CN102114185B - 一种治疗2型糖尿病胰岛素抵抗的药物 - Google Patents

Abstract

一种治疗2型糖尿病胰岛素抵抗的药物，是以黄芪30～40份、黄精15～20份、黄连14～18份、鬼箭羽15～20份、蚕茧10～15份为原料药，将1/2重量份数的黄芪粉碎成细粉，其他原料药及剩余黄芪加水煎煮三次，煎液浓缩成60～85℃相对密度1.26～1.33的稠膏，加入黄芪细粉混合均匀得到药物活性组分。本发明药物益气养阴、活血化浊，经药效试验及临床试验证明，既可以改善胰岛素抵抗，降低血糖，纠正代谢紊乱，又可以缓解不适症状，是治疗2型糖尿病胰岛素抵抗的有效药物。

Description

一种治疗2型糖尿病胰岛素抵抗的药物

技术领域

本发明涉及一种治疗2型糖尿病胰岛素抵抗的药物，特别是涉及一种以中药为原料药制备的治疗2型糖尿病胰岛素抵抗的药物。

背景技术

胰岛素抵抗是指胰岛素执行其正常生物作用的效应不足，表现为外周组织尤其是肌肉、脂肪组织对葡萄糖的利用障碍。早期胰岛β细胞尚能代偿性地增加胰岛素分泌以弥补其效应不足，但久而久之，胰岛β细胞的功能会逐步衰竭，导致糖耐量异常和糖尿病发生。胰岛素抵抗既是2型糖尿病的主要发病机制，也是肥胖症、高血压病、冠心病和脑血管病等多种疾病的共同危险因素，为机体带来极为严重的损害。因此，预防及治疗胰岛素抵抗状态对于延缓2型糖尿病的发生发展具有十分重要的意义。

目前改善胰岛素抵抗的主要药物为噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮），通过激活过氧化物酶增殖体激活受体转录因子，增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取，降低胰岛素抵抗；刺激脂肪组织脂联素的释放，增加肝脏的胰岛素敏感性；使瘦素、抵抗素、肿瘤坏死因子α降低，改善胰岛素抵抗。临床应用噻唑烷二酮类药物改善胰岛素抵抗时，存在着治疗上的矛盾：在增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗的同时对肝功、肾功有一定损伤，增加心衰几率。

近年中医药改善胰岛素抵抗的研究日益增多，具有许多明显的优点。中医治疗胰岛素抵抗并不局限于某一脏或某一腑或某一经络，而是从整体出发，辨证施治。施治时不单予补虚，同时兼予驱邪，达到攻补兼施，兼顾标本缓急的目的。中药治疗胰岛素抵抗前景广阔，但目前仍存在相当不足：中药复方研究缺乏大规模临床研究，不符合临床循证医学要求，可信度有待加强；缺少与胰岛素增敏剂进行对比研究，说服力下降等。因此中医药改善胰岛素抵抗机制的研究迫在眉睫。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗2型糖尿病胰岛素抵抗的药物，该药物益气养阴、活血化浊，用于2型糖尿病胰岛素抵抗效果显著。

对2型糖尿病胰岛素抵抗的病因病机进行研究，总结出2型糖尿病胰岛素抵抗多为气阴两虚，瘀浊互结证。在消渴中，浊的产生乃因“饮食忧患失节”，致气机不调，水谷代谢失常，水谷不化精微而反生壅滞之气，壅滞之气内瘀血分而成浊。早期阶段多单纯以瘀浊为主，并进而内蕴化热，耗伤人体气血阴津。随着疾病的发展，不仅耗气伤阴，还可内伤肺脾肾而再生瘀浊。其产生是一个循序渐进的过程，随着病情的进展而逐渐产生和聚集，两者互为因果，形成恶性循环。

针对2型糖尿病胰岛素抵抗的上述证型特点，本发明提供的治疗2型糖尿病胰岛素抵抗的药物是由以下重量份数的原料药制备获得的：黄芪30～40份、黄精15～20份、黄连14～18份、鬼箭羽15～20份、蚕茧10～15份。

以上各种原料药的选择以及用量是发明人经过大量摸索总结得出的，实践证明，各种原料药在上述重量范围内都具有较好的疗效。

可以采用中药制剂的常规方法，将本发明上述原料药制备成任何一种药剂学上的常规口服剂型，但是这些剂型并不能用于限制本发明的保护范围。需要强调的是，在制备任何一种剂型前，都需要先制备得到本发明药物的活性组分。

将上述各原料药制成本发明药物活性组分的具体制备方法包括以下步骤：

a)将所述1/2重量份数的黄芪粉碎成细粉，备用；

b)取其他原料药及剩余1/2重量份数的黄芪，加水煎煮三次，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.26～1.33（60～85℃）的稠膏；

c)在稠膏中加入上述黄芪细粉，混合均匀，干燥，粉碎，得到本发明药物活性组分。

其中，步骤b)中加水煎煮药物时，每次加水量为药物的8～10倍重量，煎煮1～2h。

本发明药物的活性组分可以以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用口服剂型，如丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂等。

本发明药物中，黄芪甘微温，归脾肺经，善补肺、脾之气，肺气足能调节水液，使津液四布；脾气旺可输布水谷精微，且黄芪有补气提升运转之功，可使脾胃健运，使生浊无源。黄精性味甘平，益脾补中，健脾益气。黄连苦寒，燥湿化浊。鬼箭羽苦寒，活血化浊。蚕茧性味甘温，止渴化浊。诸药合用，益气养阴、活血化浊，攻补兼施，使本虚复，标实祛，用于治疗2型糖尿病胰岛素抵抗效果显著。

经药效试验及临床试验研究证明，本发明药物制剂既可改善胰岛素抵抗，降低血糖，纠正代谢紊乱，又可缓解不适症状，提高生活质量。而且本发明药物制剂价格低廉，不良反应少，服用方便，是治疗2型糖尿病胰岛素抵抗的有效药物，具有开发、推广价值。

具体实施方式

实施例1

将黄芪210g粉碎成细粉备用。取黄芪210g、黄精210g、蚕茧140g、鬼箭羽210g、黄连168g，加水7.5Kg，煎煮1.5h。重复上述步骤三次，合并煎液，滤过，将滤液浓缩成相对密度1.28（85℃）的稠膏，加入黄芪细粉，混匀，干燥，粉碎，装入胶囊，制成胶囊剂益气化浊胶囊。

实施例2

将黄芪150g粉碎成细粉备用。取黄芪150g、黄精200g、蚕茧150g、鬼箭羽150g、黄连150g，加水6.4Kg，煎煮2h。重复上述步骤三次，合并煎液，滤过，将滤液浓缩成相对密度1.30（60℃）的稠膏，加入黄芪细粉，混匀，干燥，粉碎，加入适量辅料，混匀，制成颗粒，压制成片剂。

实施例3

将黄芪210g粉碎成细粉备用。取黄芪210g、黄精200g、蚕茧150g、鬼箭羽200g、黄连150g，加水9.1Kg，煎煮1h。重复上述步骤三次，合并煎液，滤过，将滤液浓缩成相对密度1.32（85℃）的稠膏，加入黄芪细粉，混匀，干燥，粉碎，加入适量辅料，混匀，制成浓缩丸，干燥，打光。

实施例4

将黄芪150g粉碎成细粉备用。取黄芪150g、黄精210g、蚕茧100g、鬼箭羽200g、黄连140g，加水7.2Kg，煎煮1.5h。重复上述步骤三次，合并煎液，滤过，将滤液浓缩成相对密度1.30（85℃）的稠膏，加入黄芪细粉，混匀，干燥，粉碎，加入适量辅料，混匀，制成颗粒，干燥。

实施例5：益气化浊胶囊对kk-Ay自发糖尿病小鼠的影响。

选择合格的kk-Ay自发糖尿病小鼠34只，雌性，随机分为模型对照、阳性对照、益气化浊胶囊高剂量、益气化浊胶囊中剂量、益气化浊胶囊低剂量共5组。各组小鼠灌胃10%葡萄糖溶液，20ml/kg·d；阳性对照组灌胃盐酸二甲双胍肠溶片0.25g/kg.d，相当于临床用量10倍；益气化浊胶囊高剂量组3.0g/kg·d、中剂量组1.5g/kg·d、低剂量组0.75g/kg·d，分别相当于临床用量的30倍、15倍、7.5倍。模型对照组给予等量生理盐水，灌胃给药，20ml/kg，每天1次，连续15天。

给药15天后，禁食6小时，眶后静脉丛取血，颈椎脱臼处死小鼠，2500rpm离心，取血清，葡萄糖氧化酶法测定空腹血清葡萄糖、化学发光法测定空腹血清胰岛素；取小鼠股四头肌约100mg，加入适量生理盐水制成10%匀浆备用，蒽酮法测定肌糖原含量(mg/100g组织)及免疫酶标法测定胰岛受体β。胰岛素敏感指数(ISI)=LN[1/Fin×FBG]；稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=LN[Fin×FBG/22.5](Fin为空腹胰岛素, FBG为空腹血糖)。

1、益气化浊胶囊对kk-Ay自发糖尿病小鼠体重的影响。

各组给药前体重与模型对照组均无显著性差别；给药后模型对照组体重显著高于给药前，益气化浊胶囊中、高剂量组给药后体重显著低于给药前（P＜0.05，P＜0.01）；低、中、高剂量组给药前后体重差值均显著低于模型对照组（P＜0.05，P＜0.05，P＜0.01），具体结果见表1。

2、益气化浊胶囊对kk-Ay自发糖尿病小鼠血糖的影响。

给药前模型各组小鼠空腹血糖显著高于模型对照组；给药后与给药前空腹血糖差值益气化浊胶囊低、中、高剂量组均显著高于模型对照组（P＜0.05，P＜0.05，P＜0.01）。

表明益气化浊胶囊低、中、高剂量组均显著降低kk-Ay自发糖尿病小鼠血糖。

3、益气化浊胶囊对kk-Ay自发糖尿病小鼠胰岛素敏感性的影响。

益气化浊胶囊低、中、高剂量组空腹胰岛素水平显著低于模型对照组（P＜0.05，P＜0.05，P＜0.01）；胰岛素敏感指数显著高于模型对照组（P＜0.05，P＜0.01，P＜0.01）；胰岛素抵抗指数显著低于模型对照组（P＜0.05，P＜0.01，P＜0.01）。详见表3。

表明益气化浊胶囊显著提高kk-Ay自发糖尿病小鼠胰岛素敏感指数，降低胰岛素抵抗指数，对kk-Ay自发糖尿病小鼠具有增加胰岛素敏感作用。

4、益气化浊胶囊对kk-Ay自发糖尿病小胰岛β受体胰岛素受体数目的影响。

益气化浊胶囊低、中、高剂量组胰岛β受体含量均显著高于模型对照组（P＜0.05，P＜0.01，P＜0.01），表明益气化浊胶囊能显著提高kk-Ay自发糖尿病小鼠胰岛β受体含量，其增敏作用通过增加胰岛素受体数目达到。

实施例6：益气化浊胶囊对四氧嘧啶糖尿病小鼠的降血糖作用。

取小鼠60只，雌、雄各半，随机分为正常对照、模型对照、阳性对照、益气化浊胶囊高剂量、益气化浊胶囊中剂量、益气化浊胶囊低剂量共6组，每组10只。除正常对照组外，其余各组小鼠尾静脉注射四氧嘧啶制造四氧嘧啶糖尿病模型。各组小鼠灌胃10%葡萄糖溶液，20ml/kg·d；阳性对照组灌胃盐酸二甲双胍肠溶片0.25g/kg.d；益气化浊胶囊高剂量组3.0g/kg·d、中剂量组1.5g/kg·d、低剂量组0.75g/kg·d，正常对照组、模型对照组给予等量生理盐水，灌胃给药，20ml/kg，每天1次，连续15天。观察益气化浊胶囊对四氧嘧啶糖尿病小鼠的影响，四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖显著高于正常对照组，益气化浊胶囊低、中、高剂量均显著降低四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖。

实施例7

选择山西省中医院内分泌科门诊和住院患者，符合2型糖尿病胰岛素抵抗诊断标准，同时又符合气阴两虚，瘀浊互结证辨证标准者60例，随机分为益气化浊胶囊治疗组和盐酸吡格列酮对照组，其中治疗组30例，对照组30例，治疗12周，观察治疗前后中医证候、血糖、血脂、胰岛素敏感性指数、安全性指标。

确诊糖尿病：按照1999年WHO糖尿病诊断标准，具有糖尿病症状，并符合下列条件之一者，即可诊断糖尿病：空腹血糖≥7.0mmol；餐后2小时血糖≥11.1mmol；口服75g葡萄糖后血糖≥11.1mmol。

2型糖尿病胰岛素抗抵的诊断标准:参照《胰岛素抵抗综合征》中的有关内容而制定，即符合以上糖尿病诊断标准，对胰岛素敏感性降低，以及血清胰岛素浓度正常或增高者。

中医诊断标准:参照《中药新药临床研究指导原则》中的中药新药治疗消渴病（糖尿病）临床研究指导原则及中国中医药学会内科学消渴专业委员会制定的《消渴病(DM)中医分期辨证与疗效评定标准》的有关内容，制订如下标准：倦怠乏力，气短懒言，形体偏胖，口中粘腻不爽或口干口渴不欲饮，头晕，腹胀纳呆，肢体酸软，心慌胸闷，舌体胖，脉沉或沉涩，即符合脾气虚弱、痰浊内阻证者，凡符合上述西医诊断标准诊断为糖尿病胰岛素抵抗，又符合中医诊断标准，已进行饮食控制、运动疗法及西药治疗两周以上，血糖控制仍不理想者为入选病例。

排除病例：(1)有糖尿病急性并发症者；(2)有急性或慢性感染性疾病者；(3)有慢性肾功能不全、心功能不全及慢性肝病者；(4)1型糖尿病者。

全部入选病例在饮食控制、运动治疗基础上给与药物治疗。治疗组：益气化浊胶囊，每次4粒，每日3次口服；对照组：盐酸吡格列酮片，每次15mg，每日1次口服。两组均以12周为一疗程。

观察一般项目（呼吸、心率、血压、身高、体重）、中医证候（中医临床症状、体征、舌象、脉象的变化）、疗效性指标（空腹血糖、餐后2小时血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、胰岛素敏感性指数、稳态模型胰岛素抵抗指数）、安全性指标（血、尿常规、肝功、肾功、不良反应）。

结果显示：

中医证候：治疗后治疗组中医症候疗效的总有效率明显优于对照组，组间比较有非常显著性差异(P＜0.01)。治疗组与对照组治疗后各项中医证候均见不同程度改善。治疗组倦怠乏力、气短懒言、腹胀纳呆、肢体酸软、心慌胸闷五项非常显著优于对照组。口渴或粘腻、头晕两项显著优于对照组，见表6。

疗效性指标：

两组经治疗后稳态模型胰岛素抵抗指数、空腹胰岛素均明显下降，胰岛素敏感性指数明显升高，治疗前后比较均具有非常显著性差异(P＜0.01)。两组间治疗前后差值比较，无显著性差异(P＞0.05)。具体结果见表7。

两组经治疗后空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白均明显下降，治疗前后比较均具有非常显著性差异(P＜0.01)。两组间各项指标治疗前后差值比较，经统计学处理，无显著性差异(P＞0.05)。具体结果见表8。

两组经治疗后甘油三酯、低密度脂蛋白均有下降，治疗前后比较均具有显著性差异(P＜0.05)。治疗组总胆固醇治疗后有显著下降(P＜0.05)，与对照组相比，有显著性差异(P＜0.05)。具体结果见表9。

安全性指标：治疗组在服药期间有3例患者出现腹部不适、大便稀，经减量后症状消失，治疗后肝、肾功能，血、尿常规未见明显异常。

结论：益气化浊胶囊可以有效改善2型糖尿病胰岛素抵抗属气阴两虚，瘀浊互结证者各项中医症候。治疗组经治疗后中医症状、体征均明显改善。治疗组总有效率为88.1%，对照组总有效率为52.9%，治疗组疗效明显优于对照组，组间比较有非常显著性差异(P＜0.01)。治疗组改善倦怠乏力、气短懒言、腹胀纳呆、肢体酸软、心慌胸闷五项非常显著优于对照组，口渴或粘腻、头晕两项显著优于对照组。提示在改善中医证候方面益气化浊胶囊具有较强的优势。

益气化浊胶囊与盐酸吡格列酮均可改善2型糖尿病胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性，降低血糖，两组疗效相当。两组患者经治疗后稳态模型胰岛素抵抗指数、空腹胰岛素均明显下降，胰岛素敏感性指数明显升高，空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白均明显下降，治疗前后比较均具有非常显著性差异(P＜0.01)。两组间各项指标治疗前后差值比较，经统计学处理无显著性差异(P＞0.05)。

益气化浊胶囊与盐酸吡格列酮均具有改善患者血脂代谢紊乱的作用，在降低总胆固醇方面，益气化浊胶囊优于盐酸吡格列酮。两组经治疗后甘油三酯、低密度脂蛋白均有下降，治疗前后比较均具有显著性差异(P＜0.05)。治疗组总胆固醇治疗后有显著下降(P＜0.05)，与对照组相比有显著性差异(P＜0.05)。

Claims (3)

1.一种治疗2型糖尿病胰岛素抵抗的药物，是由以下重量份数的原料药制备获得的：黄芪30～40份、黄精15～20份、黄连14～18份、鬼箭羽15～20份、蚕茧10～15份。

2.一种制备权利要求1治疗2型糖尿病胰岛素抵抗的药物的方法，包括以下步骤：

a)将所述1/2重量份数的黄芪粉碎成细粉，备用；

b)取其他原料药及剩余1/2重量份数的黄芪，加水煎煮三次，合并煎液，滤过，滤液浓缩成60～85℃相对密度为1.26～1.33的稠膏；

c)在稠膏中加入上述黄芪细粉，混合均匀，干燥，粉碎，得到药物活性组分。

3.根据权利要求2所述的治疗2型糖尿病胰岛素抵抗的药物的制备方法，其特征是所述步骤b)中，每次加水量为药物总量的8～10倍重量，煎煮1～2h。