CN102144963B - 胞磷胆碱钠葡萄糖注射液及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种胞磷胆碱钠葡萄糖注射液及其制备工艺，主要由活性成分胞磷胆碱钠，等渗剂葡萄糖，稳定剂和pH调节剂以及注射用水组成；稳定剂选自苹果酸及其盐类化合物以及亚硫酸盐类化合物的一种或两种；pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、苹果酸以及苹果酸钠的一种或一种以上；活性成分胞磷胆碱钠与等渗剂葡萄糖的重量比为1∶20～100，活性成分胞磷胆碱钠与稳定剂的重量比为1∶0.02～2。通过加入稳定剂，解决了注射液在生产和贮藏过程中受热不稳定和有关物质超标的问题，提高了药品的质量稳定性和安全有效性。

Description

胞磷胆碱钠葡萄糖注射液及其制备工艺

技术领域

本发明涉及西药药品及其制备工艺，特别是涉及胞磷胆碱钠葡萄糖注射液及其制备工艺。

背景技术

胞磷胆碱钠葡萄糖注射液主药的化学名称为：胆碱胞嘧啶核苷二磷酸酯的单钠盐。

本品为核苷衍生物，胞磷胆碱可增强脑干网状结构、尤其是与意识密切相关的上行网状结构激活***的机能；增加锥体***的机能，改善运动麻痹；改善大脑循环，通过减少大脑血流阻力，增加大脑血流而促进大脑物质代谢，对促进大脑功能恢复和促进苏醒等具有一定作用。

本品在生产和贮藏过程中，质量考察指标有关物质升高，已经颁布的2010版中国药典中收载了胞磷胆碱钠葡萄糖注射液，有关物质规定得较为严格。而现有胞磷胆碱钠葡萄糖注射液存在热稳定性较差以及有关物质超标的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定性更好的胞磷胆碱钠葡萄糖注射液。

本发明的目的是这样实现的：一种胞磷胆碱钠葡萄糖注射液，主要由活性成分胞磷胆碱钠和等渗剂葡萄糖以及注射用水组成，还具有稳定剂以及pH调节剂；

稳定剂选自苹果酸及其盐类化合物以及亚硫酸盐类化合物的一种或两种；

pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、苹果酸以及苹果酸钠的一种或一种以上；

所述活性成分胞磷胆碱钠与等渗剂葡萄糖的重量比为1∶20～100，活性成分胞磷胆碱钠与稳定剂的重量比为1∶0.02～2。

上述稳定剂为苹果酸和亚硫酸钠，或者苹果酸钠和亚硫酸氢钠，或者苹果酸和焦亚硫酸钠，或者苹果酸钠和亚硫酸钠。

本发明的又一目的是提供上述胞磷胆碱钠葡萄糖注射液的制备工艺。

本发明的又一目的是这样实现的：一种胞磷胆碱钠葡萄糖注射液的制备工艺，主要包括以下步骤：

a、于浓配罐中加适量注射用水，加热，投入处方量的葡萄糖以及稳定剂，搅拌溶解，加入处方量的注射用活性炭，煮沸15分钟，溶液经钛棒过滤器脱碳，滤液泵入稀配罐中；

b、于稀配罐内投入处方量的胞磷胆碱钠和适量的pH调节剂，加注射用水至全量，搅拌均匀；

c、检测药液含量及pH值中控范围5.7～6.3合格后，药液经钛棒过滤、0.22μm微孔滤膜精滤至可见异物检查合格，灌装于玻璃输液瓶中，上丁基胶塞、加盖、轧盖后送灭菌；

d、样品经115℃、30分钟或121℃、8分钟(最佳灭菌条件)热压灭菌，冷却至60℃以下后出柜，灯检，成品检验即得。

针对现有胞磷胆碱钠葡萄糖注射液稳定性欠佳的问题，我们对该品种的处方及其生产方法进行了详细研究，在保证药品安全性和有效性的前提下提出了该品种新的处方及其制备工艺。通过对三批生产样品的稳定性研究，结果显示样品放置3个月后有关物质比原处方工艺样品的稳定性有很大提高。

本发明的胞磷胆碱钠葡萄糖注射液，具有如下优点：

(1)胞磷胆碱钠葡萄糖注射液，通过加入稳定剂，解决了胞磷胆碱钠葡萄糖注射液在生产和贮藏过程中受热不稳定，有关物质超标的问题，提高了胞磷胆碱钠葡萄糖注射液的质量稳定性和药品的安全有效性，有利于药品的长时间保存。2010版中国药典收载了本品，但多数生产厂家采用常规处方工艺并不能生产出合格产品，通过我们的研究所得本品优化处方，可以为市场提供优质可靠的产品，有更好的应用前景。

(2)本发明中的胞磷胆碱可增强脑干网状结构、尤其是与意识密切相关的上行网状结构激活***的机能；增加锥体***的机能，改善运动麻痹；改善大脑循环，通过减少大脑血流阻力，增加大脑血流而促进大脑物质代谢，对促进大脑功能恢复和促进苏醒等具有一定作用。本品值得临床推广应用。

本发明的胞磷胆碱钠葡萄糖注射液制备工艺简单，易操作，特别适合于大规模工业化生产。

具体实施方式

本发明的胞磷胆碱钠葡萄糖注射液，主要由作为活性成分的胞磷胆碱钠以及等渗剂、稳定剂和pH调节剂等药用载体组成。该稳定剂为苹果酸及其盐类、亚硫酸盐类化合物(包括亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等)的一种或两种，活性成分胞磷胆碱钠和上述稳定剂的重量比各为：1∶0.02～2。

上述胞磷胆碱钠、等渗剂、稳定剂在静脉注射液中的比例为：胞磷胆碱钠0.25g～0.5g，稳定剂采用苹果酸和亚硫酸钠，其中苹果酸0.005g～1g，亚硫酸钠0.005g～1g。

上述pH值调节剂为氢氧化钠、盐酸、苹果酸(苹果酸钠)的一种或数种。

上述等渗剂为：葡萄糖

上述稳定剂优选苹果酸和亚硫酸钠、等渗剂选葡萄糖，pH调节剂优选氢氧化钠。

上述胞磷胆碱钠、葡萄糖、苹果酸和亚硫酸钠(稳定剂优选组分)比为：每瓶静脉注射液中含有胞磷胆碱钠0.25g～0.5g、苹果酸0.005g～1g、亚硫酸钠0.005g～1g、葡萄糖为5g～25g。

实施例1：

制剂处方：

主药：胞磷胆碱钠        2.5g

等渗剂：葡萄糖          50g

稳定剂：苹果酸          0.5g

亚硫酸钠                0.5g

pH调节剂10％氢氧化钠    适量

注射用水                加至1000ml

制备工艺：

(1)、于浓配罐中加适量注射用水，加热，投入处方量的葡萄糖、苹果酸、亚硫酸钠，搅拌溶解，加入处方量的注射用活性炭，煮沸15分钟，溶液经钛棒过滤器脱炭，滤液泵入稀配罐中。

(2)、于稀配罐内投入处方量的胞磷胆碱钠和适量的10％氢氧化钠溶液，加注射用水至全量，搅拌均匀。

(3)、检测药液含量及pH值(中控范围5.7～6.3)合格后，药液经钛棒过滤、≤0.22μm微孔滤膜精滤至可见异物检查合格，灌装于玻璃输液瓶中，上丁基胶塞、加盖、轧盖后送灭菌。

(4)、样品经115℃30min或121℃8min热压灭菌，冷却至60℃以下后出柜。灯检，成品检验即得。

实施例2：

制剂处方：

主药：胞磷胆碱钠        2.5g

等渗剂：葡萄糖          50g

稳定剂：苹果酸钠        0.5g

亚硫酸氢钠              0.5g

pH调节剂10％氢氧化钠    适量

注射用水                加至1000ml

按实施例1的工艺制备。

实施例3：

制剂处方：

主药：胞磷胆碱钠          2.5g

等渗剂：葡萄糖            50g

稳定剂：苹果酸            0.5g

焦亚硫酸钠                0.5g

pH调节剂10％氢氧化钠      适量

注射用水                  加至1000ml

按实施例1的工艺制备。

实施例4：

制剂处方：

主药：胞磷胆碱钠           2.5g

等渗剂：葡萄糖             50g

稳定剂：苹果酸钠           0.5g

亚硫酸钠                   0.5g

pH调节剂10％盐酸           适量

注射用水                   加至1000ml

上述实施例制得的胞磷胆碱钠葡萄糖注射液各项指标按2010版中国药典二部控制如下：

1、性状：无色或几乎无色的澄明液体；

2、pH值：4.5～6.5(原标准为3.5～5.5)；

3、可见异物：合格；

4、无菌试验：合格；

5、不溶性微粒：合格；

6、含量：合格；

7、有关物质：单个杂质不得过0.5％，其他杂质峰不得过0.7％(原标准规定为不得过1.0％)。

胞磷胆碱钠葡萄糖注射液的稳定性试验

按照胞磷胆碱钠葡萄糖注射液质量标准对本品进行了加速试验和长期留样试验：

1、样品来源：

取实施1的胞磷胆碱钠葡萄糖注射液三批样品A091001、A091002、A091003作为稳定性试验样品，同时提供按原处方工艺生产样品(批号：B091001、B091002、B091003)的稳定性考察数据，以作比较。

2、主要考察项目：

性状、pH值、可见异物、含量和有关物质等，并于0月及试验末月考察无菌和热原。

3检验方法：

按照《中国药典》2010年版二部胞磷胆碱钠葡萄糖注射液(含征求意见稿及正式版)质量标准检验。

4加速试验：

试验条件方法：取试验样品按市售包装，置于温度为40℃±2℃的隔水式电热恒温培养箱中，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次，按稳定性主要考察项目检测，试验结果见表1。

5长期试验：

试验条件方法：取三个批号的供试品，按市售包装，置于温度为25℃±2℃、的隔水式电热恒温培养箱中，在试验期间第0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月取样一次，按稳定性主要考察项目检测，试验结果见表2。

表1胞磷胆碱钠葡萄糖注射液加速试验结果

表2胞磷胆碱钠葡萄糖注射液长期试验结果

从表中试验结果可知：按修订处方工艺制备的样品(表中黑体部分)质量符合2010版药典规定并且稳定性较好，加速试验3个月样品考察指标合格，故推测其有效期可以达到两年。按原处方工艺制备的样品质量符合原质量标准规定但有关物质含量达到限度上限，其它总杂质量不符合2010版药典规定，加速和长期试验3个月结果有关物质升高较多，稳定性较差。

经以上加速试验及长期试验考察，结果证明本发明的胞磷胆碱钠葡萄糖注射液组成比例及制备工艺切实可行，成品质量稳定，具有明显的稳定性优势。

Claims (2)

1.一种胞磷胆碱钠葡萄糖注射液，其特征是：所述注射液的组成如下：

胞磷胆碱钠，2.5g；葡萄糖，50g；苹果酸，0.5g；亚硫酸钠，0.5g；10%氢氧化钠，调节pH至5.7～6.3；注射用水，加至1000ml。

2.一种按照权利要求1的胞磷胆碱钠葡萄糖注射液的制备工艺，包括以下步骤：

a、于浓配罐中加适量注射用水，加热，投入处方量的葡萄糖以及稳定剂，搅拌溶解，加入处方量的注射用活性炭，煮沸15分钟，溶液经钛棒过滤器脱碳，滤液泵入稀配罐中；

b、于稀配罐内投入处方量的胞磷胆碱钠和适量的pH调节剂，加注射用水至全量，搅拌均匀；

c、检测药液含量及pH值中控范围5.7～6.3合格后，药液经钛棒过滤、0.22μm微孔滤膜精滤至可见异物检查合格，灌装于玻璃输液瓶中，上丁基胶塞、加盖、轧盖后送灭菌；

d、样品经115℃、30分钟或121℃、8分钟热压灭菌，冷却至60℃以下后出柜，灯检，成品检验即得。