CN102172411A - 具有靶向mr显像和光热疗性能的纳米复合物粒子及其制备方法 - Google Patents
具有靶向mr显像和光热疗性能的纳米复合物粒子及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种纳米技术领域的具有可磁共振造影成像和近红外光热消融治疗双重功能的靶向金属纳米复合物粒子的制备方法。通过水热法制备出具有高磁饱和强度和超顺磁特性Fe3O4纳米晶簇,由于表面有壳聚糖的包覆,使得其具有很好的水分散性和可再修饰性。然后采用种子生长的方法将金纳米粒子负载在Fe3O4纳米晶簇上形成纳米金壳,最后通过化学键将EFRF抗体固定在金壳表面,制得多功能的靶向纳米粒子复合物。它不仅具有MR显像作用,同时还具有光热消融肿瘤的作用,可望广泛应用于肿瘤早期诊断,肿瘤的治疗等领域,还可行治疗前后评估,术中检测等,具有可重复利用、无化疗毒性等优点。
Description
技术领域
本发明涉及医疗检测试剂技术领域,尤其涉及一种纳米材料复合物粒子及其制备方法,具体是将壳聚糖包覆在超顺磁性的四氧化三鉄纳米晶簇表面,然后再利用壳聚糖表面的氨基来固定生长纳米金壳,进一步接上靶向肿瘤的抗体后,可应用于肿瘤的磁共振显像和光热消融治疗。
背景技术
癌症是严重影响人类健康的常见病和多发病,对癌症的早期诊断和高效治疗一直是研究的难点和热点。纳米材料有很好的生物膜穿透能力,具有光、磁等特性的纳米材料已成为最有潜力的癌症诊断和治疗手段之一。
超顺磁氧化铁(Superparamagnetic iron oxide,SPIO)纳米颗粒在磁共振造影成像、肿瘤的热疗、靶向药物输送和释放、生物活性蛋白和DNA/RNA的分离等方面都有着广泛的应用。用作磁造影剂的氧化铁纳米颗粒要求具有高饱和强度的超顺磁性和高的T2弛豫率,以保证较少的使用量就可以达到较好的造影效果。其中,最近报道的由20nm以下的超顺磁性氧化铁纳米单晶团聚而成的氧化铁纳米晶簇(colloidal nanocrystal clusters,CNCs)能表现出更高的磁饱和强度和T2弛豫率,可望用作高效磁造影剂(Ge JP,Hu YX,Biasini M,et al.Superparamagnetic magnetite colloidal nanocrystal clusters.Angew.Chem.Int.Ed.2007,46(23):4342-4345;Hu FQ,MacRenaris KW,Waters EA,et al.Highlydispersible,superparamagnetic magnetite nanoflowers for magnetic resonanceimaging.Chem.Commu.2010,46(1):73-75.)。另外,为了降低氧化铁纳米颗粒的毒性,通常需要用生物相容性的材料对氧化铁纳米颗粒进行包覆改性,值得注意的是,有报道还证明包覆层因为能降低周围水的扩散能力,还能显著增强纳米颗粒的T2弛豫率(LaConte LEW,Nitin N,Zurkiya O,et al.Coating thickness ofmagnetic iron oxide nanoparticles affects R-2relaxivity.J.Magn.Reson.Imaging,2007,26(6):1634-1641;Daou TJ,Greneche JM,Pourroy G,et al.Coupling agenteffect on magnetic properties of functionalized magnetite-based nanoparticles.Chem.Mater.2008,20(18):5869-5875.)。
纳米金(gold nanoparticles)具有独特的表面等离子共振吸收(Sur-facePlasmon Resonance,SPR)现象,可以将吸收的光有效地转化为热,而且吸收波长具有显著的尺寸和形貌依赖性。几个纳米的球形纳米金的SPR吸收在520nm附近,而随着尺寸或长径比的逐渐增大,SPR吸收会向红外方向移动。例如,纳米金棒或纳米金壳的SPR吸收可以达到近红外(NIR)区域。而人体对800nm附近的NIR光吸收最少,因此将金纳米棒或纳米金壳送达肿瘤后,NIR激光可穿透人体组织被这些纳米金有效吸收后转化为热,可起到光热消融肿瘤(PTA Photothermalablation therapy)的治疗作用(Lal S,Clare SE,Halas NJ.Nanoshell-EnabledPhotothermal Cancer Therapy:Impending Clinical Impact.Acc.Chem.Res.2008,41(12):1842-1851.)。另外,金有很好的生物相容性,而且容易通过化学修饰接上各种靶向分子。
目前对于不规则或弥散型的肿瘤不仅难以被早期诊断发现,而且对治疗的效果难以直接评估,复发率很高。也尚无文献报道一种既具有靶向MR显像又具有光热疗性能的纳米复合物粒子。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术存在的上述不足,提供一种具有靶向MR显像和光热疗性能的纳米复合物粒子及其制备方法。
本发明是将具有造影诊断功能的氧化铁纳米粒子、具有光消融热疗作用的纳米金和肿瘤靶向分子结合在一起,制备一类集肿瘤造影诊断和靶向治疗于一体的多功能纳米材料复合物,能同时满足肿瘤诊断和治疗的需要。
本发明是通过以下技术方案实现的:
由于目前报道的高质量Fe3O4表面大都含有憎水配体,不能直接用于生物领域,因此我们首先用水热法合成具有高饱和强度的超顺磁性Fe3O4CNCs,其表面包覆的壳聚糖使得产物具有良好的水分散性和易于表面修饰等特点。采用种子生长的方法将金纳米粒子负载在CNCs表面形成纳米壳层,用含羧基的硫醇分子作为连接的“桥梁”,可以把EFRF抗体通过缩合反应固定在金壳表面,就得到我们所要的多功能纳米复合物粒子,如图1所示。
利用水热合成法(Ge JP,Hu YX,Biasini M,et al.Superparamagnetic magnetitecolloidal nanocrystal clusters.Angew.Chem.Iht.Ed.2007,46(23):4342-4345.)在壳聚糖溶液中分解FeCl3·6H2O制备由Fe3O4单晶取向附着生长(oriented-attached)组成的Fe3O4晶簇(Colloidal nanocrystal clusters,CNCs),由于CNCs表面附着的壳聚糖含有大量的极性基团和正电荷,使得CNCs具有较好的水分散性。它将提供MR显像造影功能。
壳聚糖表面的氨基具有很好的结合过渡金属的能力,通过种子生长的方法可以在CNCs表面生长纳米金壳,通过调控CNCs的直径和纳米金壳的厚度,可以使金壳对808nm附近的NIR激光具有很好的光热转化功能,它将提供热消融治疗功能。
进一步地,为增加对肿瘤的靶向性,我们选择内皮生长因子(EGFR)作为靶向目标,一方面是由于这种抗体比较成熟,有商业化产品,另一方面是由于EGFR在肝癌内高表达,具有一定的普遍性,应用范围比较广。将EGFR分子靶向探针通过化学键接在纳米金壳表面不仅能提高纳米复合物的水分散性,还能提高对肿瘤分子的识别能力,顺磁性纳米核和光热转化的纳米金壳进行整合后,再结合EGFR分子靶向探针,它将提供靶向选择功能。
本发明提供了一种具有靶向MR显像和光热疗性能的纳米复合物粒子的制备方法,该方法包括:以水热合成法在壳聚糖溶液中分解FeCl3·6H2O制备由Fe3O4单晶取向附着生长(oriented-attached)组成的Fe3O4CNCs;用种子生长的方法在Fe3O4CNCs表面生长金纳米壳;在金壳表面修饰抗体分子。
上述方法的具体步骤如下:
步骤a:将1重量份的氯化铁溶解到10-100重量份多元醇中搅拌,然后加入1-10重量份的乙酸钠和0.1-5重量份的壳聚糖,经150-250℃水热反应1~12小时,经外磁场分离,得到表面有壳聚糖包覆的四氧化三铁纳米晶簇;
步骤b:将1重量份步骤a所得的四氧化三铁纳米晶簇与0.1~5重量份的氯金酸混合,通过超声处理后,再加入过量的强还原剂溶液,继续反应10~60min后,经外磁场分离,得到表面长有纳米金晶种的四氧化三铁纳米晶簇;
步骤c:将1重量份步骤b中所得的长有纳米金晶种的四氧化三铁纳米晶簇和1~20重量份的氯金酸混合,加入适量的碱将反应液pH调至10以上,加入氯金酸量的1~20倍的弱还原剂,继续室温下反应10~60min后,经外磁场分离,得到表面长有纳米金壳的四氧化三铁纳米晶簇;
步骤d:将步骤c中制得的1重量份的长有纳米金壳的四氧化三铁纳米晶簇和0.001~0.5重量份的2-巯基乙酸在极性溶剂中室温混合搅拌30~200min,经外磁场分离,将产物与0.001~0.1重量份的抗体分子、缩合剂在极性溶剂中共混进行缩合反应,经多次外磁场分离提纯后,得到具有肿瘤靶向的表面长有纳米金壳的四氧化三铁纳米晶簇。
所述的壳聚糖包括分子量2-30万的任意产品。
步骤a中,所述的多元醇是乙二醇、二乙二醇或丙三醇,以及乙二醇、二乙二醇或丙三醇任意比例的混合物。
步骤b中,所述的强还原剂是硼氢化钠、硼氢化钾、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠。
步骤b中,所述的超声处理是指采用1~100kHz频率的超声波处理1~100min;
步骤c中,所述的碱是碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
步骤c中,所述的弱还原剂是甲醛、乙醛、葡萄糖含有醛基的化合物、甲醇、乙醇或丙三醇。
步骤d中,所述的抗体分子是内皮生长因子、抗坏血因子、AFP-McAb、PHC细胞膜抗体、chTNT或HBs-McAb等。
步骤d中,所述的缩合剂是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或二环己基碳二亚胺。
所述的极性溶剂是指水、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种。
所述的搅拌处理是指在0~50℃的环境下搅拌反应0.1~50h。
本发明还提供了以上述方法制备得到的一种具有靶向MR显像和光热疗性能的纳米复合物粒子。
这样就合成我们所需要的既有光热转化功能又有MR成像功能的纳米复合物粒子,理论上可以达到靶向显像和光热消融治疗一体化。
一方面,它作为靶向热疗药在肿瘤治疗方面有着广泛的应用前景,不仅热疗杀伤肿瘤效果明确,而且绿色环保,无辐射,无化疗毒副作用;另一方面,可以作为靶向造影剂,利用MR的高敏感性,对小病灶进行显示。造影剂是影像学必不可少的药物,MR造影剂多为进口,不仅需求量大,价格昂贵,而且从长远来看,分子靶向造影剂会取代现有的常规造影剂,因此发展分子靶向造影剂具有很重要的经济价值。我们所研究的靶向多功能纳米粒子除了有造影剂的功能外,最主要的还兼有光热消融治疗的功能,比一般的靶向造影剂在功能上更有优势,更符合临床工作以及患者的需要,因此对此进行研究有着很广泛的社会需求,有着重大社会效益。
本发明的技术价值主要有三点:一、研制EGRF单抗的金/Fe3O4纳米复合物粒子,研究其在体内外对肿瘤细胞株增殖及活性的抑制作用,将肿瘤分子靶向及纳米粒子光热治疗有机结合,实现肿瘤的选择性绿色治疗;二、靶向多功能纳米粒子用于术中术后的监测和显示,为靶向光热疗选择适合的治疗时间提供影像学依据;三、提供了可供分子影像学的监测的靶向造影剂。影像学在肿瘤的诊断、分期、治疗计划以及疗效评价方面都有必可替代的作用。使用MRI对靶向纳米复合物粒子进行显示,这样使早期发现肿瘤、早期***有机的结合在一起,并能进一步评价指导下一步治疗。
本发明提供的制备方法简便高效、可控性强。根据本发明方法所得产品水溶性和生物相容性较好,而且可以根据需要调控纳米复合物粒子的尺寸,可作为进入肿瘤细胞或结合在肿瘤细胞表面。这对于磁共振靶向造影剂和光热治疗领域具有很大的实际应用意义。
附图说明
图1是具有肿瘤靶向MR显像和光热疗性能的CNCs@Au@EGRF的制备工艺流程。
图2是具有肿瘤靶向MR显像和光热疗性能的CNCs@Au@EGRF的结构示意图。其中:1是抗体分子,提供肿瘤靶向性能;2是纳米金壳,提供光热转化功能;3是壳聚糖;4是Fe3O4CNCs,提供MR造影功能。
具体实施方式
下面结合本发明的实施例和附图对本发明的实施作详细说明,以下实施例是在以本发明技术方案为前提下进行实施,给出了详细的实施方式和具体的操作过程,但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1:
以水热合成法在壳聚糖溶液中分解FeCl3·6H2O制备由Fe3O4单晶取向附着生长(oriented-attached)组成的Fe3O4晶簇(CNCs),由于表层壳聚糖富含氨基,对过渡金属有良好的配位能力,用种子生长的方法在CNCs表面生长金纳米壳,进而在金壳表面修饰抗体分子,最终制得具有肿瘤靶向MR显像和光热疗性能的纳米复合物粒子(CNCs@Au@EGRF)。具体步骤如下:
步骤(a)Fe3O4纳米晶簇(colloidal nanocrystal clusters,CNCs)的制备:
将氯化铁(1.35g,5mmol)溶解到40mL乙二醇中搅拌得到澄清溶液,然后加入3.6g乙酸钠和1g壳聚糖(分子量5000),搅拌30min后密封于50mL带有聚四氟乙烯衬套的反应釜中在200□C下反应8h。反应液冷却到室温后,离心并用乙醇洗涤得到黑色产物,得到直径为165nm左右的CNCs。
步骤(b)CNCs@Au seeds的制备:
将2.5mL HAuCl4(20mM)溶液加到10mL CNCs(1mg mL)中,室温下超声30min,然后快速加入3倍过量的NaBH4并剧烈搅拌3min,经外磁场分离洗涤,制得CNCs@Au seeds,并重新稀释成1mg mL的溶液待用。
步骤(c)CNCs@Au shells的制备:
将CNCs@Au seeds(1mL),HAuCl4(20mM,1mL)溶液和K2CO3(20mM,5mL)溶液放在25mL的烧瓶内,磁力高速搅拌均匀。5分钟后,加入还原剂甲醛溶液(0.05mL,37wt.%)。在紧接着的15分钟内,溶液的颜色从最初的淡淡的粉红色逐渐变为蓝黑色。最后,经外磁场分离洗涤,得到CNCs@Au shells。
步骤(d)CNCs@Au@EGRF的制备:
在10mL CNCs@PZS@Au shells(1mg mL)中加入0.2mL 2-巯基乙酸,然后加入5mg EGRF和0.5mL缩合剂EDC,EFRF上的氨基可以和金壳表面的羧基发生缩合并固定在金壳表面,离心得到CNCs@Au@EGRF.产物在MR各序列扫描呈低信号,在808nm激光辐射下具有强烈的光热转化能力。
实施例2:
步骤(a):将氯化铁(1.35g,5mmol)溶解到40mL乙二醇中搅拌得到澄清溶液,然后加入3.6g乙酸钠和2g壳聚糖(分子量10000),搅拌30min后密封于50mL带有聚四氟乙烯衬套的反应釜中在220□C下反应8h。反应液冷却到室温后,离心并用乙醇洗涤得到黑色产物,得到直径为90nm左右的CNCs。
步骤(b):将2.5mL HAuCl4(20mM)溶液加到10mL CNCs(1mg mL)中,室温下超声30min,然后快速加入3倍过量的KBH4并剧烈搅拌3min,经外磁场分离洗涤,制得CNCs@Au seeds,并重新稀释成1mg mL的溶液待用。
步骤(c):将CNCs@Au seeds(1mL),HAuCl4(20mM,2mL)溶液和Na2CO3(20mM,5mL)溶液放在25mL的烧瓶内,磁力高速搅拌均匀。5分钟后,加入还原剂甲醛溶液(0.1mL,37wt.%)。在紧接着的15分钟内,溶液的颜色从最初的淡淡的粉红色逐渐变为蓝黑色。最后,经外磁场分离洗涤,得到CNCs@Au shells。
步骤(d):在10mL CNCs@PZS@Au shells(1mg mL)中加入0.2mL 2-巯基乙酸,然后加入5mg EGRF和0.5mL缩合剂EDC,EFRF上的氨基可以和金壳表面的羧基发生缩合并固定在金壳表面,离心得到CNCs@Au@EGRF.产物在MR各序列扫描呈低信号,在808nm激光辐射下具有强烈的光热转化能力。
Claims (10)
1.一种具有靶向磁共振显像和光热疗性能的纳米复合物粒子的制备方法,其特征在于该方法包括:以水热合成法在壳聚糖溶液中分解FeCl3·6H2O制备由Fe3O4单晶取向附着生长组成的Fe3O4晶簇;用种子生长的方法在Fe3O4晶簇表面生长金纳米壳;在金壳表面修饰抗体分子。
2.根据权利要求1所述的一种具有靶向磁共振显像和光热疗性能的纳米复合物粒子的制备方法,其特征在于该方法包括以下步骤:
步骤a:将1重量份的氯化铁溶解到10-100重量份多元醇中搅拌,然后加入1-10重量份的乙酸钠和0.1-5重量份的壳聚糖,经150-250℃水热反应1~12小时,经外磁场分离,得到表面有壳聚糖包覆的四氧化三铁纳米晶簇;
步骤b:将1重量份步骤a所得的四氧化三铁纳米晶簇与0.1~5重量份的氯金酸混合,通过超声处理后,再加入过量的强还原剂溶液,继续反应10~60min后,经外磁场分离,得到表面长有纳米金晶种的四氧化三铁纳米晶簇;
步骤c:将1重量份步骤b中所得的长有纳米金晶种的四氧化三铁纳米晶簇和1~20重量份的氯金酸混合,加入适量的碱将反应液pH调至10以上,加入氯金酸量的1~20倍的弱还原剂,继续室温下反应10~60min后,经外磁场分离,得到表面长有纳米金壳的四氧化三铁纳米晶簇;
步骤d:将步骤c中制得的1重量份的长有纳米金壳的四氧化三铁纳米晶簇和0.001~0.5重量份的2-巯基乙酸在极性溶剂中室温混合搅拌30~200min,经外磁场分离,将产物与0.001~0.1重量份的抗体分子、缩合剂在极性溶剂中共混进行缩合反应,经外磁场分离,得到具有肿瘤靶向的表面长有纳米金壳的四氧化三铁纳米晶簇。
3.根据权利要求2所述的一种具有靶向磁共振显像和光热疗性能的纳米复合物粒子的制备方法,其特征在于步骤a中,所述的多元醇是乙二醇、二乙二醇或丙三醇,以及乙二醇、二乙二醇或丙三醇任意比例的混合物。
4.根据权利要求2或3所述的一种具有靶向磁共振显像和光热疗性能的纳米复合物粒子的制备方法,其特征在于步骤b中,所述的强还原剂是硼氢化钠、硼氢化钾、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠。
5.根据权利要求2或3所述的一种具有靶向磁共振显像和光热疗性能的纳米复合物粒子的制备方法,其特征在于步骤b中,所述的超声处理是指采用1~100kHz频率的超声波处理1~100min。
6.根据权利要求2或3所述的一种具有靶向磁共振显像和光热疗性能的纳米复合物粒子的制备方法,其特征在于步骤c中,所述的碱是碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
7.根据权利要求2或3所述的一种具有靶向磁共振显像和光热疗性能的纳米复合物粒子的制备方法,其特征在于步骤c中,所述的弱还原剂是甲醛、乙醛、葡萄糖含有醛基的化合物、甲醇、乙醇或丙三醇。
8.根据权利要求2或3所述的一种具有靶向磁共振显像和光热疗性能的纳米复合物粒子的制备方法,其特征在于步骤d中,所述的缩合剂是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或二环己基碳二亚胺。
9.根据权利要求1、2或3所述的一种具有靶向磁共振显像和光热疗性能的纳米复合物粒子的制备方法,其特征在于,所述的抗体分子是内皮生长因子、抗坏血因子、AFP-McAb、PHC细胞膜抗体、chTNT或HBs-McAb。
10.根据权利要求1-9任一方法制备得到的一种具有靶向磁共振显像和光热疗性能的纳米复合物粒子。
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CN102172411B (zh) | 2013-08-21 |
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