CN102123988B - 作为烟酰胺抑制剂的方酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了下式的新方酸衍生物A：选自-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝S)-和-P(＝O)(R5)-；B：-、-O-、-NR6-和-C(＝O)-NR6-；D：-、-O-、-CR7R8-和-NR9；m＝0-12；n＝0-12；m+n＝1-20；p＝0-2；R1：杂芳基、芳基；R2：H、C1-12-烷基、C3-12-环烷基、-[CH2CH2O]1-10-(C1-6-烷基)、C1-12-烯基、芳基、杂环基、杂芳基；R3：C1-12-烷基、C3-12-环烷基、-[CH2CH2O]1-10-(C1-6-烷基)、C1-12-烯基、芳基、杂环基、杂芳基；或R2和R3：包含N的杂环/杂芳环；R4和R4＊：H、C1-12-烷基、C1-12-烯基；和其药用可接受的盐及前药，以及它们在由NAMPRT的水平升高导致的疾病/病况(炎性障碍和组织修复障碍，特别是类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘和CPOD、骨关节炎、骨质疏松和纤维化疾病；皮肤病；自身免疫疾病，所述疾病包括全身性红斑狼疮、多发性硬化、牛皮癣关节炎、强直性脊椎炎、组织和器官排斥、阿尔茨海默病、中风、动脉粥样硬化、再狭窄、糖尿病、肾小球肾炎、癌症、恶病质、与感染和病毒感染相关的炎症、成人呼吸窘迫综合征、共济失调性毛细血管扩张症)的治疗中的用途。

Description

作为烟酰胺抑制剂的方酸衍生物
技术领域
本发明涉及方酸衍生物，特别是3，4-二氨基-环丁-3-烯-1，2-二酮的衍生物，所述衍生物适用于抑制酶烟酰胺转磷酸核糖基酶(NAMPRT)，以及这类方酸衍生物的医学用途。
背景技术
对酶烟酰胺转磷酸核糖基酶(NAMPRT)的抑制导致对NF-kB的抑制，对NF-kB的抑制是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的细胞浓度降低的结果(Beauparlant等(2007)AACR-NCI-EORTC InternationalConference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics，2007 Oct22-26 Abstract nr A82；和Roulson等(2007)AACR-NCI-EORTCInternational Conference on Molecular Targets and CancerTherapeutics，2007 Oct 22-26 Abstract nr A81)。与正常的细胞相比，由于DNA修复、基因组稳定和端粒维持需要的高ADP-核糖基化活性使它们对NAMPRT抑制更敏感，肿瘤细胞NAMPRT的表达升高且具有高NAD转换率。这也提供了将本发明的化合物与DNA损伤剂组合用于将来的临床试验的原理。
在图1中显示了NAD的生物合成途径。
NAMPRT涉及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和NAD(P)的生物合成。NAD可以在哺乳动物细胞中通过从色氨酸起始经由喹啉酸、从烟酸(尼克酸)起始或从烟酰胺(尼克酰胺)起始的3种不同途径合成。
使用在肝肾和脑中发现的酶喹啉酸转磷酸核糖基酶③，使喹啉酸与磷酸核糖基焦磷酸酯反应以形成烟酸单核苷酸(dNAM)。
使用广泛分布于多种组织的酶烟酸转磷酸核糖基酶②，使烟酸(尼克酸)与PRPP反应以形成烟酸单核苷酸(dNAM)。
使用也广泛分布于多种组织的酶烟酰胺转磷酸核糖基酶(NAMPRT)①，使烟酰胺(尼克酰胺)与PRPP反应得到烟酰胺单核苷酸(NAM)。
随后将腺苷单磷酸酯加入至单核苷酸导致形成相应的二核苷酸：烟酸单核苷酸和烟酰胺单核苷酸与ATP反应以分别形成烟酸腺嘌呤二核苷酸(dNAD)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)。尽管两个反应在不同途径上发生，但它们由相同的酶NAD焦磷酸化酶④催化。
需要另一个酰胺化步骤以将烟酸腺嘌呤二核苷酸(dNAD)转化为烟酰胺嘌呤二核苷酸(NAD)。催化该反应的酶是NAD合成酶⑤。NAD是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐(NAD(P))的直接前体。反应由NAD激酶催化。具体参见，例如，Cory J.G.Purine and pyrimidinenucleotide metabolism In：Textbook of Biochemistry and ClinicalCorrelations 3rd edition ed.Devlin，T，Wiley，Brisbane 1992，pp529-574。
正常细胞通常可以将两个前体烟酸和烟酰胺用于NAD(P)合成以及很多情况下还利用色氨酸或其代谢物。因此，鼠类神经胶质细胞使用烟酸、烟酰胺和喹啉酸(Grant等人，(1998)J.Neurochem.70：1759-1763)。人淋巴细胞使用烟酸和烟酰胺(Carson等人(1987)J.Immunol.138：1904-1907；Berger等人(1982)Exp.Cell Res.137；79-88)。大鼠肝细胞使用烟酸、烟酰胺和色氨酸(Yamada等人(1983)Int.J.Vit.Nutr.Res.53：184-1291；Shin等人(1995)Int.J.Vit.Nutr.Res.65：143-146；Dietrich(1971)Methods Enzymol.18B；144-149)。人红细胞使用烟酸和烟酰胺(Rocchigiani等人(1991)Purine and pyrimidinemetabolism in man VII Part B ed.Harkness等人Plenum Press NewYork pp337-3490)。豚鼠的白细胞使用烟酸(Flechner等人(1970)，LifeScience 9：153-162)。
NAD(P)涉及多种对细胞极其重要的生化反应并因此已被充分地研究。也已经研究了NAD(P)在肿瘤的发展和生长中的作用。已发现很多肿瘤细胞将烟酰胺用于细胞NAD(P)的合成。在很多正常的细胞类型中组成可代替的前体的烟酸和色氨酸不能在肿瘤细胞中被利用，或至少没有以对于细胞存活充足的程度被利用。选择性抑制仅仅在烟酰胺途径(例如NAMPRT)的酶构成选择肿瘤特异性药物的方法。这已经通过NAMPRT抑制剂APO866举例说明。(参见Hasmann和Schemainda，Cancer Res 63(21)：7463-7442.)
已知以特定方式取代的3，4-二氨基-环丁-3-烯-1，2-二酮的多种衍生物具有药理学适用的性质。特别地，已知某些衍生物具有抗增殖活性。但是所有这些化合物与本发明的化合物结构不类似。
在下列公开文本中描述了包括3，4-二氨基-环丁-3-烯-1，2-二酮结构部分的化合物：
Use as potassium channel openers：J.Med.Chem.(2000)43：1187，J.Med.Chem(2000)43：1203，WO 02/062761。
Use as smooth muscle relaxants：WO 96/15103，WO 96/14300，WO 95/14005，US 5,532,245。
Use as chemokine receptor binders：WO 02/083624。
Use as integrin receptor binders WO 00/035864，US 6,420,396，WO 01/47867，WO 02/04426，WO 02/10136，WO 02/42264，US6,677,360。
Use as anticancer agents：WO 02/083624，EP 1674457A1。
发明概述
相信本发明的新化合物作用于酶烟酰胺转磷酸核糖基酶(NAMPRT)，且NF-kB的下游抑制是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的细胞浓度降低的结果。
因此，本发明提供了根据权利要求1的通式(I)的化合物，以及这些化合物在药物中的应用，参照权利要求19、20、22和23。
酶NAMPRT的抑制剂可以用于癌症的治疗(WO 97/48696)、导致免疫抑制(WO 97/48397)、用于涉及血管发生的疾病的治疗(WO03/80054)、用于类风湿性关节炎或败血症性休克的治疗(WO08/025857)、用于局部缺血的预防和治疗(PCT/EP2009/052572)或用于糖尿病性肾病的预防和治疗(Song等人[2008]AJP-Renal Physiology295 F1485-F1494)。
附图概述
图1显示NAD的生物合成途径(从Biedermann E.等人，WO00/50399)。
发明详述
本发明的化合物
本发明本质涉及用于抑制酶烟酰胺转磷酸核糖基酶(NAMPRT)的特定的方酸衍生物。
本发明涉及式(I)的化合物
Figure BDA0000045305480000041
其中
A选自-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝S)-和-P(＝O)(R5)-，其中R5选自C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和羟基；
B选自单键、-O-、-NR6-和-C(＝O)-NR6-，其中R6选自氢、任选地取代的C1-12-烷基、任选地取代的C1-12-烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂环基和任选地取代的杂芳基；
D选自单键、-O-、-CR7R8-和-NR9，其中R7、R8和R9独立选自氢、任选地取代的C1-12-烷基、任选地取代的C1-12-烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂环基，和任选地取代的杂芳基；
m是0-12的整数且n是0-12的整数，其中m+n的和是1-20；
p是0-2的整数；
R1选自任选地取代的杂芳基和任选地取代的芳基；
R2选自氢、任选地取代的C1-12-烷基、任选地取代的C3-12-环烷基、-[CH2CH2O]1-10-(任选地取代的C1-6-烷基)、任选地取代的C1-12-烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂环基和任选地取代的杂芳基；且R3选自任选地取代的C1-12-烷基、任选地取代的C3-12-环烷基、-[CH2CH2O]1-10-(任选地取代的C1-6-烷基)、任选地取代的C1-12-烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂环基和任选地取代的杂芳基；或R2和R3与***原子(即-N-B-)一同形成任选地取代的包含N的杂环或杂芳环；
每个R4和R4＊独立选自氢、任选地取代的C1-12-烷基和任选地取代的C1-12-烯基；
和其药用可接受的盐，及其前药。
定义
在本文中，术语“C1-12-烷基”和“C1-6-烷基”意指分别具有1至12个碳原子和1至6个碳原子的直链、环状或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、戊基、环戊基、己基和环己基。
尽管术语“C3-12-环烷基”包含于术语“C1-12-烷基”，它特指单环和双环对应物，包括具有环外原子的烷基，例如环己基-甲基。
类似地，术语“C2-12-烯基”和“C2-6-烯基”意欲包括分别具有2至12个碳原子和2至6个碳原子的直链、环状或支链烃基，且包括(至少)1个不饱和键。烯基基团的实例是乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基，庚烯基、辛烯基、十七烯基。烯基优选的实例是乙烯基、烯丙基、丁烯基，特别是烯丙基。
尽管术语“C3-12-环烯基”包含于术语“C2-12-烯基”，它特指单环和双环对应物，包括具有环外原子的烯基，例如环己烯基-甲基和环己基-烯丙基。
在本文中，即结合术语“烷基”、“环烷基”、“烷氧基”、“烯基”、“环烯基”等，术语“任选地取代的”意指所谈论的基团可以被下述基团取代1次或若干次，优选1-3次，所述基团选自羟基(当其与不饱和碳原子结合时可以以互变异构的酮的形式存在)、C1-6-烷氧基(即C1-6-烷基-氧基)、C2-6-烯基氧基、羧基、氧代(形成酮或醛官能团)、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基、甲酰基、芳基、芳基氧基、芳基氨基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基羰基氧基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基氧基羰基、杂芳基羰基氧基、杂芳基氨基羰基、杂芳基羰基氨基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、杂环基羰基氧基、杂环基氨基羰基、杂环基羰基氨基、氨基、单-和二(C1-6-烷基)氨基、-N(C1-4-烷基)3 +、氨基甲酰基、单和二(C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷基-羰基氨基、氰基、胍基、脲基、C1-6-烷基-磺酰基-氨基、芳基-磺酰基-氨基、杂芳基-磺酰基-氨基、C1-6-烷酰氧基、C1-6-烷基-磺酰基、C1-6-烷基-亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰氧基、硝基、C1-6-烷硫基和卤素，其中芳基、杂芳基和杂环基，和任意烷基、烷氧基等，任意芳基、杂芳基和杂环基可以特定地如下文对于芳基、杂芳基和杂环基，和任意烷基、烷氧基等，任意芳基、杂芳基和杂环基所描述的被取代，这表示取代基可以用羟基、C1-6-烷氧基、氨基、单和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或卤素取代。
通常，取代基选自羟基(当其与不饱和碳原子结合时可以以互变异构的酮的形式存在)、C1-6-烷氧基(即C1-6-烷基-氧基)、C2-6-烯基氧基、羧基、氧代(形成酮或醛官能团)、C1-6-烷基羰基、甲酰基、芳基、芳基氧基、芳基氨基、芳基羰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基羰基、氨基、单和二(C1-6-烷基)氨基；氨基甲酰基、单和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、单和二(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、胍基、脲基、C1-6-烷基-磺酰基-氨基、C1-6-烷基-磺酰基，C1-6-烷基-亚磺酰基、C1-6-烷硫基、卤素，其中任意芳基、杂芳基和杂环基可以特定地如下文对于芳基、杂芳基和杂环基所描述的被取代。
在某些实施方案中，取代基选自羟基、C1-6-烷氧基、氨基、单和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或卤素。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
在本文中，术语“芳基”意指完全或部分芳族的碳环或环***，例如苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、蒽基、菲基(phenanthracyl)、芘基、苯并芘基、芴基和呫吨基，其中苯基是优选的实施例。
术语“杂芳基”意指完全或部分芳香的碳环或环***，其中一个或多个碳原子被杂原子代替，所述杂原子例如氮(＝N-或-NH-)、硫和/或氧原子。这类杂芳基基团的实例是
Figure BDA0000045305480000071
唑基、异
Figure BDA0000045305480000072
唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、香豆酸酰基(coumaryl)、呋喃基、噻吩基、喹啉基，苯并-噻唑基、苯并***基、苯并二唑基、苯并唑基、酞嗪基、N-苯基邻苯二酰亚氨基(phthalanyl)、***基、四唑基、异喹啉基、吖啶基、咔唑基、二苯并氮杂卓基(dibenzazepinyl)、吲哚基、苯并吡唑基、吩
Figure BDA0000045305480000074
嗪酮基。特别感兴趣的杂芳基基团是苯并咪唑基、
Figure BDA0000045305480000075
唑基、异
Figure BDA0000045305480000076
唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、喹啉基，***基、四唑基、异喹啉基、吲哚基，特别是苯并咪唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、喹啉基，四唑基和异喹啉基。
术语“杂环基”意指非芳香的碳环或环***，一个或多个碳原子被杂原子代替，所述杂原子例如氮(＝N-或-NH-)、硫和/或氧原子。这类杂环基基团的实例(根据环命名)是咪唑烷、哌嗪、六氢哒嗪、六氢嘧啶、二氮杂环庚烷、二氮杂环辛烷(diazocane)、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷(azepane)、氮杂环辛烷、氮丙啶、氮杂环丙稀(azirine)、氮杂环丁烷、吡咯啉、托烷、
Figure BDA0000045305480000077
嗪烷(oxazinane)(吗啉)、氮杂卓、二氢氮杂卓、四氢氮杂卓、六氢氮杂卓、
Figure BDA0000045305480000078
唑烷(oxazolane)、氧氮杂环庚烷、氧氮杂环辛烷、噻唑烷(thiazolane)、噻嗪烷(thiazinane)、硫氮杂环庚烷、硫氮杂环辛烷、氧氮杂环丁烷、二氮杂环丁烷、硫氮杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、氧杂环庚烷、四氢噻吩、四氢硫代吡喃、硫杂环庚烷、二硫杂环己烷(dithiane)、二硫杂环庚烷、二
Figure BDA0000045305480000079
烷(dioxane)、二氧杂环庚烷、氧硫杂环己烷、氧硫杂环庚烷。最关注的实例是四氢呋喃、咪唑烷、哌嗪、六氢哒嗪、六氢嘧啶、二氮杂环庚烷、二氮杂环辛烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、氮杂环丁烷、托烷、嗪烷(吗啉)、
Figure BDA0000045305480000082
唑烷、氧氮杂环庚烷、噻唑烷、噻嗪烷和硫氮杂环庚烷，特别是四氢呋喃、咪唑烷、哌嗪、六氢哒嗪、六氢嘧啶、二氮杂环庚烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、
Figure BDA0000045305480000083
嗪烷(吗啉)和噻嗪烷。
术语“包含N的杂环或杂芳环”意欲包括分别针对“杂环基”和“杂芳基”提及的那些，其包括一个或多个杂原子，所述杂原子中至少一个是氮原子。在本文中的实例是哌嗪、异
Figure BDA0000045305480000084
唑、异
Figure BDA0000045305480000085
唑烷和吗啉等。
术语“包含N、O的杂环或杂芳环”意欲包括分别针对“杂环基”和“杂芳基”提及的那些，所述杂原子包括2个或更多个杂原子，所述杂原子中的2个是相邻的氮和氧原子。在本文中的实例是异
Figure BDA0000045305480000086
唑、异
Figure BDA0000045305480000087
唑烷、吗啉等。
在本文中，即结合术语“芳基”、“杂芳基”、“杂环基”、“包含N、O的杂环或杂芳环”等(例如“芳基氧基”、“杂芳基羰基”等)，术语“任选地取代的”意指所谈论的基团可以用基团取代1次或若干次，优选1-5次，特别是1-3次，所述基团选自羟基(当其存在于烯醇***中时可以以互变异构的酮的形式存在)、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C2-6-烯基氧基、氧代(其可以表现为互变异构的烯醇的形式)、氧化物(仅仅与N-氧化物相关)、羧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基、甲酰基、芳基、芳基氧基、芳基氨基、芳基氧基羰基、芳基羰基、杂芳基、杂芳基氨基、氨基、单和二(C1-6-烷基)氨基；氨基甲酰基、单和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、单和二(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、氰基、胍基、脲基、C1-6-烷酰氧基、C1-6-烷基-磺酰基-氨基、芳基-磺酰基-氨基、杂芳基-磺酰基-氨基、C1-6-烷基-磺酰基、C1-6-烷基-亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰氧基、硝基、硫烷基(sulphanyl)、氨基、氨基-磺酰基、单和二(C1-6-烷基)氨基-磺酰基、二卤代C1-4-烷基、三卤代C1-4-烷基、卤素，其中芳基和杂芳基表示的取代基可以被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、硝基、氰基、氨基或卤素取代1-3次，并且任意烷基、烷氧基等表示的取代基可以被羟基、C1-6-烷氧基、C2-6-烯基氧基、氨基、单和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、卤素、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基-磺酰基-氨基或胍基取代。
通常，取代基选自羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、氧代(其可以表现为互变异构的烯醇的形式)、羧基、C1-6-烷基羰基、甲酰基、氨基、单和二(C1-6-烷基)氨基；氨基甲酰基、单和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、胍基、脲基、C1-6-烷基-磺酰基-氨基、芳基-磺酰基-氨基、杂芳基-磺酰基-氨基、C1-6-烷基-磺酰基、C1-6-烷基-亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰氧基、硫烷基、氨基、氨基-磺酰基、单和二(C1-6-烷基)氨基-磺酰基或卤素，其中任何烷基、烷氧基等表示的取代基可以用羟基、C1-6-烷氧基、C2-6-烯基氧基、氨基、单和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、卤素、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基-磺酰基-氨基或胍基取代。在某些实施方案中，取代基选自C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、氨基、单和二(C1-6-烷基)氨基、硫烷基、羧基或卤素，其中任何烷基、烷氧基等表示的取代基可以用羟基、C1-6-烷氧基、C2-6-烯基氧基、氨基、单和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、卤素、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基-磺酰基-氨基或胍基取代。
包含C3-12-环烷基、C3-12-环烯基和/或芳基作为取代基的至少一部分的基团(例如R2和R3)是所述的包括“碳环”的基团。
包含杂环基或杂芳基作为取代基的至少一部分的基团(例如R2和R3)是所述的分别包括“杂环”和“杂芳环”的基团。
术语“药用可接受的盐”意欲包括酸加成盐和碱盐。酸加成盐的示例性的实例是与非毒性酸形成的药用可接受的盐。这类有机盐的示例是那些与马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和7-茶碱乙酸，以及例如8-溴茶碱的8-卤素茶碱形成的盐。这类无机盐的示例是那些与盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的盐。碱盐的实例是其中(保留的)反离子选自例如钠和钾的碱金属、例如钙的碱土金属和铵离子(+N(R)3R′，其中R和R′独立命名为任选地取代的C1-6-烷基、任选地取代的C2-6-烯基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基)的盐。药用可接受的盐是，例如，那些描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences，17.Ed.Alfonso R.Gennaro(Ed.)，Mack Publishing Company，Easton，PA，U.S.A.，1985和更近版且在Encyclopedia of Pharmaceutical Technology中的盐。因此，本文使用的术语“酸加成盐或其碱盐”意欲含有这类盐。此外，化合物以及任何中间体或原料也可以以水合物的形式存在。
本文使用的术语“前药”意指这样的化合物，当所述化合物暴露于生理环境的时候，将释放衍生的所述化合物，然后所述衍生的所述化合物将能够显示期望的生物学活性。通常的实例是不稳定的酯(即潜在的羟基基团或潜在的酸基团)。
此外，应理解所述化合物可以作为外消旋混合物或例如对映异构体或非对映异构体的单独的立体异构体存在。本发明包括各个和每个这类可能的立体异构体(例如对映异构体和非对映异构体)以及消旋体和富含关于可能的立体异构体之一的混合物。
实施方案
在一个重要的实施方案中，B选自-O-和-NR6-，特别地B是-O-。在该实施方案的一个重要变体中，A是-S(＝O)2-且B是-O-。在该实施方案的另一个重要变体中，A是-C(＝O)-且B是-O-。在这些实施方案中，D优选是单键。
在另一个实施方案中，B是单键。在该实施方案的一个重要变体中，A是-S(＝O)2-。
在另一个实施方案中，B是-C(＝O)-NR6-。在该实施方案中，D优选自单键、-O-和-NR9。
关于R1，该取代基优选是任选地取代的吡啶基，特别是任选地取代的吡啶-4-基。在另一个实施方案中，R1是吡啶-3-基。
通过p确定R1和方酸结构部分之间的距离。p是0-2的整数，但优选0-1，特别是0。
在一个目前特别感兴趣的实施方案中，p是0且R1是吡啶-4-基。
通过m和n定义间隔的元素的长度。优选地，m是0-10的整数且n是0-10的整数，其中m+n的和是1-12；特别地m是1-8的整数且n是0-3的整数，其中m+n的和是3-8。在目前最优选的变体中，m是2-8的整数且n是0。
显然除了D、A和B，R2和R3(在部分实施例中还有R4和R4＊)对于本发明化合物的功效发挥重要作用。因此，在一个特别感兴趣的实施方案中，R2和R3中至少一个包含碳环、杂环或杂芳环，或R2和R3与间隔的原子一同形成任选地取代的包含N的杂环或杂芳环。
在本文中的一个变体中，R2和R3与间隔的原子一同形成任选地取代的包含N、O的杂环或杂芳环。
此外，R4优先选自氢、C1-6-烷基和任选地取代的苄基且R4＊是氢。
在一个目前特别相关的实施方案中，
A选自-C(＝O)-和-S(＝O)2-；
B是-O-；
D选自单键、-O-和-NR9；
m是2-8的整数且n是0；
R2选自氢、任选地取代的C3-12-环烷基、-[CH2CH2O]1-10-(任选地取代的C1-6-烷基)、-(CH2)0-2-(任选地取代的芳基)、-(CH2)0-2-(任选地取代的杂芳基)和-(CH2)0-2-(任选地取代的杂环基)；
R3选自任选地取代的C3-12-环烷基、-[CH2CH2O]1-10-(任选地取代的C1-6-烷基)、任选地取代的C1-12-烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂环基和任选地取代的杂芳基；
R4选自氢、任选地取代的C3-12-环烷基、-(CH2)0-2-(任选地取代的芳基)、-(CH2)0-2-(任选地取代的杂芳基)和-(CH2)0-2-(任选地取代的杂环基)；且
R4＊是氢。
该所述目前最感兴趣的化合物是那些选自描述于下列的化合物1001-1181：
Figure BDA0000045305480000121
Figure BDA0000045305480000131
Figure BDA0000045305480000141
Figure BDA0000045305480000151
Figure BDA0000045305480000171
Figure BDA0000045305480000181
Figure BDA0000045305480000201
Figure BDA0000045305480000211
Figure BDA0000045305480000221
式(I)的化合物的制备
可以使用下列方法，连同本领域已知的有机合成有机化学方法或那些本领域的技术人员理解的其变体合成本发明的化合物。优选的方法包括，但是不限于，下文描述的那些。
可以使用描述于本部分的反应和技术制备式(I)的新化合物。在适于使用的试剂和材料和适于有效转化的溶剂中实施反应。并且，在下文描述的合成方法中，将理解所有提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应环境、实验期间的反应温度和处理方法，选自该反应的标准情况，其应容易地被本领域技术人员识别。有机合成领域的技术人员将理解在离析分子的多个部分存在的官能团必须与所提出的试剂和反应相容。不是所有属于给定类型的式(I)的分子可以与在某些所描述的方法中需要的某些反应条件相容。这种与反应条件相容的对取代基的限制对于本领域技术人员将是容易地明显的，且可以使用可代替的方法。
可以从胺和3，4-二乙氧基环丁-3-烯-1，2-二酮的反应，得到通式(II)的中间体，接着进行与胺(III)的反应，制备通式(I)的化合物。
Figure BDA0000045305480000231
可以通过通式(IV)的氨基酸与通式(II)的中间体反应，得到通式(V)的酸，其随后使用肽偶联试剂(例如EDC或HATU)与通式(VI)的羟基胺或肼偶联，制备通式(I)的化合物，所述化合物是氧肟酸酯、N-烷基-或N-芳基酰肼、N，N′-二烷基-或N，N′-二芳基酰肼(Ia)。
Figure BDA0000045305480000232
可以从通式(IVa)的氨基酸或它们的对映异构体(按照文献例如K.S.Orwig等人：Tet.Lett.(2005)467007-7009的描述得到)与通式(II)的化合物偶联，制备含有位于羰基基团的α位的取代基的氨基酸(Va)。
Figure BDA0000045305480000233
可代替地，可以使用肽偶联试剂(例如EDC或HATU)，将被保护的通式(VII)的氨基酸(保护基团Pg例如Boc或邻苯二甲酰亚氨基(phtalimido))与通式(VI)的羟基胺或肼偶联，随后移除保护基团，接着进行所得的(IIIa)的胺与通式(II)的中间体的反应，制备通式(III)的胺，所述胺是氧肟酸酯、N-烷基-或N-芳基酰肼、N，N′-二烷基-或N，N′-二芳基酰肼(IIIa)。
羟基胺(VI)是商业上可获得的，或可以从N-羟基邻苯二甲酰亚氨(或可代替地是叔丁基羟基氨基甲酸盐)与卤化物和碱(例如DBU)烷基化，或与醇(使用例如DEAD)三信反应，接着用肼或甲基肼进行脱保护，得到羟基胺(VIa)，从而制备羟基胺(VI)。
当R2不是氢时，产生的羟基胺(VIa)可以与醛或酮发生还原性胺化作用，接着根据文献(例如B.J.Mavunkel等人：Eur.J.Med Chem.(1994)29，659-666；T.Ishikawa等人：J.Antibiotics(2000)，53(10)，1071-1085；J.Ishwara Bhat等人：J.Chem.Soc，Perkin Trans.2(2000)，1435-1446)的描述，与例如氰基硼氢化钠进行还原。可代替地，可以在用例如2-硝基苯基磺酰氯保护之后，通过三信反应或烷基化，随后移除保护基团(使用例如苯硫吩和碳酸铯)，实现羟基胺(VIa)的烷基化。
Figure BDA0000045305480000242
(其中“Va”应读作“VIa”)
Figure BDA0000045305480000243
(其中“Va”应读作“VIa”，且“V”应读作“VI”)
肼(VI)是商业上可获得的，或可以在R2是H的情况下，根据文献方法(例如DJ.Drain等人.：J.MED.Chem.(1963)663-9；G.B.Marini-Bettolo等人.：Rend.Ist.Super.Sanita(1960)231110-27)，在碱的存在下，从肼水合物通过烷基化制备。可以根据文献方法(例如H.Dorn等人：Zeitschrift für Chemie(1972)12(4)129-30；R.L.Hinman：JACS(1957)79 414-417；J.A.Blair：JCS(Section)C：Organic(1970)(12)1714-17)，从单取代的肼(VIa)通过与醛或酮反应，接着进行与例如氢、LiAlH4或硼烷的还原，得到N，N′-二取代的肼，或可代替地通过肼水合物的Boc-保护，在氢化钠的存在下与卤代烷烷基化，接着在氢化钠的存在下与另一个卤代烷进行第二次烷基化，最终移除Boc-保护基团(L.Ling等人Bioorg.Med.Chem.Lett.(2001)(11)2715-2717)。
Figure BDA0000045305480000251
可以根据文献方法(例如Thomsen等人：Org.Synth.(1984)62，158，R.A.Cherkasov等人：Tet.(1985)41，2567；M.P.Cava，MJ.Levinson Tet.(1985)41，5061)，从相应的羰基化合物(Ia)通过用拉韦松试剂处理，制备本发明的通式(I)的化合物，所述化合物是N-烷氧基-或N-芳基氧基硫代酰胺或硫代酰肼(Ib)。
Figure BDA0000045305480000252
可代替地，如下文所描述，根据文献方法(M.A.Shalaby等人：J.Org.Chem.(1996)61 9045-48)，通式(VII)的被保护的氨基酸(保护基团例如Boc或邻苯二甲酰亚氨基)可以转化为通式(VIII)的激活的类型，在进行脱保护之后，与羟基胺或肼(VI)反应，随后胺(IIIb)与通式(II)的中间体反应。
可以通过通式(II)的中间体与通式(IIIc)的胺反应，得到根据本发明的化合物(I)，所述化合物是N-烷氧基或N-芳基氧基磺胺、磺胺或磺酰基酰肼(Ic)。可以按照先前的美国临时专利申请No.61/051,130(未公开)和PCT/DK2009/000006的描述制备通式(IIIc)的胺。
Figure BDA0000045305480000262
可以在碱的存在下通过邻苯二甲酰亚氨基保护的亚磷酰氯酯(IX)(按照文献，例如S.Gobecet等人：Tet.Lett.(2002)43 167-170；U.Urleb等人：Lett.In Peptide Science(1995)2 193-197中所述制备)分别与羟基胺、胺或肼(VI)反应，接着与肼水合物进行脱保护，得到本发明的化合物(I)，所述化合物是N-烷氧基-P-烷基亚磷酰胺酯、N-芳基氧基-P-烷基亚磷酰胺酯、P-烷基亚磷酰胺酯或P-烷基亚磷酰肼酯(Id)。产生的胺(IIId)随后与通式(II)的化合物反应得到化合物(Id)。可以使用除邻苯二甲酰亚氨基之外的其它保护基团。
可以在碱的存在下，通过邻苯二甲酰氨基保护的烷基次膦酰氯(X)(例如S.Gobec等人：Lett.InPeptide Science(1998)5 109-114)分别与羟基胺、胺或肼(VI)反应，接着与肼水合物进行脱保护，得到本发明的化合物(I)，所述化合物是N-烷氧基-P-烷基次膦酰胺、N-芳基氧基-P-烷基次膦酰胺、P-烷基次膦酰胺或对烷基次膦酰肼(Ie)。产生的胺(IIIe)随后能够与通式(II)的化合物反应得到式(Ie)的化合物。可以使用除邻苯二甲酰亚氨基之外的其它保护基团。
Figure BDA0000045305480000272
可以根据已知的文献方法(例如B.等人：J.Med.& Pharm.Chem.(1962)5231-9；R.Tull等人JCS Section C：Organic(1967)(8)701-2：B.Loev：J.Med.Chem.(1963)6(5)506-8；D.R.Cassady等人：J.Org.Chem.(1958)23 923-6；D.Freitag：Tetrahedron(2005)61 5615-21；Y.Kanbe等人：Bioorg.Med.Chem.Lett.(2006)16 4090-94；I.Ubarretxena-Belandia等人：Eur.J.Biochem.(1999)260 794-800；B.D.Roth等人：Bioorg.Med.Chem.Lett.(1995)5(20)2367-70)，制备本发明的化合物(I)，所述化合物是磺酰基脲(If)，例如通过适当保护的氨基烷烃磺酰氯(XII)(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)与当量的氨或胺反应，接着在碱的存在下进行与烷基氯甲酸酯的反应，得到通式(XIV)的氨基甲酸酯，其随后能够与胺R3R6NH2反应，得到通式(XV)的磺酰基脲。可代替地，通式(XIII)的磺胺可以直接与异氰酸酯反应，得到被保护的磺酰基脲(XVa)。
Figure BDA0000045305480000281
可以随后除去保护基团Pg(例如邻苯二甲酰亚氨基、Boc或其它)，产生的胺(IIIf)能够与通式(II)的中间体反应，得到通式(If)的磺酰基脲：
如下文所描述，可以通过被保护的氨基烷基4-硝基苯基碳酸酯(XVI)(保护基团例如Boc或邻苯二甲酰亚氨基)与羟基胺或肼(VI)反应，接着进行脱保护，随后胺(IIIg)与通式(II)的中间体反应，得到本发明的化合物(I)，所述化合物是N-烷氧基-或N-芳基氧基氨基甲酸酯或烷基-或芳基肼羧酸酯(Ig)。
Figure BDA0000045305480000283
可以通过本领域技术人员已知的制备脲的方法，制备本发明的化合物(I)，所述化合物是N-烷氧基-或N-o芳基脲或烷基-或芳基肼甲酰胺(Ih)。如下文所描述，一种这类方法是被保护的4-硝基苯基氨基烷基氨基甲酸酯(XVIII)(保护基团例如Boc或邻苯二甲酰亚氨基)与羟基胺或肼(VI)反应，接着进行脱保护，随后胺(IIIg)与通式(II)的中间体反应。
Figure BDA0000045305480000291
可以使用N-(氨基烷基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(XX)代替4-硝基苯基氨基烷基氨基甲酸酯(XVIII)。
Figure BDA0000045305480000292
医药用途
相信本发明的化合物特别适用于通过抑制NAMPRT下调NAD，因此这类化合物特别适用于治疗涉及NF-κB的激活的疾病。这种方法适用于多种疾病的治疗，所述疾病包括炎性障碍和组织修复障碍；特别是类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘和CPOD(慢性阻塞性肺病)、骨关节炎、骨质疏松和纤维化病；皮肤病，所述皮肤病包括牛皮癣、特应性皮炎和紫外线导致的皮肤损伤；自身免疫疾病，所述自身免疫疾病包括全身性红斑狼疮、多发性硬化、牛皮癣关节炎、强直性脊椎炎、组织和器官排斥、阿尔茨海默病、中风、动脉粥样硬化、再狭窄、糖尿病、肾小球肾炎、癌症，特别地其中所述癌症选自乳腺癌、***癌、肺癌、结肠癌、***、卵巢癌、皮肤癌、CNS癌症、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤，或何杰金病、恶病质，与感染和某些病毒的感染相关的炎症，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、成人呼吸窘迫综合征、共济失调性毛细血管扩张症。
因此，本发明提供式(I)的化合物，其用作药物；更具体地说其用作用于烟酰胺转磷酸核糖基酶(NAMPRT)的水平升高导致的疾病或病况的治疗的药物，特别用于上述提及的疾病和病况的治疗。
此外，本发明也提供抑制哺乳动物中烟酰胺转磷酸核糖基酶(NAMPRT)的酶活性的方法，所述方法包括如下步骤：给予所述哺乳动物药物相关量的通式(I)的化合物。
另外，本发明提供了治疗在哺乳动物中由烟酰胺转磷酸核糖基酶(NAMPRT)的水平升高导致的疾病或病况(特别是上述提及的疾病和病况)的方法，所述方法包括如下步骤：给予所述哺乳动物药物相关量的通式(I)的化合物。
在这类方法中，化合物可以与DNA损伤剂联合给予。
药物组合物的制剂
将通式(I)的化合物适当地配制在药物组合物中以适用于期望的给药途径。
化合物的给药途径可以是适合的途径，所述途径导致血或组织中的浓度对应于有效治疗浓度。因此，例如，下列给药途径可以是适用的，尽管本发明不受其限制：口服途径、肠胃外途径、皮肤途径、鼻途径、直肠途径、***途径和眼途径。本领域技术人员应清楚，给药途径取决于所谈论的特定的化合物；特别是给药途径的选择取决于化合物的物理化学性质以及患者的年龄、体重和特定的疾病或病况与疾病或病况的严重性。
化合物可以以任何适当的量包含在药物组合物中，通常包含在组合物中的化合物的量是组合物的总重量的大约1-95％(按重量计)，例如1-10％。组合物可以存在于适于口服、肠胃外、直肠、皮肤、鼻、***和/或眼给药途径的剂型。因此，组合物可以在如下的形式中，例如，片剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒剂、混悬剂、乳液、溶液、包括水凝胶的凝胶剂、糊剂、软膏、乳膏、糊剂、浸液(drenches)、递送装置、栓剂、灌肠剂、注射剂、移植物、喷雾、气溶胶和其它适合的形式。
可以根据常规药物实践配制药物组合物，参见，例如，“Remington′s Pharmaceutical Sciences”和“Encyclopedia ofPharmaceutical Technology”，由Swarbrick编辑，J.& J.C.Boylan，Marcel Dekker，Inc.，New York，1988。通常，本文定义的化合物是与(至少)1种药用可接受的载体或赋形剂配制。药用可接受的载体或赋形剂是那些本领域技术人员已知的。式(I)的化合物适合的盐的形式也将明显的在之前提及的范围中。
因此，本发明在其它方面提供了包含通式(I)的化合物与药用可接受的载体的组合的药物组合物。
可以配制根据本发明的药物组合物以使其在给药后基本上立即或在给药之后任意基本上预定的时间或时段释放活性化合物。后者类型的组合物通常已知作为控释制剂。
在本文中，术语“控释制剂”包括i)在体内一段持续的时间内产生基本上恒定的药物浓度的制剂，ii)在体内一段持续的时间内在预定的延滞时间之后产生基本上恒定的药物浓度的制剂，iii)在预定的时段内在体内通过保持相对恒定的有效药物水平维持药物作用，同时将与活性药物物质的血浆水平的波动(锯齿形动力模式)相关的不期望的副作用最小化的制剂，iv)试图通过例如，在患病组织或器官附近或在患病组织或器官中空间放置控释组合物，局部发挥药物作用的制剂，v)试图通过使用载体或化学衍生物以递送药物至特定的靶细胞类型以发挥靶向药物作用的制剂。
控释制剂也可以命名为“持续释放”、“延长释放”、“程序释放”、“定时释放”、“控制比例”和/或“靶向释放”的制剂。
控释的药物组合物可以存在于任何适合的剂型中，特别是在意欲用于口服、肠胃外、皮肤、鼻、直肠、***和/或眼部给药的剂型中。实例包括单个或多个单位的片剂或胶囊组合物、油溶液、混悬剂、乳液、微胶囊、微球、纳米微粒、脂质体、例如那些意欲用于口服、肠胃外、皮肤、鼻、***或眼部使用的递送装置。
用于口服使用的固体剂型的制剂、控释的口服剂型、液体组合物、肠胃外组合物、控释肠胃外组合物、直肠组合物、鼻组合物、经皮和局部组合物、控释经皮和局部组合物和用于眼部给药的组合物对于那些药物制剂领域的技术人员将是众所周知的。特定制剂可以在“Remington′s Pharmaceutical Sciences”中找到。
胶囊、片剂和丸剂等可以含有例如下列化合物：微晶体纤维素、作为黏合剂的树胶或明胶；作为赋形剂的淀粉或乳糖；作为润滑剂的硬脂酸酯；多种甜味剂或矫味剂。对于胶囊，剂量单位可以含有类似脂肪油的液体载体。同样地糖包衣或肠包衣试剂可以是剂量单位的一部分。药物组合物也可以是化合物的乳液和形成胶束(micellular)乳液的脂质。
对于肠胃外、皮下、皮内或局部给药，药物组合物可以包括无菌稀释剂、缓冲剂、张度调节剂和抗菌剂。活性化合物可以用防止降解或立即从体内消除的载体制备，所述载体包括具有控释性质的移植物或微胶囊。对于静脉内给药，优选的载体是生理盐水或磷酸缓冲盐水。
给药
在一个实施方案中，药物组合物是在单位剂型中。在这类实施方案中，各单位剂型通常包含0.1-500mg的化合物，例如0.1-200mg，例如0.1-100mg。
更通常地，化合物优选以每千克体重每天大约0.1-250mg的量给予，例如每千克体重每天大约0.5-100mg。
对于适于口服给药作用于全身的组合物，根据被治疗的疾病，给药是通常每个剂量0.5mg至1g，每日给予1-4次，给药1周至12月。
用于口服给药以预防疾病或病况的组合物的剂量通常是每千克体重每天1mg至100mg。在暴露于疾病之前1周开始直到暴露之后4周，可以每日给予所述剂量一次或两次。
对于适于直肠给药以预防疾病的组合物，通常优选稍高量的化合物，即每千克体重每天约1mg至100mg。
对于肠胃外给药，每千克体重每天大约0.1mg至约100mg的剂量是适宜的。对于静脉内给药，每千克体重每天大约0.1mg至约20mg的剂量给药1天至3个月是适宜的。对于关节内给药，通常优选每千克体重每天大约0.1mg至约50mg的剂量。对于通常的肠胃外给药，可以使用在水性介质中0.5-2％或更多的活性成分的溶液。
对于在皮肤上的局部给药，通常优选每日给予1-10次大约1mg至约5g给药1周至12个月的剂量。
实验
一般方法、制备物和实施例
对于核磁共振，除非另有说明，对于相对于四甲基硅烷(δ＝0.0)或氯仿(δ＝7.25)或氘代氯仿(对于13C NMR δ＝76.81)标准的氘代氯仿溶液，引用1H NMR光谱(300MHz)和13C NMR(75.6)化学位移值(δ)(ppm)。除非引用了范围，指明了在近乎中点的多重峰的值，所述值是定义的(双峰(d)、三重峰(t)、两个双峰(dd)、两个三重峰(dt)、四重峰(q))或未定义的(m)。(bs)表明是宽的单峰。
使用微量LCT、用AP-ESI-探针或LC-MS、使用Bruker Esquire3000+ESI离子阱与Agilent 1200HPLC***进行MS。
使用X-Bridge Prep C18 OBD 19×150mm柱，使用缓冲液A(在H2O中0.1％的TFA)和缓冲液B(在乙腈中0.1％的TFA)的梯度，进行HPLC纯化。
使用的有机溶剂是无水的。
如J.Med.Chem.(2000)43 1187-1202所描述的制备3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和3-乙氧基-4-(吡啶-3-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮。
通篇使用下列缩略词：
DCM    二氯甲烷
DIEA   二异丙基乙胺
DMF    N，N-二甲基甲酰胺
DMAP   N，N二甲基氨基吡啶
EDC    N-(二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc   乙酸乙酯
HATU    O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N′-四甲基脲鎓六氟
        磷酸盐
HOBt    1-羟基苯并***
MS      质谱
NMM     N-甲基吗啉
NMR     核磁共振
rt      室温
THF     四氢呋喃
TLC     薄层色谱
一般方法1：通式(III)的胺与通式(II)的3-乙氧基-环丁-3-烯-1，2-二酮反应
将通式(III)的胺(1.02当量)和通式(II)的3-乙氧基-环丁-3-烯-1，2-二酮(1.0当量)溶解在乙腈中(如果胺是盐，加入1.0当量的三乙基胺)，并在室温搅拌，直到通过TLC判断消耗完原料。通过结晶或色谱法(氯仿∶甲醇∶NH3(25％的水溶液)95∶5∶1)纯化产物以提供通式(I)的化合物。
通过将通式(I)的化合物(1当量)溶解在MeCN中，并加入在MeCN中的草酸溶液(2当量)，可以得到通式(I)的化合物的草酸盐。过滤和干燥沉淀得到通式(I)的脲的草酸盐。
一般方法2：通式(XVI)的4-硝基苯氧基碳酸盐与羟基胺或肼(VI)反应，随后脱保护。
将通式(XVI)的4-硝基苯氧基碳酸盐(1.0当量)溶解于DMF之中，加入羟基胺或肼(VI)(2.0当量)、HOBt(2当量)和DIEA(如果羟基胺或肼是盐，0.5当量或2.5当量)，将混合物加热至500℃并搅拌4h或直到碳酸盐消耗完。将混合物浓缩并通过色谱(含1-5％MeOH的DCM)纯化。将产生的Boc-保护的通式(XVII)的化合物溶解于MeOH之中，搅拌加入在MeOH中的3N HCl。在2h之后浓缩混合物，化合物直接作为HCl-盐使用或通过色谱(氯仿∶甲醇∶NH3(25％的水溶液)95∶5∶1)纯化以提供通式(IIIg)的化合物。
一般方法3：通式(XVIII)4-硝基苯氧基氨基甲酸盐与羟基胺或肼(VI)反应，随后脱保护。
将通式(XVII)的4-硝基苯氧基氨基甲酸盐(1.0当量)溶解于DMF之中，加入羟基胺或肼(2.0当量)、HOBt(2当量)和DIEA(如果羟基胺或肼是盐，0.5当量或2.5当量)，将混合物加热至500℃并搅拌4h或直到氨基甲酸盐消耗完。将混合物浓缩并通过色谱(含1-5％MeOH的DCM)纯化。将产生的Boc-保护的通式(IXX)的化合物溶解于MeOH之中，搅拌加入在MeOH中的3N HCl。在2h之后，将混合物浓缩，化合物直接作为HCl-盐使用或通过色谱(氯仿∶甲醇∶NH3(25％的水溶液)95∶5∶1)纯化以提供通式(IIIh)的化合物。
一般方法4：胺与3，4-二乙氧基环丁-3-烯-1，2-二酮反应，得到通式(II)的中间体。
将胺(1.0当量)和3，4-二乙氧基环丁-3-烯-1，2-二酮(1.0当量)溶解于EtOH之中并加热至80℃过夜，浓缩，并通过色谱(含1-5％MeOH的DCM)纯化，得到通式(II)的中间体。
制备1：叔丁基5-((4-硝基苯氧基)羰基氧基)戊基氨基甲酸酯(化合物1)。
Figure BDA0000045305480000351
将叔丁基5-羟基戊基氨基甲酸酯(950mg，4.67mmol)溶解于EtOAc之中，加入4-硝基苯基碳酰氯(1.130g，5.14mmol)，将混合物在冰浴上冷却，搅拌加入三乙基胺(0.85mL，6.07mmol)，混合物逐渐达到室温，并搅拌过夜。用EtOAc和H2O将混合物转移至分液漏斗中并振摇。有机相用1N HCl、H2O、NAHCO3(饱和水溶液)、H2O(两次)、盐水萃取，用Mg2SO4干燥，过滤和浓缩。通过色谱(石油醚和EtOAc的混合物)纯化残余物以提供化合物1。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.28(m，2H)，7.39(m，2H)，4.52(bs，1H)，4.29(t，2H)，3.15(m，2H)，1.79(m，2H)，1.53(m，4H)，1.44(s，9H)。
制备2：5-(苄基氧基氨基甲酰基氧基)戊烷-1-氨基盐酸盐(化合物2)。
Figure BDA0000045305480000361
一般方法2，原料：化合物1和O-苄基羟基胺盐酸盐。
1H-NMR(CD3OD)：δ7.39(m，5H)，4.82(s，2H)，4.15(t，2H)，2.94(m，2H)，1.71(m，4H)，1.48(m，2H)。
制备3：5-(环己基氧基氨基甲酰基氧基)戊烷-1-氨基盐酸盐(化合物3)。
Figure BDA0000045305480000362
一般方法2，原料：化合物1和O-环己基羟基胺。
1H-NMR(CD3OD)：δ4.14(t，2H)，3.70(m，1H)，2.95(m，2H)，1.91(m，2H)，1.85-1.2(m，14H)。
制备4：5-氨基戊基环己基氧基氨基甲酸酯(化合物4)。
Figure BDA0000045305480000363
一般方法2，原料：化合物1和O-环庚基羟基胺。
1H-NMR(CDCl3)：δ4.14(t，2H)，3.91(m，1H)，2.71(t，2H)，2.08(bs，2H)，1.97(m，2H)，1.75-1.25(m，16H)。
制备5：5-氨基戊基环己基氧基(3-苯基丙基)氨基甲酸酯(化合物5)。
Figure BDA0000045305480000371
一般方法2，原料：化合物1和O-环己基-N-(3-苯基丙基)羟基胺。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.31-7.14(m，5H)，4.12(t，2H)，3.77(m，1H)，3.51(t，2H)，2.71(t，2H)，2.63(t，2H)，1.97(m，2H)，1.9(bs，2H)，1.8-1.5(m，16H)。
制备6：5-氨基戊基环己基(2-吗啉代乙氧基)氨基甲酸酯二盐酸盐(化合物6)。
Figure BDA0000045305480000372
一般方法2，原料：化合物1和N-环己基-O-(2-吗啉代乙基羟基胺。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.44(bs，1H)，7.97(bs，3H)，4.22(t，2H)，4.09(t，2H)，3.97(m，2H)，3.83(m，2H)，3.72(m，1H)，3.40(m，4H)，3.14(m，2H)，2.77(m，2H)，1.8-1.0(m，16)。
制备7：5-氨基戊基环己基氧基(异丙基)氨基甲酸酯(化合物7)。
Figure BDA0000045305480000373
一般方法2，原料：化合物1和O-环己基-N-异丙基羟基胺。
1H-NMR(CDCl3)：δ4.17(m，1H)，4.12(t，2H)，3.70(m，1H)，2.70(t，2H)，1.99(m，2H)，1.77(m，2H)，1.68(m，2H)，1.6-1.1(m，10H)，1.19(d，6H)。
制备8：5-氨基戊基2-吗啉代乙氧基氨基甲酸酯二盐酸盐(化合物8)。
Figure BDA0000045305480000381
一般方法2，原料：化合物1和O-(2-吗啉代乙基)羟基胺。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.14(bs，1H)，10.63(bs，1H)，7.92(bs，3H)，4.15(t，2H)，4.05(t，2H)，3.97(m，2H)，3.81(m，2H)，3.43(m，4H)，3.08(m，2H)，2.77(m，2H)，1.59(m，4H)，1.35(m，2H)。
制备9：叔丁基5-((4-硝基苯氧基)羰基氨基)戊基氨基甲酸盐(化合物9)。
Figure BDA0000045305480000382
将叔丁基5-氨基戊基氨基甲酸盐(2.02g，10mmol)溶解于EtOAc之中，加入4-硝基苯基碳酰氯(2.22g，11mmol)，将混合物在冰浴上冷却，搅拌加入DIEA(2.05mL，12mmol)，混合物逐渐达到室温，搅拌3小时。将混合物用EtOAc和H2O转移至分液漏斗并振摇。用1N HCl、H2O、5％NA2CO3、H2O(3次)、盐水萃取有机相，用Mg2SO4干燥，过滤和浓缩，得到化合物9。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.24(m，2H)，7.39(m，2H)，5.32(bs，1H)，4.56(bs，1H)，3.29(q，2H)，3.14(m，2H)，1.7-1.3(m，6H)，1.44(s，9H)。
制备10：1-(5-氨基戊基-3-(环己基氧基)脲(化合物10)。
Figure BDA0000045305480000383
一般方法3，原料：化合物9和O-环己基羟基胺。
1H-NMR(CDCl3)：δ6.89(bs，1H)，5.72(t，1H)，3.66(m，1H)，3.27(q，2H)，2.70(t，2H)，1.96(m，2H)，1.74(m，2H)，1.65-1.15(m，14H)。
制备11：1-(5-氨基戊基)-3-(环庚基氧基)脲(化合物11)。
Figure BDA0000045305480000391
一般方法3，原料：化合物9和O-环庚基羟基胺。
1H-NMR(CDCl3)：δ5.72(t，1H)，4.87(bs，1H)，3.83(m，1H)，3.42(bs，2H)，3.24(q，2H)，2.72(t，2H)，1.96(m，2H)，1.7-1.25(m，16H)。
制备12：1-(5-氨基戊基)-3-(2-吗啉代乙氧基)脲二盐酸盐(化合物12)。
Figure BDA0000045305480000392
一般方法3，原料：化合物9和O-(2-吗啉代乙基)羟基胺。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.38(bs，1H)，9.25(bs，1H)，7.92(bs，3H)，7.25(t，1H)，4.08(m，2H)，3.94(m，4H)，3.41(m，4H)，3.08(m，4H)，2.75(m，2H)，1.56(m，2H)，1.45(m，2H)，1.30(m，2H)。
制备13：1-(5-氨基戊基)-3-(苄基氧基)脲盐酸盐(化合物13)。
Figure BDA0000045305480000393
一般方法3，原料：化合物9和O-苄基羟基胺盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.05(bs，1H)，7.94(bs，3H)，7.37(m，5H)，6.76(bs，1H)，4.71(s，2H)，3.03(t，2H)，2.74(m，2H)，1.55(m，2H)，1.40(m，2H)，1.25(m，2H)。
制备14：3-(5-氨基戊基)-1-环己基-1-(2-吗啉代乙氧基)脲二盐酸盐(化合物14)。
Figure BDA0000045305480000401
一般方法3，原料：化合物9和N-环己基-O-(2-吗啉代乙基羟基胺。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.68(bs，1H)，7.88(bs，3H)，7.48(t，1H)，4.15(t，2H)，3.95(m，4H)，3.3.72(m，1H)，3.44(m，4H)，3.10(m，4H)，2.75(m，2H)，1.85-0.95(m，16)。
制备15：3-乙氧基-4-((吡啶-4-基氨基)甲基)环丁-3-烯-1，2-二酮(化合物15)。
一般方法4，原料：4-甲基吡啶基胺。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.21(dt，1H)，8.55(m，2H)，7.31(m，2H)，4.60(m，4H)，1.33(dt，3H)。
制备16：3-乙氧基-4-((吡啶-3-基氨基)甲基)环丁-3-烯-1，2-二酮(化合物16)。
Figure BDA0000045305480000403
一般方法4，原料：3-甲基吡啶基胺。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.20(bs，1H)，8.51(m，2H)，7.73(m，1H)，7.41(m，1H)，4.64(m，4H)，1.35(m，3H)。
实施例
实施例1：3-(6-(吗啉代磺酰基)己基氨基)-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮(化合物1001)。
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-(吗啉代磺酰基)己烷-1-胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.91(bs，1H)，8.42-8.40(m，2H)，7.82(bs，1H)，7.44-7.42(m，2H)，4.03(t，2H)，3.64-3.58(m，2H)，3.03-3.18(m，4H)，1.82-1.33(m，12H)。
实施例2：6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(2-吗啉代乙氧基)己烷-1-磺胺(化合物1002)。
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-(2-吗啉代乙氧基)己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.61(bs，1H)，8.41-8.39(m，2H)，7.89(bs，1H)，7.44-7.42(m，2H)，6.92(bs，1H)，3.63-3.54(m，6H)，3.06-3.01(m，4H)，2.39-2.35(m，6H)，1.69-1.55(m，4H)，1.42-1.32(m，4H)。
实施例3：N-环庚基-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)己烷-1-磺胺(化合物1003)。
Figure BDA0000045305480000412
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-环庚基己烷-1-磺胺(参见，例如，US临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.39-8.37(m，2H)，7.56-7.54(m，2H)，3.74(t，2H)，3.44-3.36(m，3H)，3.06-3.01(m，2H)，2.02-1.93(m，2H)，1.86-1.42(m，16H)。
实施例4：6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(3-吗啉代丙基)己烷-1-磺胺(化合物1004)。
Figure BDA0000045305480000413
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-(3-吗啉代丙基)己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.87(bs，1H)，8.42-8.40(m，2H)，7.84(bs，1H)，7.44-7.42(m，2H)，7.00(bs，1H)，3.63-3.53(m，6H)，2.99-2.91(m，4H)，2.33-2.27(m，6H)，1.67-1.54(m，6H)，1.45-1.34(m，4H)。
实施例5：N-苄基-N-(环己基甲氧基)-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)己烷-1-磺胺(化合物1005)。
Figure BDA0000045305480000421
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-苄基-N-(环己基甲氧基)己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.14(bs，1H)，8.40(d，2H)，8.09(bs，1H)，7.46-7.36(m，7H)，4.32(s，2H)，3.65-3.60(m，2H)，3.37-3.19(m，4H)，1.86-1.76(m，2H)，1.65-0.99(m，15H)，0.74-0.61(m，1H)。
实施例6：N-(2-环己基乙基)-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)己烷-1-磺胺(化合物1006)。
Figure BDA0000045305480000422
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-(2-环己基乙基)己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.38(m，2H)，7.56(m，2H)，3.74(t，2H)，3.06(m，4H)，1.9-1.1(m，19H)，0.94(m，2H)。
实施例7：N-环己基-7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(2-吗啉代乙氧基)庚酰胺(化合物1007)。
Figure BDA0000045305480000431
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和7-氨基-N-环己基-N-(2-吗啉代乙氧基)庚酰胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.38(m，2H)，7.55(m，2H)，4.08(m，3H)，3.71(m，6H)，2.67(t，2H)，2.56(m，4H)，2.51(t，2H)，1.9-1.1(m，19H)。
实施例8：N-(2-环己基乙氧基)-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)己烷-1-磺胺(化合物1008)。
Figure BDA0000045305480000432
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-(2-环己基乙氧基)-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.40(m，2H)，7.62(m，2H)，4.08(t，2H)，3.8-3.6(m，10H)，3.55(m，2H)，3.44(m，4H)，3.38(s，3H)，3.20(m，2H)，1.91(m，2H)，1.85-1.1(m，17H)，0.95(m，2H)。
实施例：9：N-(2-环己基乙氧基)-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-乙基氨基)-N-(2-吗啉代乙基)己烷-1-磺胺(化合物1009)。
Figure BDA0000045305480000433
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-(2-环己基乙氧基)-N-(2-吗啉代乙基)己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.37(m，2H)，7.58(m，2H)，4.10(t，2H)，3.75(m，2H)，3.71(m，4H)，3.41(t，2H)，3.21(m，2H)，2.67(t，2H)，2.53(m，4H)，1.91(m，2H)，1.8-1.1(m，17H)，0.93(m，2H)。
实施例10：N-苄基-N-(2-环己基乙氧基)-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)己烷-1-磺胺(化合物1010)。
Figure BDA0000045305480000441
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-苄基-N-(2-环己基乙氧基)己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.95(bs，1H)，8.38(m，2H)，7.85(bs，1H)，7.39(m，7H)，4.32(s，2H)，3.63(m，2H)，3.56(m，2H)，3.27(m，2H)，1.82(m，2H)，1.65-0.95，0.64(m，2H)。
实施例11：N-(2-环己基乙氧基)-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-甲基己烷-1-磺胺(化合物1011)。
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-(2-环己基乙氧基)-N-甲基己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.38(m，2H)，7.55(m，2H)，4.00(t，2H)，3.75(m，2H)，3.17(m，2H)，3.01(s，3H)，1.89(m，2H)，1.8-1.1(m，17H)，0.94(m，2H)。
实施例12：N-(环庚基氧基)-7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)庚酰胺(化合物1012)。
Figure BDA0000045305480000443
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和7-氨基-N-(2-环庚基氧基)庚酰胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.38(m，2H)，7.55(m，2H)，3.94(m，1H)，3.74(m，2H)，2.12(t，2H)，1.98(m，2H)，1.75-1.25(m，18H)。
实施例13：N-(环庚基氧基)-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)己烷酰胺(化合物1013)。
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-(2-环庚基氧基)己烷酰胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(m，2H)，7.57(m，2H)，3.93(m，1H)，3.74(t，2H)，2.14(t，2H)，1.95(m，2H)，1.8-1.25(m，16H)。
实施例14：N-(环庚基氧基)-8-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)辛酰胺(化合物1014)。
Figure BDA0000045305480000452
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和8-氨基-N-(2-环庚基氧基)辛酰胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.38(m，2H)，7.56(m，2H)，3.94(m，1H)，3.74(m，2H)，2.12(t，2H)，1.98(m，2H)，1.8-1.25(m，20H)。
实施例15：6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(3-吗啉代丙基)-N-(吡啶-3-基甲基)己烷-1-磺胺(化合物1015)。
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-(3-吗啉代丙基)-N-(吡啶-3-基甲基)己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.61(d，1H)，8.51(m，1H)，8.38(m，2H)，7.96(m，1H)，7.55(m，2H)，7.48(m，1H)，4.50(s，2H)，3.75(m，2H)，3.63(m，4H)，3.30(m，2H)，3.14(m，2H)，2.32(m，4H)，2.26(m，2H)，1.4-1.9(m，10H)。
实施例16：N-苄基-7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(2-吗啉代乙氧基)庚酰胺(化合物1016)。
Figure BDA0000045305480000461
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和7-氨基-N-苄基-N-(2-吗啉代乙氧基)庚酰胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.38(m，2H)，7.54(m，2H)，7.33(m，5H)，4.86(s，2H)，4.03(t，2H)，3.72(t，2H)，3.64(m，4H)，2.59(m，4H)，2.44(m，4H)，1.68(m，4H)，1.44(m，4H)。
实施例17：N-苄基-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(2-吗啉代乙氧基)己酰胺(化合物1017)。
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-苄基-N-(2-吗啉代乙氧基)己酰胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.37(m，2H)，7.53(m，2H)，7.32(m，5H)，4.85(s，2H)，4.02(t，2H)，3.73(t，2H)，3.63(m，4H)，2.58(m，4H)，2.43(m，4H)，1.70(m，4H)，1.45(m，2H)。
实施例18：N-苄基-8-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(2-吗啉代乙氧基)辛酰胺(化合物1018)。
Figure BDA0000045305480000471
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和8-氨基-N-苄基-N-(2-吗啉代乙氧基)辛酰胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.37(m，2H)，7.53(m，2H)，7.32(m，5H)，4.85(s，2H)，4.02(t，2H)，3.72(t，2H)，3.64(m，4H)，2.58(m，4H)，2.43(m，4H)，1.66(m，4H)，1.40(m，6H)。
实施例19：6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(2-吗啉代乙基)-N-(3-吗啉代丙基)己烷-1-磺胺(化合物1019)。
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-(2-吗啉代乙基)-N-(3-吗啉代丙基)己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.37(m，2H)，7.54(m，2H)，3.70(m，10H)，3.38(t，2H)，3.30(m，2H)，3.17(m，2H)，2.56(m，2H)，2.50(m，8H)，2.40(m，2H)，1.82(m，4H)，1.71(m，2H)，1.51(m，4H)。
实施例20：N-(环己基甲氧基)-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(2-吗啉代乙基)己烷-1-磺胺(化合物1020)。
Figure BDA0000045305480000473
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-(环己基甲氧基)-N-(2-吗啉代乙基)己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.37(m，2H)，7.54(m，2H)，3.89(d，2H)，3.71(m，6H)，3.42(t，2H)，3.20(m，2H)，2.67(t，2H)，2.53(m，4H)，1.91(m，2H)，1.85-0.95(m，17H)。
实施例21：N-环庚基-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(2-吗啉代乙基)己烷-1-磺胺(化合物1021)。
Figure BDA0000045305480000481
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-环庚基-N-(2-吗啉代乙基)己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.38(m，2H)，7.54(m，2H)，3.71(m，9H)，3.10(m，2H)，2.58(m，2H)，2.52(m，4H)，1.95-1.4(m，16H)。
实施例22：5-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)戊基环己基氧基氨基甲酸酯(化合物1022)。
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物3。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.05(bs，2H)，8.41(m，2H)，7.42(m，2H)，4.58(bs(1H)，4.01(m，2H)，3.60(m，1H)，3.42(m，2H)，1.79(m，2H)，1.59(m，4H)，1.5-1.1(m，10H)。
实施例23：5-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)戊基环庚基氧基氨基甲酸酯(化合物1023)。
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物4。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.05(bs，1H)，9.99(bs，1H)，8.41(m，2H)，7.89(t，1H)，7.44(m，2H)，4.01(m，2H)，3.74(m，1H)，3.61(m，2H)，1.83(m，2H)，1.65-1.2(m，16H)。
实施例24：5-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)戊基2-吗啉代乙氧基氨基甲酸酯(化合物1024)。
Figure BDA0000045305480000491
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物8。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.25(bs，2H)，8.39(m，2H)，7.85(bs，1H)，7.42(m，2H)，4.02(m，2H)，3.82(m，2H)，3.61(m，2H)，3.55(m，4H)，2.48(m，2H)，2.39(m，4H)，1.7-1.2(m，6H)
实施例25：5-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)戊基环己基氧基(异丙基)氨基甲酸酯(化合物1025)。
Figure BDA0000045305480000492
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物7。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.91(bs，1H)，8.41(m，2H)，7.84(bs，1H)，7.42(m，2H)，4.06(m，3H)，3.64(m，3H)，1.84(m，2H)，1.64(m，6H)，1.55-1.1(m，8H)，1.09(d，3H)。
实施例26：5-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)戊基环己基(2-吗啉代乙氧基)氨基甲酸酯(化合物1026)。
Figure BDA0000045305480000493
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物6。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.37(m，2H)，7.54(m，2H)，4.18(t，2H)，4.02(t，2H)，3.72(m，7H)，2.65(t，2H)，2.56(m，4H)，1.9-1.45(m，13)，1.31(m，2H)，1.14(m，1H)。
实施例27：N-环庚基-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-甲基己烷-1-磺酰胺(化合物10127)。
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-环庚基-N-甲基己烷-1-磺胺(参见，例如，US临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.91(bs，1H)，8.41(m，2H)，7.82(bs，1H)，7.43(m，2H)，3.67(m，1H)，3.61(m，2H)，2.98(m，2H)，2.68(s，3H)，1.8-1.25(m，20H)。
实施例28：N-(环己基甲氧基)1-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-3-基氨基)环丁-1-乙基氨基)己烷-1-磺酰胺(化合物1028)。
Figure BDA0000045305480000502
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-3-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-(环己基甲氧基)己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.95(bs，1H)，9.76(bs，1H)，8.56(d，1H)，8.23(dd，1H)，7.94(m，1H)，7.71(bs，1H)，7.38(m，1H)，3.65(d，2H)，3.60(m，2H)，3.12(m，2H)，1.8-1.5(m，10H)，1.40(m，4H)，1.16(m，3H)，0.91(m，2H)。
实施例29：6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(2-吗啉代乙氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)己烷-1-磺酰胺(化合物1029)。
Figure BDA0000045305480000503
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-(2-吗啉代乙氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.64(dd，1H)，8.56(dd，1H)，8.37(m，2H)，7.99(m，1H)，7.52(m，3H)，4.48(s，1H)，3.81(m，2H)，3.76(m，4H)，3.30(m，2H)，2.37(m，2H)，2.30(m，4H)，1.95(m，2H)，1.8-1.45(m，6H)。
实施例30：3-(6-(氮杂环庚-1-基磺酰基)己基氨基)-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮(化合物1030)。
Figure BDA0000045305480000511
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-(氮杂环庚-1-基磺酰基)己烷-1-胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.89(bs，1H)，8.41(m，2H)，7.80(t 1H)，7.43(m，2H)，3.61(m，2H)，3.26(m，4H)，3.02(m，2H)，1.75-1.45(m，12H)，1.45-1.25(m，4H)。
实施例31：3-(6-(吗啉代磺酰基)己基氨基)-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮(化合物1031)。
Figure BDA0000045305480000512
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-(吗啉代磺酰基)己烷-1-胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.92(bs，1H)，8.41(m，2H)，7.85(bs，1H)，7.43(m，2H)，3.63(m，6H)，3.13(m，4H)，3.05(m，2H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，1.40(m，4H)。
实施例32：6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-甲基-N-(吗啉代乙氧基)己烷-1-磺胺(化合物1032)。
Figure BDA0000045305480000521
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-甲基-N-(2-吗啉代乙氧基)己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.03(bs，1H)，8.40(m，2H)，7.95(bs1H)，7.44(m，2H)，4.00(t，2H)，3.61(m，2H)，3.55(m，4H)，3.21(m，2H)，2.98(s，3H)，2.52(m，2H)，2.39(m，2H)，1.76(m，2H)，1.59(m，2H)，1.42(m，4H)。
实施例33：N-环己基-7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-3-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(吗啉代乙氧基)己酰胺(化合物1033)。
Figure BDA0000045305480000522
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-3-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和7-氨基-N-环己基-N-(2-吗啉代乙氧基)己酰胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.59(m，1H)，8.24(m，1H)，8.09(d，1H)，7.42(m，1H)，4.13(m，1H)，4.08(t，2H)，3.73(m，2H)，3.71(m，4H)，2.67(t，2H)，2.56(m，4H)，2.51(m，2H)，1.9-1.6(m，10H)，1.55-1.25(m，7H)，1.20(m，1H)。
实施例34：6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(2-吗啉代乙氧基)-N-(2-吗啉代乙基)己烷-1-磺胺(化合物1034)。
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-(2-吗啉代乙氧基)-N-(2-吗啉代乙基)己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.38(m，2H)，7.55(m，2H)，4.23(t，2H)，3.75(m，2H)，3.70(m，8H)，3.43(t，3H)，3.26(m，2H)，2.70(t，2H)，2.64(t，2H)，2.53(m，8H)，1.91(m，2H)，1.73(m，2H)，1.54(m，4H)。
实施例35：1-(环己基氧基)-3-(5-(3，4-二氧代-2-(哌啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)戊基)脲(化合物1035)。
Figure BDA0000045305480000531
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物10。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.85(bs，1H)，8.81(s，1H)，8.41(m，2H)，7.83(bs，1H)，7.44(m，2H)，6.56(t，1H)，3.60(m，2H)，3.48(m，1H)，3.06(m，2H)，1.87(m，2H)，1.75-1.1(m，14H)。
实施例36：1-(环庚基氧基)-3-(5-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)戊基)脲(化合物1036)。
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物11。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.22(bs，1H)，9.03(t，1H)，8.80(s，1H)，8.60(m，2H)，7.89(m，2H)，6.49(t，1H)，3.63(m，3H)，3.05(m，2H)，1.90(m，2H)，1.75-1.1(m，16H)。
实施例37：1-(5-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)戊基)-3-(2-吗啉乙氧基)脲(化合物1037)。
Figure BDA0000045305480000533
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物12。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.94(bs，1H)，8.96(s，1H)，8.40(m，2H)，7.85(t，1H)，7.44(m，2H)，7.32(t，1H)，3.76(m，2H)，3.62(m，2H)，3.58(m，4H)，3.09(m，2H)，2.48(m，2H)，2.40(m，4H)，1.60(m，2H)，1.47(m，2H)，1.33(m，3H)，0.85(m，1H)。
实施例38：1-(苄基氧基)-3-(5-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)戊基)脲(化合物1038)。
Figure BDA0000045305480000541
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物13。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.95(bs，1H)，9.02(s，1H)，8.40(m，2H)，7.87(t，1H)，7.38(m，7H)，6.75(t，1H)，4.70(s，2H)，3.61(m，2H)，3.05(m，2H)，1.7-0.7(m，2H)。
实施例39：1-环己基-3-(5-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)戊基)-1-(2-吗啉代乙氧基)脲(化合物1039)。
Figure BDA0000045305480000542
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物14.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.89(bs，1H)，8.41(m，2H)，7.81(t，1H)，7.65(t，1H)，7.43(m，2H)，3.82(m，2H)，3.72(m，1H)，3.62(m，2H)，3.58(m，4H)，3.11(m，2H)，2.46(m，2H)，2.42(m，4H)，1.75-0.9(m，16H)。
实施例40：3-(吡啶-4-基氨基)-4-(6-(吡咯烷-1-基磺酰基)己基氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮(化合物1040)。
Figure BDA0000045305480000543
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-(吡咯烷-1-基磺酰基)己烷-1-胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.89(bs，1H)，8.41(m，2H)，7.81(t，1H)，7.43(m，2H)，3.61(m，2H)，3.22(m，4H)，3.04(m，2H)，1.83(m，4H)，1.67(m，2H)1.58(m，2H)，1.37(m，4H)。
实施例41：3-(6-(哌啶-1-基磺酰基)己基氨基)-4-(吡啶-4-基氨基)-环丁-3-烯-1，2-二酮(化合物1041)。
Figure BDA0000045305480000551
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-(哌啶-1-基磺酰基)己烷-1-胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.89(bs，1H)，8.41(m，2H)，7.80(t 1H)，7.43(m，2H)，3.61(m，2H)，3.12(m，4H)，2.98(m，2H)，1.75-1.3(m，14H)。
实施例42：3-(6-(4-甲基哌啶-1-基磺酰基)己基氨基)-4-(吡啶-4-基氨基)-环丁-3-烯-1，2-二酮(化合物1042)。
Figure BDA0000045305480000552
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-(4-甲基哌啶-1-基磺酰基)己烷-1-胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.87(bs，1H)，8.41(m，2H)，7.81(bs，1H)，7.43(m，2H)，3.60(m，2H)，3.14(m，4H)，3.03(m，2H)，2.35(m，4H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，1.40(m，4H)。
实施例43：N-(环己基甲氧基)-5-(3，4-二氧代-2-(哌啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)戊磺胺(化合物1043)。
Figure BDA0000045305480000553
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和5-氨基-N-(环己基甲氧基)戊烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.40(m，2H)，7.54(m，2H)，3.75(m，4H)，3.22(m，2H)，1.88(m，2H)，1.85-1.5(m，9H)，1.30(m，4H)，0.98(m，2H)。
实施例44：3-(5-(吗啉代磺酰基)戊基氨基)-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮(化合物1044)。
Figure BDA0000045305480000561
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和5-(吗啉代磺酰基)戊烷-1-胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
MS[M+H]+＝409.2，[M-H]-＝407.2
实施例45：N-(环己基甲氧基)-7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)庚烷磺胺(化合物1045)。
Figure BDA0000045305480000562
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和7-氨基-N-(环己基甲氧基)庚烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.40(m，2H)，7.54(m，2H)，3.76(m，4H)，3.22(m，2H)，1.88(m，2H)，1.85-1.5(m，13H)，1.30(m，4H)，1.08(m，2H)。
实施例46：3-(7-(吗啉代磺酰基)庚基氨基)-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮(化合物1046)。
Figure BDA0000045305480000563
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和7-(吗啉代磺酰基)己烷-1-胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.38(m，2H)，7.55(m，2H)，4.11(t，2H)，3.74(t，2H)，3.36(m，2H)，3.20(t，2H)，1.87(m，4H)，1.71(m，4H)，1.49(m，6H)。
实施例47：6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-异丙基-N-(2-吗啉代乙氧基)己烷-1-磺胺(化合物1047)。
Figure BDA0000045305480000571
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-异丙基-N-(2-吗啉代乙氧基)己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.37(m，2H)，7.54(m，2H)，4.17(t，2H)，3.98(m，1H)，3.74(t，2H)，3.70(m，4H)，3.23(m，2H)，2.65(t，2H)，2.54(m，4H)，1.90(m，2H)，1.72(m，2H)，1.53(m，4H)，1.28(d，6H)。
实施例48：N-(5-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)戊基)吗啉代-2-甲酰胺(化合物1048)。
Figure BDA0000045305480000572
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和N-(5-氨基戊基)吗啉-2-甲酰胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.88(bs，1H)，8.39(m，2H)，7.80(bs 1H)，7.43(m，2H)，6.96(bs，1H)，3.82(m，2H)，3.50(m，2H)，3.40(m，2H)，3.06(m，2H)，1.75-1.15(m，10H)。
实施例49：6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(苯基氨基甲酰基)己烷-1-磺胺(化合物1049)。
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-(苯基氨基甲酰基)己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
MS[M+H]+＝472.2，[M-H]-＝470.2
实施例50：N-环己基-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(3-吗啉代丙基)己烷-1-磺胺(化合物1050)。
Figure BDA0000045305480000581
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-环己基-N-(3-吗啉代丙基)己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.87(bs，1H)，8.41(m，2H)，7.79(t，1H)，7.43(m，2H)，3.57(m，6H)，3.41(m，1H)，3.11(t，2H)，2.99(t，2H)，2.31(m，4H)，2.24(t，2H)，1.8-1.1(m，19H)，1.05(m，1H)。
实施例51：N-环己基-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(2-吗啉代乙氧基)己烷-1-磺胺草酸盐(化合物1051)。
Figure BDA0000045305480000582
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-环己基-N-(2-吗啉代乙氧基)己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR 400MHz(DMSO-d6)：δ9.28(bs，1H)，8.42(d，2H)，7.41(d，2H)，7.32(bs，1H)，4.11(m，2H)，3.76(t，2H)，3.68(m，4H)，3.57(m，1H)，3.13(m，2H)，2.59(t，2H)，2.49(m，4H)，1.95-1.76(m，6H)，1.71-1.35(m，9H)，1.35-1.20(m，2H)，1.17-1.03(m，1H)。
实施例52：N-环己基-7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(2-吗啉代乙氧基)庚烷-1-磺胺(化合物1052)。
Figure BDA0000045305480000591
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和7-氨基-N-环己基-N-(2-吗啉代乙氧基)庚烷-1-磺酰胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.38(m，2H)，7.55(m，2H)，4.15(t，2H)，3.75(t，2H)，3.71(m，4H)，3.58(m，1H)，3.22(m，2H)，2.65(t，2H)，2.55(m，4H)，2.0-1.25(m，19H)，1.19(m，1H)。
实施例53：N-环己基-5-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(2-吗啉代乙氧基)戊烷-1-磺胺(化合物1053)。
Figure BDA0000045305480000592
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和5-氨基-N-环己基-N-(2-吗啉代乙氧基)戊烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.38(m，2H)，7.54(m，2H)，4.15(t，2H)，3.76(t，2H)，3.70(m，4H)，3.58(m，1H)，3.27(m，2H)，2.65(t，2H)，2.54(m，4H)，2.0-1.55(m，13H)，1.35(m，2H)，1.19(m，1H)。
实施例54：N-(环己基甲氧基)-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基甲基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)己烷-1-磺胺(化合物1054)。
Figure BDA0000045305480000593
一般方法1，原料：化合物15和6-氨基-N-(环己基甲氧基)-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
MS[M+H]+＝625.4，[M-H]-＝623.5
实施例55：3-(5-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)戊基)-1-异丙基-1-(2-吗啉代乙氧基)脲(化合物1055)。
Figure BDA0000045305480000601
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和3-(5-氨基戊基)-1-异丙基-1-(2-吗啉代乙氧基)脲(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.91(s，1H)，8.41(d，2H)，7.82(t，1H)，7.70(t，1H)，7.42(d，2H)，4.12(m，1H)，3.87(m，2H)，3.59(m，6H)，3.11(m，2H)，2.48(m，2H)，2.41(m，4H)，1.59(m，2H)，1.48(m，2H)，1.32(m，2H)，1.02(m，6H)。
实施例56：N-环戊基-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(3-吗啉代丙基)己烷-1-磺胺(化合物1056)。
Figure BDA0000045305480000602
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-环戊基-N-(3-吗啉代丙基)己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(d，2H)，7.55(d，2H)，4.06(m，1H)，3.75(t，2H)，3.70(m，4H)，3.17(t，2H)，3.04(t，2H)，2.49(m，4H)，2.40(t，2H)，2.0-1.35(m，18H)。
实施例57：6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-乙基-N-(3-吗啉代丙基)己烷-1-磺酰胺(化合物1057)。
Figure BDA0000045305480000603
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-乙基-N-(3-吗啉代丙基)己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
MS[M+H]+＝508.3，[M-H]-＝506.4
实施例58：N-环戊基-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(2-吗啉代乙氧基)己烷-1-磺胺(化合物1058)。
Figure BDA0000045305480000611
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-环戊基-N-(2-吗啉代乙氧基)己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.0(bs，1H)，8.40(d，2H)，8.0(bs，1H)，7.44(d，2H)，4.05(t，2H)，3.94(m，1H)，3.61(t，2H)，3.54(t，4H)，3.16(t，2H)，2.48(m，2H)，2.38(t，4H)，1.95-1.25(m，16H)。
实施例59：N-环庚基-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(3-吗啉代丙基)己烷-1-磺胺(化合物1059)。
Figure BDA0000045305480000612
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-环庚基-N-(3-吗啉代丙基)己烷-1-磺酰胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.91(bs，1H)，8.40(d，2H)，7.81(t，1H)，7.43(d，2H)，3.60(m，7H)，3.09(t，2H)，2.97(t，2H)，2.31(m，4H)，2.23(t，2H)，1.85-1.25(m，22H)。
实施例60：N-环庚基-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(2-吗啉代乙氧基)己烷-1-磺胺(化合物1060)。
Figure BDA0000045305480000613
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-环庚基-N-(2-吗啉代乙氧基)己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.90(bs，1H)，8.40(d，2H)，7.80(t，1H)，7.43(d，2H)，4.03(t，2H)，3.71(m，1H)，3.58(m，8H)，3.17(t，2H)，2.39(m，4H)，1.95-1.25(m，20H)。
实施例61：N-环己基-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)己烷-1-磺胺(化合物1061)。
Figure BDA0000045305480000621
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-环己基-N-(3-(二甲基氨基)丙基)己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.38(m，2H)，7.55(m，2H)，3.75(t，2H)，3.51(m，1H)，3.21(t，2H)，3.04(t，2H)，2.37(t，2H)，2.28(s，6H)，1.9-1.25(m，19H)，1.17(m，1H)。
实施例62：N-环丁基-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(3-吗啉代丙基)己烷-1-磺胺(化合物1062)。
Figure BDA0000045305480000622
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-环丁基-N-(3-吗啉代丙基)己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(d，2H)，7.55(d，2H)，4.20(m，1H)，3.75(t，2H)，3.71(t，4H)，3.29(t，2H)，2.98(m，2H)，2.48(m，4H)，2.41(t，2H)，2.21(m，4H)，1.73(m，8H)，1.49(m，4H)。
实施例63：N-环丁基-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(2-吗啉代乙氧基)己烷-1-磺胺(化合物1063)。
Figure BDA0000045305480000623
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-环丁基-N-(2-吗啉代乙氧基)己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(m，2H)，7.55(m，2H)，4.24(m，1H)，4.19(t，2H)，3.75(t，2H)，3.71(m，4H)，3.08(t，2H)，2.69(t，2H)，2.56(m，4H)，2.41(m，2H)，2.13(m，2H)，1.88(m，2H)，1.72(m，4H)，1.52(m，4H)。
实施例64：N-(环己基甲氧基)-6-(3，4-二氧代-2-(哌啶-3-基甲基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)己烷-1-磺胺(化合物1064)。
Figure BDA0000045305480000631
一般方法1，原料：化合物16和6-氨基-N-(环己基甲氧基)-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.60(bs，1H)，8.52(d，1H)，7.91(m，1H)，7.49(m，1H)，4.89(s，2H)，3.87(d，2H)，3.73(t，2H)，3.66(m，HH)，3.57(m，2H)，3.44(t，2H)，3.18(t，2H)，1.95-1.15(m，17H)，1.05(m，2H)。
实施例65：N-环己基-7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基甲基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(2-吗啉代乙氧基)己酰胺(化合物1065)。
Figure BDA0000045305480000632
一般方法1，原料：化合物15和7-氨基-N-环己基-N-(2-吗啉代乙氧基)己酰胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.54(m，2H)，7.44(m，2H)，4.89(s，2H)，4.15(m，1H)，4.08(t，2H)，3.71(m，4H)，3.63(m，2H)，2.67(t，2H)，2.56(m，4H)，2.50(m，2H)，1.9-1.25(m，17H)，1.20(m，1H)。
实施例66：N-环己基-7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-3-基甲基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(2-吗啉代乙氧基)己酰胺(化合物1066)。
Figure BDA0000045305480000641
一般方法1，原料：化合物16和7-氨基-N-环己基-N-(2-吗啉代乙氧基)己酰胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.59(bs，1H)，8.51(d，1H)，7.90(m，1H)，7.48(m，1H)，4.88(s，2H)，4.15(m，1H)，4.08(t，2H)，3.71(m，4H)，3.63(m，2H)，2.67(t，2H)，2.56(m，4H)，2.49(m，2H)，1.9-1.25(m，17H)，1.19(m，1H)。
实施例67：N-环己基-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(2-吗啉代乙基)己烷-1-磺胺(化合物1067)。
Figure BDA0000045305480000642
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-环己基-N-(2-吗啉代乙基)己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.36(m，2H)，7.54(m，2H)，3.73(t，2H)，3.69(m，4H)，3.51(m，1H)，3.34(m，2H)，3.13(m，2H)，2.53(m，6H)，1.9-1.25(m，17H)，1.16(m，1H)。
实施例68：N-环己基-P-(6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)己基)亚磷酰胺乙酯(化合物1068)。
Figure BDA0000045305480000643
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和P-6-氨基己基-N-环己基-亚磷酰胺乙酯(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.37(m，2H)，7.54(m，2H)，4.00(m，2H)，3.73(t，2H)，2.95(m，1H)，1.88(m，2H)，1.8-1.05(m，21H)。
实施例69：3-(6-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基磺酰基)己基氨基)-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮(化合物1069)。
Figure BDA0000045305480000651
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基磺酰基)己烷-1-胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.91(bs，1H)，8.40(m，2H)，7.80(bs，1H)，7.43(m，2H)，7.17(m，4H)，4.39(s，2H)，3.59(m，2H)，3.47(t，2H)，3.10(m，2H)，2.86(t，2H)，1.67(m，2H)，1.54(m，2H)，1.36(m，4H)。
实施例70：N-环丁基-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(2-吗啉代乙氧基)戊烷-1-磺胺(化合物1070)。
Figure BDA0000045305480000652
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和5-氨基-N-环丁基-N-(2-吗啉代乙氧基)戊烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.37(m，2H)，7.54(m，2H)，4.24(m，1H)，4.18(t，2H)，3.74(t，2H)，3.70(m，4H)，3.11(t，2H)，2.69(t，2H)，2.56(m，4H)，2.41(m，2H)，2.13(m，2H)，1.92(m，2H)，1.74(m，4H)，1.61(m，2H)。
实施例71：N-环丁基-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(3-吗啉代丙基)戊烷-1-磺酰胺(化合物1071)。
Figure BDA0000045305480000661
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和5-氨基-N-环丁基-N-(3-吗啉代丙基)戊烷-1-磺胺(参见，例如美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.91(bs，1H)，8.40(m，2H)，7.83(bs，1H)，7.43(m，2H)，4.09(m，1H)，3.61(t，2H)，3.55(m，4H)，3.17(m，2H)，2.96(m，2H)，2.30(m，4H)，2.25(t，2H)，2.07(m，4H)，1.7-1.3(m，10H)。
实施例72：N-环戊基-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(3-吗啉代丙基)戊烷-1-磺胺(化合物1072)。
Figure BDA0000045305480000662
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和5-氨基-N-环戊基-N-(3-吗啉代丙基)戊烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)
1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(m，2H)，7.55(m，2H)，4.07(m，1H)，4.18(t，2H)，3.76(t，2H)，3.71(m，4H)，3.18(m，2H)，3.07(t，2H)，2.47(m，4H)，2.38(t，2H)，1.87(m，8H)，1.74(m，4H)，1.60(m，4H)。
实施例73：6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)己基(吗啉代)次膦酸乙酯(化合物1073)。
Figure BDA0000045305480000663
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基己基(吗啉代)次膦酸乙酯(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)
1H-NMR(CD3OD)：δ8.37(m，2H)，7.54(m，2H)，4.11(m，2H)，3.91(t，2H)，3.73(t，2H)，1.88(m，2H)，1.8-1.4(m，14H)，1.32(t，3H)。
实施例74：3-(6-(4-乙酰基哌嗪-1-基磺酰基)己基氨基)-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮(化合物1074)。
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和1-(4-(6-氨基己基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基酮(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.94(bs，1H)，8.40(m，2H)，7.82(t，1H)，7.43(m，2H)，3.59(m，6H)，3.17(m，2H)，3.09(m，2H)，3.02(t，2H)，1.67(m，2H)，1.56(m，2H)，1.37(m，4H)。
实施例75：6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-苯基己烷-1-磺胺(化合物1075)。
Figure BDA0000045305480000672
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-苯基己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.88(bs，1H)，9.79(s，1H)，8.40(m，2H)，7.78(t，1H)，7.42(m，2H)，7.31(m，2H)，7.20(m，2H)，7.06(m，1H)，3.57(q，2H)，3.06(m，2H)，1.67(m，2H)，1.51(m，2H)，1.32(m，4H)。
实施例76：N-(苄基氧基)-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-甲基己烷-1-磺胺(化合物1076)。
Figure BDA0000045305480000673
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-(苄基氧基)-N-甲基己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.91(bs，1H)，8.40(m，2H)，7.81(t，1H)，7.43(m，2H)，7.38(m，5H)，4.90(s，2H)，3.60(q，2H)，3.20(m，2H)，2.89(s，3H)，1.75(m，2H)，1.56(m，2H)，1.39(m，4H)。
实施例77：N-(苄基氧基)-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(2-吗啉代乙基)己烷-1-磺胺(化合物1077)。
Figure BDA0000045305480000681
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-(苄基氧基)-N-(2-吗啉代乙基)己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.37(m，2H)，7.54(m，2H)，7.39(m，5H)，5.05(s，2H)，3.68(m，6H)，3.40(m，2H)，3.23(t，2H)，2.53(t，2H)，2.47(m，4H)，1.92(m，2H)，1.70(m，2H)，1.52(m，4H)。
实施例78：N-环戊基-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(2-吗啉代乙氧基)戊烷-1-磺胺(化合物1078)。
Figure BDA0000045305480000682
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和5-氨基-N-环戊基-N-(2-吗啉代乙氧基)戊烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(m，2H)，7.55(m，2H)，4.20(m，2H)，4.04(m，1H)，3.77(t，2H)，3.70(m，4H)，3.26(t，2H)，2.64(t，2H)，2.54(m，4H)，2.0-1.5(m，14H)。
实施例79：N-(4-氯苯基)-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-甲基己烷-1-磺胺(化合物1079)。
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-(4-氯苯基)-N-甲基己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.85(bs，1H)，8.39(m，2H)，7.5(bs，1H)，7.43(m，6H)，3.57(t，2H)，3.23(s，3H)，3.12(m，2H)，1.63(m，2H)，1.53(m，2H)，1.33(m，4H)。
实施例80：N-(4-氯苯基)-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(2-吗啉代乙基)己烷-1-磺胺(化合物1080)。
Figure BDA0000045305480000692
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-(4-氯苯基)-N-(2-吗啉代乙基)己烷-1-磺酰胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.91(bs，1H)，8.40(m，2H)，7.78(t，1H)，7.43(m，6H)，3.72(t，2H)，3.54(m，6H)，3.15(m，2H)，2.29(m，6H)，1.68(m，2H)，1.75(m，2H)，1.35(m，4H)。
实施例81：N-(环己基甲氧基)-6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)-N-(2-氟乙基)己烷-1-磺胺(化合物1081)。
Figure BDA0000045305480000693
一般方法1，原料：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和6-氨基-N-(环己基甲氧基)-N-(2-氟乙基)己烷-1-磺胺(参见，例如，美国临时专利申请No.61/051,130(未发表)和PCT/DK2009/000006)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.90(bs，1H)，8.40(m，2H)，7.79(bs，1H)，7.42(m，2H)，4.60(dt，2H)，3.77(d，2H)，3.59(m，2H)，3.53(m，2H)，3.21(m，2H)，1.85-0.85(m，19H)。
实施例82：体外细胞增殖测试(WST-1测试)
将A2780细胞在100μL培养基中以3x103细胞/孔接种在96孔板中，空置8孔用于仅作为对照的培养基。
在24小时之后，在一个单独的稀释板中，通过在培养基中系列稀释通式(I)的化合物，进行化合物的滴定。将100μL各稀释液加入到板的孔中，一式三份地进行该操作，且包括对照(例如DMSO和空白)。将板在37℃在CO2培养箱中温育24小时。在24小时之后在一个单独的稀释板中再次进行化合物的滴定。然后将培养基加化合物从测试板中吸出。然后向所有孔中加入100μL培养基，接着进行100μL各化合物的稀释。将板在37℃在CO2培养箱中再温育48小时(总温育时间72小时)。然后使用细胞增殖试剂WST-1测定活细胞的数量。向各孔加入10μL WST-1试剂并在37℃在CO2培养箱中温育1至4小时。测量吸光度(450nm/690nm)。
通式(I)的化合物降低活细胞的数量的活性计算为：
％活性＝[(Sc-B)/(So-B)]×100
Sc表示在待测化合物的存在下测量的信号，So表示在化合物不存在的情况下测量的信号，B表示在仅含有培养基的空白孔中测量的背景信号。使用GraphPad Prism分析数据。
结果可以参见表1，其中IC50是得到50％活性的浓度。
实施例83：体外细胞增殖测试(SRB测试)
将A2780细胞在100μL培养基中以2000细胞/孔接种在96孔板中，空置4孔用于仅作为对照的培养基。
在24小时之后，在一个单独的稀释板中，通过在培养基中系列稀释通式(I)的化合物，进行化合物的滴定。将100μL各稀释液加入到板的孔中，一式四份地进行该操作，且包括对照(例如DMSO和空白)。将板在37℃在CO2培养箱中温育72小时。然后向各孔加入50μL冷的50％的三氯乙酸。在1小时之后弃去上清液，将孔用自来水洗涤5次并在室温干燥。向各孔加入50μL在1％乙酸中的0.4％磺化玫瑰红B(SRB)溶液，在30分钟之后弃去上清液，将孔用1％乙酸洗涤4次并在室温干燥。随后通过向各孔添加200μL 10mM Tris pH 10.5溶解黏着的染料，将板至少振摇30分钟，在自动读板器上在515nm读取吸光度。使用9种吸光度的测量值[零时刻、(Tz)、生长对照、(C)和在7个浓度水平的药物存在下的生长测定(Ti)]，在将4个孔取平均值之后计算各浓度水平的药物的生长百分比。生长抑制百分比计算为：
对于Ti＞/＝Tz的浓度[(Ti-Tz)/(C-Tz)]×100
对于Ti＜Tz的浓度[(Ti-Tz)/Tz]×100。
由[(Ti-Tz)/(C-Tz)]×100＝50计算50％的生长抑制(IC50)，其是在药物温育期间在对照细胞中导致净蛋白的增加减少50％的药物浓度(通过SRB染色测量)
结果可以参见表1。
表1-体外细胞增殖测试(如实施例82和83所描述的WST-测定)
Figure BDA0000045305480000711
Figure BDA0000045305480000721

Claims (34)

1.式(I)的化合物
Figure FDA00002782883400011
其中
A选自-C(=O)-、-S(=O)2-、-C(=S)-和-P(=O)(R5)-，其中R5是C1-6-烷氧基；
B选自单键和-O-；
D选自单键、-O-、-CR7R8-和-NR9，其中R7和R8是氢，R9是C1-12-烷基；
m是0-12的整数且n是0-12的整数，其中m+n的和是1-20；
p是0；
R1是吡啶基；
R2选自氢、任选地取代的C1-12-烷基、C3-12-环烷基、-[CH2CH2O]1-10-(C1-6-烷基)，术语“任选地取代的”意指C1-12-烷基可以被下述基团取代，所述基团选自苯基、萘基、蒽基和吗啉基；且R3选自任选地取代的C1-12-烷基、C3-12-环烷基、苯基、萘基和蒽基，术语“任选地取代的”意指C1-12-烷基可以被下述基团取代，所述基团选自苯基、萘基、蒽基和吗啉基；或R2和R3与间隔的原子一同形成氮杂环庚烷基或吗啉基；
每个R4和R4*是氢；
及其药用可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中B是-O-。
3.根据权利要求2的化合物，其中A是-S(=O)2-且B是-O-。
4.根据权利要求2的化合物，其中A是-C(=O)-且B是-O-。
5.根据权利要求2-4任一项的化合物，其中D是单键。
6.根据权利要求1的化合物，其中B是单键。
7.根据权利要求6的化合物，其中A是-S(=O)2-。
8.根据权利要求1－4和6－7任一项的化合物，其中D选自单键、-O-和-NR9。
9.根据权利要求1－4和6－7任一项的化合物，其中R1是吡啶-4-基。
10.根据权利要求5的化合物，其中R1是吡啶-4-基。
11.根据权利要求8的化合物，其中R1是吡啶-4-基。
12.根据权利要求1－4、6－7和10－11任一项的化合物，其中m是0-10的整数且n是0-10的整数，其中m+n的和是1-12。
13.根据权利要求5的化合物，其中m是0-10的整数且n是0-10的整数，其中m+n的和是1-12。
14.根据权利要求8的化合物，其中m是0-10的整数且n是0-10的整数，其中m+n的和是1-12。
15.根据权利要求9的化合物，其中m是0-10的整数且n是0-10的整数，其中m+n的和是1-12。
16.根据权利要求12的化合物，其中m是2-8的整数且n是0。
17.根据权利要求1－4、6－7、10－11和13－16任一项的化合物，其中R2和R3中至少一个包括C3-12-环烷基、苯基、萘基、蒽基或吗啉基，或R2和R3与间隔的原子一同形成氮杂环庚烷基或吗啉基。
18.根据权利要求5的化合物，其中R2和R3中至少一个包括C3-12-环烷基、苯基、萘基、蒽基或吗啉基，或R2和R3与间隔的原子一同形成氮杂环庚烷基或吗啉基。
19.根据权利要求8的化合物，其中R2和R3中至少一个包括C3-12-环烷基、苯基、萘基、蒽基或吗啉基，或R2和R3与间隔的原子一同形成氮杂环庚烷基或吗啉基。
20.根据权利要求9的化合物，其中R2和R3中至少一个包括C3-12-环烷基、苯基、萘基、蒽基或吗啉基，或R2和R3与间隔的原子一同形成氮杂环庚烷基或吗啉基。
21.根据权利要求12的化合物，其中R2和R3中至少一个包括C3-12-环烷基、苯基、萘基、蒽基或吗啉基，或R2和R3与间隔的原子一同形成氮杂环庚烷基或吗啉基。
22.根据权利要求17的化合物，其中R2和R3与间隔的原子一同形成氮杂环庚烷基或吗啉基。
23.根据权利要求1的化合物，其中
A选自-C(=O)-和-S(=O)2-；
B是-O-；
D选自单键、-O-和-NR9，
m是2-8的整数且n是0；
R2选自氢、C3-12-环烷基和-[CH2CH2O]1-10-(C1-6-烷基)；且R3选自C3-12-环烷基、苯基、萘基和蒽基。
24.化合物，其选自下述化合物
Figure FDA00002782883400041
Figure FDA00002782883400061
Figure FDA00002782883400071
Figure FDA00002782883400081
Figure FDA00002782883400091
Figure FDA00002782883400131
25.如权利要求1-24任一项所定义的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制烟酰胺转磷酸核糖基酶的酶活性。
26.如权利要求1-24任一项所定义的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由于烟酰胺转磷酸核糖基酶的水平升高导致的疾病或病况。
27.根据权利要求26的用途，其中所述化合物与DNA损伤剂组合给予。
28.根据权利要求26-27任一项的用途，其中所述疾病或病况是一种或多种选自下述的疾病或病况：炎症性障碍和组织修复障碍；皮肤病；自身免疫疾病、阿尔茨海默病、中风、动脉粥样硬化、再狭窄、糖尿病、肾小球肾炎、癌症、恶病质，与感染相关的炎症。
29.根据权利要求26-27任一项的用途，其中所述疾病或病况是与某些病毒的感染相关的炎症。
30.根据权利要求26-27任一项的用途，其中所述疾病或病况是一种或多种选自下述的疾病或病况：类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘和慢性阻塞性肺病、骨关节炎、骨质疏松和纤维化病。
31.根据权利要求26-27任一项的用途，其中所述疾病或病况是一种或多种选自下述的疾病或病况：牛皮癣、特应性皮炎和紫外线导致的皮肤损伤。
32.根据权利要求26-27任一项的用途，其中所述疾病或病况是一种或多种选自下述的疾病或病况：全身性红斑狼疮、多发性硬化、牛皮癣关节炎、强直性脊椎炎以及组织和器官排斥。
33.根据权利要求26-27任一项的用途，其中所述疾病或病况是一种或多种选自下述的疾病或病况：乳腺癌、***癌、肺癌、结肠癌、***、卵巢癌、皮肤癌、CNS癌症、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤和何杰金病。
34.根据权利要求26-27任一项的用途，其中所述疾病或病况是一种或多种选自下述的疾病或病况：获得性免疫缺陷综合征、成人呼吸窘迫综合征和共济失调性毛细血管扩张症。
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