麻黄Ephedra intermedia Schrenk et C. A. Mey. 或木贼麻黄Ephedra equisetina Bge. 的草质茎。麻黄发汗散寒，宣肺平喘，利水消肿生品发汗解表和利水消肿力强，多用于风寒表实证，胸闷喘咳，风水浮肿，风湿痹痛，阴疽，痰核。蜜麻黄性温偏润，辛散发汗作用缓和，增强了润肺止咳之功，以宣肺平喘止咳力胜。多用于表症已解，气喘咳嗽。麻黄绒作用缓和，适于老人、幼儿及虚人风寒感冒。蜜麻黄绒作用更为缓和，适于表证已解而喘咳未愈的老人、幼儿及体虚患者。

桂枝用于风湿痹痛、胃寒腹痛、经闭、痛经.风湿痹痛,肩臂肢节冷痛,常与附子、生姜、甘草等同用,以温经散寒止痛,如桂枝附子汤.胃寒腹痛,喜温喜按,常与饴糖、白芍、生姜等同用,共奏温中散寒之功,如小建中汤.血寒瘀滞,经闭腹痛或痛经,常与当归、川芎、吴茱萸等同用,以温经散寒,活血通经,如温经汤.心悸脉结代,常与炙甘草、人参等同用,如炙甘草汤.

马钱子治咽喉痹痛，痈疽肿毒，风痹疼痛，骨折，面神经麻痹，重症肌无力。1.通络止痛：用治风湿顽痹或拘挛麻木。2，消肿散结：用治外伤瘀肿疼痛及痈疽肿痛。近年用治多种癌肿，有一定疗效。3.治疗小儿麻痹后遗症，腰椎间盘突出症，三叉神经痛，类风湿性关节炎，跌打损伤、瘀血疼痛，风寒湿痹、全身关节拘急、麻木，癌肿等。

血竭活血散瘀，定痛，止血生肌，敛疮。治跌打肿痛，内伤瘀痛；外伤出血不止,瘰疬，臁疮溃久不合。《唐本草》：主五脏邪气，带下，止痛，破积血，金创生肉

土鳖虫咸，寒；有小毒。归肝经。功能主治破瘀血，续筋骨。用于筋骨折伤，瘀血经闭，症瘕痞块。《金匮要略》：治五劳虚极羸瘦，腹满，不能饮食，食伤，忧伤，饮伤，***，饥伤，劳伤，经络荣卫气伤，内有干血，肌肤甲错，两目黯黑。缓中补虚。

石菖蒲，为石菖蒲Acorus tatarinowii Schott.的干燥根茎。《本草纲目》：“治中恶卒死，客忤癫痫，下血崩中，安胎漏，散痈肿。” 《本草从新》：“辛苦而温，芳香而散，开心孔，利九窍，明耳目，发声音，去湿除风，逐痰消积，开胃宽中，疗噤口毒痢。” 化痰开窍；化湿行气；祛风利痹；消肿止痛。主热病神昏；痰厥；健忘；耳鸣；耳聋；脘腹胀痛；噤口痢；风湿痹痛；跌打损伤；痈疽疥癣。

本发明蜜炼丸剂的制备方法：先将全蝎1000g和地龙1000g乙醇提取，得到提取物a，再将独活1000g，生地1000g，黄芪1000g，当归1000g，骨碎补1000g，茯苓1000g，补骨脂1000g，乳香1000g，川芎1000g，续断1000g，泽泻1000g，淫羊藿1000g;粉碎成粗粉，再进一步粉碎，过100目～120目筛，使能通过筛的细粉量在达到30％，收集通过筛的细粉得细粉b；再将不能通过120目筛的粗粉投入多功能提取罐提取两次，第一次加5-10倍量水煎煮1-2小时，第二次加4-8倍量水煎煮1-2小时，合并两次煎液，过滤得滤液；混合滤液a，加热浓缩至糊状，放入烘箱80℃烘干后冷却，研磨成细粉c，将b与c混合后调入蜂蜜制成蜜炼丸剂。

本发明胶囊剂的制备方法：将地龙2000g和全蝎2000g放入85％的乙醇80～90℃热提取2小时，过滤浓缩至相对密度为1.08的浓缩液后静置备用；前述残渣与独活2000g，生地2000g，黄芪2000g，当归2000g，骨碎补2000g，茯苓2000g，补骨脂2000g，乳香2000g，川芎2000g，续断2000g，泽泻2000g，淫羊藿2000g合并，加水浸泡30分钟至1小时，加热煮30～40分钟，过滤，滤液备用；滤渣加水第二次加热，煮沸20～30分钟，过滤；将三次滤液合在一起，加热浓缩至糊状，放入烘箱80℃烘干后粉碎装入胶囊。

本发明外用乳膏剂的制备：按照所述重量份数比将天南星1000g、制草乌1000g、白附子1000g和全蝎1000g用95％的乙醇浸泡，浸泡时间分别为1～2小时；浸泡后70～80℃热提取；所用乙醇的重量份数比为天南星、制草乌、白附子和全蝎重量份数的10倍量;将其余原料药丹参1000g，麻黄1000g，桂枝1000g，乳香1000g，没药1000g，川芎1000g，马钱子1000g，白芷1000g，血竭1000g，土鳖虫1000g，续断1000g，石菖蒲1000g。加重量份数比为5～8倍量乙醇加热回流提取2次，所述每次1～2小时，将2次提取液合并静置；将上述乙醇提取过的药渣加5～8倍量水加热回流提取2次，每次1～2小时，将2次提取液合并静置。减压浓缩相对密度为 1.35(80℃)的滤液，回收乙醇，将所得滤液调整比重到1.06，减压得浸膏，加甘油调成乳膏。

本发明贴膏剂的制备：

将天南星1000g、制草乌1000g、白附子1000g和全蝎1000g放入85％以上乙醇提取1次。即用乙醇浸泡，85℃热提取，时间为3小时以上。然后回收乙醇，过滤浓缩后的药液静置备用；残渣与其他药物丹参2000g，麻黄2000g，桂枝2000g，乳香2000g，没药2000g，川芎2000g，马钱子2000g，白芷2000g，血竭2000g，土鳖虫2000g，续断2000g，石菖蒲2000g,加水浸泡45分钟，加热煮35分钟，过滤，滤液备用；滤渣加水第二次加热，煮沸25分钟，过滤；将三次滤液合在一起，加热浓缩至糊状，放入烘箱80℃烘干后冷却，研磨成细粉状；然后混和凡士林调成糊状，摊于油纸上，贴敷即可，或将三次滤液合在一起，加热浓缩至糊状,用酒、醋、蜂蜜调和敷于肿痛关节处,贴药之处,需洗净，用保鲜膜、医用胶带固定,以患者能耐受为度,一般5h后揭下,每日1次。

本发明外用散剂的制备：：

将所述组份天南星1000g、制草乌1000g、白附子1000g、全蝎1000g、丹参2000g，麻黄2000g，桂枝2000g，乳香2000g，没药2000g，川芎2000g，马钱子2000g，白芷2000g，血竭2000g，土鳖虫2000g，续断2000g，石菖蒲2000g，按配比混合，投入粉碎机粉碎成细粉，细粉过筛后放入耐酸碱浸渍锅内，在常温下，与酒精一起浸渍15～30天，将浸渍好的液体及药渣进行压榨过滤，分离后取滤液，加热浓缩至糊状，放入烘箱80℃烘干后冷却，研磨成细粉状

每天晚上患者洗干净病患部位，贴一剂本发明乳贴于患处，24小时后揭掉即可。本发明外用帖剂可7天为一疗程使用，且不易污染衣物，使用方便，快捷。

本中药组合物益肾补虚，养阴清热、化湿通络，止痛通痹，活血养血，标本兼治，提高人体自身免疫力，调节神经***，活血化淤散结,对人体不产生任何副作用,安全有效；外用药物能针对病变部位直接用药，直达病灶，靶向性强，活血散淤，减轻疼痛，无副作用，使药物能迅速渗入使皮肤吸收，而且见效快，治疗效果好，成本低廉、制取工艺简便易行。

毒理学试验：

试验例1：本发明急性毒性试验

一、试验材料：

动物：昆明种小鼠，体重21-24g，雌雄各半，山东大学生物试验室育种。药物：本发明片剂，含0.0365g生药/片

二、方法：

1、LD50计算：采用改良寇氏法，将小鼠随机分成5组，每组10只，雌雄各半，将片剂加蒸馏水溶解，配成最大浓度，按小鼠最大允许容量给药，所给剂量按生药量依次为18，14.4，11.5，9.2，7.4(g.kg-1)，在动物禁食(不禁水)18小时后，一日内分两次给药(间隔半小时)，每次0.5ml，观察动物死亡情况。

2、最大耐受剂量测定(MTD值)：取小鼠20只，雌雄各10只。将片剂加蒸馏水溶解，配成最高浓度，按动物的最大耐受量，以注射灌喂器能抽动为准。在动物禁食(不禁水)18小时后，一日内分两次给药(间隔半小时)，每次0.5ml(每ml含生药0.36g)，总药量为18g生药/kg.d，相当临床成人 50Kg体重用量的300倍。给药后连续观察7天。

三、试验结果：

在LD50计算中当用最大允许浓度和最大允许容量给予小鼠时 (18g/Kg.d)，未见小鼠死亡，即未测出LD50，只可求最大耐受剂量，在7天观察期中，动物其食欲、活动、毛色、精神状态等皆正常，发育正常，未见有死亡。即选用相当于临床剂量的300倍药量，并无不良反应发生，表明急性毒性极小，MTD＞18g/Kg.d。

实验例2：累计毒性实验：

本发明中药制剂内服蜜炼丸剂剂对小鼠按7.69、19.18和43.21g生药/kg连续用药15周(1.0ml/100g体重，每天2次)及停药3周后，结果表明：本发明中药制剂对大鼠的毛发、行为、大小便、体重、脏器重量、血象、肝肾功能、血糖、血脂等指标均无明显影响，脏器肉眼没有发现异样变化和组织学检查结果表明，用药15周及停药3周后，大鼠各脏器均无明显改变。说明本发明中药制剂内服胶囊剂对大鼠长期用药后毒性小，停药后也没有异样反应，应用安全。

实验例3：皮肤刺激性试验

取家兔剃毛，对该外用药物乳膏剂进行诱导和激发接触试验，在24小时和48小时后观察试验家兔，均不见皮肤有红斑及水肿等现象，与阴性对照组无差异。结果表明，该制剂对皮肤反应强度近于零，即无皮肤***反应。对白鼠***和破损皮肤进行刺激性试验，未见有刺激性反应和其它不良。毒性试验证明，该药未有毒性作用和不良反应，临床应用安全可靠。

对本药物外用制剂进行了急性经皮毒性试验、皮肤刺激试验、皮肤过敏试验、抗炎试验、镇痛试验、微循环试验，其研究结果如下：

一、急性经皮毒性试验结果

本发明药物外用复方制剂，具有祛风除湿，活血通络之功效，用于治疗风湿、类风湿性关节炎等症。据此，首先进行急性经皮毒性试验，以观察该药对大鼠急性经皮毒性是否属实际无毒级。

受试物：本发明外用的制备用药膏。秤取受试物 50g加蒸馏水制成50％糊状物备用。

实验动物：由山东省中医药研究院实验动物中心提供SD大白鼠 20只，雌雄各半，体重180-220g，一级动物(医动字第08-25号)，饲料来源同上。动物室环境：温度：22-25℃，相对湿度：45-55％，动物房合格证号：医动字第08-37号。试验方法：试验前24小时，于动物背部脊柱两侧去毛，去毛范围约为体表面积10％。按5000mg/kg.bw的剂量(涂敷量1.0g/100g.bw)，对试鼠去毛部位进行涂敷并固定，24小时后，温水除去残留受试物，连续观察7天。试验结果：观察期内未见试鼠全身异常变化，也未见死亡，涂受试物局部未见红肿、溃烂、炎症、坏死等反应。以上结果说明该药对大鼠急性经皮毒性属实际无毒级。

二、多次皮肤刺激试验结果：按照DB61-267-1998《保健用品安全性毒理学评价程序和检验方法》的要求，对本发明药物进行了多次皮肤刺激试验。

受试物：本发明本发明的制备用药膏。秤取受试物50g加蒸馏水制成50％糊状物备用。

实验动物：由山东大学医学院实验动物中心提供日本大耳白家兔4只，雌雄各半，体重2.5-3.0kg，一级动物(医动字第08-018号)，饲料来源同上。动物室环境：温度：22-25℃，相对湿度：45-55％。动物房合格证号：医动字第08-37号。试验方法：试验前24小时，于每只兔背部脊柱两侧剪毛备皮，去毛范围各3cm×6cm。取受试物0.5g/只，配制后涂在每兔一侧皮肤上，每天涂抹一次，对侧均作溶剂对照。连续涂抹14d。每天涂前剪毛，不得损伤皮肤，保证受试物与皮肤充分接触。每天观察皮肤反应及打分。试验结束，取涂抹部位皮肤进行病理组织学检查。

实验结果：多次皮肤刺激试验表明本发明多次皮肤刺激最高刺激指数及病理组织积分均为0，按照DB61-267-1998《保健用品安全性毒理学评价程序和检验方法》中皮肤刺激强度分级标准，本发明多次皮肤刺激强度属无刺激性。

三、皮肤过敏试验

按照DB61-267-1998《保健用品安全性毒理学评价程序和检验方法》的要求，对本发明药物进行了皮肤过敏试验。

受试物：本发明的制备用药膏。秤取受试物 10g加蒸馏水制成50％糊状物备用。阳性对照物：2，4-二硝基氯代苯，北京市兴津化工厂出品，批号20020522。实验动物：由山东大学医学院实验动物中心提供豚鼠30只，雌雄各半，体重250-300g，一级动物，饲料来源同上。动物室环境：温度：22-25℃，相对湿度：45-55％。动物房合格证号：医动字第08-37号。试验方法：将试验豚鼠随机分成三组，每组10只，雌雄各半，分别为受试物组、阴性对照组和阳性对照组。

致敏接触：给受试物前24小时将豚鼠背部脊柱左侧毛去掉，去毛范围约3cm×3cm。取受试物0.2g/只，配制后涂敷在动物背部左侧脱毛区，持续6小时。第七天和第十四天，用同样方法重复一次，阳性对照组涂1％DNCB，阴性对照组不作处理。激发接触：于末次给受试物后十四天，将受试物0.2g/只，配制后涂敷于豚鼠背部右侧脱毛区，6小时后去掉受试物，即刻观察过敏反应情况，然后于1、24、48、72小时再次观察。阳性对照组涂1％DNCB，阴性对照组不作处理。观察方法同受试物组。

试验结果：皮肤过敏试验表明本发明贴剂，按照按照DB61-267-1998《保健用品安全性毒理学评价程序和检验方法》中有关皮肤致敏强度评价标准，本发明属无致敏性。

四、抗炎试验、镇痛试验、微循环试验

抗炎试验：受试组小鼠耳炎症肿胀度小于空白对照组，且差异有显著性(P<0.05)，说明本发明“贴剂具有一定的抗炎作用。镇痛试验：受试组小鼠扭体次数比空白对照组减少，且差异有显著性(P<0.05)。说明本发明贴剂具有一定的镇痛作用。

微循环试验：受试组小鼠耳廓微动、静脉口径及毛细血管数均较空白对照组明显增加，且差异均有高度显著性(P<0.01)，说明本发明贴剂具有改善小鼠耳廓微循环的作用。

药效学实验：

为了更好的说明本发明所具有的有益效果，我们做了以下药效试验研究：

1.基本方：内服为：取独活10g，生地10g，黄芪15g，当归15g，骨碎补15g，全蝎5g，茯苓10g，地龙10g，补骨脂10g，乳香10g，川芎10g，续断15g，泽泻10g，淫羊藿10g；制成蜜炼丸剂。

外用为：天南星10g，丹参20g份，制草乌10g，麻黄20g，桂枝15g，白附子10g，乳香20g，没药15g，川芎20g，马钱子15g，白芷20g，全蝎10g，血竭15g，土鳖虫15g，续断15g，石菖蒲20g。按本发明所述制备方法制得巴布剂。

2.镇痛作用试验研究

2.1.对热板法致痛小鼠的镇痛作用试验

取18～21g健康雌性昆明种小鼠，放入56±0.5℃热板水浴中，以舔后足作为疼痛反应指标，筛选小鼠正常痛阀，选痛阀在3～30s的小鼠50只，随机分为如下5组，每组10只，并按下述给药剂量给药：等剂量的基质对照组：

阳性对照药阿司匹林组：0.2g/kg，灌服;本中药丸剂高剂量组：0.5g/kg(相当于临床用量的20倍)；该中药丸剂中剂量组：0.25g/kg(相当于临床用量的10倍) ；该中药丸剂低剂量组：0.125g/kg(相当于临床用量的5倍) ，外用将本发明贴剂高、中、低剂量巴布剂药物贴于小鼠尾部，面积为1cm 2 ，以不致敏胶布固定，每天给药1次，连续给药6天。各组均分别于末次给药后0.5h、1h、1.5h、2.0h、3.0h在热板上再测小鼠痛阀值，凡痛阀超过60s者按60s计，结果见表1。

表1 热板法致痛小鼠的镇痛作用试验结果(±S，n＝10)

注：与基质对照组比较*P<0.05，**P<0.01

试验结果表明：与基质对照组比较，该中药高、中、低剂量组能显著提高小鼠镇痛阀，具有明显的镇痛作用。

2.2.对醋酸扭体法致痛小鼠的镇痛作用试验

取60只健康雄性昆明种小鼠，体重20±2g，随机分为5组，每组12只，按照热板法的剂量和给药方式给药。将基质对照组及高、中、低剂量药物贴于小鼠尾部，面积为1cm²，以不致敏胶布固定，每天给药1次，连续给药6天。于第六天腹腔注射0.6％醋酸0.2ml/10g，记录每鼠15min内扭体次数。结果见表2。

抑制率(％)＝(对照组扭体次数一给药组扭体次数)/对照组牛体次数

表2 醋酸扭体法致痛小鼠的镇痛作用试验结果(±S，n＝12)

组别	给药剂量(g/kg)	扭体次数	抑制率（%）
				基质对照组		32.5±2.7
阿司匹林组	0.2	18.30±8.78*	42.2
				高剂量组	0.5	11.23±2.4**	69.1
中剂量组	0.25	15.36±5.12**	51.67
				低剂量组	0.125	19.30±6.35*	42.6

注：与基质对照组比较*P<0.05，**P<0.01

试验结果表明：与基质对照组比较，该中药贴剂高、中、低剂量组对小鼠醋酸致痛均有明显的镇痛作用，抑制率分别为69.1％、51.67％、42.6％。

3.抗炎消肿作用试验研究

小鼠耳肿实验：取昆明种小鼠75只，雌雄各半，体重20±2g。随机分为等剂量的基质对照组、阳性对照药阿司匹林组、本发明中药丸剂高、中、低剂量组，共5组，每组15只，雌雄各半。等剂量的基质对照组：伤痛膏；该中药贴剂高剂量组：0.5g/kg(相当于临床用量的20倍)，该中药贴剂中剂量组：0.25g/kg(相当于临床用量的10倍) ，该中药贴剂低剂量组：0.125g/kg(相当于临床用量的5倍) ，将基质对照组及上述高、中、低剂量贴剂药物贴于小鼠右耳，以不致敏胶布固定，每日给药1次，连续用药3天。最后一次给药后30min，将甲苯滴于小鼠右耳，15min后处死动物，用6mm打孔器沿右耳廓相同部位打孔，两侧耳片分别称重，以两耳片重量差值作为肿胀程度指标，比较药物与对照组问的差异，计算抑制率，结果见表3。

表3 该中药巴布剂对小鼠耳肿的抑制作用结果(±S，n＝15)

组别	给药剂量(g/kg)	肿胀度(mg)	抑制率（%）
				基质对照组		6.35±1.65
伤痛膏组	0.2	1.86±2.48**	68.57
				高剂量组	0.5	3.26±1.57**	45.67
中剂量组	0.25	4.02±2.06*	38.89
				低剂量组	0.125	4.85±3.68*	26.18

注：与空白对照组比较*P<0.05，**P<0.01

试验结果表明：该中药贴剂高剂量组与伤痛膏组均能明显抑制二甲苯所致小鼠耳部炎症，与基质对照组比较有显著性差异。对照组小鼠右耳明显红肿，厚度增加，两耳差异较大，而给药组小鼠右耳变化不明显，与测量值一致。说明该中药贴剂对急性浅层组织炎症有较好的抗炎消肿作用。

临床实验：

　类风湿关节炎(RA)是一种以慢性、对称性、多关节肿痛表现为主的全身性自身免疫性疾病,属于中医“痹证”范畴,历代医家称之为历节、鹤膝风、顽痹骨痹等。

1 临床资料

1. 1　一般资料

病例来源:全部病例来自于山东中医医院的门诊及住院患者,共50例。随机分为两组:治疗组27例,对照组23例。

1. 2　诊断标准

1. 2. 1　西医诊断标准　参照1987年美国风湿病学会( theAmerican Rheumatology Association, ARA ) 修订的诊断标准: ①晨僵至少1h ( ≥6周) ; ②3个或3 个以上关节肿 ( ≥6周) ; ③腕、掌指关节或近端指尖关节肿( ≥6周) ; ④对称性关节炎( ≥6周) ; ⑤皮下结节; ⑥手X线改变; ⑦类风湿因子阳性(滴度> 1 ∶32) 。有上述7项中4项者即可确诊为类风湿性关节炎。

1. 2. 2　中医诊断标准　中医疾病诊断及证候诊断标准参照《中药新药治疗类风湿性关节炎的临床研究指导原则》并结合临床实际,制定证候诊断标准。

湿热痹阻证:关节肌肉局部红肿、疼痛、重着,触之灼热或有热感,关节屈伸不利,晨僵,口渴不欲饮,溲黄便干,舌质红,苔黄腻,脉濡数或滑数。

1. 2. 3 纳入标准　符合上述中、西医疾病诊断和中医证侯诊断标准;辨证属湿热痹阻证的患者。

1. 2. 4 症状、体征分级标准　①关节疼痛: 0分:关节不疼或疼痛消失; 2分:疼痛轻,尚能忍受,或仅劳累或天气变化时疼痛,基本不影响工作; 4分:疼痛较重,工作和休息均受到影响; 6分:疼痛严重,难以忍受,严重影响休息和工作,需配合使用止痛药物。②关节肿胀: 0分:关节无肿胀或肿胀消失; 2分:关节轻度肿,皮肤纹理变X浅,关节的骨标志仍明显; 4分:关节中度肿,关节肿胀明显,皮肤纹理基本消失,骨标志不明显; 6分:关节重度肿胀,关节肿胀甚,皮肤紧,骨标志消失。③关节屈伸不利: 0分:关节活动正常; 1分:关节活动轻度受限,关节活动范围减少< 1 /3; 2分:关节活动明显受限,关节活动范围减少≥1 /3; 3分:关节活动严重受限,关节活动范围减少≥1 /2,甚或僵直。④晨僵: 0分:无; 1分:晨僵< 1h; 2分: 1h≦晨僵< 2h; 3分:晨僵≥2h。

2 治疗及观察方法

2. 1　治疗方法

2. 1. 1　治疗组　内服：取独活10g，生地10g，黄芪15g，当归15g，骨碎补15g，全蝎5g，茯苓10g，地龙10g，补骨脂10g，乳香10g，川芎10g，续断15g，泽泻10g，淫羊藿10g；制成蜜炼丸剂。

外用为：天南星10g，丹参20g份，制草乌10g，麻黄20g，桂枝15g，白附子10g，乳香20g，没药15g，川芎20g，马钱子15g，白芷20g，全蝎10g，血竭15g，土鳖虫15g，续断15g，石菖蒲20g。方法:将上药各等量10g研制成超微粉,用酒、醋、蜂蜜调和敷于肿痛关节处,贴药之处,需洗净。用保鲜膜、医用胶带固定,以患者能耐受为度,一般5h后揭下,每日1次。

2. 1. 2　对照组　常规中医辨证治湿热痹阻证养阴清热、化湿通络中草药日1剂口服。

2. 1. 3　疗程　2周为1疗程,休息2天后,继续下1个疗程,共治疗4周。

2. 2　观察指标

包括安全性和疗效性指标。安全性指标: ①一般体检项目如身高、体重等; ②血、尿、便常规检查; ③肝、肾功能检查。疗效性指标: ①治疗前后主要症状体征积分:关节疼痛、关节肿胀、晨僵、关节功能共4项。②治疗前后实验室指标:血沉( ESR) 、C反应蛋白(CRP) 、类风湿因子(RF) 。

2. 3　疗效标准

2. 3. 1　疗效评定方法　参照《新药(西药)临床指导原则》。中治疗风湿病的疗效评定标准制定。①临床缓解:主要症状、体征基本消失,实验室主要指标恢复或接近正常,病情程度积分0～1分; ②显效:主要症状、体征基本好转,实验室主要指标趋于正常,病情程度积分下降≥2 /3; ③有效:主要症状、体征有所好转,实验室主要指标有下降,病情程度积分下降≥1 /3; ④无效:症状、体征与实验室主要指标无改善。

2. 3. 2　中医证候疗效判定标准　按照《中药新药临床研究指导原则》标准制定。①临床控制:疗后症状基本消失,症状积分0～1分; ②显效:疗后症状明显好转,症状积分下降≥2 /3; ③有效:疗后症状改善,症状积分下降≥1 /3; ④无效:未达到有效标准。

2. 4 统计方法

采用SPSS软件进行统计学处理,计量资料采用t检验,等级资料采用Ridit检验。

3 治疗结果

3. 1 两组疗效的比较见表1。

表1 两组疗效比较[例(% ) ]

组别	n	显效	有效	无效	总有效率
						治疗组	27	22（81.4）	3（11.1）	2（7.4）	92.59
对照组	23	11（47.8）	7（30.4）	5（21.73）	78.2

　　注:两组患者总疗效经Ridit分析,治疗组优于对照组( P <0. 05) 。

3. 2 治疗前后关节的症状体征的变化见表2。

表2 治疗前后关节的症状体征的变化( .x ±s)

　　注:与同组治疗前比较, ★P < 0. 05,ΔP < 0. 05, ▲P < 0. 05。治疗组在关节疼痛、关节肿胀、屈伸不利、晨僵指标上治疗前后统计学有显著性差异( P < 0. 05) ,与对照组比较,关节肿胀、晨僵在统计学上有显著性差异( P < 0. 05) ,说明治疗组在改善RA体征方面有较好疗效,且优于对照组。

3. 3 两组实验室指标改善情况比较见表3。

表3 两组实验室指标改善情况比较( -x ±s)

注:经t检验,治疗组治疗前后ESR和CRP比较差异显著, P < 0. 01;两组疗后比较, ESR和CRP差异显著, #P < 0. 05。

3. 4 安全性检测

在临床试验中,对全部受试者进行了安全性检测,治疗组疗后无不良事件。

4 讨　论

类风湿关节炎( rheumatoid arthritis, RA)是严重危害人类健康的自身免疫性疾病,如不合理治疗, 3年内致残率高_达70%。国外学者将该病概括为5D,即痛苦( discom2fort) 、死亡( death) 、残疾( disability) 、经济损失( dollar lost) 、药物中毒( drug toxiaty) 。我国患病率约为0. 3% ～0. 4%[ 5 ] ,约有520万患者。研究显示, 70%以上的RA患者存在关节侵蚀性改变,其中约90%发生在疾病的前2年;约14%的RA患者在发病的12个月以内就停止工作,另外36%的患者在疾病发生的41个月时停止工作 , RA患者的平均寿命缩短7～10年。因此,如何控制病情进展、防止关节破坏,保护关节功能,提高患者生活质量是目前治疗的目标。

具体实施例1：李某，男，33岁，，2007年11月 28日就诊。述双膝关节变行，疼痛3年余，逢阴雨天加重，曾用中西药及针灸、理疗等方法未效，冬季尤甚。查双膝关节不红不肿，触之发凉，关节屈伸不利。经X线摄片排除骨病。诊断双侧膝关节痛痹。内服：独活10g，生地10g，黄芪15g，当归15g，骨碎补15g，全蝎5g，茯苓10g，地龙15g，补骨脂10g，乳香10g，川芎10g，续断15g，泽泻10g，淫羊藿15g；制成蜜炼丸剂；外用为：天南星10g，丹参20g份，制草乌10g，麻黄20g，桂枝15g，白附子10g，乳香20g，没药15g，川芎20g，马钱子20g，白芷15g，全蝎10g，血竭15g，土鳖虫15g，续断15g，石菖蒲20g。方法:将上药各等量10g研制成超微粉,用酒、醋、蜂蜜调和敷于肿痛关节处,贴药之处,需洗净。用保鲜膜、医用胶带固定,以患者能耐受为度,一般5h后揭下,每日1次。遂用本发明药物治疗3个月，关节疼痛消失，双膝屈伸自如，活动正常。2年后随访，无复发。

具体实施例2：徐某，女，37岁，2009年5月初诊。17多岁时因受冻后常感腰痛，结婚后(24岁) 开始呈间歇性腰骶部疼痛，2007年3月出现右坐骨神经痛及髋关节痛，髋关节变行，山东某医院经人淋巴细胞相关抗原—B27(HLA—B27)、CT、MRI检查确诊为强直性脊柱炎(AS)，后长期服用强的松控制疼痛，体重由50kg增至85kg。因上述症状渐进性加重4月就诊，就诊时腰骶部及右髋部、下肢疼痛，夜间痛醒，腰椎活动受限，腰椎变直，双侧肋间神经痛，有明显束胸感。经本发明药物治疗3个月，内服：独活10g，生地15g，黄芪15g，当归15g，骨碎补15g，全蝎5g，茯苓10g，地龙10g，补骨脂10g，乳香15g，川芎10g，续断15g，泽泻10g，淫羊藿10g；制成蜜炼丸剂；外用为：天南星10g，丹参20g份，制草乌10g，麻黄15g，桂枝15g，白附子10g，乳香20g，没药15g，川芎20g，马钱子20g，白芷15g，全蝎10g，血竭15g，土鳖虫15g，续断20g，石菖蒲15g。方法:将上药各等量10g研制成超微粉,用酒、醋、蜂蜜调和敷于肿痛关节处,贴药之处,需洗净。用保鲜膜、医用胶带固定,以患者能耐受为度,一般5h后揭下,每日1次。病情基本控制。再服本发明药物品2个月而缓解(体重70kg)，随访2年未发，已恢复日常活动。

具体实施例3：陈某，女，52岁， 2008年3月就诊。主诉右膝关节疼痛，屈伸不利，变形1年余。曾封闭治疗，效果不显。诊见右膝关节轻度变形、压痛。无红肿、局部肌肉稍萎缩。伴畏寒怕冷，夜尿3～5次，舌质暗红，脉细涩。膝关节X片显示：关节腔轻度狭窄，骨质呈局灶型改变。实验室检查类风湿因子(RF)阳性，血沉略快。诊断为膝关节骨性关节炎、类风湿性关节炎(中医证属肾阳虚寒，瘀血阻络)，经本发明药物治疗3个月，内服：独活15g，生地10g，黄芪15g，当归15g，骨碎补15g，全蝎7g，茯苓15g，地龙15g，补骨脂10g，乳香10g，川芎15g，续断15g，泽泻10g，淫羊藿15g；制成蜜炼丸剂；外用为：天南星10g，丹参20g份，制草乌10g，麻黄15g，桂枝15g，白附子10g，乳香20g，没药15g，川芎20g，马钱子15g，白芷15g，全蝎10g，血竭15g，土鳖虫15g，续断15g，石菖蒲15g。方法:将上药各等量10g研制成超微粉,用酒、醋、蜂蜜调和敷于肿痛关节处,贴药之处,需洗净。用保鲜膜、医用胶带固定,以患者能耐受为度,一般5h后揭下,每日1次。诸症明显好转或消失。1年后复查，RF转阴，血沉正常，临床症状控制。

具体实施例4：张某，女，19岁， 2008年8月15日就诊。患者9岁时因暑天涉水，后渐觉四肢关节疼痛，逐年加重，每至阴雨天呼痛不已。10年来中西药物及针灸按摩诸法齐施，收效甚微，后经人介绍前来就诊。查体：精神差，四肢关节疼痛拒按，痛处固定，步履艰难，伴双膝以下麻木、知觉减退，但关节尚未变形肿胀，有变形，舌质紫暗，苔白滑，脉浮缓。实验室检查ASO 260单位，RF(一)，血沉40mm/h， X线检查无阳性体征。中医辨证为风寒痹阻，诊断为类风湿性关节炎。经本发明药物治疗2个月，内服：独活10g，生地10g，黄芪10g，当归15g，骨碎补15g，全蝎5g，茯苓15g，地龙15g，补骨脂10g，乳香10g，川芎10g，续断15g，泽泻15g，淫羊藿15g；制成蜜炼丸剂；外用为：天南星10g，丹参15g份，制草乌10g，麻黄20g，桂枝15g，白附子10g，乳香20g，没药20g，川芎20g，马钱子20g，白芷15g，全蝎10g，血竭15g，土鳖虫15g，续断15g，石菖蒲15g。方法:将上药各等量10g研制成超微粉,用酒、醋、蜂蜜调和敷于肿痛关节处,贴药之处,需洗净。用保鲜膜、医用胶带固定,以患者能耐受为度,一般5h后揭下,每日1次。患者四肢关节疼痛及麻木消失，行走如常，复查血沉15mm/h。为巩固疗效，嘱本品剂量减半，再服2个月。1年后随访疼痛未再复发。

Claims

1.一种治疗类风湿性关节炎的中药组合物，其特征在于，由内服药物和外用药物组成，所述内服药物中各种原料药的重量份数比为：独活10～20份，生地10～20份，黄芪10～20份，当归10～20份，骨碎补10～20份，全蝎1～10份，茯苓10～20份，地龙10～20份，补骨脂10～20份，乳香10～20份，川芎10～20份，续断10～20份，泽泻10～20份，淫羊藿10～20份；

2.根据权利要求1所述治疗类风湿性关节炎的中药组合物，其特征在于，所述内服药物中各种原料药的重量份数比为：独活10～15份，生地10～15份，黄芪10～15份，当归10～15份，骨碎补10～15份，全蝎1～10份，茯苓10～15份，地龙10～20份，补骨脂10～20份，乳香10～20份，川芎10～20份，续断10～20份，泽泻10～20份，淫羊藿10～20份；

所述外用药物中各种原料药的重量份数比为：天南星10～15份，丹参10～20份，制草乌10～15份，麻黄10～20份，桂枝10～20份，白附子10～20份，乳香10～20份，没药10～30份，川芎10～30份，马钱子10～30份，白芷10～30份，全蝎10～20份，血竭10～30份，土鳖虫10～30份，续断10～30份，石菖蒲10～30份。

3.根据权利要求1所述治疗类风湿性关节炎的中药组合物，其特征在于，所述内服药物中各种原料药的重量份数比为：独活10～20份，生地10～20份，黄芪10～20份，当归10～20份，骨碎补10～20份，全蝎1～10份，茯苓10～20份，地龙10～15份，补骨脂10～15份，乳香10～15份，川芎10～15份，续断10～15份，泽泻10～15份，淫羊藿10～15份；

所述外用药物中各种原料药的重量份数比为：天南星10～15份，丹参10～30份，制草乌10～15份，麻黄10～30份，桂枝10～30份，白附子10～20份，乳香10～30份，没药10～20份，川芎10～20份，马钱子10～20份，白芷10～20份，全蝎10～15份，血竭10～20份，土鳖虫10～20份，续断10～20份，石菖蒲10～20份。

4.一种如权利要求1～3中任一项所述治疗类风湿性关节炎的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述内服药物的剂型为蜜炼丸剂，其制备方法包括：先将全蝎和地龙乙醇提取，得到提取物浓缩滤液a，再将其余原料药粉碎成粗粉，再进一步粉碎，过100目～120目筛，使能通过筛的细粉量在达到30％，收集通过筛的细粉得细粉b；再将不能通过120目筛的粗粉投入多功能提取罐提取两次，第一次加5-10倍量水煎煮1-2小时，第二次加4-8倍量水煎煮1-2小时，合并两次煎液，过滤得滤液；混合滤液a，加热浓缩至糊状，放入烘箱80℃烘干后冷却，研磨成细粉c，将b与c混合后调入蜂蜜制成蜜炼丸剂。

5.一种如权利要求1～3中任一项所述治疗类风湿性关节炎的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述外用药物的剂型为乳膏剂，制备方法包括：

a.将天南星、制草乌、白附子和全蝎乙醇提取；

b.将其余原料药加乙醇加热回流提取2次；

c.再取上述乙醇提取后的药渣，加水醇加热回流提取2次;

d.将上述三种提取液合并，减压回收乙醇并消毒制剂。

6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述步骤a中, 按照所述重量份数比将天南星、制草乌、白附子和全蝎用95％的乙醇浸泡，浸泡时间分别为1～2小时；浸泡后70～80℃热提取；所用乙醇的重量份数比为天南星、制草乌、白附子和全蝎重量份数的10倍量。

7.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述步骤b中，将其余原料药加重量份数比为5～8倍量乙醇加热回流提取2次，所述每次1～2小时，将2次提取液合并静置；所述步骤c中，将上述乙醇提取过的药渣加5～8倍量水加热回流提取2次，每次1～2小时，将2次提取液合并静置。

8.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述步骤d中将上述三种提取液合并，减压浓缩相对密度为 1.35的滤液，回收乙醇，将所得滤液调整比重到1.06，减压得浸膏，加甘油调成乳膏。

9.一种如权利要求1～3中任一项所述治疗类风湿性关节炎的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述外用药物剂型为贴剂，其制备方法包括：将天南星、制草乌、白附子和全蝎乙醇放入85％的乙醇80～90℃热提取2小时，过滤浓缩至相对密度为1.08的浓缩液后静置备用；前述残渣与其他所述组份合并，加水浸泡30分钟至1小时，加热煮30～40分钟，过滤，滤液备用；滤渣加水第二次加热，煮沸20～30分钟，过滤；将三次滤液合在一起，加热浓缩至糊状贴剂。

10.一种根据权利要求1～9中任一项所述治疗类风湿性关节炎的中药组合物，其特征在于，所述内服药物剂型为：片剂、胶囊剂、口服液、***剂、颗粒剂、冲剂、蜜丸剂、散剂、丹剂、溶液剂、注射剂、栓剂、硬膏剂或糖浆剂；所述外用药物剂型为：乳膏剂、软膏剂、散剂、贴剂、凝胶剂或喷雾剂。