CN102164542B - 神经的能量调节 - Google Patents

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Abstract

一种治疗方法包括递送媒介剂进入患者体内，以及在患者体内提供能量使得能量能够与媒介剂相互作用以治疗神经。一种治疗***包括用于投递媒介剂到患者体内的媒介剂源，以及用于提供能量到患者体内使得该能量能够与媒介剂相互作用治疗神经的能量源。

Description

神经的能量调节
优先权数据 
本申请要求以下申请的优先权并通过引用将其结合：
2010年3月16日提交的美国专利申请12/725450
2010年1月11日提交的美国专利申请12/685655
2009年10月12日提交的美国临时专利申请61/250857
2009年10月31日提交的美国临时专利申请61/256983
2009年11月16日提交的美国临时专利申请61/261741
2009年12月30日提交的美国临时专利申请61/291359
2010年2月10日提交的美国临时专利申请61/303307
2010年5月21日提交的美国临时专利申请61/347375
2010年8月27日提交的美国临时专利申请61/377908
以下专利申请也通过引用被明确地结合于此。
美国专利申请号Nos.11/583569，12/762938，11/583656，12/247969，10/633726，09/721526，10/780405，09/747310，12/202195，11/619996，09/696076，11/016701，12/887178，12/390975，12/887178，12/887211，12/887232
应当注意到上述申请以及在此引用的任何其它申请的主题明确地结合到本申请中就如同它们明确地记载在本申请中一样。因此，本申请中在参考文件没有特别地标明“通过引用结合”的情况下，但实际上我们认为这些参考文件在本申请中描述过。
背景技术
从远处的能量传递涉及发射能量波影响在远处的目标。它能够实现能量到目标更有效的传递、更大的成本效率以及在生成侧的技术适应力。例如，移动电话从靠近用户的塔接收目标并且塔与塔之间在大范围内进行彼此通信；这样，移动电话可以是低耗能的并且在相对较小的范围内通信，但网络能够在世界范 围内进行快速地通信。类似地，从大型发电厂对用户的电力分配比用户自己寻找解决途径更加有效。
在治疗患者方面，经过一定距离传递能量足以在瞄准精确度、技术适应力，尤其重要的是，在有限的侵入患者体内的方面提供了重大的优势。简言之，腹腔镜手术已经代替了大多先前的开放式外科手术，并且促使了新的手术和设备以及疾病治疗更加有效的手术流程的产生。腹腔镜工具从远处将外科医生的能量传递到患者的组织并改善要治疗区域的成像以及使许多外科医生能同时对该区域可视化。
或许最重要的方面是使患者的痛苦更少、并发症更少以及全部手术费用更低。可视化显像得到了改进，执行与可视化显像相关的任务的能力也得到改进。
在能量传递技术的运算、小型化以及节约方面的持续进步，以及成像的改进将带来更多从远处施加能量进入患者体内并治疗疾病的机会。
发明内容
在一些实施例中，一种治疗方法包括传递媒介剂进入患者体内，以及在患者体内提供能量使得能量能够与媒介剂相互作用以治疗神经。
在一些实施例中，该能量包括电磁能量。
在一些实施例中，该能量是光的形式。
在一些实施例中，该媒介剂包括分子，且能量激发该分子以引起该分子释放物质。
在一些实施例中，该物质包括损害神经的自由基。
在一些实施例中，该媒介剂包括敏化剂分子。
在一些实施例中，该敏化剂分子包括光敏剂分子。
在一些实施例中，该媒介剂对763nm波长的光敏感。
在一些实施例中，该能量是光的形式，且提供能量的动作包括将导管***血管，并使用导管上的光源提供光。
在一些实施例中，该神经围绕该血管的至少一部分，并且在血管内传递的光行进穿过血管壁到达神经。
在一些实施例中，该能量是光的形式，且提供能量的行为包括将光纤***血管，并使用光纤传送光到血管内部区域。
在一些实施例中，该神经围绕该血管的至少一部分，并且在血管内传递的光行进穿过血管壁到达神经。
在一些实施例中，该神经包括肾脏神经。
在一些实施例中，该神经围绕血管，并且靠近肾脏。
在一些实施例中，该能量范围从大约50到300焦耳。
在一些实施例中，该能量不对神经加热。
在一些实施例中，该能量不引起身体内的温度升高到37.8摄氏度以上。
在一些实施例中，该能量从患者体外传递到患者体内。
在一些实施例中，提供能量的动作包括经皮放置探针到被神经围绕的血管附近。
在一些实施例中，该能量包括聚焦的能量。
在一些实施例中，该能量是可见光的形式。
在一些实施例中，该能量是非可见光的形式。
在一些实施例中，该能量是红外光的形式。
在一些实施例中，该神经是自主神经，且提供该能量是用于治疗该自主神经。
在一些实施例中，提供该能量以治疗高血压。
在一些实施例中，一种治疗***包括用于传递媒介剂到患者体内的媒介剂源，以及用于提供能量到患者体内使得该能量能够与媒介剂相互作用从而治疗神经的能量源。
在一些实施例中，该能量包括电磁能量。
在一些实施例中，该能量是光的形式。
在一些实施例中，该媒介剂包括分子，且能量源被配置成提供用于激发该分子以引起该分子释放物质的能量。
在一些实施例中，该物质包括损害神经的自由基。
在一些实施例中，该媒介剂包括敏化剂分子。
在一些实施例中，该敏化剂分子包括光敏剂分子。
在一些实施例中，该媒介剂对763nm波长的光敏感。
在一些实施例中，该***进一步包括带有该能量源的导管，其中该导管的尺寸被设为适于***到血管中。
在一些实施例中，该神经围绕该血管的至少一部分，并且该能量源被配置成在血管内以光的形式传递能量，使得光能够行进穿过血管壁到达神经。
在一些实施例中，该能量是光的形式，且提供能量的行为包括将光纤***血管，并使用光纤传送光到血管内部区域。
在一些实施例中，该神经围绕该血管的至少一部分，并且光在血管内行进穿过血管壁到达神经。
在一些实施例中，该能量源被配置成在患者体内提供能量使得该能量能够与媒介剂相互作用从而治疗肾脏神经。
在一些实施例中，该能量源被配置成在患者体内提供能量，使得该能量能够与媒介剂相互作用从而治疗围绕血管并且靠近肾脏的神经。
在一些实施例中，该能量范围从大约50到300焦耳。
在一些实施例中，该能量不对神经加热。
在一些实施例中，该能量不引起身体内的温度升高到37.8摄氏度以上。
在一些实施例中，该能量源被配置成在患者体外使用，并且被配置成将能量从患者体外传递到患者体内。
在一些实施例中，能量源耦合到探针上，该探针被配置成经皮***患者到达被神经围绕的血管附近。
在一些实施例中，该能量包括聚焦的能量。
在一些实施例中，该能量源被配置成提供可见光。
在一些实施例中，该能量源被配置成提供非可见光。
在一些实施例中，该能量源被配置成提供红外光。
在一些实施例中，该神经是自主神经，且该能量源被配置成提供该能量治疗该自主神经。
在一些实施例中，该能量源被配置成提供该能量治疗高血压。
在一些实施例中，一种治疗***包括用于传递光敏剂化合物到患者体内的光敏剂源，带有用于放置到患者血管内的远端的导管，以及由导管携带的光投射元件，该光投射元件被配置成从血管内部施加光从而与光敏剂化合物相互作用借此治疗血管外的神经，其中光投射元件被配置成产生从血管外部到血管内部的光强梯度，血管外部的光强大于血管内部的光强。
在一些实施例中，该光敏剂化合物包括分子，并且光投射元件被配置成提 供用于激发分子以引起分子释放物质的光。
在一些实施例中，该物质包括损害神经的自由基。
在一些实施例中，该化合物包括敏化剂分子。
在一些实施例中，该光敏剂化合物对763nm波长的光敏感。
在一些实施例中，该光投射元件被配置成提供可见光。
在一些实施例中，该光投射元件被配置成提供非可见光。
在一些实施例中，该光投射元件被配置成提供红外光。
在一些实施例中，该神经是自主神经，且光投射元件被配置成提供光以治疗该自主神经。
在一些实施例中，该光投射元件被配置成提供光以治疗高血压。
附图说明
图1a-b描述了能量源聚焦于自主神经***的神经上的情况。
图1c描述了帮助指引能量源的成像***。
图2描述了瞄准和/或治疗超声波，其通过胃被传递到胃后部的自主神经***。
图3a描述了能量波聚焦于肾脏神经上的情况。
图3b描述了治疗的坐标参考系。
图3C描述了放置在任何的肾脏血管中的瞄准导管。
图3D描述了内部放置了临时基准点的血管的图像探测***。
图3E描述了治疗和评估高血压的治疗范例。
图4a描述了施加能量到颈动脉周围的自主神经***的情况。
图4B描述了施加能量通过肾门血管的情况。
图5a-b描述了施加聚焦的能量到眼睛的自主神经***的情况。
图6描述了深入到肾脏的肾盂内对肾脏施加创口压迫的应用。
图7a描述了患者在成像***中接受聚焦能量波的治疗。
图7b描述了要被治疗的肾脏的可视化显像。
图7c描述了要被治疗的肾脏的肾脏神经区域的近视图。
图7d描述了使用MRI和能量转换器治疗自主神经***的算法。
图7e描述了从大动脉和肾脏区域的横截面图像获得的几何模型。
图7F描述了治疗区域的近视图。
图7G描述了来自一系列横截面图像重建的测量结果。
图7H描述了来自处于更佳位置的患者的一系列横截面图像的测量结果。
图7I描述了对肾脏的肾门施加治疗以及施加能量到肾脏血管的算法。
图8a描述了治疗围绕肾脏的自主神经***的经皮途径。
图8b描述了治疗或瞄准该自主神经***的血管内途径。
图8C描述了使用CT扫描和探针到达肾脏血管的方式到肾门的经皮途径。
图9a-c描述了从大动脉内部施加能量到大动脉外部的区域以治疗自主神经***的情况。
图10描述了使用HIFU治疗疾病的同时监视治疗以及运动进度的步骤。
图11a描述了使用横截面成像治疗脑病变的情况。
图11b描述了在观察器上显示要被治疗的脑区域的治疗图像。
图11c描述了脑创口的另一视图，该脑创口可以在帮助治疗该创口的成像装置上看到。
图12描述了通过使用腹腔镜治疗肾脏的神经区域。
图13描述了破坏组织区域的方法，其使用成像标记以监视治疗进度。
图14描述了使用会聚成像和治疗波对部分神经束进行局部治疗的情况。
图15a-b描述了施加聚焦能量到脊柱以治疗各种脊髓病变，包括治疗脊髓或脊柱内的神经。
图16A描述了创口的类型，该创口产生在肾脏动脉周围以实施一响应。
图16B描述了图16A支持的血管I周围超声波的模拟。
图16C描述了来自施加到肾脏血管上的超声波能量的数据以及随之引发的去甲肾上腺素水平的改变。
图17A描述了使用多个转换器以治疗肾门处的自主神经***的区域。
图17B-C描述了使用成像指引对动脉周围特定区域的治疗以及显示预测的创口形态的方法。
图17D描述了相对于多普勒超声波信号定位HIFU转换器的方法。
图17E描述了转换器相对于目标的排列。
图17F描述了横截面中多焦点区域内的烧蚀区。
图18描述了在肾脏内部向内施加能量以在肾脏内部的区域水平上影响特 定的功能变化。
图19A描述了治疗肾门区域周围自主神经***的区域的能量波传播方向。
图19B描述了从通过试验确定的方向用HIFU提供接近肾门的B型超声波的示意图。
图20描述了施加超声波穿过大动脉的壁以对自主神经***进行治疗。
图21A描述了施加聚焦能量到睫状肌的情况以及眼睛前部区域的进程。
图21B描述了施加聚焦非烧蚀能量到眼睛的后部以增强药物或基因投递或诸如电离辐射的另外的治疗。
图22描述了施加聚焦能量到膝关节周围的神经以影响关节内的神经功能。
图23A-B描述了施加能量到输卵管对患者消毒。
图24描述了一种算法，其用于对自主神经***的神经调节手术进行效果评估。在对肾脏神经进行手术之后，评估自主反应，例如通过在一个或多个位置刺激自主神经***。
图25描述了对内部神经施治的装置的最佳位置。
图26A描述了为获得***设计参数对患者放置的情况。
图26B描述了基于从可行性研究得知的信息的装置设计。
图27描述了关于基于可行性研究治疗自主神经***的肾脏神经的临床范例。
图28A-C描述了结合聚焦超声波***用于患者的治疗定位***。
图29A-D描述了施加聚焦能量到动脉周围神经的研究结果以及显像周围有神经经过的血管的超声波研究结果。
图29E描述了设计进程的结果，其中量化了来自CT扫描的角度、长度以及表面面积。
图30A-I描述了用基于模拟的结果设计的原型机施加聚焦的超声波到肾动脉的区域的模拟结果。
具体实施方式
高血压是极具国家和国际重要性的疾病。单在美国就有八千万高血压患者，而在世界上的发达国家中超过两亿。在美国，有六千万患者具有非受控性高血压，这意味着由于副作用的关系，他们或是不适合用药，或是不能用药。超过 一千万人可能对高血压彻底地具有抗药性，无论什么用药方案都不能让他们达到目标水平。与非受控高血压相关联的并发症极大，包括中风、心脏病发作、肾衰竭、外周动脉疾病等等。治疗高血压简便易行的微创手术将是对该疾病的治疗中一种非常受欢迎的进步。
充血性心力衰竭(“CHF”)是在心脏受到损坏且到身体器官的血流减少时发生的情形。如果血流减少得足够多，肾功能变差，这导致流体阻滞、激素分泌异常以及血管收缩增加。这些结果增加了心脏的工作负荷并进一步减少了心脏将血泵送通过肾和循环***的能力。
渐进地减少对肾的灌注被认为是导致CHF持续恶性循环的主要非心脏原因。例如，由于心脏艰难地进行泵血，使心输出量得以维持或减少，并且肾脏保存流体和电解质以维持心脏的心搏排出量。随之导致的压力增加进一步给心肌增加负担，使得心肌不得不更努力工作以抵抗更高的压力泵血。然后已经受损的心肌进一步被增大的压力压迫和损害。此外，由这些生理改变引起的体液过载以及相关的临床症状导致了住院增多、生活品质不良以及到医疗***的花费增多。除了恶化到心力衰竭之外，肾衰竭可导致恶性循环并进一步损害肾功能。例如，在上文描述的正向流动心力衰竭(收缩性心力衰减)中，肾脏变得缺血。在反向心力衰竭(舒张性心力衰竭)中，相对于肾静脉高血压，肾脏变得充血。因此，肾脏能够促使它自身的恶化衰竭。
肾的功能能够概括成以下三个宽的种类：过滤血液并排出身体新陈代谢所产生的废物；调节盐、水、电解质以及酸碱平衡；以及分泌激素以保持重要器官血流。没有正常发挥功能的肾，患者将遭受水潴留(water retention)、尿量减少以及废物毒素在血液和身体中积聚。这些状况是由肾功能减弱或肾脏衰竭(肾衰竭)引起的，并且这被认为会增加心脏的工作负担。在CHF患者中，肾脏衰竭将引起心脏进一步恶化，这是因为由于肾脏机能不良，使得流体潴留以及血液毒素积聚。由此导致的高血压还大大地影响着脑血管疾病以及中风的进程。
自主神经***是几乎对每个器官和生理***在可变程度上施加影响的神经网络。通常，该***由交感神经和副交感神经组成。例如，到肾脏的交感神经横穿沿着脊柱的交感神经节以及交感神经节内的神经节内或腹腔神经节内的突触，然后行经“肾脏神经”内部的后神经节纤维促使肾脏活动。在沿着肾门(动 脉以及某段静脉)行进的肾脏神经中，有后神经节交感神经和来自肾脏的传入神经。来自肾脏的传入神经在后根中行进(如果它们是疼痛纤维)并且如果它们是感觉纤维则进入到前根中，然后进入脊髓并最终到达脑部的特定区域。传入神经、压力感受器和化学感受器从肾脏递送信息经由脑返回到交感神经***；对它们的烧蚀或抑制对肾脏神经烧蚀、或去神经支配、或部分中断之后所见到的血压改善至少有一部分的关系。还已经显示和部分通过试验证明了在颈动脉窦水平的压力感受器响应是由肾动脉传入神经进行调节的，从而使得肾动脉传入神经响应的损失能够减弱颈动脉压力感受器的响应以改变动脉血压(American J.Physioogy and Renal Physiology279：F491-F501，2000，通过引用结合于此)。
已经证明在动物模型中心力衰竭的状态导致肾脏的交感神经兴奋异常偏高。肾脏交感神经活动的增加导致从体内排出的水分和钠量减少，以及激素分泌增加，其刺激从肾上腺分泌醛固酮。肾素分泌的增加能够导致血管紧缩素II水平的增加，其导致供应肾脏的血管收缩以及全身血管收缩，所有的这些导致了肾脏血流的减少和高血压。例如通过去神经支配减少交感肾脏神经活动，可以反转这些过程并且事实上已经在临床中显现。类似地，在肥胖患者中，交感神经驱动本身就很高并且被认为是肥胖患者患高血压的原因之一。
当前的临床工作已经显示对肾脏交感神经链和进入肾脏经过肾门的其它神经去神经支配能够导致对具有高血压、心力衰竭和其它器官***疾病的患者(老鼠、狗、猪、羊、人类)有重大的全身影响。这种治疗可以导致长期对血压药物需要的减少并改善血压(O'Brien Lancet2009373；9681通过引用被结合在此)。该试验中使用的装置是高度集中的射频(RF)烧蚀以烧蚀肾动脉外膜，并假定肾动脉周围的神经在加热区中也被抑制。该手术基本上是在看不到的情况下进行的，手术之前、之间或之后都不知道神经丛的准确位置。另外，肾动脉壁总是被RF探针损害，且不能对血管具有大量动脉粥样硬化的患者进行安全地治疗。另外，取决于神经距离血管壁的距离，能量可能无法始终如一地完成烧蚀或中断。最后，如果有更多选择的话，可能不会允许在肾脏内或大动脉内的治疗中使用内部导管。在许多情形下，为了避免对血管产生周边损害要求沿着血管的长度和内部产生螺旋。
可以使用横截面成像通过辐射(CT)或磁场(MRI)来显现患者内部的解 剖结构。还可以仅使用在高频下的超声波来获得特定区域的横截面图；因此，超声波通常限于对体表区域成像。CT和MRI通常更适合于横截面成像，这是因为辐射能很好地穿透进入组织。另外，保持身体区域的比例使得参考坐标系中的解剖结构相对于彼此保持完整不动；即，可以测量结构间的距离。
用超声波的话，要缩放比例会更加困难，因为随波传播进入组织越深穿透能力越不均衡。可以使用CT扫描和MRIs以及甚至是超声波装置来产生三维图像并重建患者的横截面图像；使用三维图像可以将解剖结构放置在参考坐标框架中。一旦在参考坐标框架中，能量装置(换能器)可以放置在适当位置并且指引能量发射装置使得瞄准身体的特定区域。一旦换能器位置的信息相对于患者体内目标的位置是已知的，可以递送能量到该目标。
超声波是循环产生的具有比人类听觉上限20千赫(kHz)高的频率的声压波。在医学上，超声波由于其穿透组织的能力而被广泛地使用。声波反射显示了在下面的组织的明显特征，并且同样地，超声波可以广泛地使用在医疗领域用于诊断和潜在治疗。作为治疗，超声波具有穿透组织以及聚焦产生烧蚀区的能力。因为它的同步成像能力，超声波可以精确地瞄准体内的病变。以每cm2的功率测量超声波强度(例如，在治疗目标区域的W/cm2)。通常，高强度涉及超过0.1-5k W/cm2的强度。低强度超声波包括从1或10W/cm2到0.01-0.10kW/cm2的范围。
可以使用超声波的向前传播的波和由此产生反射的波，或者当需要在组织中沉积能量和需要对组织加热或轻微破坏组织时使用超声波。例如，不去依赖反射用于成像，而将较低频率的超声波束(例如，<1MHz)聚焦在组织内的一个深度，由此产生加热区或其中产生微泡的空腔限定区域，使得细胞膜打开以接纳生物活性分子，或在组织中以其它方式产生伤害。根据所需的有效深度，超声波的这些特征通常使用在0.25兆赫(MHz)到10MHz范围内的频率。聚焦是或可能是需要的，使得组织的表面不被单个波束过度地损伤或加热。换言之，许多单个波束可以以不同的角度传播经过组织以减少沿着任意单个路径上的能量堆积，还允许波束聚集在组织深处的焦点上。另外，可以使用来自多个角度的反射束以便在坐标空间中产生要治疗区域的三维图像。
当计划超声波治疗时避开明显的、不连续的界面是重要的。例如，包含空气和/或骨的界面的肠、肺、骨与软组织组成明显的边界。这些界面使得计划和 治疗更加困难。然而如果能够避开界面，那么与不得不为脑(例如，MR引导的HIFU)所做的治疗相比可以极大地简化，在脑里面要求复杂的建模以克服头盖骨非常高的衰减。以下提供的数据显示经过广泛的试验发现如何简单地实现该治疗。
可以使用超声波的飞行测量的时间来找到范围或找到组织中物体间的距离。可以使用这样的测量结果将诸如脉管的物体放置在三维参考坐标框架中，使得可以使用能量瞄准该组织。SONAR是关于声音导航和测距的首字母缩略词并且是声学定位的方法。声波经过介质传播，并且声音反射回发射器的时间指示了所感兴趣的物体的位置。由移动的物体产生多普勒信号。向前和被发射的波中的变化导致了关于该物体的速度。
斑点追踪的概念是一个随时间而限定并追踪特定组织的反射的概念(IEEE Transactions on Ultrasonics,Ferroelectrics,AND Frequency Control，Vol.57，no.4，April2010，结合在此作为参考)。随着在空间中限定点，可以产生三维参考坐标系，通过它可以施加能量到特定的、明确的区域。为了追踪斑点，从组织获得超声波图像。在图像中限定亮和暗的斑点，这些亮和暗的斑点代表了组织中的不均匀性。该不均匀性是相对恒定的，作为组织固有的特性。用组织中相对恒定的标记，使用标记的实时成像可以完成追踪。利用多于一个超声波平面，在三维中将标记相对于超声波换能器相关联，并且在该三维场中将治疗能量递送到限定的位置。
当使用一个或多个这些成像形式来确定该目标在三维中的位置时，可以在该三维体积中的特定区域计划和实施治疗。
在1980年代早期引入了震波碎石术。震波碎石术使用冲击波来治疗肾脏中的结石。道尼尔震波碎石***是以此目的生产的第一个***。震波碎石***发射超声波经过患者的身体到达肾脏，以选择性地加热和振动肾结石；即，选择性地越过邻近的组织。当前，震波碎石***不使用肾结石区域的直接瞄准和成像。该技术中巨大的进步将是肾结石区域成像以及瞄准其中有肾结石的特定区域，以致将对周边结构诸如肾脏的损害减到最小。在肾结石的情况下，肾脏事实上是斑点，考虑了三维瞄准和追踪它的图像以及随后施加超声波以打碎结石。在下面紧跟的实施例中，许多的技术和成像结果可以应用到临床震波碎石术中。
组织摧毁术是赋予一项技术的术语，其中使用成腔从本质上蒸发组织(经 皮的非热机械组织分级)而非加热。这些微型的***不要求高的温度并且能够在小于一秒内发生。产生的压力波在兆帕(MPa)范围内并且甚至高达或超过100MPa。对于快速地治疗小区域组织，这项技术是非常有效的。活的和死的组织的边界通常是非常明显的，并且作用机理已经显示为细胞破坏。
在一个实施例中，超声波从患者体外聚焦到肾脏动脉和/或静脉的区域上；从多个角度递送超声波到目标，从而克服先前方法和设备中的许多不足以烧蚀围绕肾动脉的肾脏交感神经。
特别地，一个实施例考虑了烧蚀区的精确显像，使得操作者能够确信烧蚀了正确的区域并且没有烧蚀不正确的区域。因为一些实施例不要求穿刺进入皮肤，它们被相当大地减少了侵入性，这样从患者的观点它们更加称心和安全。此外，使用在肾动脉上三角分解的外部能量以分别影响到肾脏和来自肾脏的交感和导入神经，可以治疗不寻常的解剖结构和动脉粥样硬化血管。
参考图1A，人类肾脏解剖结构包括肾脏100，其通过肾动脉200供应带氧血液并且通过腹大动脉300连接心脏。去氧血液通过肾静脉(未示出)以及下腔静脉(未示出)从肾脏流动到心脏。肾脏解剖结构包括皮质、肾髓质和肾门。血液递送到皮质，在这里经过肾小球过滤然后递送到肾髓质，在肾髓质中在亨利氏环和单独的肾元中经过一系列的重复吸收和过滤步骤而进一步过滤；然后超滤液过滤到输尿管收集***并且递送到用于最终***的输尿管和膀胱。
肾门是主血管(肾动脉和肾静脉)和神经150(交感传出神经、传入感觉神经、副交感神经)进出肾脏的区域。肾脏神经150包含神经节后传出神经，其供应交感神经支配到肾脏。传入感觉神经从肾脏行进到中枢神经***，并且在中枢神经***中是具有神经体的神经节后传入神经。这些神经将感觉信息递送到中枢神经***，并且被认为是调节大部分从中枢神经***到包括皮肤、心脏、肾脏、脑等等全部器官的交感神经流出。
在一个方法中，从患者体外递送能量经过皮肤，并且到达肾脏传入和/或肾脏传出神经。在一些或许多的实施例中可以使用微波、光、振动(例如，声学的)、电离辐射。
能量换能器510(图1A)经皮递送能量到交感神经节520或神经节后肾脏神经150或通往肾上腺400的神经的区域。该能量在患者体外产生，从多个方向并且经过皮肤到达围绕肾动脉620的肾脏神经624或容纳该神经的交感神经 中心622的区域。该能量可以是聚焦的或者不聚焦的，但在一个优选实施例中，该能量以高强度聚焦超声波(HIFU)或低强度聚焦超声波而聚焦。
低强度聚焦超声波(LIFU)的聚焦还可有意地作为HIFU的部件(半影区)或无意地出现。基于“低”或“高”的聚焦超声波，神经抑制的机理可以有所不同。低能量可包括25W/cm2-200W/cm2的能量水平。更高的强度包括从200W/cm2到1MW/cm2的能量水平。通过从至少两个不同角度递送能量经过皮肤相遇在焦点发生聚焦，在焦点处出现最大的能量强度和密度。在该点，递送治疗，并且该治疗可以是阈值下神经中断(部分烧蚀)、神经的烧蚀(全部中断)、神经传导设备的受控中断、部分烧蚀或目标药物投递。该区域可以加热到低于60摄氏度，用于非烧蚀性治疗或者能够加热到高于60摄氏度用于基于热量的破坏(烧蚀)。为了烧蚀神经，甚至可以使用在40摄氏度范围的温度，如果持续产生大于几分钟的时间段就将会导致烧蚀。对于大约50摄氏度的温度，该时间也许低于一分钟。除了加热，以低于60摄氏度的温度振动可以在非常短的时间内导致部分或全部神经的破坏瘫痪。如果温度增加到50-60摄氏度之外，需要加热的时间相当大地减少以通过单一的加热机制影响神经。在一些实施例中，成像形式是包括在***中的。成像形式可以是基于超声波的、基于MRI的、或基于CT(X光)的。可以使用成像形式来瞄准烧蚀的区域并且确定到目标的距离。
在一些实施例中递送的能量可以是电离的或非电离的能量。非电离形式的能量可包括诸如磁场的电磁能量、光、电场、射频能量和基于光的能量。电离形式的能量包括X光、质子束、伽马射线、电子束和阿尔法射线。在一些实施例中，能量形式是组合的。例如，执行神经的热烧蚀，并且随后递送电离辐射到该区域以防止神经的再生长。
备选地，首先施加电离辐射作为烧蚀形式，并且随后在组织重新生长的情况下由于再次辐射也许不可能而施加热量(补充或多形式能量使用)。如果确实有神经组织重新生长，电离辐射可防止或抑制血管周围神经组织的再生长。因此，治疗神经的另一方法是首先加热神经并且然后施加电离辐射来阻止再生长。
可以使用诸如光力学治疗的其它技术作为组合形式，光力学治疗包括使用光敏剂和激发光敏剂的光源。大多数这些光敏剂也对超声波能量敏感，其产生相同的光活性物就好像它被光激发一样。在该设备引入到血管中之前，光活性剂或光敏剂可以引入到目标区域；例如，通过静脉内注射、皮下注射等等。然 而应理解，如果有需要，该设备可选择性地包括用于递送光活性剂进入目标区域的内腔。得到的实施例很有可能是特别有益的，这里吸收光活性剂进入目标组织是相对快的，使得该设备不需要在光活性剂分配进入并由目标组织吸收的时候在血管中维持一段较长的时间。
光源阵列可包括提供超过一个波长或波带的光的光源。线性光源阵列对治疗伸长部分的组织特别有用。光源阵列还可包括反射元件以加强光在优选方向上的传播。例如，装置可有益地包括诸如充气气球的可膨胀元件，以闭塞血流(其能够干涉光从光源到计划目标组织的传播)并且能够使该装置定位在血管中心。另一优选实施例设想了一种经皮PDT方法，在这里光敏剂递送***包括主要由光敏剂构成的脂质体递送***。
本发明的又一实施例致力于一种使用敏化剂对在哺乳动物对象体内的目标损伤进行经皮超声波治疗的方法。该实施例中，通过以下方法由超声波激发生物化合物：
1)给予对象有效治疗数量的超声波敏化剂或超声波敏化剂递送***或前药，这里超声波敏化剂或超声波敏化剂递送***或前药选择性地结合到治疗位置的厚或薄的内膜、神经细胞、神经鞘、神经核、动脉斑块、血管平滑肌细胞和/或不正常细胞外基质。还可以瞄准神经的组分，例如，神经鞘、髓磷脂、S-100蛋白质。在该步骤后，用超声波能量来照射该对象的一部分，超声波能量的频率可激发超声波敏化物，或者如果有前药则是激发前药产物，在这里超声波能量是由超声波能量发射源提供的。该实施例还提供，任选地，在照射之前将该超声波治疗药物从对象的非目标组织中清除。
本发明的优选实施例预期一种目标组织的经皮超声波治疗方法。这里目标组织紧贴着血管。
本发明的其它优选实施例预期超声波能量发射源在患者完整皮肤层的外部或者***到患者完整皮肤层之下，但在要治疗的血管的外部。本发明另外的实施例提供的超声波敏化剂是结合到配合基的，并且更优选地，这里的配合基选自由以下构成的组：目标损伤特定抗体、目标损伤特定肽以及目标损伤特定聚合物。本发明其它的优选实施例预期超声波敏化剂选自由以下构成的组：靛青绿(ICG)；次甲基蓝；甲苯胺蓝；氨基酮戊酸(ALA)；氯化物；酞菁染料；卟啉类化合物；红紫素；泰克萨菲瑞以及吸收在500nm-1100nm范围内的光的 任何其它媒介剂。本发明优选的实施例预期该光敏剂是靛青绿(ICG)。
本发明的其它实施例致力于当前公开的一种经皮PDT方法，在该方法中光源靠近对象的目标组织定位并且光源选自由以下构成的组：LED光源、电荧发光光源、白炽光源、冷阴极荧光光源、有机聚合物光源以及无机光源。优选的实施例包括使用LED光源。
本公开方法的又一实施例是致力于使用波长从大约500nm到大约1100nm的光，优选的是大于大约650nm且更优选地是大于大约700nm。本方法的优选实施例致力于使用通过光敏剂可以产生单一光子吸收模式的光。
本发明的另外实施例包括光敏剂瞄准递送***的组成，其包括：光敏剂和特定结合目标组织上的受体的配合基。优选地，瞄准递送***的光敏剂结合到特定结合目标(神经或血管的外膜壁)上的受体的配合基。更优选地，该配合基包括结合到受体的抗体。最优选地，该受体是在治疗位置的厚或薄的内膜、神经细胞、神经鞘、神经核、动脉斑块、血管平滑肌细胞和/或不正常细胞外基质上的抗原。
本发明又一优选实施例预期光敏剂选自由以下构成的组：靛青绿(ICG)；次甲基蓝；甲苯胺蓝；氨基酮戊酸(ALA)；氯化物；酞菁染料；卟啉类化合物；红紫素；泰克萨菲瑞以及吸收在500nm-1100nm范围内光的任何其它媒介剂。
本发明其它的光敏剂是本领域已知的，包括光敏剂RTM、合成双卟啉和双二氢卟酚、具有或不具有金属取代基的酞菁染料、具有或不具有变化取代基的酞菁氯化铝、酞菁磺化氯化铝、O-取代基四苯基卟啉、3,1-内消旋四(o-丙酰胺基苯基)卟啉、韦尔丹(verdins)、紫红素、辛乙基紫红素的锡和锌衍生物、本紫红素、羟基卟啉、四(羟苯基)卟啉类的菌绿素、绿素类、二氢卟酚e6、二氢卟酚e6的单-1-天冬氨衍生物、二氢卟酚e6的二-1-天冬氨衍生物、四锡二氢卟酚e6、间-四羟基苯基二氢卟酚、苯并卟啉衍生物、苯并卟啉一元酸的衍生物、苯并卟啉的四氰乙烯加合物、苯并卟啉的二甲基羧酸乙烯加合物、Diels-Adler加合物、苯并卟啉的一酸环“a”衍生物、磺化铝酞菁、磺化酞菁铝、铝酞菁、四磺酸化衍生物、磺化铝萘酞菁、具有或不具有金属取代基以及具有或不具有可变取代基的萘酞菁、萘酞菁锌、蒽二酮、蒽吡唑、氨基蒽醌、吩恶嗪染料、吩噻嗪衍生物、查乐可根派瑞力母(chalcogenapyrylium)染料、阳离子赛林纳(cationic selena)和tellurapyrylium衍生物、环取代基阳离子酞菁、脱镁叶绿 酸衍生物、脱镁叶绿酸α以及醚或酯的衍生物、自然产生的卟啉、血卟啉、血卟啉衍生物、血卟啉醚或酯、原卟啉、ALA诱导原卟啉IX、内生的新陈代谢前体、5-氨基酮戊酸苯并四氮杂卟啉、阳离子亚胺鎓盐、四环素、莫特沙芬镥、锡本卟啉、普若菲森司(porphycenes)、苯并吩噻嗪、戊卟啉(pentaphyrins)、德卟啉(texaphyrins)和大环卟啉、5-氨基乙酰丙酸、金丝桃蒽酮、伪金丝桃蒽酮、竹红菌、三噻吩(terthiophenes)、氮杂卟啉(azaporphyrins)、氮杂二氢卟酚(azachlorins)、玫瑰红、焰红染料B、赤藓红、荧光素的碘化或溴化衍生物、部花青、尼罗蓝衍生物、脱镁叶绿素和叶绿素衍生物、菌绿素和细菌叶绿素衍生物、普若菲司雅耐司(porphocyanines)、苯并二氢卟酚和氧代苯并二氢卟酚、赛普瑞司(sapphyrins)、奥莎菲瑞司(oxasapphyrins)、尾孢菌素和相关的真菌代谢物以及它们的组合。
本领域已知的一些光敏剂是经FDA核准并可商业获得的。在优选实施例中，该光敏剂是苯并卟啉衍生物(“BPD”)，诸如BPD-MA，商业上还已知为BPD维替泊芬或“BPD”(从QLT获得)。美国专利号4,883,790描述了BPD成分。BPD是第二代化合物，其没有长期的的皮肤光毒性反应(Levy(1994)Semin Oncol21：4-10)。BPD已经被彻底地说明(Richter等人，(1987)JNCI79：1327-1331)，(Aveline等人(1994)Photochem Photobiol59：328-35)，并且已经发现对PDT是高度有效的光敏剂。
在优选的实施例中，光敏剂是锡司乐普瑞音(tin ethyletiopurpurin)，在市场上已知为普瑞烃(purlytin)(从Miravant获得的)。
在一些实施例中，执行外部神经调节，其中施加低能超声波到神经区域以调节神经。例如，在过去已经显示了低强度(例如，非热的)超声波能够在范围从30-500mW/Cm2的能量下影响神经，而HIFU(热调节)，根据定义，在焦点产生热量，要求能量水平超过1000W/Cm2。在要烧蚀区域施加的实际能量通量是取决于包括其周围的血流和其它结构的环境。在低强度超声波的情况下，该能量并非必须非常严格地聚焦到目标，因为它是非烧蚀性能量；即振动或机械压力可以是效应能量并且根据组织的不同，目标可具有不同的影响阈值。然而，如果过量的热量到达皮肤是一种顾虑，或者如果有其它的易受影响的结构在路径上并且只需要治疗准确定位的区域，那么低能超声波也可要求聚焦。虽然如此，图1a中的换能器500提供施加一系列不同能量和功率级别以及建模性 能，以瞄准不同区域并预测响应的能力。
在图1a中并且在一个实施例中，用诸如多普勒超声波、红外成像、热成像B超、MRI或CT扫描的成像装置600的协助探测肾动脉640。用要治疗的区域的图像，可以在一系列切片上从多个方向上执行测量使得产生感兴趣区域的三维图像。通过多普勒三角测量(例如)或另一三角测量技术从多于一个角度探测肾动脉的位置，可以产生三维位置图，并且肾动脉能够映射到参考坐标框架中。在该方面，假设肾脏神经围绕肾门中的肾脏血管，瞄准这些交感神经的方法的主要内容就是在三维参考坐标***中定位该血管的方向以及长度。在三维参考框架中，基于参考坐标系的知识，可以从外部附近(以及患者的整个外部)的装置施加某种模式的能量到肾动脉附近。
例如，一旦将肾动脉放置到具有能量递送装置的原点的参考坐标框架中，使用算法来定位聚焦超声波的传送，以加热或施加机械能量到动脉的外膜和周围区域，该动脉包含了到肾脏的交感神经和来自肾脏的传入神经，从而减少到肾脏的交感神经刺激并减少它的返回到自主神经***的传入信号；影响这些目标将调节否则将会发生的朝高血压发展的倾向。通过使用从组织和路径长度的成像形式获得的距离和测量结果预测声波耗损，可以对超声波能量递送建立数学建模。
在算法的一个实施例中，从至少两个不同方向识别来自动脉的多普勒信号，并且该动脉的方向在三维空间中重建。用空间中的两个点，产生一条线并且用血管厚度的知识可以产生管或圆筒以表现血管为虚拟的模型。随时间在三维空间中表现该管，并且它的坐标相对于患者皮肤外的治疗换能器是已知的。治疗能量可以从多于一个方向施加并且能够聚焦到该圆筒上(血管前壁、中轴或后壁)。
聚焦能量(例如，超声波)能够施加到血管的中心(流体内)，血管的后壁上、动脉血管和静脉血管之间(例如，当有动脉和静脉彼此几乎背对背时)等等。
还使用交感神经或交感区域(目标)的成像600，以评估该换能器相对于目标620的方向和方位；该目标是内部的基准，其在一个实施例中是肾脏610和相关的肾动脉620，因为它们能够通过血流定位，然后在它周围产生模型，并且然后它们都能够用作能量的目标。通过成像***提供换能器500、510相对 于目标620在成像***的坐标空间中位置的连续反馈。该成像可以是诸如CT或MRI的横截面成像技术或者它可以是产生更快实时成像的超声波成像技术。在一些实施例中，该成像可以是诸如MRI/CT和超声波的融合的综合技术。成像***能够以范围从1Hz到数千和数万幅的图像每秒的频率实时探测目标的位置。
在融合的实例中，使用横截面成像(例如，MRI/CT)在三维坐标框架中放置患者的身体，并且然后超声波链接到该三维参考框架，并且在超声波链接到横截面成像的情况下，使用该超声波实时追踪患者的身体。超声波在分辨率上的缺乏可以通过横截面成像来弥补，因为只需要少数的相容解剖学标记就可以将超声波图像链接到MRI图像。随着身体在超声波下运动，逐渐增多的新超声波图像链接到MRI图像，并且因此可以以一频率看到对MRI序列来说以其它方式不可获得的MRI“运动”。
在一个实施例中，超声波是用来抑制交感神经中神经传导的能量。在一个实施例中，来自身体外部经过皮肤的聚焦超声波(HIFU)是用来抑制肾脏交感神经刺激的能量，其通过从患者身体外部的位置递送波并且聚焦波在患者体内的交感神经上，并且该交感神经在患者肾动脉周围。
如图3a-b所描述的，换能器900能够从患者体外发射超声波能量到肾蒂200处的肾脏交感神经的区域。如图1a所示，使用超声波、MRI或CT扫描的肾动脉620的图像可以用来确定肾脏610和肾动脉620目标的位置。可以使用多普勒超声波来确定来自动脉的多普勒信号的位置和方向，并且将该血管放到三维参考框架950中，从而能够使动脉200和因此围绕动脉的交感神经220(图3a)更好地可视化，以处理该图像并随后使用聚焦的外部能量到精确的位置并且治疗交感神经。在该实施例中，超声波可能是最适当的成像形式。
图1a还描述了递送聚焦能量到沿着脊柱和大动脉300蔓延的交感神经干和神经节622；肾动脉传出神经行进在这些神经干中，并且与神经干中的神经节形成突触。在另一实施例中，在神经节或在后根神经在T9-T11(传入肾脏神经经过其)处的水平上烧蚀该后根和前根将产生与在肾动脉的水平上烧蚀相同或相似的效果。
在另一实施例中，图1b示出了施加电离能量到肾动脉620和/或肾静脉上的交感神经的区域。通常，对于线性加速器或低能X光机需要大于20Gy(格 雷)的能量水平，以使用电离能量烧蚀神经组织；然而，需要低能来休克、抑制神经组织或防止神经组织的再生长；在一些实施例中，以单次或分次剂量递送低至2-5Gy或5-10Gy或10-15Gy的电离能量水平。
在该实施例中可以使用电离能量和其它形式能量的组合使得防止神经组织的再生长。例如可以使用热和/或振动和/或空泡和/或电离辐射的组合在部分或完全地烧蚀肾动脉周围的神经组织之后防止神经组织的再生长。
图2示出了更详细的肾脏解剖结构和周围的解剖结构，其中诸如胃700的器官显示在它的解剖学位置上，躺在腹主动脉705和肾动脉715的上面。在该实施例中，递送能量经过胃到达胃后的区域。在该实施例中，使用胃作为管道以进入腹腔神经节710，这是以其它方式难以到达的区域。大动脉705示出在胃的下面并且腹腔神经节710描述成围绕肠系膜上的动脉和大动脉。经口放置的管720经过食道放置并进入胃。当该管处于胃中时覆盖在腹腔神经节的上面，并且因此能够用来递送阻滞交感神经的装置或药物，其抑制或刺激胃后的自主腹腔神经节；通过经腹的超声波或荧光镜指导(用于成像)经过胃可以递送这些治疗。可以递送类似的治疗到肠系膜下神经节、肾脏神经或沿着大动脉行进经过胃或肠胃管道其它部分的交感神经。能量递送换能器730、731描述成在患者体外，并且可以用来增加经过胃递送到腹腔神经节的治疗。备选地，可以使用能量递送换能器对治疗区域成像。
在一个实施例中，从患者体外的区域施加能量到腹腔神经节的区域。在该实施例中，放置流体进入肠胃***，例如在胃或小肠中。然后超声波传播经过肠胃器官到达胃后的所关注的神经节。
还可以通过管布置临时的神经刺激器，诸如，例如，在可能需要临时阻断自主神经节的ICU环境中。可以使用临时的神经刺激器来使腹脏神经节神经纤维过速并抑制它们作为神经突触的功能。腹腔神经节的抑制可达到如烧蚀或调节肾动脉周围交感神经的类似功能。即，到肾脏的交感神经活动的减少通过减少从交感神经终端的交感神经流出程度导致了患者体内血压的降低。在腹腔神经节中，血压降低作用是更加深远的，因为腹腔神经节是神经节前的，并且比起每个肾脏神经具有更多的神经纤维到更多数量的区域。该作用比起神经节后的神经纤维上的作用或许还更加持久。
图3a更加具体地示出了肾脏解剖结构，其中沿着肾动脉200纵向延伸的肾 脏神经220通常定位在该动脉外部部分的外膜内或刚好在其外侧。动脉通常由三层构成：第一是内膜，第二是中间层，并且第三是外膜。外面的层，外膜，是包含血管和神经的纤维组织。肾脏神经通常是神经节后交感神经，尽管有一些神经节存在于从大动脉分支的远端，使得沿着肾动脉的一些神经纤维实际上是神经节前的。在该纤维到达肾脏的时候，大多数纤维是神经节后的。在另一方面，传入神经离开肾脏并且是神经节后的，一直到达脑的级别。如果有的话，这些纤维不会像传出纤维那样快地再生。
能量发生器900递送能量到肾动脉伴随的肾脏神经，从多个方向沉积能量到目标抑制肾脏神经群。能量发生器能够递送超声波能量、电离辐射、光(光子)治疗或微波能量到该区域。该能量可以是非聚焦的，在此情况下瞄准药剂到烧蚀或调节的区域。然而，优选地，该能量是聚焦的，从患者体外从多个角度施加该能量以到达感兴趣区域(例如，血管周围的交感神经)。能量换能器900放置在X-Y-Z参考坐标框架950中，像是诸如肾脏的器官。X-Y-Z坐标框架是真实的空间坐标框架。例如，真实的空间意味着参考坐标在物理世界中是可以确认的；象GPS(全球定位***)，具有物理坐标，能够定位物理目标。一旦在X-Y-Z参考坐标框架中，使用MRI、CT扫描和/或超声波的横截面成像可以用来耦合内部解剖结构到能量换能器。这些相同的换能器可以用来确定参考点以及治疗。在该实施例中，换能器900聚焦在肾脏血管动脉和静脉200的水平面处的肾脏神经的区域上。波束的焦点可以在动脉内部、静脉内部、动脉的外膜或静脉的外膜上。
当施加超声波能量穿过皮肤到肾动脉区域时，在血管外膜的感兴趣区域处可能需要超过1MW/cm2潜在功率密度。然而，通常，期望100W/cm2到3kW/cm2的功率密度以产生需要的热以抑制这些神经(见Foley等人的Image-Guided HIFU Neurolysis of Peripheral Nerves To Treat Spasticity And Pain；Ultrasound in Med＆Biol.Vol.30(9)p1199-1207结合在此作为参考)。该能量可以是以非聚焦方式脉冲越过皮肤的；然而，为了施加热量，换能器必须是聚焦的，否则该皮肤和其下的组织将接收太多的热量。在用MRI成像下，可以用MRI图像测量温度。当施加低能超声波到该区域，可以施加范围在50mW/cm2到500mW/cm2的能量(功率)密度。取决于期望的临床结果，低能超声波可以足以休克或部分抑制肾脏神经，特别是当脉冲调制时。用只提升几度的温度的高 强度超声波施加到该区域可能具有相同的效果，并且该能量范围可以是在0.1kW/cm2到500kW/cm2的范围。还可以使用脉冲序列来增加在神经组织上的作用。例如，100个短脉冲序列，每一个小于1秒并且施加的能量密度是1W/cm2到500W/cm2。在一些实施例中，如果温度升得太高以至于不能接受，可以施加皮肤冷却。备选地，超声波换能器可以是脉冲的或者以另一组换能器交替以有效地在皮肤表面上分布热量。在一些实施例中，以脉冲的形式递送能量以进一步减少目标和换能器之间的中间组织的风险。如所述该脉冲可以是短至毫秒或长至小时、天或年的。
在一个改变肾脏交感神经刺激的生理过程的方法中，使用CT扫描、MRI、热成像、红外成像、光学相干断层扫描(OCT)、光声学成像、正电子发射断层扫描(PET)成像、SPECT成像或超声波对肾动脉周围的区域成像，并且该图像放置到三维参考坐标框架950中。参考坐标框架950涉及二维的和三维的解剖结构之间关系的知识，该结构放置在物理参考坐标中。成像装置确定该坐标框架。一旦建立该坐标框架，可以连接该成像和治疗换能器900，使得由治疗性换能器使用来自成像***的信息以定位能量。血管可提供有用的参考框架用于能量的沉积，因为它们具有独特的成像识别标志。超声波脉冲回波能够提供多普勒频移信号以从周围的组织中识别出血管。在MRI、CT扫描和甚至是超声波检查中，可以使用静脉注射的造影剂来识别流动图案，这对确定用于能量堆积的参考坐标是有用的。能够递送超声波、光、辐射、电离辐射或微波能量的能量换能器900能够放置在如肾动脉相同的三维参考框架中，这时处理器(例如，使用算法)能够确定如何引导换能器以递送能量到神经910的区域220。该算法由允许预测位置的瞄准特征(计划特征)和离开换能器900的能量堆积构成。
一旦链接或连接了三维参考坐标框架950，可以使用计划和预测算法来精确地定位能量束到体内的目标。
可以使用原始成像形式来定位肾脏交感神经区域，其可用来在治疗中追踪该区域的运动。例如，使用成像技术在零时间抓取作为基线扫描，并且随后在时间t1的扫描与基线扫描t0比较。更新的频率可以从每几秒钟一次扫描到每秒钟多次扫描。用超声波作为成像技术，该位置可以以大于50Hz并且高达几百Hz或上千Hz的帧频更新。用MRI作为成像形式，成像刷新速度可以是接近 30Hz。在其它实施例中，内部放置的基准以高频率发送位置信息，并且该信息用来融合该目标与初始的外部成像设备。内部基准可包括一个或多个可成像的元件，包括多普勒信号、血管区域、肋骨、肾脏，以及除了目标之外的血管和器官(例如，腔静脉、肾上腺、输尿管)。可以使用这些基准来追踪要被治疗的区域和/或对要被治疗的区域作三角测量。
在一些实施例中(图3C)，在该区域中放置临时的基准960，诸如在动脉965、肾静脉975、大动脉945和/或腔静脉985中；这种基准容易从患者体外成像。
图3D描述了监视***950上参考坐标系975中血管967中的可成像换能器960。备选地，临时的基准960是进一步改进成像和追踪该区域能力以递送治疗的换能器。该临时的基准可以是机械的、光的、机电的、射频无线发射器、全球定位追踪(GPS)装置或超声波响应技术。类似的装置可以在专利号6,656,131和7,470,241中找到，它们结合在此作为参考。
内部的反射(例如，斑点)也可以追踪到。如用超声波成像所示，这些斑点是组织固有的特征。它们能够被追踪并结合到治疗计划算法中并且随后链接到治疗性换能器。
在一些实施例中，可以施加测试剂量的能量到肾脏交感神经区域，并且随后执行测试以确定是否产生效果。例如，可以递送少量的热或振动能量到交感神经的区域，并且随后能够执行诸如微小神经照相术(探测肌肉周围的交感神经活动并且该神经与心脏搏动相关)的交感活性的检测。以前的研究和当前的临床数据已经显示到全身肌肉的交感神经受肾脏传入神经中断的影响。通过使用MRI温度测量或超声波技术能够确定以少量的热伴随的温度升高的程度，并且该温度升高可以确定或限制在可逆转的量以内。
在另一实施例中，施加刺激到诸如皮肤的区域，并且探测来自皮肤下游的输出。例如，施加振动能量到皮肤并且可以探测到诸如心率的交感神经流出。在另一实施例中，可以施加热或冷到皮肤并且可以探测心率、血压、血管收缩作为输出。
备选地，可以使用超声波成像来确定组织区域的大致提升温度。超声波的速度是基于温度的，并且因此从加热区域传播超声波的相对速度将基于温度，因此提供可测量的变量以监视。在一些实施例中，使用微泡来确定温度的提升。 当暴露在升高的温度时，微泡膨胀并且随后分解，所以它们能够预测加热区域的温度。还可以使用称之为超声波弹性图像的技术。在该实施例中，组织的弹性特征是基于温度的，并且因此可以使用弹性图像来追踪温度变化的特性。还可以使用微泡来增加瞄准区域的治疗作用。例如，当超声波达到微泡时，可以使用微泡来释放药物。备选地，可以使用微泡结构来增强治疗区域的成像以改进治疗区域的瞄准和追踪。
在一些实施例中，只使用温度确定。即，在执行加热的任何程序中使用温度感应实施例和算法。例如，在通过肾动脉使用射频烧蚀执行肾脏神经区域的加热的情形下，从患者体外的位置可以执行该区域的成像，同时通过射频方法加热肾动脉区域。使用MRI、超声波、红外线或OCT方法可以完成成像。
在另一实施例中，在颈动脉分歧区域处的压力感受器群上执行测试。在测试剂量的能量施加到肾脏动脉群之后，会向颈动脉群施加压力；通常，当具有完整的压力感受器群时，在施加压力到颈动脉之后，全身血压将减小。
然而，由于肾脏传入神经已经被抑制，压力感受器将不对血压的变化敏感，并且因此可以确定对肾脏神经施加能量的功效。其它的测试包括获得自主神经功能的指标，诸如微小神经照相术、自主神经功能变化性等等。
在另一实施例中，通过从外部施加超声波脉冲到颈动脉体的区域非侵入性地实现压力感受器群的刺激。超声波脉冲足以刺激窦房结以影响血压变化，这种变化会在传入神经例如肾脏传入神经已经改变时受到影响。
更具体地，在图3E中描述了该方法。使用超声波脉冲980刺激颈动脉窦，通过激发压力感应器群将短暂地降低血压982；颈动脉窦的激发980刺激了血压增加作用，其导致副交感神经活动的补偿性流出以及交感神经流出的减少，随后降低血压。在此情形下当导入***(例如，来自肾脏)已经被抑制时，血压即使改变也不是快速地改变。如果这样的话，刺激压力感受器群不会导致血压的降低986，那么治疗是成功的。因此可以使用该诊断技术来确定治疗诸如肾脏神经群的效果。如果治疗是成功的，那么超声波脉冲对颈动脉窦和血压的改变作用较小，治疗(传入神经的治疗)成功；因此，可以临时或永久地中断治疗988。如果随着压力感应器的刺激，血压持续减少982，那么治疗效果没有达到，并且治疗需要继续984和/或增加剂量。其它刺激压力感受器群的方法是在附近用手、压缩气囊等等施加压力。
通过在此描述的技术通过从一个区域施加能量传播经过组织到另一区域还可以直接影响自主神经***的其它区域。例如，图4a示出了一种***，其中到体内颈动脉1020的外部能量经过体内的颈静脉1005施加到一部分自主神经***、颈动脉体群1000，并且到颈动脉体1000和/或迷走神经1020区域。可以使用烧蚀能量、振动或电刺激能量来影响到和来自这些神经的信号的传播。在该群中的传播可以用过度刺激来扩大、中断、抑制，或者通过能量(例如，超声波、电刺激等等)实现这些效果的组合。
另外，或替代的，在其它实施例中，可以施加能量到外周神经，其典型地已知为运动神经但其包含了自主神经纤维。这种神经包括隐神经、股神经、腰神经、中神经、尺骨神经和桡骨神经。在一些实施例中，施加能量到该神经并且影响特定的自主神经纤维而不是其它的神经纤维(例如，运动或躯体感应纤维或传入或传出自主神经)。在一些实施例中，用内部或外部施加的能量影响其它类型的自主神经纤维。例如，肠系膜上动脉、肠系膜下动脉、股动脉、骨盆动脉等等周围的神经能够以特定的方式被该能量影响，以致血管自身或血管相关的器官的自主神经响应发生改变，该神经蔓延经过并沿着该血管到达该器官。
在另一实施例中，在图4a中，将导管1010推进到颈内静脉1005中并且当就位时，从定位在静脉***1005中的导管引导刺激或烧蚀能量1020朝向自主神经，例如迷走神经和颈动脉窦/体1000。
在相似类型的实施例1100中，可以将基于治疗性能量源1110的导管***到肾动脉或肾静脉(图4B)的区域以从血管肾动脉1105或肾静脉1106的内侧刺激或抑制肾脏神经。能量经过该血管(例如，肾静脉)传递到达另一血管(例如，肾动脉)周围的神经。例如，以50mW/cm2到50kw/cm2的功率范围递送非聚焦超声波的导管可以放置在肾动脉中，并且该能量在动脉或静脉周围放射状地传送到达周围的神经。如下文所述，500mW-2500W/cm2适合产生特定的神经机能障碍以影响肾脏中的去甲肾上腺素水平，已经显示神经功能的替代导致血压随时间减小。脉冲超声波，例如，每一个持续小于1秒的100个脉冲序列能够施加到该区域。
在另一实施例中，从血管内施加光穿过血管。红外的、红的、蓝的以及接近红外的都可以用来影响血管周围神经的功能。例如，将光源进入到肾动脉或肾静脉1105、1106中，并且光传播到血管周围的区域。在优选的实施例中，以 该技术使用光敏剂来加速神经束的抑制或破坏。可以全身施加光敏剂以渗透到血管周围的区域。然后从血管内部施加光到血管外部神经的区域。例如，光源是放置在肾静脉中的，并且随后光经过静脉壁传播到该壁周围的外膜区域激发光敏剂，并且经过细胞凋亡路径损伤或抑制外膜中的神经。光源可以提供可视的光或不可视的光。
图4a-b中的治疗可以在急性原因情况下递送，诸如例如在ICU或病危护理环境中。在这样的情况下，该治疗将是急性的和间歇的，患者体外的源和患者体内的导管如图4a-b中所示。在患者艰难的时期，可以使用该治疗，使得交感神经***慢下来。在重病特护供给之后，可以从患者除去该导管和单元。在一个实施例中，描述了一种方法，其中导管放置在患者体内递送能量到身体的区域，足以在诸如休克、败血症、心肌梗死、胰腺炎、术后的深度交感神经激化状态期间部分或全部地抑制自主神经群。在植入的急性期之后，调节交感神经***期间，整个地移开该装置。
图5a-b示出了眼睛的特写，在眼睛后部周围具有交感神经。对眼睛而言，青光眼是全世界重要的问题。最普通的治疗青光眼的处方药物是青眼露，它是非选择性的β1和β2(肾上腺素的)拮抗剂。对该药物的依从性是主要的问题，并且限制它的阻止青光眼并发症的效力，主要的并发症是发展成视觉机能障碍。
超声波或其它的能量换能器7000能够从眼睛前方的外部区域(例如，在外部位置距离眼睛一段距离)施加聚焦能量到眼睛或交感神经2010或副交感神经节上的眼睛2500后部的区域，这些都将影响眼内压的降低。能量换能器7000施加烧蚀或接近烧蚀的能量到血管的外膜。在一些实施例中，能量不是烧蚀的而是以某频率(例如，1-5Mhz)振动并且其穿透的深度(例如，0.5mm到0.5cm)足以抑制负责调解眼内压的神经的功能。可以施加较低的能量(例如，低于烧蚀)到眼睛以帮助递送药物或刺激组织康复类型的组织响应。
图5b描述了行进到眼睛2500后面的神经的解剖结构。在该插图中，导管2000打通隧道经过脉管***到达眼睛2010动脉周围的交感神经区域，并且使用导管2000来烧蚀、休克或以其它方式调节经过脉管***的壁的传出和/或传入神经。
图6示出了肾动脉、肾静脉、收集***以及更末梢的血管以及肾脏软组织中的收集***的整个示意图。自主神经***中单独的神经通常跟随身体的脉管 ***，并且示出它们极接近肾动脉3000与该动脉一样完全地进入肾脏3100。肾门包含了压力传感器和化学传感器，其通过传入神经影响传出交感神经***的输入，传入神经从肾脏行进到中枢神经***和然后到传出神经***。这些结构中任何一个或多个都可以影响肾脏的功能。可以施加烧蚀的或非烧蚀的能量到肾静脉、肾动脉、大动脉和/或腔静脉、肾门、肾脏软组织、肾髓质、肾皮质等等。
在另一实施例中，将选择性的损伤、压缩物或植入物3200放置到肾盏中，以控制或阻碍血流到肾脏的特定区域。这种损伤或植入物可以放置到肾脏的动脉3010或静脉侧3220上。在一些实施例中，产生损伤/植入物以致选择性地阻塞肾脏中交感神经的某些部分。还可以对该损伤定位以致烧蚀肾脏中产生诸如肾素等激素的区域，过量的肾素对患者来说是有害的。植入物或压缩物可放置在大动脉3210或肾静脉3230中。该植入物可以是主动的植入物，随时间长期地产生刺激能量或离散地产生多次烧蚀或抑制剂量。
在肾静脉3230中，植入物3220、3200可引起肾脏内压力的增大(通过允许血流倒退到肾脏中并增大压力)，其将阻止上文所述的收缩性心力衰竭的螺旋式下降，因为肾脏会表现得好像它正在经历高压。即，一旦肾脏中的压力恢复或通过增加静脉压力而人为地提升，那么保持电解质和水的相关的肾脏低血压信号将不再存在，并且肾脏将“感到”满了并且肾脏交感神经刺激将断开。在一个实施例中，使用导管递送***植入产生器官狭窄的支架。在另一实施例中，使用外部或内部递送的热产生狭窄3220。外部递送的热是通过经皮手术(经过皮肤到肾脏区域)直接加热或经过皮肤传送(例如，用HIFU超声波经过皮肤)而递送的。在一个实施例中，植入物放置在肾周筋膜和肾脏的皮层之间。该植入物可刺激或抑制肾动脉周围的神经，或者甚至在药物递送***中释放药物。
图7a描述了使用诸如MRI机或CT扫描仪4000至少部分地烧蚀到肾脏的肾脏交感神经4400。MRI/CT扫描可以链接到聚焦超声波(HIFU)机以执行肾动脉4500区域周围交感神经4400的烧蚀。MRI/CT扫描执行成像4010和传送数据(例如，感兴趣区域的三维图形)到超声波控制器，其随后用低强度超声波(50-1000mW/cm2)、热(>1000mW/cm2)、空泡、或这些形式的组合和/或包括在局部或全身引入增强的生物活性剂投递(声动力学疗法)，引导超声波瞄准感兴趣区域。可选地，执行多普勒超声波或其它的3D/4D超声波，并且数 据推送到MRI***以帮助病理学定位；备选地，使用超声波数据直接控制所使用的能量的方向，以瞄准生理过程，并且不获取CT/MRI。在患者外部的位置使用该成像和烧蚀***，可以治疗肾脏的许多区域，诸如内部的肾萼4350、肾皮质4300、肾髓质4320、肾门4330以及靠近大动脉的区域4340。
可以测量更多的参数，包括通过使用MRI或超声波温度测量或弹性成像的热光谱测量的温度；热成像是MRI扫描的公知特性；关于热光谱的数据存在MRI扫描中，并且能够实时地通过比较之前和之后或治疗期间的感兴趣区域从记录的数据中推算出来。叠加在MRI扫描上的温度数据能够使机器的操作者看到温度的增加，以及因此看到加热的位置，以确保确实是正确的区域已经被烧蚀并且没有过量的能量施加到该区域。温度数据还能够用于控制烧蚀场，通过对神经施加用于烧蚀的正确的温度。例如，随时间变化可以确定温度，并且反馈到操作者或自动化***中，到能量传递装置自身。此外，使用MRI扫描可以确定其它光谱参数，诸如氧合、血流或其它生理和功能参数。在一个实施例中，使用交替的磁场来刺激并随后过度刺激或抑制自主神经(例如，到或来自肾脏)。弹性成像是探测超声波束和反射横波的技术。组织特性变化如组织被加热和组织性质变化。基于弹性成像和可以监视的加热过程，一个近似的温度可以分配到该组织。
MRI扫描仪4000通常由磁体和RF线圈构成。磁体可以是电磁体或永磁体。线圈通常是产生射频场的铜线圈。最近，已经使用永磁体来创造MRI扫描仪，其能够差不多在任何的环境中使用，例如，办公室环境。由于医生办公室的便利性以及要求更少的磁力(小于0.5特斯拉)以及因此需要更少的防护，基于办公室的MRI扫描仪能够使成像快速地执行。较低的特斯拉磁体就成像的多样性和某些特征的分辨率还提供特定的优势。重要地是，永磁体MRI扫描仪是开放的扫描仪，并且在扫描期间不密封患者。
在一个实施例中，使用永磁体MRI来获得感兴趣区域4010的MRI图像。使用高强度聚焦超声波4100瞄准用MRI识别的感兴趣区域4600。在一个实施例中，使用MRI来探测一个或多个诸如肾动脉、肾静脉、肠系膜上动脉、肠系膜上静脉、颈动脉和颈静脉、主动脉弓冠状动脉和静脉以命名一个子集的血管中的血流。
图像4010是或可以通过医护人员监视以确保治疗感兴趣的区域，并且如果 假定区域不是要治疗的可以停止治疗。备选地，可以开始成像算法，其中自动地(例如，通过图像处理)识别感兴趣区域，并且随后将图像与初始划界的感兴趣区域比较。
或许，最重要地，用MRI肾动脉周围的区域能够同诸如眼睛、脑、***、胸部、肝脏、结肠、脾脏、大动脉、臀部、膝盖、脊柱、静脉丛和胰腺一样容易地成像。可以使用从MRI的成像精确地聚焦超声波束到位于肾动脉周围或体内别的地方的感兴趣区域。用MRI，可以直接看到要改变或调节的***经，并且用来自超声波换能器穿过身体递送的能量进行瞄准。MRI的一个不利之处可以是帧获取(追踪目标困难)速度以及将MRI机器引入到治疗范例中的费用。在这些考虑中，超声波成像提供更加实用的解决方案。
图7d描述了一种用高强度聚焦超声波(HIFU)治疗一区域的方法。用MRI4520或超声波4510(或者优选地两个都用)执行成像。MRI可以用来直接地或间接地(例如，使用功能MRI或光谱)对交感神经成像。使用MRI扫描仪可以获得T1加权或T2加权图像。除了解剖学成像，MRI扫描仪还可以获得关于烧蚀区效果的温度数据以及要加热区的度数以及该区的哪一部分正在加热。还可以添加其它的光谱参数诸如血流以及甚至是神经活动。可以使用超声波4510通过多普勒成像在图像中增加血流。可以通过在患者体内并且靠近肾动脉的区域静脉内地或局部地注射成像分子诸如颗粒、成像剂或耦合到成像剂的颗粒等以放大光谱数据；这些成像分子可以在MRI、超声波或CT扫描上显像。还可以使用超声波来确定关于加热的信息。超声波的反射系数随着组织温度的改变而改变。通过比较初始图像与加热后的图像，可以确定在实行加热之后发生的温度改变。
在一个实施例中，通过诸如MRI、超声波或CT扫描的横截面成像形式探测肾脏。利用造影剂或不利用造影剂在MRI图像中探测肾脏动脉和静脉。然后，将图像数据放置在三维坐标系中，该三维坐标系链接到一个或多个超声波(例如，HIFU)传感器4540，其聚焦超声波到坐标框架4530中的肾脏动脉的区域。通过产生解剖模型确定目标的三维位置，通过确定目标的三维位置完成治疗传感器与成像装置的链接、或耦合。将传感器也放置在相应的三维坐标框架中。例如，在MRI或CT扫描期间能够将传感器放置在成像场4520中使得横截面图像包括该传感器。可选地，该传感器包含动作传感器，诸如电磁的、光的、 惯性的、MEMS、以及加速计，其中的一个或多个允许对传感器的位置进行监测，如果例如身体相对于传感器移动或操作者相对于身体移动。使用动作传感器，在治疗期间发生移动时能够确定传感器的位置。更新的数据然后能够反馈给超声波治疗装置，使得重新调整治疗的位置。
在一个实施例中，描述了一种***，其中通过探测肾动脉或肾静脉的壁或者肾动脉或肾静脉中的血流来探测肾动脉中的血流。然后血管的参考坐标发送到例如超声波的治疗传感器。该治疗传感器使用通过成像获得的信息指向肾脏血管。血管的模型指示了血管的血流以及其中驻留了神经的血管壁。然后施加能量到血管模型以治疗血管周围的神经。
备选地，在另一实施例中，使用了超声波，并且超声波图像4510能够直接地与成像传感器的原点关联。在一些实施例中，治疗传感器4540与该成像传感器相同，并且因此一旦成像传感器的坐标已知，治疗传感器被限定耦合在参考坐标4540中。如果治疗传感器和成像传感器是不同的装置，那么它们能够通过获知两个装置的相对位置来耦合。在软件算法中感兴趣区域(ROI)是高亮的；例如，肾动脉、肾盏、脊髓区域、皮质、肾门、腹腔神经节、大动脉或者还有静脉***的任何静脉。在另一实施例中，用聚焦超声波瞄准肾上腺、经过肾上腺的血管或经过肾上腺的自主神经，并且然后用超声波能量部分或全部地烧蚀肾上腺的骨髓或皮质或经过肾上腺的神经和动脉。
超声波的瞄准区域或焦点是强度最大的点。在一些实施例中，瞄准焦点放置在动脉的中心，使得该壁在任一侧上接收相等数量的能量或功率，并且比起瞄准血管的一个壁能够更加均匀地加热。在一些瞄准了血管的实施例中，该血管为动脉且该动脉具有紧密围绕的静脉(例如，肾脏动脉/静脉蒂)，焦点的中心可能放置在静脉和动脉的边界处。
一旦在瞄准该区域之后对传感器赋能4550，对组织加热4560，并且使用诸如MRI温度记录法4570或超声波温度记录法的技术确定组织的温度。在评估温度期间，参考来自MRI扫描或多普勒超声波的解剖数据以确定定位的正确程度并且通过建模算法4545进一步再次评估能量转换的程度以设置能量传感器4550的参数。如果目标有移动，传感器可能需要关闭并且对患者重新定位。备选地，传感器能够重新变换方向到参考坐标框架中的不同位置。
使用诸如对磁体产生的射频场起反应的磁性纳米颗粒或脂质体纳米颗粒的 媒介剂还能够增大烧蚀。这些颗粒能够被磁场选择性地加热。该颗粒还能够被增强使得它们使用诸如抗体、多肽等靶向分子来靶向特定器官和组织。除了传递热量之外，能够激活颗粒以递送药物、生物活性剂或成像试剂到需要作用的区域(例如，肾动脉)。经由静脉内的路线、皮下的路线、直接注射的路线通过血管或经皮的路线能够引入颗粒。作为实例，通过在其周围的局部区域产生热量，磁性纳米颗粒或微米颗粒对磁场起反应。类似地，脂质体颗粒可能具有金属颗粒于其中，使得金属颗粒加热脂质体周围的区域，但脂质体允许精确瞄准和生物适应性。
还可以额外提供多普勒超声波4510。使用软件算法在用或不用基准标记物的情况下，将肾脏动脉(如果肾脏动脉或围绕动脉的区域是目标的话)放置在3D参考坐标框架4530中。从热建模算法4545供给数据到超声波换能器4540并且以适当的相位和功率对传感器赋能，以在几分钟的时间范围内加热肾脏动脉区域到40℃和90℃之间。在该3D参考坐标中的位置还结合到治疗算法中，使得超声波换能器能够移动到合适的位置。超声波换能器可具有低于1兆赫(MHz)、1-20MHz、或高于30MHz、或大约750kHz、500kHz或250kHz的频率。该换能器可以是相控阵的形式，线性的或弧形的，或者传感器可以机械移动，使得聚焦超声波移到感兴趣的目标。另外，可以使用MRI温度记录法4570以获得被加热组织的实际温度。这些数据能够进一步输入到***中以通过传感器4550减慢或加快烧蚀4560的过程。
除聚焦超声波以外，超声波能够直接加热一个区域或活化感兴趣区域中的药物。有许多种方法使用聚焦超声波来增强药物投递。例如，当被磁场加热时颗粒能够释放药物。当用聚焦超声波活化时，脂质体能够释放有效载荷。如果传感器放置在目标附近并且目标包含诸如生物活性药物或材料的可激活分子(例如对声波敏感的纳米颗粒)，那么超声波会具有自然聚焦的能力。声动力活化分子包括一些卟啉衍生物。
为了测试感兴趣区域以及该区域中烧蚀的潜在生理作用，用聚焦超声波部分加热或振动该区域以休克或部分烧蚀神经。其次，执行诸如测试血压或测量血液、肾脏、通向或来自肾脏的血管中的去甲肾上腺素水平的生理测试以确保确实瞄准关于烧蚀的正确区域。基于该参数，可以执行额外的治疗。
在临床上，这种技术可称之为分次治疗，其中强调了与施加内部能量相比， 该技术的主要优势之一是施加外部能量到肾脏动脉。内部的技术要求侵入皮肤并且进入肾脏动脉腔，这是昂贵且具有潜在损伤的。患者将有可能不接受多次治疗，因为它们是高侵入性和痛苦的。外部的技术允许在多次机会上应用较小侵入性的治疗，在此描述的该技术使低成本和微创成为可能。
在另一实施例中，使用基准来标定感兴趣区域。基准可以是固有的(例如，部分解剖结构)或者该基准可以是外在的(例如，放置在适当位置的)。例如，该基准可以是植入的基准、固有的基准、或放置在血管内的装置、或通过导管***术或其它的手术经皮放置的装置。基准还可以是骨头，例如肋骨，或者另外的内部器官，例如肝脏。在一个实施例中，基准是通过超声波可探测到的信标或球囊或带信标的球囊。在一个实施例中，通过多普勒或B超成像探测到的肾动脉中的血流是基准，并且通过多普勒分析确定它的相对方向。其次，使用内部基准将肾动脉，更具体地说是肾动脉周围的区域放置到三维坐标框架中。在该实施例中，通过腹股沟穿刺将位置传感器放置在动脉或静脉中。当该传感器放置在血管内时监视该传感器的位置，因此其相对于患者体外、相对于操作者以及相对于治疗换能器的物理空间位置是已知的。该三维坐标框架传送到超声波治疗换能器，并且随后换能器和解剖结构在同一坐标框架下耦合。这时候，从该换能器递送HIFU，基于目标在参考框架中的位置计算换能器的位置。
在一个实施例中，通过成像***创造虚拟基准。例如，在诸如肾动脉的血管的情况下，使用B超能够获得血管的图像，其对应于在横截面(1705；图17F)中观察的血管。当在这种类型的视图中观察血管时，血管的中心能够与超声波阵列(例如，HIFU阵列1600)的中心1700对齐，并且换能器能够聚焦并应用到血管，施加热损伤1680到血管1705周围的区域。换能器1610沿着圆周或半圆1650有不同的位置，能够产生变化的焦点1620、1630、1640。换能器的方向性考虑了沿着血管1700纵向延伸的损伤1620、1630、1640。从而，沿着动脉能够产生纵向损伤1620-1640以确保最大地抑制神经功能。在一些实施例中，超声波治疗换能器的中心相对于血管的中心是偏心的，使得能量成角度倾斜地越过血管壁施加到血管。
在该治疗方法中，在横截面中或在超声波引导下靠近横断面观察诸如肾动脉的动脉。在该位置上，血管基本平行于球形换能器的轴线，使得便于产生损伤。如果动脉是在横截面1680中的话，超声波换能器1600的设置已经在前校 准过了，以沿着动脉产生多个局部损伤1620、1630、1640。
在一个实施例中，基准是诸如球囊或密封的发射装置等血管内的基准。通过可以被外部的治疗换能器探测到的球囊内的无线电发射器，该球囊是可以被探测到的。球囊可具有三个换能器，每个都能够传递它的位置，使得能够将球囊放置在三维参考坐标系中。由于外部换能器使用了发射信标，一旦球囊放入到相同坐标框架中，能量换能装置能够递送能量(例如，聚焦的超声波)到血管(例如，肾动脉)或血管周围的区域(例如，肾脏神经)。球囊和发射器还能够在移动的情形下明确地追踪脉管***(例如，肾动脉)。在另一实施例中，球囊测量温度或者是在加热动脉或神经期间施加冷却液的导管。
递送治疗超声波能量到体内的组织是通过超声波换能器完成的，该超声波换能器是针对递送能量到坐标框架中的目标的。
一旦目标放置在坐标框架中并且开始递送能量，特别是在该目标是诸如交感神经的小区域时，保持瞄准该位置是重要的。所以，烧蚀区域的位置与它的基线位置相比较，它们都是在三维参考坐标框架中的。将正在进行的位置监视和信息输入到算法中，该算法确定能量波朝向目标的新的瞄准方向。在一个实施例中，如果该位置距离原始位置太远(例如，患者移动)，那么停止能量递送并且将患者重新定位。如果该位置距离原始位置不太远，那么能够机械地(例如，通过物理移动)或通过相控阵电动地(例如，通过改变从换能器发出的波的相对相位)将能量换能器重新定位。在另一实施例中，在患者身上不同位置放置多个换能器，并且打开或关闭每一个以导致必要的能量递送。当在患者身上放置多个换能器时，治疗超声波能够覆盖更大的领域。治疗位置还能够作为内部的和/或外部的基准的成像位置。
除了热量递送，能够使用超声波递送空泡能量，其也许能够以某些频率进行药物递送。空泡能量还能够导致在焦点区域处烧蚀组织。全身剂量的药物能够递送到感兴趣区域，并且该区域用空泡或其它形式的超声波能量瞄准。其它类型的治疗递送形式包括超声波敏感泡沫或辐射敏感纳米颗粒，所有的这些都在感兴趣的目标处增强能量的作用。
图7E描述了从患者后面观察的区域4600、肾脏4620、肾动脉4630以及骨结构4610、4640的解剖结构。图7E描述了如图7D所示的将肾动脉在真实世界中放置到坐标框架中。将来自实际患者的横截面CT扫描整合以产生肾动脉、 肾脏以及中间躯干区域的三维图像。平面4623是平行于横向推移的平面，且角度4607是为了“看到”肋骨下的肾动脉而必须向上看的一个角度。
图7F描述了使用超声波的肾脏动脉和肾脏4605区域的图像。使用该成像形式能够将包含动脉和静脉4640的肾门显现。当从图7E所描述的方向和角度看肾脏和肾动脉时，该图像是典型的。重要的是，以图7E中的角度4607，在超声波路径上没有肋骨，并且在该路径上没有其它重要结构。
执行超声波成像试验以探测可利用的窗口，从而从患者的后部区域递送治疗超声波到肾动脉4630的区域。发现在来自超声波的横截面超声波图像(图7F)中以箭头4600和箭头4605描述的该窗口提供最佳的窗口以显现感兴趣的解剖结构(肾蒂4640)。
图7G包含了一些来自试验4700的重要数据，即在“标准位置4730”中的数据。这些数据4720能够用来确定临床HIFU***的结构以递送超声波到肾门。确定肾动脉4635在患者中平均距离皮肤7-17cm。从腰窝到后部的途径对于肾动脉成像是最适宜的，通常是通过如图7F所示的肾脏的软组织4605。肾门4640大约距超声波换能器4-8cm，并且途径4637(图7E中的4607)相对于由连接两个棘突并垂直于脊骨...的线路限定的轴线的角度大约为-10到-48度。还注意到腰窝途径穿过肾脏是最安全的途径因为它代表了最小的机会来施加超声波到诸如肠的其它器官。
在进一步试验之上，发现通过将患者定位在俯卧位(背部向上，腹部向下)，被研究的结构4750...即肾动脉4770和4780，肾门甚至更靠近皮肤，并且动脉和肾脏的呼吸运动明显地减少。图7H描述了这些结果4750、4760，显示了肾动脉4770在6-10cm处，并且途径4790的角度相对于脊骨4607较浅为-5到-20度。
因此，用这些临床数据，在一个实施例中，设计出治疗患者体内肾脏神经的方法4800(图7I)：1)在患者4810的左右腰窝上识别肋骨4810和髂嵴4840；2)用超声波4820识别左右侧的肾脏；3)使用成像技术识别肾门并且识别沿着患者4820的表面可见的肾门的范围；4)从一个或多个角度识别通往肾脏的血管，沿着患者背部的表面区域提取可见度的范围4860；5)确定到肾动脉、肾静脉、肾脏以及肾门4850中的一个或多个的距离；6)可选地，将患者定位在俯卧位，将实质定位装置放在患者背部下面或者高出患者4830的腹部，以使可 见度最优化；7)可选地，通过建模确定在肾门以及肾脏血管周围区域获得治疗剂量需要的能量；8)施加治疗能量到肾脏血管；9)可选地，追踪血管的区域以确保能量连续递送到建模中计划的区域；10)可选地，在能量的焦点在计划区域之外的情况下关闭能量的投递。
图8A描述了经皮手术和装置5010，其中从外部位置穿过皮肤直接接近肾动脉5030周围的区域。可以执行成像和施加能量(例如，烧蚀)的结合以烧蚀肾动脉周围的区域来治疗高血压、晚期肾脏疾病以及心力衰竭。穿过皮肤将探针5010定位在肾脏5030附近。该探针可包括在其尖端5020的传感器，其探测热量或温度或者能够增加治疗能量投递。使用探针5010可以施加烧灼、电离能量、热量或光到该区域，以抑制肾动脉周围的交感神经。可以施加超声波、射频、微波、直接加热元件以及带热源或能量源的球囊到交感神经的区域。当探针应用到肾脏血管的区域时，成像可包括在探针上或者单独地执行。
在一个实施例中，在MRI、CT或超声波的引导下执行图8A中的经皮手术以获得关于施加热量的定位或程度的信息。在一个实施例中，在次烧灼的剂量下施加超声波。即，能量水平足够损害或抑制神经，但温度使得神经不烧蚀但被能量麻痹或部分抑制。特别优选的，实施例将在MRI扫描仪引导下执行该手术因为加热的区域能够经由温度图在解剖结构上实时地确定。如上文所述，加热后的图像能够与本底水平的图像比较，并且在不同的温度下比较信号。
在一个实施例中，通过经皮进入路线烧蚀肾脏的选择区域；例如，分泌对患者或对肾脏或对其它器官有害激素的区域。使用在外部施加的能量穿过皮肤到患者并且从不同的角度瞄准肾脏上或内或沿着肾脏神经的任何区域或肾上腺、大动脉或交感神经链的区域。通过结合外部成像和从多个角度经过患者的皮肤递送外部能量到目标使得能够瞄准的区域的数目大大增加。可以在在肾脏神经的从大动脉到肾动脉的开始处、在它们在腹腔神经节的突触处、或在它们沿着肾动脉的分歧点处瞄准肾脏神经。
在又一实施例中，在超声波换能器施加能量到该区域时，能够使用探针5010来探测该区域的温度或运动。能够使用运动传感器、位置信标或加速计为HIFU换能器提供反馈。另外，任选的温度或成像形式可以放置在探针5010上。探针5010还能够用来定位在腹腔镜场中执行烧蚀的位置。通过该探针投递的剂量大约为。
在图8B中描述了血管内装置5050、5055，其从肾动脉施加能量到肾动脉5065周围的区域。可以使用血管内装置来施加射频、电离辐射、和/或超声波(聚焦的或非聚焦的)能量到肾脏动脉和周围的区域。当血管内导管在适当位置时，可以进一步使用MRI或超声波或直接的温度测定来探测要施加热量的该区域。
在一个实施例中，装置5050、5055(图8B)不是通过加热而是通过其他机制施加抑制神经机能的超声波能量，其他机制诸如周期性的压力变化、辐射压力、粘性媒介中的流动或流体以及与空泡相关的压力，其定义为在液体媒介中孔的形成。热量可以选择性地加到这些能量中但不产生烧蚀神经的温度，只是促进振动和压力机制。在该实施例中，超声波是不聚焦的而是从源头向外辐射以本质上产生与血管壁相交的超声波柱面。可以提供超声波换能器和动脉壁之间的界面材料使得超声波有效地转导经过动脉壁到动脉周围神经的区域。在另一实施例中，超声波直接进入血液并且传播经过超声波壁以影响神经。在一些实施例中，在超声波导管周围提供冷却，其保护血管的内部还允许超声波穿透经过该壁到动脉外侧的区域。在这样的程序中还包括超声波探针的稳定方法。该稳定方法可包括在探针上添加稳定组件，并且可以包括超声波的范围发现元件，使得操作者知道在何处施加超声波能量。
在该实施例中成像能够在外部或内部执行，其中导管放置在肾脏动脉内部。例如，可以使用MRI或超声波外部成像来显现在神经束的超声波调节期间的改变。甚至，可以使用这些成像形式用于在动脉壁中施加任何类型的能量。例如，通过类似的技术可以监视穿过肾动脉壁的能量的射频投递。从而在大多数情形下，监控该技术程序上的成功不依赖于该技术。
备选地，在另一实施例中，当HIFU换能器递送能量到该区域时，能够使用装置5050、5055直接引导从外部施加的能量(例如，超声波)到动脉周围的正确位置。例如，可以使用血管内导管5050作为自导引的信标，用于外部递送HIFU的成像/治疗技术。
图8C描述了抑制肾脏交感神经的经皮手术。从后部使用探针5010接近肾门5060区域和肾动脉5065。用以下呈现的数据，能够向HIFU提供探针以切断该区域神经。下面呈现的数据指示该途径的可行性，直到超声波能够快速和容易地对血管去神经支配。
在另一实施例中，瞄准动脉膨胀(动脉瘤)的生理过程。在图9a中，超声 波换能器6005靠经动脉瘤6030的壁放置。施加超声波能量6015到动脉瘤的壁6030以使该壁变厚，并且防止动脉瘤的进一步膨胀。在一些实施例中，还瞄准动脉瘤中的血块，使得该血块被打碎或用超声波能量溶解。一旦用超声波能量加热动脉瘤的壁到40和70度之间，壁中的胶原、弹性蛋白以及其它细胞外的基体随着它的冷却将***，从而防止该壁的进一步膨胀。
在另一实施例中，将材料放置在动脉瘤液囊中，并且使用聚焦或不聚焦的超声波来硬化或以其它方式促使液囊中的材料粘到大动脉或动脉瘤中的血块上，并且从而永久地关闭动脉瘤。因此在一个实施例中，将超声波导管放置在大动脉中血管瘤壁的区域处或靠近血管瘤壁中的材料处。该材料可以是由操作者放置的人造材料，或者它可以是诸如血栓的自然地在动脉瘤中的材料。施加该超声波到该壁或该材料，导致该壁或该材料的硬化，强化该动脉瘤的壁，并防止膨胀。还可以从患者体外的位置或通过经皮定位的能量递送导管施加该能量。
图9b中，6000描述了在诸如大动脉或腔静脉6010的血管中的血块预防装置6012(腔静脉过滤器)。超声波导管6005被施加到该血块预防装置(过滤器)6012，以从该装置上除去该血块或者从血管壁释放装置6012以便将其从血管6000上除去。
图9c描述了一种装置和方法，其中使用来自超声波能量源6005的热量或震动能量烧蚀或部分加热靠近大动脉6000的腹腔神经丛6020，该超声波能量源6005能够以从20千赫到5Mhz范围的频率和以从1mW到超过100kW的功率用聚焦或非聚焦的方式施加聚焦或非聚焦声波6007。腹腔神经丛6020的全部或部分烧蚀可以通过如施加超声波能量到肾脏神经类似的机制导致血压的减少；烧蚀导管是聚焦超声波导管，但还可以是直接的(非聚焦的)超声波、微波换能器或者电阻加热元件。还可以从外部的位置经过皮肤施加能量到大动脉或腹腔神经丛区域。
图10描述了一种用高强度或低强度聚焦超声波(HIFU或LIFU)6260治疗患者的方法6100。在第一步骤，执行CT和/或MRI扫描和/或温度记录和/或超声波(1D,2D,3D)6110。选择性地使用患者6120身上或体内的基准或其它记号来标记及跟踪6140患者。基准可以是能够使用CT/MRI/超声波装置6110成像的植入基准、在内或在外放置在患者体内或身上的临时基准、或者患者固 有的基准(例如，骨、血管、动脉壁)。该基准还可以是诸如临时放置在患者动脉或静脉中的导管或者经皮放置的导管。执行关于HIFU治疗的计划步骤6130，其中确定诸如器官的位置以及温度的本底读数；然后使用模型(例如，有限要素模型)来计划HIFU治疗以预知来自超声波换能器6130的热传递，或压力到热传递。计划步骤结合了来自成像装置6110的组织或目标的位置信息，并允许放置该解剖结构到三维参考坐标系中，使得能够执行建模6130。
计划步骤6130包括确定超声波换能器的定位以及患者体内焦点的位置。基于横截面成像6110使用X、Y、Z以及最多三个角度坐标来确定患者体内超声波焦点的位置。HIFU换能器可能具有它们自己的内置位置传感器，使得相对于该目标可以估计该位置。备选地，HIFU换能器可以刚性固定到患者休息的台面上，使得可以容易地获得相对于台面和患者的坐标。在计划步骤6130中还对热量的流动建模，使得可以计划和预测超声波内特定位置的温度。例如，当来自换能器的压力波穿透组织到该目标时可以对其进行模拟。对于绝大部分，该组织可以被当成是由于界面引起损失最小的水。建模数据预测确实如此。在目标处的超声波的相对功率和相位可以由探针和目标之间的位置耦合来确定。增加了对流热量传递条件，以模拟由于血流，特别是动脉区域内的血流而产生的热传递。还在关于热流动和温度的方程式中模拟了对流热量传递条件。
在计划步骤中，考虑的其它变量是损伤的大小以及它的位置的误差。在诸如血管周围神经的小区域的烧蚀中，该区域的温度可能需要增大到60-90摄氏度以永久地烧蚀该区域内的神经。40-60度的温度可能暂时地抑制或阻滞这些区域内的神经，并且这些温度可以在不永久地烧蚀该神经区域的情况下用来确定患者将对特定的治疗响应。随后，在稍后的时间可以施加额外的治疗以便完成该项工作或者也许重新抑制该神经区域。
在治疗期间还执行了如图10中所设想的误差分析。温度和位置的每个要素都包含了误差变量，其通过治疗方程式被扩大。对该误差建模以获得温度映射到位置的虚拟图形。该映射与在感兴趣区域的治疗中超声波换能器的位置相关联。
在治疗6260递送期间，患者也许移动，在这种情况下，基准6120追踪该移动，并且重新分析6150治疗区域的位置，并且重新开始治疗或者机械或电动地将换能器移动到新的焦点位置。
在另一实施例中，将横截面成像与诸如超声波的形式组合使用来产生融合类型的图像。使用横截面成像来产生解剖结构的三维数据集。超声波提供二维图像，通过在超声波和MRI之间的基准匹配，将超声波与横截面设备提供的三维成像链接。随着身体部分在超声波场中移动，在横截面(例如，MRI图像)中确定(耦合)对应的数据，并且图像工作站可以显示在三维数据表的该移动。超声波提供了实时图像，并且与MRI或其它横截面图像的耦合描述了在三维空间中超声波确定的位置。
图11描述了在患者体内另一疾病的治疗7410，这次是在患者的头内。硬膜下或硬膜上的血肿是脑部、脊柱以及头皮的硬膜或硬膜上的空间中的血管流血的结果。图11描述了CT或MRI扫描仪7300以及其中的患者7400。使用CT或MRI扫描获得脑7000的图像。使用该图像将治疗区域7100耦合到用来加热该区域的超声波阵列。在一个实施例7100中，治疗硬膜下的血肿，无论是急性的或是慢性的。在另一实施例7200中，治疗硬膜上的血肿。在这两个实施例中，对渗漏的毛细管和血管的区域加热以停止流血、或慢性的硬膜下血肿、炎性毛细管的渗漏。
在调节生理过程的示例性实施例中，选择治疗有硬膜下或硬膜上的血肿的患者7400，并且获得治疗区域的CT扫描或MRI7300。治疗计划因而产生且用聚焦超声波7100换能器技术瞄准硬膜上的7200或硬膜下的7010血肿的慢性病区域来治疗。接下来将感兴趣的目标像超声波换能器一样放置在参考坐标框架中。一旦这两个耦合在一起，治疗7100接着发生。聚焦超声波对血肿区域加热以溶解血块和/或停止从毛细管的渗漏，该毛细管导致脑7420周围流体的积聚。可以使用该技术代替头颅钻孔或作为补充，头颅钻孔是穿过头皮布置一个孔来***流体。
图12描述了基于腹腔镜到肾动脉区域的途径8000，在该肾动脉区域中能够将交感神经8210结扎、打断或以其他方式调节。在腹腔镜检查中，向患者的腹部吹气并且将腹腔镜器械引入到吹气的腹部中。通过腰窝的途径或(较少的)通过经腹的(腹膜的)途径可以容易地进入到腹膜后。具有远端末梢8220的腹腔镜器械8200可以施加热或其它形式的能量或递送药物到交感神经8210的区域。还可以使用腹腔镜器械来烧蚀或改变腹腔神经丛8300和周围的神经节的区域。腹腔镜可以连接超声波换能器8220、温度探针、微波换能器或射频换能器。 腹腔镜可以用来直接烧蚀或休克血管周围的神经(例如，用较低的频率/能量)或者可以用来烧蚀或休克随血管行进的神经节。如以外部途径一样可以使用相似类型的建模和成像以经皮的途径到肾脏神经。通过动物试验(见下文)发现可以用单个超声波探针以单一的方向(见上文)影响宽区域的神经抑制，该神经区域不必直接接触探针，相反，探针可以被指引到神经区域的大体方向并且递送超声波。例如，探针可以放置在血管的一侧并且被激活以递送聚焦或半聚焦超声波跨越广义的区域，该区域可能不包含纵向长度大于1cm的动脉但它的效果足以完全地抑制顺延的神经。
图13描述了用定向能量从远处治疗感兴趣区域的算法8400。可以使用带或不带成像剂8410的MRI和/或CT来对感兴趣区域(例如，烧蚀区域)划界，并且然后可以在通过该媒介剂用任何上述的形式识别出的区域周围执行烧蚀8420。该算法可应用于上文描述的任何治疗形式包括外部HIFU、腹腔镜器械、血管内导管、经皮导管和器械以及任何的治疗区域，包括肾脏神经、眼睛、肾脏、大动脉，或者任何围绕在动脉或静脉***的神经。可以实时地使用CT、MRI、超声波或PET成像8430来显现要烧蚀的区域。当病变破坏已完成的时候8440，可以再次使用成像剂8410(例如，分子成像剂或诸如钆的造影剂)来执行成像。通过在成像形式下监视烧蚀区域的温度和外貌还可以监视烧蚀的程度。一旦完成病变破坏8440，结束手术。在一些实施例中，使用诸如弹性成像的超声波诊断技术来确定对区域加热和烧蚀的进展。
图14描述了使用不同的温度梯度、能量梯度或温度8500瞄准神经的特定神经纤维的烧蚀。例如，如果通过MRI温度记录或用诸如超声波、红外温度记录或热电偶的另一技术确定温度，那么可以将该温度保持在某个温度使得只有某些神经纤维被瞄准用于破坏或抑制。备选地，全部或部分的神经可以临时关闭，然后用来测验要被关闭的神经的下游效应。例如，可以用小量的热或其它能量(例如，振动能量)来关闭肾动脉周围的交感神经，并且随后确定该效应。例如，可以检验分析全身血液、肾脏或肾静脉中的去甲肾上腺素水平；备选地，可以在临时中止活动(例如，皮肤反应、血压不稳定、心脏活动、肺活动、响应肾神经刺激的肾动脉收缩)之后测试神经的刺激效应。例如，在一个实施例中，外周神经的交感活动显现为外周神经电记录中的尖峰。尖峰的数量与交感活动或过度活动的程度相关联。当活动减小时(例如，肾动脉的去动感)，外周 神经链中尖峰的集中程度减小，表明交感或自主神经***治疗成功。可以使用与其他神经不同的振动频率来抑制特定神经纤维。例如，在一些实施例中，抑制传出神经纤维并且在其它实施例中抑制传入神经纤维。在一些实施例中，临时或永久地抑制这两种类型的神经纤维。在一些实施例中，用低于A神经纤维的加热级别选择性地阻滞C纤维8520。在其它实施例中，选择性地治疗或阻滞B纤维，并且在一些实施例中，优先地阻滞A纤维8530。在一些实施例中，通过用高剂量的超声波8510缝合神经以使得所有的纤维都被阻滞。基于上文描述的试验，实现全部阻滞的能量强度也许是在100-800W/cm2或对一些神经来说是从大约500-2500W/cm2。在一些实施例中，100或更多脉冲的脉冲序列每一个持续1-2秒(例如)，并且递送的能量从大约50W/cm2到500W/cm2。事实上，先前的文献已经显示了在100W/cm2或其附近的能量足够破坏或至少抑制神经功能(Lele，PP.Effects of Focused Ultrasound Radiation on Peripheral Nerve,with Observations on Local Heating.Experimental Neurology8,47-831963，作为参考文献引入)。
图15a描述了椎骨体或椎间盘8610的治疗8600，其中用能量波8625瞄准脊柱8630中或周围的神经8640。在一个实施例中，瞄准脊柱小面关节周围的神经。在另一实施例中，瞄准通往椎间盘或锥体终板的神经。在另一实施例中，通过加热椎骨自身瞄准椎骨8630内的神经。感觉神经贯穿椎骨8630内的管道8635并且能够通过加热该骨8630抑制或烧蚀。
图15B描述了脊柱小面关节区域的特写。到该区域的聚焦超声波能够抑制与背部疼痛相关的神经，该神经来自于背根神经并传播到脊柱小面关节8645。烧蚀或抑制这些神经可以限制或甚至治疗脊柱小面关节病引起的背部疼痛。可以从患者体外的位置施加聚焦超声波到脊柱小面关节的区域，在神经处使用100W/cm2到2500W/cm2的能量，时间范围从1秒到10分钟。
图16A描述了一组损伤类型、尺寸以及解剖结构8710a-f，其导致了肾动脉周围神经丛的去神经支配(de－innervation)。例如，损伤可以是环形的、雪茄形的、线性的、圆环形的和/或球形的；损伤可以在肾动脉8705周围、肾脏8710内部和/或大动脉8700周围。例如，肾动脉丛包括大动脉8700的一部分、肾动脉8705以及肾脏8715。损伤8714和8716是不同类型的损伤，其产生在大动脉8700和肾的血管丛周围。施加损伤8712和8718到来自肾动脉通向肾脏的极 支脉，并且抑制来自主肾动脉的支脉处神经功能。还可以从患者体外的位置施加这些损伤。损伤还可以以螺旋形8707沿着动脉的长度放置。这些损伤可以用完全非侵入性的途径从血管外递送能量来产生，其中施加超声波经过皮肤到血管区域或可以通过经皮途径递送能量。任一种递送方法可以经过上文发现并描述的从后部到血管的途径来完成。
因此在一种方法中，可以以一种模式施加超声波能量到通往肾脏的血管，使得施加环形模式的热和超声波到该血管。在一个实施例中，能量传送穿过皮肤或者在另一实施例中是穿过动脉。如下文所述，从远处传送超声波并且固有地超声波更容易以环形模式施加因为它不只依靠传导。
以前，不知道且无法发现图16a中所示的环形损伤是否已经足够阻滞血管周围自主神经的神经功能。本申请的申请人发现，环形烧蚀8710不但阻滞功能，而且是完全地阻滞肾动脉和肾脏周围的神经功能，并且对动脉和静脉自身的损伤非常小，如果有的话(图16C)。在这些试验中，使用聚焦超声波来阻滞神经；以200-2500W/cm2的级别从顶部(即，只是血管的一侧)传送超声波通过并围绕该血管。在图16B中展示并且在下文描述模拟。在施加能量之前和之后确定肾脏8780中的去甲肾上腺素水平，其用来确定神经抑制的程度。去甲肾上腺素水平越低，越多的神经已经被抑制。在执行的这些试验中，去甲肾上腺素水平接近零8782，相比之下对照8784保持了较高的水平。事实上，该水平等于或低于手术剥离的血管(手术剥离包括手术直接切割神经)。保持肾动脉和静脉壁基本上未受伤害是重要的；这可能归因于快的动脉血流从血管壁除掉热量的事实以及肾主动脉由于它的大尺寸、高血流以及厚壁非常的有弹性的事实。概括来说，施加超声波(聚焦的或相对不聚焦的)到肾动脉和静脉复合体的一侧。在从单一的方向施加到神经之后，传递能量经过动脉壁到达动脉圆周周围的神经，神经抑制的标记、肾脏内去甲肾上腺素的水平都被确定为接近零。零水平的去甲肾上腺素8782预示了神经功能基本上完全的烧蚀，证明环形损伤事实上如图16A所描述的那样产生并且在图16B中被模拟。组织学结果也确认了损伤的环形本性以及如通过图16B中建模所预测的有限的间接损害。
因此，在一个实施例中，以这样的方式从外部的位置施加超声波到动脉使得产生的环形或半环形热量完全围绕动脉来抑制、烧蚀或部分烧蚀动脉周围的自主神经。可以使用该动脉的壁或血流来瞄准超声波到该神经，如果该神经不能直接显现，可以使用模型基于血管位置来获得神经的大致位置来显现。
图16B进一步支持在此描述的物理学和生理学，示出了上述生理和动物试验的理论模拟8750。即，在计算机模拟8750中将聚焦超声波瞄准到血管。描述在聚焦超声波场产生的加热区中示出肾动脉8755。示出的是在＜1s时间的温度8760、大约5s时间的温度8755以及更长的时间>10s时的温度8767。还显示了流动方向8770。更长的椭圆形表示更高的温度，中心温度>100℃。超声波场传播经过动脉8755，在该动脉周围逐渐积聚热量，如温度图8765所示。重要地是，该理论模拟还揭示了超声波能够行进穿过该动脉并影响血管的两壁。这些数据与上述的动物试验一致，产生统一的生理和试验数据集。
因此，基于动物和理论试验，证实使用超声波能够从血管以外的位置以及从患者皮肤以外的位置快速且有效地抑制肾动脉周围的神经。
使用上文描述的试验模拟以及动物试验，能够并且已经在人类患者中设计和测试了临床设备。图17A描述了沿着通往肾脏1130的动脉1140(例如，肾动脉)施加有限损伤1150的多换能器HIFU1100装置。该损伤可以是球状的、雪茄形的1150、环形的8710(图16A)或点状的；然而在优选实施例中，该损伤沿着动脉的长度蔓延并具有雪茄形状1150。该损伤由优选实施例中的球状或半球状类型的超声波阵列产生。图17C所示的多个雪茄形损伤导致了环型损伤1350。
图17B描述了监视治疗的成像设备显示器。在成像设备上描绘有损伤1150还有大动脉1160和肾动脉1155。图像可能会描述热、组织弹性成像、振动或者可能是基于损伤1150位置的模拟。图17C描述了治疗监视的另一视图，在横截面1340中有肾动脉。在该图像中的横截面中还描绘了损伤1350。在施加多个损伤的实施例中损伤1350可以被认为是环绕血管1340。
图17D描述了分析并跟踪治疗性的聚焦超声波向动脉区域递送的方法1500。关键的步骤在于首先将患者放置到最佳成像治疗区域1510；患者的成像可能包含使用多普勒成像、M型超声波成像、扫描成像或者甚至是MRI或CT扫描。使用成像单元从动脉的多普勒频移模式获得相关的数据1530。然后，将聚焦超声波探针1520定位到与成像的治疗区域1510相应的位置，并且可以计划或实施治疗。
图17E描述了来自球型或圆筒型超声波阵列1600的声波的路径。在一些实 施例中，换能器是非球型的，使得不存在锐聚焦，反而焦点在事实上更加分散或偏离中心轴。备选地，非球型面可允许沿着聚焦轴有不同的通路长度。例如，超声波换能器的一个边缘也许需要传播15cm，而该换能器的另一边缘也许只需要传播10cm，在这种情况下可能要求不同频率或角度的组合。
超声波换能器1610沿着圆筒1650的边缘布置，使得它们交叉在血管(例如，肾动脉)周围的一个或多个焦斑1620、1630、1640处。沿着圆筒或球体或大致球体(例如，非球体)1650定位换能器1610，使得一些换能器更靠近一个或另一个焦点，使得产生到动脉的距离范围1620、1630、1640。定位患者和动脉使得它们的中心1700与超声波阵列1600的中心协同定位。一旦将中心协同定位，能够激发HIFU能量以沿着动脉壁1640、1620、1630的长度在动脉周围的不同深度和位置产生损伤。如图17E中的沿着圆筒定位的换能器的自然聚焦是纵向的损伤，比在厚度或高度上更长，当动脉1340沿着圆筒的中心轴放置时，其将沿着动脉1155的长度延伸。当沿着横截面观察时(图17F)，神经烧蚀的位置位于沿着血管周围的钟面1680。
在另一实施例中，使用用于换能器的运动***使得换能器沿着与之连接的球体或圆筒的边缘移动。换能器基于成像或基于外部位置标记能够自动地或半自动地移动。换能器独立地由电力控制但通过刚性结构机械地耦合。
重要地，在治疗期间，治疗工作站1300(图17C)对治疗区域给出多幅具有外貌和解剖结构1350的视图。执行物理模型以便预测损伤深度以及产生损伤的时间；该信息反馈给超声波换能器1100。在三维坐标框架中还连续地监视损伤的位置，并且在监视1300持续反馈的情况下，换能器聚焦在损伤中心1150。
在一些实施例中，运动追踪防止损伤或患者在烧蚀期间从治疗区域移动得太远。如果患者在治疗期间确实移动到治疗区域外，那么能够停止治疗。使用超声波换能器、追踪框架以及位置或者以从多个角度的换能器，产生三维图像，来执行运动追踪。备选地，可以使用视频成像***来追踪患者移动，也可以使用放置在患者身上的一系列的指示移动的加速计。
图18描述了能够放置在肾盏8820中的微导管8810；该导管允许操作者专门地烧蚀或刺激肾脏8800的区域8830。该导管通过提供额外的成像能力或通过辅助运动追踪或超声波反射用于产生或定位损伤，该导管能够进一步用于瞄准肾动脉和肾脏周围的区域。导管或在导管末端处或附近的装置可以发射信号 到患者体外以引导递送能量通过皮肤的能量递送装置。发信号到患者体外可包括发射诸如射频的能量到患者体外或者射频从体外到体内瞄准导管周围的区域。以下专利和专利申请描述了使用血管内瞄准导管来递送超声波，并且明确地结合在此作为参考：
11/583569，12/762938，11/583656，12/247969，10/633726，09/721526，10/780405，09/747310，12/202195，11/619996，09/696076
在一个***8800中，递送微导管8810到肾动脉并且进入肾脏8820中肾动脉的分支。从导管产生的信号进入肾脏并且传出患者体外到能量递送***。基于产生的信号，确定导管在三维参考坐标系内的位置并且激发能量源递送能量8830到由微导管8810表示的区域。
在另一实施例中，使用了位置保持。该位置保持能够使操作者相对于操作者的运动或患者的运动保持外部能量递送***的位置。作为实例，用能量递送***能够实现瞄准
还可使用微导管来放置流体限流器到肾脏内部(例如，肾静脉内部)以“欺骗”肾脏令其想象它的内部压力比它可能的要高。在该实施例中，肾脏产生信号到中枢神经***以降低交感神经输出到目标器官以试图减小它的灌注压。
备选地，肾脏的特定区域可能负责分泌激素或导致高血压或其它对心血管***有损害作用的因子。微导管能够产生超声波、射频、微波或X光能量。可以使用微导管来烧蚀肾静脉或脑实质内静脉部分中的区域。在一些实施例中，不要求烧蚀，但使用从探针发出的振动能量在永久或暂时的基础上来影响在肾门位置的机械性刺激感受器或化学感应器。
图19A描述了使用物理分离的换能器8930、8931施加8900能量到肾动脉8910和肾脏8920的区域。尽管示出两个，但换能器可以是一直连接的单个换能器。该换能器可以是球形的或非球形的，它们能够直接或间接耦合到成像换能器，其中成像单元可能是分离开一段距离的。不同于图17的递送方法，图19A描述了横断于肾动脉并且不轴向于该动脉的超声波递送。能量递送的方向是患者的后部，因为当从皮肤朝着向前的方向经过时，肾动脉是首先“看到的”血管从而有利于治疗的递送。在一个实施例中，换能器8930、8931放置在患者肋骨之下或低于肋骨，或者在患者的肋骨之间；其次，换能器施加超声波向前朝着前腹壁传播，并且对肾动脉和肾静脉的区域成像，将它们互相区分开。在 一些实施例中，这种递送方式可能更有优势，例如，如果该动脉的轴向视图是不可获得的或者需要更快的治疗范例。换能器8930、8931彼此通信并且连接到要成像的感兴趣区域(ROI)的计算机模型，该ROI是基于在手术开始之前以及手术期间执行的MRI扫描。重要的是，换能器放置在在患者的横截面的后部，该位置到肾脏区域的路径更直接。根据患者中的最佳位置，成像换能器之间的角度可以是低到3度或高到180度。
在另一实施例中，不执行MRI，但使用超声波来获得图19A中全部或部分的横截面图。例如，8930可能包含成像换能器以及治疗能量源(例如，电离能量、HIFU、低能聚焦超声波等)。
图19B描述了来自患者的超声波图像，其示出了如下文所述患者正确定位时该区域的成像。就是这个肾门区域的横截面能够用图像引导的HIFU治疗。肾脏8935显现在该横截面中，并且然后超声波行进经过到达肾动脉8937和静脉8941。用超声波可以精确地测量该距离8943(在该情况下是8cm8943)。该信息可用于帮助模拟递送能量到肾脏血管。
图20描述了备选方法、***9000和装置，用于烧蚀肾神经9015或在大动脉肾脏动脉门9010处通往肾神经的神经。将血管内装置9020放置到大动脉9050中并且推进到肾动脉9025的区域。从换能器9020施加能量并且聚焦9040(在HIFU、LIFU、电离辐射的情况下)到肾动脉9025从大动脉9050分支的区域。该血管内9030手术可以使用MRI和/MRI温度测定法引导或者它可以用荧光透视法、超声波或MRI引导。由于大动脉比肾动脉大，可以直接地将HIFU导管放置到该大动脉中，并且还可以包括冷却导管。另外，在其它实施例中，可以施加非聚焦超声波到肾门周围的区域或在大动脉中更高的区域。在一些实施例中，非聚焦超声波可要求用一种或多种冷却剂冷却探针周围的组织，但在一些实施例中，大动脉的血液通过其高流速将代替该冷却剂；HIFU或聚焦超声波可不需要冷却，因为该波本来就是通过从不同的角度聚焦到大动脉周围的区域。还可以使用腔静脉和肾静脉作为聚焦超声波递送能量到该区域的管道。在一个实施例中，进入腔静脉，并且振动能量通过腔静脉和肾静脉的壁到肾动脉，肾动脉的周围经过的是到肾脏的神经。具有更薄壁的静脉允许能量更容易地通过。
图21a-b描述了眼球9100。还描述了眼睛9130的小带(控制晶体形状的肌 肉)以及超声波换能器9120。换能器9120施加聚焦超声波能量到围绕小带的区域或小带自身，以便拉紧它们，使得老花眼患者能够适应和显现近距离的物体。类似地，施加热或振动到睫状肌，其然后在感兴趣区域增加水状体的流出，使得眼睛内的压力不能增大到高水平。还可以使用超声波换能器9120来递送药物治疗到晶体9150、睫状体、小带、玻璃体内腔、前房9140、后房等的区域。
在一些实施例中(图21b)，使用多个换能器9160来治疗深入眼睛的组织；超声波换能器9170从多个方向聚焦到眼睛的特定区域使得沿着超声波路径的组织不被超声波损害，并且焦点区域和作用区域9180就是这些波在眼睛内相遇的位置。在一个实施例中，引导换能器经过眼睛的睫状体平坦部区域以瞄准在眼睛后极9175处的黄斑9180。这种构造可能允许热、振动刺激、药物递送、基因递送、激光或电离辐射治疗的增量等等。在特定实施例中，不要求聚焦超声波，并且以20kHz到10MHz的频率发射普通振动波经过眼睛。这种能量可以用来打碎例如视网膜静脉或动脉闭塞中的血块，其在视网膜中产生缺血。可以使用该能量与特定地使用药物的组合来打碎视网膜的静脉中的血块。
图22描述了用热和/或振动能量治疗的周边关节9200。超声波换能器9210朝着膝关节发射波以阻滞刚好在骨膜9920和9250之下或软骨之下的神经9260。尽管描述了膝关节，应当理解可以治疗许多的关节，包括手上的关节、椎关节、髋、踝、腕及肩。可以施加非聚焦或聚焦超声波能量到关节区域以可逆地或不可逆地抑制神经功能。可以使用神经功能的这种抑制来治疗关节炎、术后疼痛、腱炎、肿瘤疼痛等等。在一个优选实施例中，可以使用振动能量而不是热。施加振动能量到该关节神经可以抑制它们的机能使得抑制疼痛纤维。
图23a-b描述了使用外部施加超声波9310到子宫9320的输卵管9300的外廓使得防止怀孕。可以使用MRI或优选地超声波作为成像模式。还可以使用温度测定使得实时看到真实的烧蚀区域。使用超声波、MRI、CT扫描或腹腔镜可以显现输卵管9300。一旦瞄准了输卵管，外部能量9310，例如超声波，能够用来闭合输卵管以防止怀孕。当施加热量到输卵管时，管壁中的胶原质将被加热并将膨胀，然后该管壁彼此接触并闭合输卵管以完全防止***，并且因此防止怀孕。尽管在输卵管中没有多普勒信号，显现和治疗的技术与用于动脉或其它管的技术类似。即，识别并模拟管壁，然后施加聚焦超声波通过皮肤到输卵管以施加热到输卵管内腔的壁。
图23b中，描述了一种方法，其中使用MRI、CT或超声波显现输卵管9340。在MRI或超声波的显影下施加HIFU9350。随着输卵管被加热，管壁中的胶原质被加热直到输卵管的壁闭合。这时对患者消毒9360。在治疗的时间内，可能需要确定加热过程的效果如何。如果需要额外的热量，那么增加额外的HIFU到输卵管直到输卵管闭合并且对患者消毒9360。这是外部途径的优势之一，其中可以施加多次治疗到患者，每次治疗进一步关闭输卵管，然后在每次治疗之后评估成功的程度。然后可以施加进一步的治疗9370。
在其它实施例中，施加超声波到子宫或输卵管通过促进***和/或卵子对彼此的接受能力来帮助怀孕。还可以对子宫外的***和卵子进行这样的促进受孕，例如，在宫外受精情况下的试管中。
图24描述了治疗自主神经***的神经的反馈算法。在治疗后对治疗响应的评估是重要的。因此，在第一步，通过上文讨论的任何一个或几个实施例完成肾脏神经9400的调节。然后跟着发生评估9410，该评估确定治疗效果的程度；如果确定获得了完全的或满意的响应9420，那么治疗完成。例如，评估9410也许包括经过微神经X光造影术进行的决定，对颈动脉窦反应(上文所述)的评估、心率变化、去甲肾上腺素水平的测量等等。在具有满意的自主神经响应的情况下，也许不会有进一步的治疗，或者取决于响应的程度，也许进行对神经9430的额外治疗。
图25描述了从CT扫描图像重建的患者，该CT扫描图像显示了经过患者9500的皮肤看到的肾脏9520的位置。肋骨9510部分覆盖肾脏，但在肾脏9520的下极9530处确实显示有窗口。许多对这些重建的分析已经引导得出临床范例，其中在患者身上识别肋骨9510、骨盆9420、以及脊椎骨9440，通过超声波识别肾脏并且随后通过多普勒超声波识别肾动脉。
如图26a所示，一旦用多普勒超声波识别出肋骨和脊椎骨，可以施加外部能量源9600到该区域。特别是，一旦识别出这些结构可以施加聚焦超声波(HIFU或LIFU)到该区域并且施加损伤到通往肾脏9610的血管(肾动脉和肾神经)9620。如在此所描述的，如图26A中所示，超声波换能器9600的位置在患者的后面最佳。即，在施加超声波的区域边界有脊椎骨、肋骨以及骼嵴。
基于上面的数据并且特别是图26A中的CT扫描解剖信息，图26B描述了设计为治疗患者体内该区域(肾门中的血管)的装置和***9650。在它的中心 包含有0.5-3Mhz超声波成像换能器9675，以及用于放置诊断超声波的超声波陶瓷(例如，PZT)的开口或连接位置。它还包含了运动机构9660来控制治疗换能器9670。诊断超声波装置9675以明确的、已知的关系耦合到治疗装置。该关系可以通过刚性的或半刚性的耦合限定或者它可以通过诸如红外线的电耦合、光学机械耦合和/或电机械耦合来限定。沿着该装置外框的边缘，可以放置更小的换能器9670，其粗略地识别超声波经过的组织。例如，为瞄准和安全起见，可能使用简单且廉价的一维或二维换能器，使得确定超声波在其通往目标的路线上通过的组织。从安全角度来看，这样的数据是重要的，使得超声波不撞击骨或肠，并且换能器被正确地放置以瞄准肾脏血管周围的区域。该***还包括冷却***以从换能器转移热量到流过该***的流体9662。通过该机构的冷却允许超声波换能器以及***下面皮肤的冷却。该***的又一特征是传感器机构9665，其耦合到***9650并记录***9650相对于基线或附近坐标的运动。在一个实施例中，使用磁性传感器，其中该传感器能够确定***相对于***上的磁性传感器的方位。传感器9665刚性耦合到运动机构9660和成像换能器9675。除了磁性的以外，该传感器也可以是光电的、声学的或基于射频的。
此外，换能器9670的面9672的形状使得其适合图26A中描述和描绘的骨区域。例如，该形状可能是椭圆的或非球面的或者在一些情况下是球面的。此外，在一些实施例中，超声波成像引擎可能不是直接地在装置的中心，并且事实上可能高于该中心且靠近该面的上边沿并且靠近肋骨，其中用成像探针9675更好地显现肾动脉。
给定临床数据以及上文描述的设计技术(例如，图26A-B)，图27描述了一种新颖的治疗计划9700，其从患者体外的位置递送能量以施加能量到肾动脉周围的神经。
在一个实施例中，稳定和/或定位患者使得将肾动脉和肾脏最佳地定位9710。施加诊断超声波9730到该区域并且可选地，从第二方向9715施加超声波。定位和成像手法允许肾动脉、肾门和静脉9720的位置的确立。测试剂量的治疗能量9740可以施加到肾门区域。在一些实施例中，可以测量温度9735。如果该治疗通过一次或多次测量结果证实是有效的，该测试剂量可以被认为是全剂量。这些测量结果可以是血压9770、交感神经流出的减少(如通过微神经9765X光摄影术测量的)，副交感神经流出的增加、血管9755口径的改变或外 周神经(例如腓侧神经)9765微神经X光摄影术分析中自发尖峰数量的减少，或者是展示出神经解剖结构9760变化的MRI或CT扫描。在一些实施例中，使用肾脏中的指数作为反馈。例如，电阻指数、通过多普勒超声波测量在肾脏中血管收缩的测量是关于肾脏神经活动性的有用的指数；例如，当有更强烈的自主活动性时，电阻指数增加，反之亦然。
治疗9745的完成可能发生在当血压达到目标值9770时。事实上，这可能不会发生或只在治疗几年后发生。血压也许持续地过高，并且可能在数年期间施行多次的治疗...剂量分次给予的概念。
分次给予是从外部区域施加能量到患者体内肾动脉周围区域的主要的优势，因为比较起诸如刺激物植入的侵入性治疗以及诸如肾动脉导管***术的干涉手术，它更加方便和便宜。
另一重要的部分是肾动脉、肾静脉和肾门9720地点和位置的建立。如上所述，多普勒超声波发送信号允许将神经定位在大致位置，使得可以施加超声波到神经的大体区域。该神经的区域可以在图29A-D中看到。图29A-C是来自真实组织切片的草图。可以看到在不同的位置到动脉壁的距离，并且该距离通常在0.3mm到10mm的范围内。虽然如此，这些图像是来自真实的肾动脉和神经并且用来开发关于该***的治疗计划。例如，一旦使用多普勒或其它的超声波信号将动脉壁定位9730，可以建立神经位置的模型，并且随后能量瞄准到该区域以抑制神经9720的活动。特别地，许多这些神经离血管壁的距离表明从血管的内部施加射频到血管壁的治疗很可能难以到达血管周围的大部分神经。
图29D描述了人活体的超声波的示意图。如所能够看到的，超声波行进经过皮肤、经过皮下脂肪、经过肌肉并且至少部分地经过肾脏8935到达肾脏的肾门8941以及肾脏血管8937。该方向通过临床试验而被优化，使得不包括诸如骨或肺等趋向于分散超声波的结构。试验导致用于肾脏神经成像和治疗的位置的优化。如上文或下文所述超声波的位置在患者后部上的可触知的骨标记之间。脊椎骨是在中间的，肋骨在上且骼嵴在下。重要地是，这些结构8943的距离大约为8-12cm并且不为技术观点所禁止。因此这些来自超声波的图像与来自上文所述的CT扫描结果一致。
图29E描述了在临床试验中获得的两位患者的超声波换能器可用到的表面区域8760。一个患者是肥胖的，另一个瘦一些。该表面区域8762的量化是通 过以下的方法获得的：1)获得CT扫描；2)划分出诸如脊椎骨、骼嵴和助骨的器官的边界；3)从肾脏血管到该沿着骨边缘的点画线；4)从边缘骨到皮肤表面垂直画线；5)对沿着骨的边界获得的点的集合绘图。该表面区域是这些点之间的表面区域，该最大直径是骨边界之间最大的距离。从该方法获得的点的集合对患者后部上的区域划界，超声波换能器可用该区域显现或治疗焦斑的区域。通过研究一系列的患者，确定表面区域的范围以便帮助获得可以服务于大多数患者的设计。在图30中模拟的换能器具有大约11×8cm或88cm2的表面区域，其很好地位于在图29E所示的代表了患者系列的表面区域8762内。此外，用最短光线8764和最长光线8766量化从肾动脉到皮肤的长度或距离。连同上文呈现的角度数据一起，这些数据能够设计适当的换能器以实现对血压的自主调节和控制。
在单独的研究中显示了这些神经可以用在此描述的参数和装置从外部施加超声波来抑制。病理学分析显示动脉周围的神经完全被抑制和退化，确认治疗计划抑制这些神经并且最终治疗诸如高血压的疾病的能力。此外，使用这些参数，不会在超声波经过肾脏到达肾门的路径中引起任何的损伤。
重要地是，通过临床试验还已经发现当超声波用作外部施加的能量时，沿着血管将治疗递送到治疗的正确位置的一个重要的部分是，将诊断超声波探针置于中心使得显现肾脏的横截面并且显现血管。在算法9700其中的一个第一步骤是在定制建造以递送能量到肾脏动脉的区域的患者稳定器中稳定患者。在稳定患者之后，施加诊断超声波到区域9730以建立肋骨、脊椎骨和骨盆位置的范围。骨标记的触诊还允许感兴趣治疗区域的划分。然后放置外部超声波***到这些区域中使得避开骨头。然后，通过确保递送外部能量的一部分跨越肾脏(例如，使用用于显像的超声波)，可以完全消除撞击肠的可能性。图29D中的超声波图像描述了从患者体外到患者体内的肾门的软组织路径。该距离大约8-16cm。一旦将患者定位，将衬垫9815放置在患者之下。在一个实施例中，衬垫9815是支撑患者后背的简单方式。在另一实施例中，衬垫9815是可膨胀的装置其中可以根据患者个体调整该装置的膨胀。可膨胀元件9815允许腹膜后腔(肾脏所处位置)的压缩以放慢或缓冲肾脏的运动，并为用该能量源或超声波治疗保持它的位置。
可以给予测试剂量的能量9740到肾门或肾动脉的区域并且温度成像9735、 收缩血管9755、CT扫描9760、微神经X光摄影术9765接线或电极，以及甚至是血压9770。其后，可以完成治疗9745。根据测量的参数不同，完成可能发生在几分、几小时、几天或是几年之后。
通过试验，已经确定，使用重力并局部施加力到肋骨之下和肾盂之上的区域，能够稳定肾门和肾脏区域。例如，图28A-C描述了打算要治疗肾脏血管区域的患者***的实例。
图28A是定位患者的一个实例，其中诊断和治疗超声波9820放置在患者身下。***9810是可倾斜床的形式。放置在患者之下的患者抬升机9815推动肾门靠近皮肤，并且能够用这种方式向前推动；如在临床试验中所确定的，在这种类型的布置中肾动脉大约会高2-3cm，在临床试验的患者研究中是大约7-15cm的范围。患者的体重允许对呼吸运动的某种稳定，呼吸运动在其他方式中可能发生；根据要治疗的区域的不同，患者抬升机可以在一侧或另一侧定位。
图28B描述了超声波成像和治疗引擎9820***物的更加详细的结构。使用患者界面9815来产生超声波的平滑转换以行进通过皮肤并且到达肾脏用于治疗。界面是可调节的使得它对于每个患者是可定制的。
图28C描述了***装置9850的另一实施例，这次患者是面朝下的。在该实施例中，患者是躺在患者升降机9815之上并定位在俯卧位上。此外，通过临床试验，确定在俯卧位患者身下的***向后推动肾门并且伸出肾动脉和静脉，允许它们在超声波下更加明显并且更容易被施加在该区域中能量接近。患者身下的***可以是可膨胀的囊，其具有一个或多个隔间，允许调整施加到患者下面的压力大小。该***还可以具有可膨胀的背面9825，并且能够顶住患者的后背朝向***的可膨胀的前侧，从而压缩伸出的肾血管以允许在更表面的位置和更容易地应用该能量装置。这些数据可以在图7G和7H中看到，其中肾动脉相当多地靠近皮肤(7-17cm下至6-10cm)。在图28C中描述了能量装置用于患者的左侧9827和患者的右侧9828的位置。肋骨9829对该装置放置的上部区域划界，并且骼嵴9831对该装置放置的下部区域划界。棘突9832对该装置能够放置的区域的中间边缘划界，并且在9828之间的该区域是放置治疗性换能器的位置。
升降台在患者的前侧，朝着肾门和肾脏向上推。升降台的头部可以是落下的或抬起的使得允许特殊的定位位置。抬起的部分可以包含可膨胀的结构，其 可控地施加压力到患者的躯干、头部或骨盆的一侧或另一侧。
图29A-C描绘了在此描述的瞄准途径的解剖学基础9900。这些图是直接从组织切片获得的。在肾动脉9920周围的位置可以看到神经9910。距离该动脉的径向距离的范围是大于2mm并且甚至是大于10mm。与图16B中建模相关的解剖结构显示了瞄准的可行性并且验证了基于现实病理学的途径；即，通过瞄准动脉的外膜施加治疗到肾脏神经的途径。这是重要的因为用来瞄准神经的方法是探测来自动脉的多普勒信号并随后瞄准多普勒信号周围的血管壁。可以看到神经9910围绕肾动脉9920，肾动脉9920将神经9910直接地放在图16B所示的温度场中，表明图27中轮廓瞄准方法的可行性以及图16A中的损伤结构。进一步的试验(使用类似类型的病理以及肾脏中去甲肾上腺素的水平)显示，为在该区域影响神经的改变所需的超声波剂量对于部分抑制神经大约是100W/cm2并且对于全部抑制神经和使神经坏死大约是1-2kW/cm2。取决于治疗计划中期望的神经抑制程度可以选择这些剂量或它们之间的剂量。重要地是，经过试验还发现经过血管的声平面足以局部或全部地抑制该区域中的神经。也就是说，血管垂直地延伸通过的平面足够烧蚀如图16B所示的动脉周围的神经。在该实验以前，没有证据表明超声波能够通过施加穿过血管的超声波平面的方式来抑制围绕动脉的神经。实际上，它证明了超声波平面本质上可以沿着圆周抑制血管周围的神经。
图30A-I描述了由一组CT扫描得到的三维模拟，该CT扫描来自如图26A中所示的患者模型。在三维中用从该CT扫描得到的真实的人体解剖结构执行数值模拟。使用与产生图7E、19和25相同的CT扫描来模拟肾动脉区域的理论治疗，考虑了真实患者的解剖结构。使用上述试验(图29A-D)中显示的剂量结合来自CT扫描的人的解剖结构，这些模拟显示存在从患者体外的位置施加治疗超声波到肾门的能力。结合图29，其如所讨论的，描述了血管周围神经的位置以及在超声波中血管的位置，图30A-I描述了超声波换能器的可行性，该超声波换能器配置为施加需要的能量到肾脏肾门的区域但不损伤中间的结构。这些模拟事实上证实了该治疗的观点并且结合了从病理学、人体CT扫描、人体超声波扫描以及先前在上文呈现的***设计中获得的知识。
在一个实施例和图30A中，用设计为750MHz的换能器10000在焦点10010达到的最大强度大约是186W/cm2；该换能器大约11×8cm具有中间部分10050 用于超声波成像引擎。根据特定的患者解剖结构不同，换能器的输入瓦特数大约是120W-150W。
图30B和30C描述了在二维中在大约9-11cm的深度的声学焦点10020、10030。重要地是，靠近(10040和10041)焦点10020、10030的区域(诸如肾脏、输尿管、皮肤、肌肉的组织)不具有任何显著的声能吸收，表明如上所述经过这些组织能够安全地施加该治疗到肾动脉区域。重要地是，在该模拟中中间的组织没有受伤，表明该治疗范例的可行性。
图30D-F描述了使用具有大约1MHz频率的换能器10055的模拟。以该频率，焦斑10070、10040、10050的尺寸稍微更小(大约2cm乘0.5cm)并且在焦点的最大能量比图30A-C所示的更高，大约400W/cm2。在人体模拟中，这接近最佳响应并且规定了用于外部放置装置的设计参数。在该设计中换能器是长方形的设计(剔去边缘成球形)使得最优化患者的后肋骨和患者的骼嵴的上位部分之间的工作空间。它的尺寸大约是11cm×8cm，如上文和下文所述在患者后背的骨标记之间的空间内。
图30G-I描述了使用如图30D-F所示的类似超声波变量的模拟。区别在于换能器10090是具有中间开口部分的球形而非具有中间开口部分的长方形。由于振动能量的表面区域的增加，球形换能器设置10090允许在焦点1075处更大的能量集中。确实，来自该换能器(图30G)的最大能量是大约744W/cm2，而对于图30d的换能器，该最大强度是大约370W/cm2。图30H描述了该模型的一个平面并且图30I描述了另一平面。类似于图30A-F，描述了焦点10080、10085，中间区域10082和10083不受声能和发热的影响。
这些模拟确定了从外部治疗肾脏自主神经而不损伤诸如骨、肠和肺等中间组织的可行性。高血压是该治疗的一个临床应用。使用其中具有成像单元的换能器来施加聚焦超声波到肾动脉周围的肾脏神经。传入神经和传出神经都受该治疗的影响。
其它的换能器结构是可能的。尽管在图30A-I中显示了单一治疗性的换能器，诸如相控阵治疗换能器(多于一个单独控制的治疗性换能器)的结构是可能的。这样的换能器允许对个体患者作更多特定的设定。例如，可以使用具有2、3、4或多于4个换能器的更大的换能器。根据患者的解剖结构不同，可以打开或关闭换能器个体。例如，在治疗期间可以关闭覆盖个体患者体内肋骨的 换能器。
尽管在图30A-I中的中央空间显示在换能器的中心，该成像换能器可以放置在该场中的任何位置，只要相对于治疗换能器该成像换能器的位置是已知的。例如，用于治疗的换能器在三维空间中空间耦合到成像换能器并且该关系总是已知的，成像换能器相对于治疗性换能器可以是在任何的定位。

Claims (22)

1.一种改变肾脏交感神经刺激的生理过程的***，包括：
成像设备，用于通过使用CT扫描、核磁共振成像、热成像、红外成像、光学相干断层扫描(OCT)、光声学成像、正电子发射断层扫描(PET)成像、SPECT成像或超声波对患者肾动脉周围的区域成像，其中所述成像设备将患者肾动脉周围的区域的图像放置于参考坐标框架中；
位于患者体外的治疗性换能器，用于递送超声波能量、光能量、辐射能量、电离辐射能量或微波能量到所述肾动脉，所述治疗性换能器与所述成像设备连接，使得所述治疗性换能器使用来自所述成像设备的信息在所述肾动脉定位能量；以及
其中，对患者肾动脉周围的区域成像被用来评估治疗性换能器相对于肾动脉周围的区域的方向和方位；并且其中，在治疗中所述治疗性换能器相对于肾动脉周围的区域的位置被连续地监控。
2.如权利要求1所述的***，还包括使用算法的处理器，该处理器能够确定如何引导所述治疗性换能器以递送能量到所述肾动脉周围的神经的区域，其中所述治疗性换能器用于递送超声波能量。
3.如权利要求1所述的***，还包括瞄准特征或者计划特征，该特征考虑预测离开治疗性换能器的能量的位置和能量堆积。
4.如权利要求1所述的***，其中，所述成像设备进一步配置为在治疗中追踪所述区域的运动。
5.如权利要求4所述的***，其中，所述成像设备将基线扫描与随后的扫描比较。
6.如权利要求1所述的***，还包括配置放置在患者体内的基准。
7.权利要求1所述的***，其中，定位内部基准的位置信息，所述内部基准包括一个或多个可成像的元件，所述可成像的元件包括多普勒信号、血管区域、肋骨、肾脏、腔静脉、肾上腺和输尿管。
8.如权利要求1所述的***，还包括适用于放置在患者体内、于肾动脉、肾静脉、大动脉和/或腔静脉至少其一之中的基准。
9.如权利要求8所述的***，其中，可从所述患者体外对所述基准成像。
10.如权利要求1所述的***，还包括适用于放置在患者体内的基准，所述基准是一种能够发射位置信息的换能器。
11.如权利要求10所述***，其中，所述基准换能器发射光的、机电的、射频的信号和超声波中的一种。
12.如权利要求1所述的***，其中，所述成像设备的成像方式是超声成像，所述超声被配置为追踪斑点或者内部反射。
13.如权利要求1所述的***，还包括通过热光谱使用核磁共振成像或者超声波测量或者弹性成像进行温度测量。
14.如权利要求13所述的***，其中，所述温度用于：a)参考来自MRI扫描或多普勒超声波的解剖数据以确定定位的正确程度和b)通过建模算法进一步评估能量转换的程度，以进一步确定所述治疗性换能器的参数。
15.如权利要求1所述的***，还包括动作传感器。
16.如权利要求15所述的***，其中，所述动作传感器选自一个由电磁的传感器、光的传感器、惯性的传感器、MEMS传感器以及加速计组成的组。
17.如权利要求15所述的***，其中，所述动作传感器被包含在所述治疗性换能器中，并且用于检测相对于所述患者身体所述治疗性换能器的位置，其中所述治疗性换能器用于递送超声波能量。
18.如权利要求17所述的***，其中，所述动作传感器获得的信息被反馈给所述治疗性换能器，由换能器位置的移动来重新调整治疗的位置。
19.如权利要求1所述的***，其中，探测肾动脉或者肾静脉的壁。
20.如权利要求1所述的***，还包括软件算法以确定治疗应用期间追踪的感兴趣区域。
21.如权利要求20所述的***，其中，追踪的感兴趣区域是肾动脉、肾盏、肾髓质区域、肾皮质、肾门、腹腔神经节、大动脉、肾上腺、经过肾上腺的血管、经过肾上腺的自主神经或者静脉***的任何静脉中的其一，其中所述治疗性换能器用于递送超声波能量。
22.如权利要求1所述的***，其中所述治疗性换能器用于递送超声波能量，还包括一种软件算法以确定所述超声波的瞄准区域或者焦点，焦点至少包括以下其一：动脉的中心、动脉壁、动脉和静脉的边界处。
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