CN102107018A

CN102107018A - 术后防粘连膜及其用途

Info

Publication number: CN102107018A
Application number: CN2011100046069A
Authority: CN
Inventors: 刘超
Original assignee: SHANGHAI DINGHUA MEDICAL INSTRUMENTS CO Ltd
Current assignee: SHANGHAI DINGHUA MEDICAL INSTRUMENTS CO Ltd
Priority date: 2011-01-11
Filing date: 2011-01-11
Publication date: 2011-06-29

Abstract

本发明公开了一种术后防粘连膜，为至少由丙交酯与聚乙二醇二种成分共聚而成的共聚物，共聚物的粘均分子量为10万～15万。本发明通过共聚改性，使得原本聚乳酸上的疏水性链段中增加亲水性、柔韧性嵌段，所得共聚物具有短期降解性，并有优异的柔韧性；所制得的聚乳酸薄膜，为无色透明，柔韧性良好，具有一定的抗拉强度，降解时间可控的防粘连膜。通过对薄膜规格、厚度、降解时间的调节，能应用于各种外科手术中的防粘连。

Description

术后防粘连膜及其用途

技术领域

本发明涉及一种共聚改性聚乳酸降解膜，具体涉及一种降解时间可控的术后防粘连膜，属于医疗器械技术领域。

背景技术

聚乳酸(PLA)是一种无毒无刺激性的高分子材料，具有优异的生物相容性、生物可吸收性及较高的机械强度和可加工性，日渐成为重要的医用高分子材料，在临床上具有广泛的发展前景。作为一种重要的可生物降解高分子材料，已获得美国FDA的认可，目前聚乳酸及其共聚物在许多医学领域得到了应用，如：骨固定材料、外科手术缝合线、外科手术防粘连膜、细胞膜构建结构物、人工韧带或肌腱、人工血管、组织工程支架材料、药物释放***、眼科植入材料、医用用辅料等。

聚乙二醇(PEG)无毒、无刺激性，具有良好的水溶性、相容性、润滑性、保湿性、粘结性和热稳定性。因而，做为润滑剂、保湿剂、分散剂、粘结剂、赋形剂等，在医药及化妆品等工业做为软膏、栓剂的基质，丸剂、片剂的载体，成型剂和针剂的溶剂等，均有着极为广泛的应用。

ε-己内酯单体是一个很有用的化学中间体，在合成化合物中，它能给合成物提供许多优异的化学性能。由ε-己内酯开环后得到的己内酯衍生物如己内酯改性的多元醇，己内酯丙烯酸单体，己内酯聚合物很成功地用作化学反应中间体和改性剂。ε-己内酯具有优异的柔韧性，抗冲击性，耐候，耐溶剂，耐水性能。

单纯的聚乳酸强度和刚度高，但柔韧性和抗冲击性差，常温下是一种硬而脆的材料；并且单纯依靠聚乳酸的分子量来控制降解时间，很难达到要求。分子量高，降解时间长，分子量低，降解时间短，却无法成膜；如果应用于柔韧性要求较高的场合，或者制造像PE一样柔软的薄膜，必须对聚乳酸进行增韧增塑改性。目前主要有共聚改性、共混改性以及通过成型加工方法改性技术3种方法。对于共混改性目前应用较多，主要是向聚乳酸中加入一定比例的增塑剂，此法虽然可有效改善聚乳酸的柔韧性，但往往会使PLA丧失宝贵的透明性，并且在产品的储存过程中，增塑剂的渗出容易使薄膜发生粘连，或者随着时间的延长容易使薄膜失去弹性。而成型加工的方法操作较复杂。通过共聚的方法在聚乳酸分子链上引入另一种分子链，使聚乳酸大分子链的规整度下降，使其降低乃至完全丧失结晶能力，或削弱高分子的相互作用，使玻璃化转变温度、熔点、黏流温度降低，提高PLA的韧性或柔软性。如申请号为02113330.1和200680001128.3所公开的两种防粘连膜，即为聚乳酸共聚物成膜，但其性能有待进一步提高。

目前市场上的聚乳酸类防粘连膜主要有两种原料加工而成，一种是通过共聚对聚乳酸进行改性，主要是丙交酯与乙交酯共聚改性，通过调节丙交酯与乙交酯比例，可以调节降解时间，但是随着乙交酯含量的增加，所制共聚物的颜色逐步加深，并且该共聚物所制薄膜柔韧性不佳；还有就是丙交酯与己内酯共聚改性，通过调节共聚物的比例，可以有效改善薄膜的柔韧性，但是该共聚物降解时间不佳。另一种是通过聚乳酸与增塑剂共混成膜，此法虽然操作简单，通过选择合适的增塑剂，可以有效地提高PLA的柔韧性，但是往往会使PLA丧失宝贵的透明性，并且在储存过程中，增塑剂的渗出容易使薄膜发生粘连，或者随着时间的延长薄膜将失去透明性和弹性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种柔韧性良好、降解时间可控的术后防粘连膜及其用途。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种术后防粘连膜，其特征是：为至少由丙交酯与聚乙二醇二种成分共聚而成的共聚物，共聚物的粘均分子量为10万～15万。

该防粘连膜为丙交酯和聚乙二醇共聚物或丙交酯、聚乙二醇、己内酯三元共聚物。

所述丙交酯与聚乙二醇共聚物中丙交酯与聚乙二醇的重量百分比为70∶30～95∶5；所述丙交酯、聚乙二醇、己内酯三元共聚物中，丙交酯重量百分比为60％～90％，聚乙二醇重量百分比为5％～20％，己内酯重量百分比为5％～20％。

所述丙交酯为DL-丙交酯。

所述聚乙二醇的分子量为2000～6000。

所述己内酯为ε-己内酯。

所述防粘膜厚度为0.015～0.2mm。

一种所述的术后防粘连膜的医疗用途。

制备本发明所述的术后防粘连膜的制膜方法为常用的流延法：根据标准用规定比例的乙酸乙酯溶解聚丙交酯、聚乙二醇共聚物，大功率磁力搅拌，超声波振荡30分钟，按标准量倒入玻璃模具中，固化、真空成膜、剪切、包装、灭菌。

本发明的有益效果是：通过共聚改性，使得原本聚乳酸上的疏水性链段中增加亲水性、柔韧性嵌段，所得共聚物具有短期降解性，并有优异的柔韧性；所制得的聚乳酸薄膜，为无色透明，柔韧性良好，具有一定的抗拉强度，降解时间可控的防粘连膜。通过对薄膜规格、厚度、降解时间的调节，能应用于各种外科手术中的防粘连。采用本方法制得的防粘连膜与市场上其他产品相比有更好的透明性，更优的降解时间，更适宜的抗拉强度和柔韧性。本发明所制得的防粘连膜在电子显微镜下观察为多孔膜，其孔径大小为0.5～5μm，通过反复试验论证，该孔径下的防粘连膜能有效防止组织粘连，并且具有一定的通透性，加快伤口愈合。本发明薄膜在无外力作用下具有一定的帖服性。本发明薄膜在体内4-5周开始降解，10-12周降解完全。

下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明：

具体实施方式

实施例1

取重量百分比为95％的丙交酯(丙交酯熔点≥125℃)与5％纯化后的PEG6000混合放入反应烧瓶，加催化剂辛酸亚锡，氮气置换6次后，抽真空，145℃下反应3-8h，将反应后产物，溶解、纯化、过滤后成膜。共聚物的粘均分子量为10万～15万。

实施例2

取重量百分比为90％的丙交酯(丙交酯熔点≥125℃)与10％纯化后的PEG6000混合放入反应烧瓶，加催化剂辛酸亚锡，氮气置换6次后，抽真空，145℃下反应3-8h，将反应后产物，溶解、纯化、过滤后成膜。共聚物的粘均分子量为10万～15万。

实施例3

取重量百分比为85％的丙交酯(丙交酯熔点≥125℃)与15％纯化后的PEG6000混合放入反应烧瓶，加催化剂辛酸亚锡，氮气置换6次后，抽真空，145℃下反应3-8h，将反应后产物，溶解、纯化、过滤后成膜。共聚物的粘均分子量为10万～15万。

实施例4

取重量百分比为70％的丙交酯(丙交酯熔点≥125℃)与30％纯化后的PEG4000混合放入反应烧瓶，加催化剂辛酸亚锡，氮气置换6次后，抽真空，145℃下反应3-8h，将反应后产物，溶解、纯化、过滤后成膜。共聚物的粘均分子量为10万～15万。

实施例5

取重量百分比为85％的丙交酯(丙交酯熔点≥125℃)、5％纯化后的PEG6000、10％ε-己内酯混合放入反应烧瓶，加催化剂辛酸亚锡，氮气置换6次后，抽真空，145℃下反应3-8h，将反应后产物，溶解、纯化、过滤后成膜。共聚物的粘均分子量为10万～15万。

实施例6

取重量百分比为70％的丙交酯(丙交酯熔点≥125℃)、15％纯化后的PEG6000、15％ε-己内酯混合放入反应烧瓶，加催化剂辛酸亚锡，氮气置换6次后，抽真空，145℃下反应3-8h，将反应后产物，溶解、纯化、过滤后成膜。共聚物的粘均分子量为10万～15万。

实施例7

取重量百分比为60％的丙交酯(丙交酯熔点≥125℃)、20％纯化后的PEG6000、20％ε-己内酯混合放入反应烧瓶，加催化剂辛酸亚锡，氮气置换6次后，抽真空，145℃下反应3-8h，将反应后产物，溶解、纯化、过滤后成膜。共聚物的粘均分子量为10万～15万。

实施例6

取重量百分比为85％的丙交酯(丙交酯熔点≥125℃)、10％纯化后的PEG6000、5％ε-己内酯混合放入反应烧瓶，加催化剂辛酸亚锡，氮气置换6次后，抽真空，145℃下反应3-8h，将反应后产物，溶解、纯化、过滤后成膜。共聚物的粘均分子量为10万～15万。

本发明生物安全评价

细胞毒性

据GB/16886.5中津提液方法，分别检测O.D值和细胞相对增值率。结果：100％本产品浸提液培养24h后，细胞呈梭形生长良好。

溶血

根据GB/T14233.2中方法，使用医用聚氯乙烯为对照材料，用分光光度计测定各试管吸收度。取样面为60cm²。结果：本发明防粘连膜的溶血率为0.26％，医用聚氯乙烯溶血率为0.65％。

溶血率

急性全身毒性

根据GB/T16886.11中的方法进行。结果：通过静脉和腹腔注射本发明防粘连膜浸提液后，小鼠状况良好，体重增加与阴性对照组相似，动物无死亡。与静脉和腹腔注射动物表现相似。本发明防粘连膜无毒性。

致敏实验

皮肤致敏实验按照GB/T16886.10中规定的“最大剂量致敏实验”方法进行。结果：本发明防粘连膜无致敏反应。

热原

按照GB/T14233.2规定的方法，经家兔静脉注射后在规定的时间内观察动物的体温。结果：本发明防粘连膜无热原。

遗传毒性

微核试验

按照GB/T16886.3中规定的微核试验法进行。结果：本发明防粘连膜组微核率未见明显增加，与阴性对照组相近，p＞0.05；阴性对照组微核率明显提高，且与实验组和阴性对照组有显著差异，p＜0.05。

骨髓细胞染色体畸变实验

按照GB/T15193.6-1994中的方法。结果：本发明防粘连膜细胞染色体畸变实验为阴性。

Ams实验

按照YY/t0127.10-2001中的方法。结果：本发明防粘连膜Ams实验为阴性。

降解实验

本发明防粘连膜的降解时间是根据创面纤维蛋白的渗出和创面的修复时间而确定的。通过调节不同共聚物的比例，我们设计的降解时间为4周内保持屏障作用，至12周降解完毕。在使用中，本产品在不同的植入部位及供血状况下的降解时间会有一定的差异性，但物理屏障作用的消失不会少于两周时间。

Claims

1.一种术后防粘连膜，其特征是：为至少由丙交酯与聚乙二醇二种成分共聚而成的共聚物，共聚物的粘均分子量为10万～15万。

2.根据权利要求1所述的术后防粘连膜，其特征是：该防粘连膜为丙交酯和聚乙二醇共聚物或丙交酯、聚乙二醇、己内酯三元共聚物。

3.3．根据权利要求2所述的术后防粘连膜，其特征在于：所述丙交酯与聚乙二醇共聚物中丙交酯与聚乙二醇的重量百分比为70:30～95:5；所述丙交酯、聚乙二醇、己内酯三元共聚物中，丙交酯重量百分比为60%～90%，聚乙二醇重量百分比为5%～20%，己内酯重量百分比为5%～20%。

4.根据权利要求1、2或3中所述的术后防粘连膜，其特征是：所述丙交酯为DL-丙交酯。

5.根据权利要求1、2或3所述的术后防粘连膜，其特征是：所述聚乙二醇的分子量为2000～6000。

6.根据权利要求2或 3所述的术后防粘连膜，其特征是：所述己内酯为ε-己内酯。

7.根据权利要求1、2或3所述的术后防粘连膜，其特征是：所述防粘膜厚度为0.015～0.2mm。

8.一种权利要求1所述的术后防粘连膜的医疗用途。