CN102159194A - 新抗体制剂 - Google Patents
新抗体制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102159194A CN102159194A CN2009801368376A CN200980136837A CN102159194A CN 102159194 A CN102159194 A CN 102159194A CN 2009801368376 A CN2009801368376 A CN 2009801368376A CN 200980136837 A CN200980136837 A CN 200980136837A CN 102159194 A CN102159194 A CN 102159194A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- seq
- antibody
- preparation
- light chain
- cdr
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2851—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the lectin superfamily, e.g. CD23, CD72
- C07K16/2854—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the lectin superfamily, e.g. CD23, CD72 against selectins, e.g. CD62
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及针对P-选择蛋白的抗体的药物制剂,制备该制剂的方法和该制剂的用途。
Description
本发明涉及针对P-选择蛋白(P-Selectin)的抗体的药物制剂,制备该制剂的方法和该制剂的用途。
第一方面,本发明涉及一种药物制剂,其包含:
1至200mg/mL的抗体;
1至100mM的缓冲液;
0.001至1%的表面活性剂;
(a)10至500mM的稳定剂;或
(b)10至500mM的稳定剂和5至500mM的张力剂;或
(c)5至500mM的张力剂,
所处pH范围是从4.0至7.0,
其中该抗体是针对P-选择蛋白的抗体。
根据本发明的制剂可以是液体形式、冻干形式或从冻干形式重建的液体形式。
针对P-选择蛋白的抗体是已知的,例如可从美国专利4,783,399、WO93/06863、Geng等(J.Biol.Chem.(生物化学杂志),266(1991)22313-22318)、WO 93/21956和WO 2005/100402中得知。
针对P-选择蛋白的示例性抗体在WO 2005/100402中描述,并且包括如下抗体,其特征在于:所述抗体的可变重链氨基酸序列CDR3选自由重链CDR3序列SEQ ID NO:38、39、40、41或42组成的组。
优选抗体的特征在于:i)包含可变重链和可变轻链,其特征在于可变重链包含CDR序列CDR1、CDR2和CDR3,并且CDR1选自由SEQ ID NO:29、30、31、32组成的组,CDR2选自由SEQ ID NO:33、34、35、36、37组成的组,CDR3选自由SEQ ID NO:38、39、40、41、42组成的组,其中相互独立地选择所述的CDR,
ii)可变轻链包含CDR序列CDR1、CDR2和CDR3,并且CDR1选自SEQ ID NO:43、44,CDR2选自SEQ ID NO:45、46以及CDR3选自SEQ ID NO:47、48、49、50、51、52,其中相互独立地选择所述的CDR,
iii)含有作为重链CDR的SEQ ID NO:2的CDR以及作为轻链CDR的SEQ ID NO:1的CDR;作为重链CDR的SEQ ID NO:4的CDR以及作为轻链CDR的SEQ ID NO:3的CDR;作为重链CDR的SEQ ID NO:6的CDR以及作为轻链CDR的SEQ ID NO:5的CDR;作为重链CDR的SEQID NO:8的CDR以及作为轻链CDR的SEQ ID NO:7的CDR;作为重链CDR的SEQ ID NO:10的CDR以及作为轻链CDR的SEQ ID NO:9的CDR;作为重链CDR的SEQ ID NO:12的CDR以及作为轻链CDR的SEQ ID NO:11的CDR;作为重链CDR的SEQ ID NO:14的CDR以及作为轻链CDR的SEQ ID NO:13的CDR;作为重链CDR的SEQ ID NO:16的CDR以及作为轻链CDR的SEQ ID NO:15的CDR;作为重链CDR的SEQ ID NO:18的CDR以及作为轻链CDR的SEQ ID NO:17的CDR;作为重链CDR的SEQ ID NO:20的CDR以及作为轻链CDR的SEQ ID NO:19的CDR;作为重链CDR的SEQ ID NO:22的CDR以及作为轻链CDR的SEQ ID NO:21的CDR,
iv)所述抗体结合P-选择蛋白并且包含独立选自由下述各项组成的组的可变重链区和可变轻链区:由氨基酸序列SEQ ID NO:2定义的重链可变结构域和由SEQ ID NO:1定义的轻链可变结构域;由氨基酸序列SEQ ID NO:4定义的重链可变结构域和由SEQ ID NO:3定义的轻链可变结构域;由氨基酸序列SEQ ID NO:6定义的重链可变结构域和由SEQ ID NO:5定义的轻链可变结构域;由氨基酸序列SEQ ID NO:8定义的重链可变结构域和由SEQ ID NO:7定义的轻链可变结构域;由氨基酸序列SEQ ID NO:10定义的重链可变结构域和由SEQ ID NO:9定义的轻链可变结构域;由氨基酸序列SEQ ID NO:12定义的重链可变结构域和由SEQ ID NO:11定义的轻链可变结构域;由氨基酸序列SEQ ID NO:14定义的重链可变结构域和由SEQ ID NO:13定义的轻链可变结构域;由氨基酸序列SEQ ID NO:16定义的重链可变结构域和由氨基酸序列SEQ ID NO:15定义的轻链可变结构域;由氨基酸序列SEQ ID NO:18定义的重链可变结构域和由SEQ ID NO:17定义的轻链可变结构域;由氨基酸序列SEQ ID NO:20定义的重链可变结构域和由SEQ ID NO:19定义的轻链可变结构域;由氨基酸序列SEQ ID NO:22定义的重链可变结构域和由SEQ ID NO:21定义的轻链可变结构域,
v)重链可变区包含独立选自由SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20和22组成的组的氨基酸序列,
vi)轻链可变区包含独立选自由SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13、15、17、19和21组成的组的氨基酸序列。
CDR序列可根据Kabat等,Sequences of Proteins of Immunological Interest(免疫学感兴趣的蛋白的序列),第5版.Public Health Service(公共保健服务),National Institutes of Health(国立卫生研究所),Bethesda,MD(1991)的标准定义来确定。每条链中的CDR通过构架氨基酸分隔。SEQ ID NO:1-22的CDR示于SEQ ID NO:29-52中。
在一个实施方案中,该抗体的特征在于:结合P-选择蛋白并且不结合补体因子C1q和/或Fc受体。这些抗体不引起依赖补体的细胞毒性(CDC)和/或抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)。优选地,该抗体特征在于:它结合P-选择蛋白、含有人源衍生的Fc部分并且不结合补体因子C1q。更优选地,抗体是人抗体或人源化抗体。
在另一个实施方案中,该抗体的特征在于:恒定链为人类来源。此类恒定链在本领域内是众所周知的并且例如由Kabat描述(参见例如Johnson和Wu,Nucleic Acid Res.(核酸研究)28(2000)214-218)。例如,有用的人重链恒定区包含独立选自由SEQ ID NO:24、25、26、27和28组成的组的氨基酸序列。例如,有用的人轻链恒定区包含SEQ ID NO:23的κ-轻链恒定区氨基酸序列。
当用于本文时,术语“结合P-选择蛋白”意指在BIAcore测定(Pharmacia Biosensor AB,Uppsala,瑞典)或在ELISA中抗体对P-选择蛋白的结合,其中纯化的P-选择蛋白或者P-选择蛋白CHO转染子包被于微量滴定板上。
在BIAcore测定中,抗体结合于表面上并且通过表面等离振子共振(SPR)测定P-选择蛋白的结合。结合的亲和性由术语ka(来自抗体/抗原复合物中的抗体的结合速率常数)、kd(解离常数)以及KD(kd/ka)来定义。在又一个实施方案中,抗体显示10-8M或更低、优选地是大约10-11至10-9M的KD(参见实施例)。因此,优选的抗体是如上文描述的抗体,其中抗体在BIAcore测定中以小于10-8M的KD值结合P-选择蛋白,优选地其中KD范围在10-11至10-9M。
优选地,抗体是IgG1或IgG4人亚型。
更优选地,抗体特征在于:抗体是在L234、L235、D270、N297、E318、K320、K322、P331和/或P329中含有至少一个突变的人抗体IgG1亚类,或在L235和S228中含有至少一个突变的人抗体IgG4亚类(根据EU索引编号)。
在P-选择蛋白特异性ELISA中,在微量滴定板内包被纯化的P-选择蛋白并且以生物素化的抗人IgG和ELISA的常规步骤测定抗体对P-选择蛋白的结合。此测定中的EC50值范围在P-选择蛋白CHO细胞上优选地在0.002和0.03μg/ml之间,即优选的抗体是那些抗体,其中对于P-选择蛋白结合的EC50值范围在ELISA测定中在存在P-选择蛋白的CHO细胞上是0.002至0.03μg/ml。在其中表达P-选择蛋白的CHO转染子包被于微量滴定板内的测定中,EC50值范围在0.01和0.08μg/ml之间,优选地在0.01和0.04μg/ml之间。
在E-选择蛋白转化子和L-选择蛋白转化子上的EC50值优选地高于100μg/ml。优选的抗体特征在于:如在其中P-选择蛋白以及E-选择蛋白和/或L-选择蛋白包被于微量滴定板内的ELISA测定中所测定的EC50值,抗体结合P-选择蛋白的特异性比结合E-选择蛋白和/或L-选择蛋白的特异性高至少1000倍。
该抗体优选地能够在P-选择蛋白氨基酸片段aa 60-75(Swiss-Prot序列P16109)存在时结合P-选择蛋白和/或非竞争性地抑制由命名为ATCC登录号HB11041细胞系分泌的抗体对P-选择蛋白的结合。
该抗体优选地在ELISA测定方式中不抑制P-选择蛋白与血小板膜糖蛋白GPIbα的相互作用。在ELISA中,作为GPIbα的可溶性细胞外部分的糖萼蛋白(glycocalicin)固定在微量滴定板的孔内,如(Romo等,J Exp Med(实验医学杂志)190:803(1999))所述,并且在用P-选择蛋白HuMabs预温育后,用抗P-选择蛋白多克隆抗体检测纯化的P-选择蛋白的结合。
优选的抗体的特征在于:其不结合C3蛋白质,更优选地特征在于:它不引起依赖补体的细胞毒性(CDC)。此外,抗体的特征可在于它不结合NK效应细胞上的Fcγ受体。优选地,抗体的特征在于:它是在L234、L235、D270、N297、E318、K320、K322、P331和/或P329中含有至少一个突变的人抗体IgG1亚类,或者是在L235和S228中含有至少一个突变的人抗体IgG4亚类(根据EU索引编号)。优选的抗体的特征在于:它不引起抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)。
更优选的抗体特征在于:它们结合P-选择蛋白并且它们包含独立选自由下述各项组成的组的可变区:由氨基酸序列SEQ ID NO:1定义的轻链可变结构域和由SEQ ID NO:2定义的重链可变结构域;由氨基酸序列SEQ ID NO:3定义的轻链可变结构域和由SEQ ID NO:4定义的重链可变结构域;由氨基酸序列SEQ ID NO:5定义的轻链可变结构域和由SEQ ID NO:6定义的重链可变结构域;由氨基酸序列SEQ ID NO:7定义的轻链可变结构域和由SEQ ID NO:8定义的重链可变结构域;由氨基酸序列SEQ ID NO:9定义的轻链可变结构域和由SEQ ID NO:10定义的重链可变结构域;由氨基酸序列SEQ ID NO:11定义的轻链可变结构域和由SEQ ID NO:12定义的重链可变结构域;由氨基酸序列SEQ ID NO:13定义的轻链可变结构域和由SEQ ID NO:14定义的重链可变结构域;由氨基酸序列SEQ ID NO:15定义的轻链可变结构域和由SEQ ID NO:16定义的重链可变结构域;由氨基酸序列SEQ ID NO:17定义的轻链可变结构域和由SEQ ID NO:18定义的重链可变结构域;由氨基酸序列SEQ ID NO:19定义的轻链可变结构域和由SEQ ID NO:20定义的重链可变结构域;和由氨基酸序列SEQ ID NO:21定义的轻链可变结构域和由SEQ ID NO:22定义的重链可变结构域。
优选地,抗体包含由氨基酸序列SEQ ID NO:3定义的轻链可变结构域和由SEQ ID NO:4定义的重链可变结构域。
优选的抗体特征在于:抗体是人IgG4亚类或包含至少一种导致不结合补体因子C1q的氨基酸突变。这些变体抗体包含例如独立选自由SEQ ID NO:25或SEQ ID NO:26和SEQ ID NO:28组成的组的氨基酸序列。
在本文中,抗P-选择蛋白“变体”抗体指这样的分子,其因在抗P-选择蛋白“亲本”抗体氨基酸序列内添加、缺失和/或置换一个或多个氨基酸残基而在氨基酸序列上与亲本抗体序列不同。优选地,变体在亲本抗体的一个或多个恒定区或可变区、更优选地在恒定区内包含一个或多个氨基酸置换。例如,变体可以在亲本抗体的一个或多个可变区内包含至少1个,例如大约1个至大约10个,并且优选地大约2个至大约5个置换。通常,变体具有与亲本抗体的恒定结构域序列和/或可变结构域序列至少90%、更优选至少95%并且最优选至少99%的氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
在本文中,将对这种序列的同一性或同源性定义为在比对序列和根据需要导入缺口以获得最大序列同一性百分数后,候选序列中与亲本抗体残基相同的氨基酸残基的百分数。抗体序列的N末端、C末端或内部延伸、缺失或***均不应解释为影响序列同一性或同源性。变体保留了结合人P-选择蛋白的能力并且优选地具有优于亲本抗体特性的特性。例如,变体可具有较强的结合亲和性、增强的治疗重度肢体局部缺血或周围动脉硬化闭塞症(critical limb ischemia or peripheral arterial occlusive disease,CLI/PAOD)相关疾病的能力。
本文中特别感兴趣的变体抗体是当与亲本抗体相比时,因消除对Fcγ受体的结合而在粘着测定(adhesion assay)中在抑制活性上表现出至少大约4倍增强的变体抗体。
在本文中,“亲本”抗体是由用于制备变体的氨基酸序列编码的抗体。优选地,亲本抗体具有人构架区并且根据需要具有人抗体恒定区。例如,亲本抗体可以是人源化抗体或人抗体。
此外,本发明的抗体包括了具有不影响或不改变以上提及的本发明抗体特征的“保守序列修饰”、核苷酸序列修饰和氨基酸序列修饰的抗体。可以通过本领域内已知的标准技术如定点诱变和PCR-介导的诱变导入修饰。保守氨基酸置换包括其中氨基酸残基用具有相似侧链的氨基酸残基置换的保守氨基酸置换。在本领域中已经定义了具有相似侧链的氨基酸残基的家族。这些家族包括具有碱性侧链的氨基酸(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、具有酸性侧链的氨基酸(例如天冬氨酸、谷氨酸)、具有不带电荷极性侧链的氨基酸(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸)、具有非极性侧链的氨基酸(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸)、具有β分支侧链的氨基酸(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和具有芳香族侧链的氨基酸(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。因此,可以优选地用来自相同侧链家族的另一种氨基酸残基替代在人抗P-选择蛋白抗体中被预测为非必需的氨基酸残基。
可基于如由Riechmann等,Nature(自然)332(1988)323-327和Queen等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(美国科学院院刊)86(1989)10029-10033描述的分子建模,通过诱变实施氨基酸置换。
还优选的抗体包含如由SEQ ID NO:23定义的κ轻链恒定区。
还优选的抗体是那些抗体,其定义为IgG1v1(PVA-236,GLPSS331,由以下指定:E233P,L234V,L235A,δG236,A327G,A330S,P331S)、IgG1v2(L234A,L235A)和IgG4v1(S228P,L235E)。
序列表的描述:
SEQ ID NO:1 LC1004-001轻链,HuMab 1004-001的可变结构域
SEQ ID NO:2 LC1004-001重链,HuMab 1004-001的可变结构域
SEQ ID NO:3 LC1004-002轻链,HuMab 002可变结构域
SEQ ID NO:4 LC1004-002重链,HuMab 002可变结构域
SEQ ID NO:5 LC1004-003轻链,HuMab 003的可变结构域
SEQ ID NO:6 LC1004-003重链,HuMab 003的可变结构域
SEQ ID NO:7 LC1004-004轻链(I),HuMab 004(I)的可变结构域
SEQ ID NO:8 LC1004-004重链(I),HuMab 004(I)的可变结构域
SEQ ID NO:9 LC1004-004轻链(II),HuMab 004(II)的可变结构域
SEQ ID NO:10 LC1004-004重链(II),HuMab 004(II)的可变结构域
SEQ ID NO:11轻链,HuMab 005的可变结构域
SEQ ID NO:12重链,HuMab 005的可变结构域
SEQ ID NO:13轻链,HuMab 010(I)的可变结构域
SEQ ID NO:14重链,HuMab 010(I)的可变结构域
SEQ ID NO:15轻链,HuMab 010(II)的可变结构域
SEQ ID NO:16重链,HuMab 010(II)的可变结构域
SEQ ID NO:17轻链,HuMab 010(III)的可变结构域
SEQ ID NO:18重链,HuMab 010(III)的可变结构域
SEQ ID NO:19轻链,HuMab 011的可变结构域
SEQ ID NO:20重链,HuMab 011的可变结构域
SEQ ID NO:21轻链,HuMab 017的可变结构域
SEQ ID NO:22重链,HuMab 017的可变结构域
SEQ ID NO:23 κ轻链恒定区
SEQ ID NO:24 γ1重链恒定区
SEQ ID NO:25 γ1重链恒定区PVA236/GLPSS331(IgG1v1)
SEQ ID NO:26 γ1重链恒定区L234A/L235A(IgG1v2)
SEQ ID NO:27 γ4重链恒定区
SEQ ID NO:28 γ4重链恒定区S228/L235E(IgG4v1)
SEQ ID NO:29-32重链CDR1
SEQ ID NO:33-37重链CDR2
SEQ ID NO:38-42重链CDR3
SEQ ID NO:43-44轻链CDR1
SEQ ID NO:45-46轻链CDR2
SEQ ID NO:47-52轻链CDR3
在一个实施方案中,本发明提供制剂,在该制剂中抗体以范围在10至150mg/mL,优选在10至50mg/mL的量存在。针对P-选择蛋白的拮抗性单克隆抗体可通过杂交瘤细胞系产生。优选的杂交瘤细胞系是hu-Mab<P-选择蛋白>LC 1004-001(抗体HuMab 001)hu-Mab<P-选择蛋白>LC 1004-002(抗体HuMab 002)和hu-Mab<P-选择蛋白>LC 1004-017(抗体HuMab 017),它们在国际认可用于专利程序目的的微生物保藏布达佩斯条约下,保藏在德国的德意志微生物保藏中心(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH(DSMZ),Germany):
根据本发明的制剂中有用的抗体优选地通过重组方法产生,例如通过WO2006/072564中描述的那些。此类方法在本领域内是众所周知的并且包括在原核细胞和真核细胞中表达蛋白质,随后分离抗体多肽并且通常纯化至可药用的纯度。为了表达蛋白质,通过标准方法将编码重链和轻链或其片段的核酸插至表达载体内。在适宜的原核宿主细胞或真核宿主细胞如CHO细胞、NS0细胞、SP2/0细胞、HEK293细胞、COS细胞、酵母或大肠杆菌(E.coli)细胞内进行表达,并且从细胞(上清液或裂解后的细胞)通过标准技术回收抗体,标准技术包括碱/SDS处理、CsCl显带(banding)、柱层析、琼脂糖凝胶电泳和其它本领域众所周知的技术(例如在WO2006/072564中描述的技术)。
当用于本发明时,术语“缓冲液”表示药用赋形剂,其稳定药物制品的pH。适当的药用缓冲液是本领域众所周知的并且可从文献中找到。优选的药用缓冲液包括但不限于,组氨酸-缓冲液、柠檬酸-缓冲液、琥珀酸-缓冲液、乙酸-缓冲液和磷酸-缓冲液。还优选的缓冲液包括L-组氨酸或L-组氨酸与L-组氨酸氢氯化物的混合物,用本领域已知的酸或碱进行pH调节。上述缓冲液通常以约1mM到约100mM,优选地约5mM到约50mM,和更优选地约10-20mM的量使用。不依赖于所用的缓冲液,可以用本领域已知的酸或碱,例如盐酸、乙酸、磷酸、硫酸和柠檬酸,氢氧化钠和氢氧化钾,将pH调节为包括约4.0到约7.0,和优选地约5.0到约6.5,并且还优选地约5.5到约6.0的值。
当用于本文时,术语“表面活性剂”表示药用赋形剂,其用于保护蛋白制剂抵抗机械应力如搅动和剪切。药用表面活性剂的实例包括,聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯(Tween)、聚氧乙烯烷基醚(Brij)、烷基酚聚氧乙烯醚(Triton-X)、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆,Pluronic)和十二烷基硫酸钠(SDS)。优选的聚氧乙烯山梨糖醇-脂肪酸酯是聚山梨酯20(以商标名吐温20TM出售)和聚山梨酯80(以商标名吐温80TM出售)。优选的聚乙烯-聚丙二醇共聚物是以名称PluronicF68或Poloxamer 188TM出售的那些。优选的聚氧乙烯烷基醚是以商标名BrijTM出售的那些。优选的烷基酚聚氧乙烯醚以商标名Triton-X出售。当使用聚山梨酯20(吐温20TM)和聚山梨酯80(吐温80TM)时,它们通常以约0.001到约1%,优选地约0.005到约0.1%,和更优选地约0.01到约0.04%w/v(重量/体积)的浓度范围使用。
术语“稳定剂”指药用赋形剂,其保护活性药物成分和/或制剂在制造、储存和应用中不受化学和/或物理降解。Cleland等(1993),Crit Rev Ther Drug Carrier Syst(治疗药物载体***重要评论)10(4):307-77,Wang(1999)Int J Pharm 185(2):129-88,Wang(2000)Int J Pharm(国际药剂学杂志)203(1-2):1-60和Chi等(2003)Pharm Res(药学研究)20(9):1325-36综述了蛋白质药物的化学和物理降解途径。稳定剂包括但不限于糖、氨基酸、多元醇、环糊精(例如羟丙基-β-环糊精、硫代丁基乙基-β-环糊精、β-环糊精)、聚乙二醇(例如PEG 3000、PEG3350、PEG4000、PEG6000)、白蛋白、人血清白蛋白(HSA)、牛血清白蛋白(BSA)、盐(例如氯化钠、氯化镁、氯化钙)、螯合剂(例如下文定义的EDTA)。如上文提及的,稳定剂可以约10至约500mM的量,优选以约10至约300mM的量且更优选约100mM至约300mM的量存在于制剂中。
当用于本文时,术语“糖”表示单糖或寡糖。单糖是单体的碳水化合物,其不被酸水解,包括单糖及其衍生物例如氨基糖。单糖的实例包括葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、山梨糖、核糖、脱氧核糖、神经氨酸。寡糖是一种碳水化合物,其由通过分支的或链中的糖苷键连接的多于一个单体糖单元组成。寡糖内的单体糖单元可相同或不同。取决于单体糖单元的数目,寡糖是二-、三-、四-、戊-等等糖。相比于多糖,单糖和寡糖是可溶于水的。寡糖的实例包括蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖和棉子糖。优选的糖是蔗糖和海藻糖,最优选的是海藻糖。
当用于本文时,术语“氨基酸”表示药用有机分子,其具有相对于羧基位于α-位的氨基部分。氨基酸的实例包括精氨酸、甘氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、丝氨酸、脯氨酸。氨基酸通常以约10至500mM的量,优选以约10至约300mM的量且更优选以约100至约300mM的量使用。
当用于本文时,术语“多元醇”表示具有多于一个羟基的药用醇。适当的多元醇包括但不限于甘露醇、山梨醇、丙三醇、葡聚糖、甘油、阿糖醇、丙二醇、聚乙二醇、及其组合。多元醇可以约10mM至约500mM的量、优选以约10至约300mM的量且更优选以约100至约300mM的量使用。
稳定剂内的一个亚组是“冻干保护剂(lyoprotectant)”。术语“冻干保护剂(lyoprotectant)”表示药用赋形剂,其保护不稳定的活性成分(例如蛋白质)抵抗冷冻干燥过程、随后的存储和重建过程中的失稳(destabilizing)条件。冻干保护剂包括但不限于由糖、多元醇(如例如糖醇)和氨基酸组成的组。优选的冻干保护剂可选自由下述各项组成的组:糖(如蔗糖,海藻糖,乳糖,葡萄糖,甘露糖,麦芽糖,半乳糖,果糖,山梨糖,棉子糖,神经氨酸)、氨基糖(如葡糖胺,半乳糖胺,N-甲基葡糖胺(“甲葡胺”)、多元醇(如甘露醇和山梨醇)和氨基酸(如精氨酸和甘氨酸)或其混合物。冻干保护剂通常以约10至500mM的量,优选以约10至约300mM的量且更优选以约100至约300mM的量使用。
稳定剂内的一个亚组是抗氧化剂。术语“抗氧化剂”表示药用赋形剂,其防止活性药物成分的氧化。抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸、谷胱甘肽(gluthathion)、半胱氨酸、甲硫氨酸、柠檬酸、EDTA。抗氧化剂可以约0.01至约100mM的量,优选以约5至约50mM的量且更优选以约5至约20mM的量使用。
当用于本文时,术语“张力剂(tonicity agents)”表示药用张力剂。张力剂用于调节制剂的张力。制剂可以是低张力的、等张力的或高张力的。等张性一般是指溶液的渗透压通常相对于人血清的渗透压。根据本发明的制剂可以是高张的、等张的或低张的但将优选是等张的。等张的制剂是液体或从固体形式(如冻干形式)重建的液体,并且表示具有与它所比较的一些其它溶液(如生理盐溶液和血清)相同的张力的溶液。适当的张力剂包括但不限于氯化钠、氯化钾、甘油和来自于氨基酸、糖特别是葡萄糖的组的任何成分。张力剂通常以约5mM至约500mM的量使用。
在稳定剂和张力剂内存在一组化合物,其能以两种方式发挥作用,即它们可以同时是稳定剂和张力剂。其实例可在下述组中找到:糖、氨基酸、多元醇、环糊精、聚乙二醇和盐。同时是稳定剂和张力剂的糖的一个实例是海藻糖。
组合物还可以包含辅药如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过灭菌程序以及通过包含多种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、酚、山梨酸等确保阻止微生物的存在。防腐剂通常以约0.001至约2%(w/v)的量使用。防腐剂包括但不限于乙醇、苯甲醇、酚、间甲酚、对-氯-间甲酚、甲基或丙基对羟基苯甲酸酯、苯扎氯铵。
当用于本文时,术语“液体”与根据本发明的制剂联系表示大气压下在至少约2到约8℃的温度是液体的制剂。
当用于本文时,术语“冻干的”与根据本发明的制剂联系表示通过本领域本身已知的冷冻-干燥方法制造的制剂。溶剂(例如水)如下去除:通过冷冻随后在真空下升华并且残余的水在升高的温度下解吸。冷冻干燥物通常具有约0.1至5%(w/w)的残余水分并且以粉末或物理稳定的团块存在。冷冻干燥物的特征是在添加重建介质后迅速溶解。
当用于本文时,术语“重建的制剂”与根据本发明的制剂联系时表示冻干并通过添加重建介质重新溶解的制剂。重建介质包括但不限于注射用水(WFI)、抑菌性注射用水(BWFI)、氯化钠溶液(例如0.9%(w/v)NaCl)、葡萄糖溶液(例如5%葡萄糖)、含表面活性剂的溶液(例如0.01%聚山梨酯20)、pH-缓冲溶液(例如磷酸盐-缓冲溶液)。
根据本发明的制剂具有新的和创造性的特性,对患有哮喘或变应性疾病的患者有益处。
本发明还包括根据本发明的制剂在制备用于哮喘治疗的药物中的用途。
本发明的组合物可通过本领域已知的多种方法施用。技术人员将理解施用途径和/或方式将根据所期望的结果而变化。
为通过某些施用途径来施用本发明的组合物,可能需要将组合物稀释在稀释剂中。药用稀释剂包括盐水、葡萄糖、林格液(Ringer)和水性缓冲溶液。
当用于本文时,短语“肠胃外施用”和“经肠胃外施用”意指除肠道施用和局部施用以外的施用模式,一般通过注射,并且包括且不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、角质层下、关节内、被膜下、蛛网膜下、椎内、硬膜外和胸骨内的注射和输注。
组合物必须是无菌的并且具有如此程度的流动性以至可通过注射器递送该组合物。除水以外,载体还可以是等渗的缓冲盐溶液、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。
根据本发明的制剂可通过静脉内(i.v.)、皮下(s.c.)或任何其它肠胃外方式(如药学领域中已知的那些方式)施用。
根据本发明的制剂可通过本领域已知的方法制备,例如超滤-透析过滤、透析、添加和混合、冷冻干燥、重建及其组合。制备根据本发明的制剂的实例可在下文中找到。
实施例
实施例1:液体制剂的制备
如WO 2005/100402中的描述制备和发酵并纯化的huMAb-P-选择蛋白以浓度约22至27mg/mL在20mM组氨酸缓冲液在pH约6.0中提供,或在20mM醋酸盐缓冲液在pH约5.2中提供。
为制备液体制剂huMAb-P-选择蛋白,赋形剂(例如海藻糖)作为2-10-倍母液添加到抗体溶液中。然后作为2至200-倍母液或作为纯的表面活性剂来添加表面活性剂。最后蛋白浓度通过缓冲液调整至最终约15mg/mL的huMAb-P-选择蛋白浓度。
所有制剂通过0.22μm低蛋白结合过滤器无菌过滤,并在氮气下无菌填充至无菌6mL玻璃瓶中,该玻璃瓶通过ETFE(乙烯和四氟乙烯共聚物)-包被的橡皮塞和铝钳口盖(alucrimp cap)封闭。填充体积大约2.4mL。这些制剂在不同ICH气候条件(5℃、25℃和40℃)下存储不同的时间间隔,并通过振荡(以振荡频率200min-1在5℃中振荡1周)和冻-融胁迫方法施加应力。在应用应力测试之前和之后对样品进行分析,分析方法如下:1)紫外分光光度法,和2)尺寸排阻层析(SEC)。
使用尺寸排阻层析(SEC)检测制剂中可溶高分子量种类(聚集物)和低分子量水解产物(LMW)。该方法在装有TOSOH BIOSCIENCE TSK G3000SWXL柱的Water Alliance 2795 HPLC仪上进行。完整单体、聚集物和水解产物通过等度洗脱谱(isocratic elution profile)使用0.2M K2HPO4/KOH、0.25M KCL、pH 7.0作为流动相分离,并在波长280nm检测。用于确定蛋白含量的紫外光谱法在Varian Cary Bio紫外分光光度计上在波长范围240nm至400nm进行。干净蛋白样品通过相应制剂缓冲液稀释至约0.5mg/mL。蛋白质浓度根据方程1计算。
280nm的紫外光吸收通过320nm的光散射纠正并乘以稀释因子,该因子通过干净样品和稀释缓冲液称量的质量和密度确定。该分子除以试管径长d和消光系数ε的乘积。
表1:
实施例2:冻干制剂的制备以及从冻干制剂重建的液体制剂的制备
如WO 2005/100402中的描述制备和发酵并纯化的huMAb-P-选择蛋白以浓度约22至27mg/mL在20mM组氨酸缓冲液在pH约6.0中提供,或在20mM琥珀酸盐缓冲液在pH约5.2中提供,并使用表2中报道的冷冻-干燥循环冻干。
表2:I型冷冻-干燥循环
产物首先从室温冷却至约5℃(预冷),随后以约1℃/min的板冷却速率在-40℃进行冷冻步骤,随后在-40℃进行保持步骤约2小时。第一干燥步骤在板温度约-25℃和室压约80微巴(μbar)进行约65小时。然后,第二干燥步骤开始以温度斜度(ramp)0.2℃/min从-25℃至25℃,随后在25℃在室压约80微巴(μbar)进行保持步骤至少5小时。
冻干在Usifroid SMH-90 LN2冷冻-干燥器(Usifroid,Maurepas,France)中进行。所有冻干团块具有的残余水含量通过Karl-Fischer法确定约为0.1至2.0%。冷冻-干燥的样品在不同温度下温育不同的时间间隔。
冻干制剂通过注射用水(WFI)重建至终体积5.3mL,产生抗体浓度约15mg/mL的等张制剂。冷冻-干燥团块的重建时间低于1分钟。对重建样品的分析在重建后立即进行,或者在25℃温育重建的液体样品24小时之后进行。
样品通过1)紫外分光光度法和2)尺寸排阻层析(SEC)进行分析。
表3
Claims (11)
1.一种药物制剂,其包含:
1至200mg/mL的抗体;
1至100mM的缓冲液;
0.001至1%的表面活性剂;
(a)10至500mM的稳定剂;或
(b)10至500mM的稳定剂和5至500mM的张力剂;或
(c)5至500mM的张力剂,
所处pH范围是从4.0至7.0,
其中该抗体是针对P-选择蛋白的抗体。
2.根据权利要求1的制剂,其是液体制剂或冻干制剂或从冻干制剂重建的液体制剂。
3.根据权利要求1或2的制剂,其中该抗体的浓度范围为10mg/mL至150mg/ml。
4.根据权利要求1至3中任意一项的制剂,其中该稳定剂是海藻糖。
5.根据权利要求1至4中任意一项的制剂,其中该表面活性剂是聚山梨酯。
6.根据权利要求1至5中任意一项的制剂,其中该缓冲液是组氨酸-缓冲液。
7.根据权利要求1至6中任意一项的制剂,其包含张力剂。
8.根据权利要求1至7中任意一项的制剂,其中该张力剂是海藻糖。
9.权利要求1的制剂,其包含:
1至50mg/mL huMAb-P-选择蛋白,20mM L-组氨酸盐酸盐,240mM海藻糖,0.02%聚山梨酯20,处于pH 6.0;
或
1至50mg/mL huMAb-P-选择蛋白,20mM醋酸钠,140mM海藻糖,75mM甘氨酸,0.04%聚山梨酯20,处于pH 5.2;
或
1至50mg/mL huMAb-P-选择蛋白,20mM L-组氨酸盐酸盐,240mM海藻糖,0.02%聚山梨酯20,处于pH 6.0;
或
1至50mg/mL huMAb-P-选择蛋白,20mM琥珀酸盐,240mM海藻糖,20mM精氨酸,0.02%聚山梨酯20,处于pH 6.0。
10.根据权利要求1-20中任意一项的制剂在制备用于治疗哮喘或***反应的药物中的用途。
11.上文所描述的发明。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP08164746.3 | 2008-09-19 | ||
EP08164746 | 2008-09-19 | ||
PCT/EP2009/061692 WO2010031720A2 (en) | 2008-09-19 | 2009-09-09 | Novel antibody formulation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102159194A true CN102159194A (zh) | 2011-08-17 |
Family
ID=41231968
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2009801368376A Pending CN102159194A (zh) | 2008-09-19 | 2009-09-09 | 新抗体制剂 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20100074903A1 (zh) |
EP (1) | EP2328559B1 (zh) |
JP (2) | JP5524967B2 (zh) |
KR (2) | KR20140019035A (zh) |
CN (1) | CN102159194A (zh) |
AU (1) | AU2009294680A1 (zh) |
BR (1) | BRPI0918419A2 (zh) |
CA (1) | CA2736198A1 (zh) |
CL (1) | CL2011000561A1 (zh) |
ES (1) | ES2531385T3 (zh) |
IL (1) | IL211190A0 (zh) |
MX (1) | MX2011002402A (zh) |
PE (1) | PE20110302A1 (zh) |
SG (1) | SG2014011365A (zh) |
WO (1) | WO2010031720A2 (zh) |
ZA (1) | ZA201101343B (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104105506A (zh) * | 2012-03-08 | 2014-10-15 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗-p-选择蛋白抗体制剂 |
CN105611938A (zh) * | 2013-10-24 | 2016-05-25 | 免疫医疗有限责任公司 | 稳定的水性抗体配制品 |
CN110167531A (zh) * | 2017-01-11 | 2019-08-23 | 赛特瑞恩股份有限公司 | 稳定的液体调配物 |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9345661B2 (en) | 2009-07-31 | 2016-05-24 | Genentech, Inc. | Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof |
AR078161A1 (es) | 2009-09-11 | 2011-10-19 | Hoffmann La Roche | Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento. |
EP2538973A2 (en) | 2010-02-26 | 2013-01-02 | Novo Nordisk A/S | Stable antibody containing compositions |
WO2011147921A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Novo Nordisk A/S | Stable multi-dose compositions comprising an antibody and a preservative |
SG189220A1 (en) * | 2010-10-06 | 2013-05-31 | Regeneron Pharma | Stabilized formulations containing anti-interleukin-4 receptor (il-4r) antibodies |
AR087305A1 (es) | 2011-07-28 | 2014-03-12 | Regeneron Pharma | Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit |
EP4088736A1 (en) | 2011-10-25 | 2022-11-16 | Prothena Biosciences Limited | Humanized anti-amyloid antibody formulations and methods |
CN105025925A (zh) * | 2013-03-15 | 2015-11-04 | 拜尔健康护理有限责任公司 | 抗-催乳素受体抗体制剂 |
GB201403775D0 (en) * | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
CA2995645A1 (en) | 2015-08-18 | 2017-02-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-pcsk9 inhibitory antibodies for treating patients with hyperlipidemia undergoing lipoprotein apheresis |
WO2017132827A1 (en) | 2016-02-02 | 2017-08-10 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Pd-1 antibodies |
WO2018083248A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
CA3129901A1 (en) | 2019-02-18 | 2020-08-27 | Eli Lilly And Company | Therapeutic antibody formulation |
EP4301411A1 (en) * | 2021-03-03 | 2024-01-10 | Allakos Inc. | Anti-siglec-8 antibody formulations |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5800815A (en) * | 1903-05-05 | 1998-09-01 | Cytel Corporation | Antibodies to P-selectin and their uses |
US4783399A (en) | 1984-05-04 | 1988-11-08 | Scripps Clinic And Research Foundation | Diagnostic system for the detection of cytomegalovirus |
EP0606391B1 (en) | 1991-09-30 | 1998-08-05 | Biogen, Inc. | Inhibition of vascular narrowing using anti-padgem antibodies |
EP0642356B1 (en) * | 1992-05-05 | 2003-04-16 | Aeres Biomedical Limited | Antibodies to p-selectin and their uses |
DE69810481T2 (de) * | 1997-06-13 | 2003-09-25 | Genentech Inc | Stabilisierte antikörperformulierung |
WO2003039485A2 (en) * | 2001-11-08 | 2003-05-15 | Protein Design Labs | Stable liquid pharmaceutical formulation of igg antibodies |
US8188231B2 (en) * | 2002-09-27 | 2012-05-29 | Xencor, Inc. | Optimized FC variants |
US7317091B2 (en) * | 2002-03-01 | 2008-01-08 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
RU2368622C2 (ru) | 2004-04-13 | 2009-09-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Антитела к р-селектину |
AU2006220828A1 (en) * | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Anti-MAdCAM antibody compositions |
EP1988922A4 (en) * | 2006-02-03 | 2010-06-02 | Medimmune Llc | PROTEIN FORMULATIONS |
TW200806317A (en) * | 2006-03-20 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Methods for reducing protein aggregation |
RU2009126420A (ru) * | 2006-12-11 | 2011-01-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Парентеральная лекарственная форма антитела к абета |
-
2009
- 2009-09-09 PE PE2011000614A patent/PE20110302A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-09-09 JP JP2011527294A patent/JP5524967B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-09 KR KR1020147001758A patent/KR20140019035A/ko active IP Right Grant
- 2009-09-09 ES ES09782818T patent/ES2531385T3/es active Active
- 2009-09-09 EP EP09782818.0A patent/EP2328559B1/en active Active
- 2009-09-09 AU AU2009294680A patent/AU2009294680A1/en not_active Abandoned
- 2009-09-09 CA CA2736198A patent/CA2736198A1/en not_active Abandoned
- 2009-09-09 MX MX2011002402A patent/MX2011002402A/es active IP Right Grant
- 2009-09-09 BR BRPI0918419A patent/BRPI0918419A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-09-09 SG SG2014011365A patent/SG2014011365A/en unknown
- 2009-09-09 KR KR1020117006209A patent/KR20110047232A/ko active Application Filing
- 2009-09-09 CN CN2009801368376A patent/CN102159194A/zh active Pending
- 2009-09-09 WO PCT/EP2009/061692 patent/WO2010031720A2/en active Application Filing
- 2009-09-15 US US12/559,555 patent/US20100074903A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-02-10 IL IL211190A patent/IL211190A0/en not_active IP Right Cessation
- 2011-02-18 ZA ZA2011/01343A patent/ZA201101343B/en unknown
- 2011-03-17 CL CL2011000561A patent/CL2011000561A1/es unknown
-
2012
- 2012-07-30 US US13/561,233 patent/US20120321638A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-04-01 US US13/854,254 patent/US20130209478A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-19 US US14/031,199 patent/US20140093512A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-01-17 JP JP2014006650A patent/JP2014094958A/ja active Pending
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104105506A (zh) * | 2012-03-08 | 2014-10-15 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗-p-选择蛋白抗体制剂 |
CN105611938A (zh) * | 2013-10-24 | 2016-05-25 | 免疫医疗有限责任公司 | 稳定的水性抗体配制品 |
CN112107538A (zh) * | 2013-10-24 | 2020-12-22 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 稳定的水性抗体配制品 |
CN113350278A (zh) * | 2013-10-24 | 2021-09-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 稳定的水性抗体配制品 |
CN113350278B (zh) * | 2013-10-24 | 2023-03-24 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 稳定的水性抗体配制品 |
CN110167531A (zh) * | 2017-01-11 | 2019-08-23 | 赛特瑞恩股份有限公司 | 稳定的液体调配物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BRPI0918419A2 (pt) | 2015-11-24 |
AU2009294680A1 (en) | 2010-03-25 |
WO2010031720A3 (en) | 2010-09-23 |
EP2328559B1 (en) | 2015-01-07 |
CA2736198A1 (en) | 2010-03-25 |
JP5524967B2 (ja) | 2014-06-18 |
EP2328559A2 (en) | 2011-06-08 |
US20140093512A1 (en) | 2014-04-03 |
JP2012502942A (ja) | 2012-02-02 |
US20100074903A1 (en) | 2010-03-25 |
SG2014011365A (en) | 2014-05-29 |
CL2011000561A1 (es) | 2011-09-02 |
ES2531385T3 (es) | 2015-03-13 |
MX2011002402A (es) | 2011-04-05 |
PE20110302A1 (es) | 2011-05-21 |
KR20110047232A (ko) | 2011-05-06 |
JP2014094958A (ja) | 2014-05-22 |
WO2010031720A2 (en) | 2010-03-25 |
ZA201101343B (en) | 2011-11-30 |
US20120321638A1 (en) | 2012-12-20 |
IL211190A0 (en) | 2011-04-28 |
US20130209478A1 (en) | 2013-08-15 |
KR20140019035A (ko) | 2014-02-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102159194A (zh) | 新抗体制剂 | |
EP3143047B1 (en) | Belimumab formulation | |
US11241498B2 (en) | Room temperature stable lyophilized protein | |
US20100098712A1 (en) | Pharmaceutical formulation of an antibody against OX40L | |
MX2014013434A (es) | Formulaciones liofilizadas y acuosas de anticuerpo anti-cd40. | |
TW201200152A (en) | Novel antibody formulation | |
AU2007331712A1 (en) | Abeta antibody parenteral formulation | |
US20090068196A1 (en) | Pharmaceutical formulation of an antibody against IL13Ralpha1 | |
JP6339578B2 (ja) | Gm−csf中和化合物を含む凍結乾燥製剤 | |
BR112016025126B1 (pt) | Composição aquosa compreendendo anticorpo neutralizante de gmcsf, e uso da mesma | |
BR112020000566A2 (pt) | formulação farmacêutica, uso da formulação e invenção | |
KR20150075083A (ko) | Gm-csf를 중화하는 화합물을 포함하는 액체 제제 | |
US20090208509A1 (en) | Pharmaceutical formulation of an antibody against IL-1R | |
EP2822596A1 (en) | Anti-p-selectin antibody formulation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20110817 |