CN102160897A - 无菌制造过程中工艺设备及管道***在线灭菌终点的监测方法 - Google Patents

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杨军
周瑾
顾超
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Sinopec Shanghai Engineering Co Ltd
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China Petrochemical Corp
Sinopec Shanghai Engineering Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种无菌制造过程中工艺设备及管道***在线灭菌终点的监测方法，主要解决现有技术中存在对无菌生产区***进行在线清洗、在线灭菌时，因灭菌不彻底从而无菌生产***产生微生物污染的问题。本发明通过采用包括以下步骤：a)检测灭菌***中凝水排放口处的灭菌温度、压力和时间参数；b)将检测到的灭菌温度、压力和时间参数与灭菌管道上的蒸汽阀门联动，所述蒸汽阀门通过时间继电器控制；c)当***凝水排放口处的灭菌温度、压力和时间参数达到设定值时，认为灭菌终点到达，自动切断灭菌蒸汽的技术方案较好地解决了该问题，可用于非最终灭菌无菌药品的工业生产中。

Description

无菌制造过程中工艺设备及管道***在线灭菌终点的监测方法
技术领域
本发明涉及一种无菌制造过程中工艺设备及管道***在线灭菌终点的监测方法。
背景技术
无菌药品常用于肌肉、静脉和脊髓等直接给药。所谓无菌，指没有活的微生物存在。微生物包括各种细菌、霉菌、真菌、病毒、放线菌、线粒体等。在我们生活的自然界中，微生物无处不在，如空气、水、土壤、食物、动物等。目前常用的除去微生物的方法，有化学方法和物理方法。化学方法包括采用抗生素、气化双氧水、臭氧、环氧乙烷等；物理方法包括干热灭菌、湿热蒸汽灭菌、辐射灭菌、过滤除菌法等。
根据一定的工艺在特定环境下生产出的无菌药品，还需根据其药品的特性、热耐受性、决定是否进行最后的灭菌处理，以除去可能含有的微生物。无菌药品生产所采用的灭菌方法，既要有效去除最终药品中可能含有的微生物，又要避免灭菌过程对药品有效成分的破坏和污染，还要考虑降低生产成本。因此常用热力学灭菌的方法，如121℃的流通蒸汽连续20分钟的灭菌，以达到药品灭菌的效果。采用这种方式生产的无菌药品，叫做最终灭菌药品。相对应的，对于热敏性药品如抗生素和受热易分解的药品，则不能采用这种方式进行最后的灭菌，这种药品的生产，必须对生产的全过程进行微生物控制，以保证整个制造过程中所有与药品直接接触的生产环节都达到无菌的要求。采用这种方式生产的药品，叫做非最终灭菌药品。而生产这种药品的过程，就叫做无菌制造过程。
根据药品生产质量管理规范(GMP)的要求，无菌制造过程必须在符合规定要求的具有一定空气洁净度和微生物限度的生产环境中，按照药典所规定的特定工艺进行生产。生产过程所涉及的所有组成部分，包括原辅料、直接接触药品的包装材料、工艺用水、生产工器具、环境空气等都要进行一定的灭菌/除菌处理，操作员工必须按照一定的程序更换上无菌工作服，整个生产过程必须严格控制微生物的污染。根据欧盟GMP规范，无菌制造过程中药品直接暴露于环境的核心生产区(也称为无菌生产区)，必须在洁净度为B级背景下的A级单向流保护下进行。而上述洁净度等级及其对应的微生物限度要求见下表(摘自欧盟GMP附录一：无菌生产)：
洁净室空气洁净度级别表
微生物污染限度参数表
  级别   空气样cfu/m3   沉降碟(Φ90mm)cfu/4小时(b)   接触碟(Φ55mm)cfu/碟   5指手套cfu/手套
  A   ＜1   ＜1   ＜1   ＜1
  B   10   5   5   5
  C   100   50   25   -
  D   200   100   50   -
由此可见，非最终灭菌无菌药品所采用的无菌制造过程，是药品生产中技术要求最高，微生物控制最严格的过程，整个过程必须对可能会对产品、环境造成污染的各环节进行有效的控制。
无菌生产区内的工艺设备和物料输送管道，在每批药品生产完毕后，都要按照经验证的程序，用注射用水进行反复的清洗，彻底洗去上一批生产的残留药液，然后用纯蒸汽进行湿热灭菌，除去活的微生物，使***达到无菌状态。无菌生产的配料***通常采用湿热灭菌的方法，灭菌的效果可用灭菌常数来表示。与湿热灭菌有关的常数包括：
D值：微生物的耐热系数，即使活的微生物数减少一个数量级所需要的时间。
Z值：灭菌温度系数。系指使某一种微生物的D值下降一个对数单位，灭菌温度应升高的度数，通常取10℃。
F0值：标准灭菌时间，系指灭菌物品在121℃下的等效灭菌时间。
SAL：无菌保证值，产品经灭菌后的微生物残存几率的负对数值。用于表示物品被灭菌后的无菌状态。通常取6，即灭菌后产品的微生物的污染概率不得大于10-6。
根据中国药典附录XVII灭菌法的规定，湿热灭菌条件通常为121℃*15min，121℃*30min，或116℃*40min，或采用其他温度时间参数，但必须保证SAL＜＝10-6。对热稳定性产品，可采用过度杀灭法，其SAL应该SAL＜＝10-12，热稳定性较差的产品的标准灭菌时间F0一般不低于8min。
由此可知，湿热灭菌的效果取决于灭菌温度和持续时间。当无菌操作过程完毕必须对设备、器具、输送管道进行湿热灭菌时，必须随时监控这两个参数，同时必须保证在整个灭菌过程中，灭菌***各部分的温度不能低于设定的灭菌温度。因此灭菌***必须合理设计，必须找出***温度的最低点并加以监控，以保证灭菌效果。
目前常用的无菌生产区设备和物料输送管道***，如文献CN97193796.6，一般在清洗后，采用纯蒸汽进行***灭菌，但是***的温度、压力等均在配料罐上进行监控，不能反映出整个***的最冷点的状况。虽然可以采取增加压力，提升温度，延长灭菌时间的方法加以弥补，但还是不能保证***各点均能满足基本灭菌条件要求，也即达不到规定的F0值。这样***有可能灭菌不彻底，从而使无菌药品的无菌保证度受到影响，并对用药者的身体健康和生命安全造成严重威胁。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中存在对无菌生产区***进行在线清洗、在线灭菌时，因灭菌不彻底从而无菌生产***产生微生物污染的问题，提供一种新的无菌制造过程中工艺设备及管道***在线灭菌终点的监测方法。该方法具有灭菌彻底的特点。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：一种无菌制造过程中工艺设备及管道***在线灭菌终点的监测方法，包括以下步骤：
a)检测灭菌***中凝水排放口处的灭菌温度、压力和时间参数；
b)将检测到的灭菌温度、压力和时间参数与灭菌管道上的蒸汽阀门联动，所述蒸汽阀门通过时间继电器控制；
c)当***凝水排放口处的灭菌温度、压力和时间参数达到设定值时，认为灭菌终点到达，自动切断灭菌蒸汽。
上述技术方案中，灭菌温度100～154℃，灭菌压力101.3～506.5kPa，灭菌时间15～80分钟。灭菌条件优选范围为：灭菌温度110～143℃，灭菌压力147.8～405.2kPa，灭菌时间20～60分钟。灭菌条件更优选范围为：灭菌温度115～133℃，灭菌压力202.5～303.9kPa，灭菌时间30～45分钟。
本发明中，所述压力均为绝对压力。
本发明方法，首先合理确定***在线灭菌的最冷点位置。通过将***灭菌蒸汽凝水连接至防污染凝水排放***，使得灭菌过程延伸至该凝水排放点。由于***内部配料罐、输送管道结构简单，灭菌时蒸汽均匀充满整个***，所以灭菌过程中温度最低点位置就位于远离蒸汽入口的该凝水排放点。其次，控制该凝水排放口处的灭菌温度、压力和时间参数，并与灭菌蒸汽阀门联动，通过时间继电器进行控制。在灭菌过程中，通过监测该温度最低点的温度、压力来判断整个***各处是否达到规定的灭菌参数，并在参数到达规定值后，保持一定的时间，以达到***彻底灭菌的效果，保证灭菌过程符合规定的F0值要求，取得了较好的技术效果。
下面通过实施例对本发明作进一步阐述。
具体实施方式
【实施例1】
冻干粉针生产中无菌过滤液贮罐的在线灭菌。
检测灭菌***中凝水排放口处的灭菌温度、压力和时间参数；将检测到的灭菌温度、压力和时间参数与灭菌管道上的蒸汽阀门联动，所述蒸汽阀门通过时间继电器控制；当***凝水排放口处的灭菌温度、压力和时间参数达到设定值时，认为灭菌终点到达，自动切断灭菌蒸汽。控制灭菌温度为121～123℃，压力为208.5～219.6kPa，经过17分钟后，F0值为＞8。
【实施例2～3】
按照【实施例1】的步骤。具体控制的灭菌温度、压力和时间，以及最终达到的F0值见表1。
【实施例4～6】
无菌水针生产中物料管道的在线灭菌。
按照【实施例1】的步骤。具体控制的灭菌温度、压力和时间，以及最终达到的F0值见表1。
表1
  实施例   灭菌温度，℃   灭菌压力，kPa  灭菌时间，min   F0值
  2   116～118   182.5～194.1  42   ＞8
  3   121～123   208.5～219.6  31   ＞8
  4   116～118   182.5～194.1  42   ＞8
  5   121～123   208.5～219.6  17   ＞8
  6   126～128   238.9～252.1  21   ＞8

Claims (4)

1.一种无菌制造过程中工艺设备及管道***在线灭菌终点的监测方法，包括以下步骤：
a)检测灭菌***中凝水排放口处的灭菌温度、压力和时间参数；
b)将检测到的灭菌温度、压力和时间参数与灭菌管道上的蒸汽阀门联动，所述蒸汽阀门通过时间继电器控制；
c)当***凝水排放口处的灭菌温度、压力和时间参数达到设定值时，认为灭菌终点到达，自动切断灭菌蒸汽。
2.根据权利要求1所述无菌制造过程中工艺设备及管道***在线灭菌终点的监测方法，灭菌温度100～154℃，灭菌压力101.3～506.5kPa，灭菌时间15～80分钟。
3.根据权利要求2所述无菌制造过程中工艺设备及管道***在线灭菌终点的监测方法，灭菌温度110～143℃，灭菌压力147.8～405.2kPa，灭菌时间20～60分钟。
4.根据权利要求3所述无菌制造过程中工艺设备及管道***在线灭菌终点的监测方法，灭菌温度115～133℃，灭菌压力202.6～303.9kPa，灭菌时间30～45分钟。
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