CN102105436A - 被赋予高适口性的口服脂肪酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及短链脂肪酸的新的衍生物，特别是丁酸的衍生物，所述衍生物可用于所有已知的与丁酸有关的临床应用并且由于没有丁酸盐所特有的使人不愉快的感官特性而表现出适合于容易口服的物理化学特性。所述新的化合物是可以通过相应的脂肪酸卤化物与天然存在的氨基酸、苯丙氨酸或其适合的衍生物之间的反应来合成的酰胺衍生物，并且具有差的吸湿性、可容易称量的形式，对酸和碱稳定并且能够以随时间恒定的方式在小肠和大肠水平释放所述酸。它们没有令人不愉快的气味并且几乎是无味的，从而允许生产用于口服且适合于治疗慢性疾病和适合于儿科领域的制备物。

Description

被赋予高适口性的口服脂肪酸衍生物
技术领域
本发明涉及可口服的脂肪酸衍生物，特别是丁酸的衍生物。本发明还涉及包含它们的制剂及其临床应用。更具体地，本发明涉及衍生自丁酸的新的化合物，所述化合物可用于所有已知的与丁酸有关的临床应用并且由于没有丁酸根所特有的使人不愉快的感官特性而表现出适合于容易口服的物理化学特性。此外，所述新的化合物容易合成并且具有良好的溶解度和贮存稳定性。
背景技术
公知的是，短链脂肪酸(SCFA)是包含2-5个碳原子的弱酸(pK4.8)，它们的内源性产生源自于由正常的肠腐生菌群使寡聚糖以及在最低程度上的蛋白质、肽和糖蛋白进行的细菌发酵。从数量的角度看，衍生自碳水化合物发酵的主要的SCFA是，按顺序并以相应阴离子表示，丁酸根、乙酸根、丙酸根、甲酸根、戊酸根、和己酸根，而异丁酸根、2-甲基异丁酸根和异戊酸根是通过支链氨基酸(缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸)的分解代谢而以较小的量形成。从数量的角度看，SCFA是存在于结肠腔中的最重要的阴离子，在那里它们的总浓度超过100mM。每种SCFA具有特定的特性和独特的生理学作用。每天，在肠内水平，一个人产生大约5g的丁酸根，其以10-30mM的浓度存在于结肠腔中并且是代替葡萄糖作为结肠上皮细胞的主要能量来源。事实上，由这些细胞消耗的60-70％的能量来自于丁酸根。还已知的是，结肠上皮细胞对于作为能量来源的丁酸根的依赖性随着从结肠近端到远端而增加。如在动物模型和在人类志愿者中所证明的，SCFA可能被肠的每个消化部分所吸收。肠细胞能够主要通过非离子型扩散(non-ionic diffusion)和细胞旁吸收(paracellular absorption)来吸收丁酸根、丙酸根和乙酸根。这些脂肪酸的吸收对NaCl的吸收具有重要影响，并且通常对水电平衡(hydroelectrolytic balance)具有重要影响。特别地，丁酸根能够在肠内水平对NaCl的电中性转运产生有效的促吸收性刺激并对Cl-分泌产生有效的抑制作用。这种对液体的跨上皮转运的促吸收/抗分泌调节作用经由许多不同的机制发生，诸如：
-通过存在于肠细胞刷状缘上的两个转运***(Cl/HCO3 -和Na+/H+，以及Cl-/丁酸根和Na+/H+)的联合动作来刺激NaCl吸收；
-通过对存在于肠细胞基底侧上的协同转运蛋白Na-K-2C1(NKCCl)的活性的抑制而抑制Cl-分泌。
体外研究证明，丁酸根对由***素E2、磷酸胆碱和霍乱菌毒素诱导的Cl-分泌具有抑制作用。这种作用源于继发于对腺苷酸环化酶表达和活性的调节而致的环化AMP的胞内产生减少。对比研究证明，与其它SCFA相比，丁酸根在基础状态的促吸收作用和它对有效分泌剂的抑制作用在作用的效力和持续时间方面都更大。动物的体内研究证明，丁酸根对肠内水平的由于富含对于肠粘膜可能是刺激性的糠麸和纤维的膳食而致的潜在炎症具有预防作用。其效力的确认是由以下的事实来提供的：通过促进吸收，它使得猪在较短的时间段实现最佳的重量(Mazzoni M等人，J Nutr.2008Aug；138(8)：1426-31；Biagi G等人，J Anim Sci.2007May；85(5)：1184-91.Epub 2007Feb 12)。在人类中，由于其减少腹泻***次数以及维持良好的大肠功能的能力，丁酸根作为营养增补剂而被用于溃疡性直肠结肠炎。
除了对液体的肠内跨上皮转运的作用之外，通过血管、激素和神经元机制，丁酸根是肠粘膜营养代谢的有效刺激剂。肠水平的丁酸根浓度降低与粘膜炎症增加和运动性的改变、以及在引起癌风险增加的方面与生长、分化和粘膜修复的机制中所涉及的各种功能有关。同时，丁酸根能够反向调节肠内肿瘤细胞的生长。
具体参考胃肠病学领域，在由霍乱(V.cholerae)诱导的急性腹泻的儿童中进行的临床研究证明，除了接收补水(rehydrating)治疗之外，在膳食中引入SCFA的抗性酰胺前体的患者中粪便量更少且恢复更快(Ramakrishna BS等人，New.Engl.J.Med.2000，324：308-31316；Rabbani GH，等人，Dig Dis Sci 1999，44：1547-1553)。这些结果还在儿童的其它形式的传染性腹泻中和在动物模型中进行的研究中得以证实。(Rabbani BS等人，Gastroenterology 2001，121：554-56；Alam NH等人，Gastroenterology 1997，112：A；Alam NH等人，Pediatr.Drugs2003，5：151-165)。这些治疗作用的机理可归因于SCFA(特别是丁酸根)对肠水平的液体跨上皮转运的促吸收作用，在腹泻过程中抗衡粪便损失的能力，由此缩短病况的持续时间及降低其严重程度(Sellin JH等人，Gastroenterology 1998，114：737-747；Mush MW等人，Am.J.Physiol Gastrointest.Liver Physiol.2001，280：687-693)。由于其对肠水平的液体吸收的重要的调节性作用，丁酸根已经被成功地用于先天性氯高性腹泻的患者中，所述先天性高氯性腹泻是一种严重的常染色体隐性遗传疾病，特征为伴有新生儿发病的严重的慢性腹泻(Berni Canani R等人，Gastroenterology 2004，127：630-63423)。这项研究表明，以100mg/kg/天的剂量口服丁酸根能够显著地降低排空(evacuations)/死亡的数目和提高粪便的稠度，使肠运动完全正常化。这种治疗作用来源于Cl-/丁酸根协同转运蛋白的刺激以及在肠细胞质膜水平对肠中负责跨上皮转运液体的分子的合成和表达机制的调节。这些性质使得丁酸根的治疗应用似是合理的，在以液体和营养素转运机制的缺陷为特征的其它胃肠道疾病中亦是如此。
丁酸根还在维持肠粘膜的整体性方面起到主要作用。动物模型的体内实验证明，丁酸根对肠有营养作用，所述营养作用是由促胃液素的增加而介导的并依赖于交感神经和副交感神经***的完整性(Reilly KJ等人，Gut 1995，37：81-86)。对液体的跨上皮转运和对肠粘膜的营养代谢的作用使得丁酸根可能是用于预防和治疗抗生素疗法过程中的胃肠机能紊乱的理想的治疗手段，并且主要是对于抗生素相关的腹泻(AAD)，所述腹泻影响服用这类药物的15-40％受试者(Mortensen PB等人，Scand.J.Gastroenterol Suppl.1996，216：132-148；Krishnan S等人，Scand.J.Gastroenterol 1998，33：242-246)。另外，对液体的跨上皮转运和对肠运动性的作用支持了丁酸根在治疗以活动性改变为特征的胃肠功能性障碍(诸如肠易激综合征)中的治疗作用(Scarpellini E.等人，Dig.Liver Dis.2007，Suppl.1：19-22)。
文献中的证据表明了丁酸根用于治疗慢性炎性肠病的潜在作用。在借助三硝基苯磺酸诱导的大鼠实验性结肠炎中，丁酸根诱导临床和组织学的痊愈(Butzner JD等人，Gut 1996，38：568-573)。在溃疡性直肠结肠炎(URC)的过程中，结肠上皮细胞中的SCFA的代谢有所改变(Roediger WEW，Lancet 1980，2：712-715)，其引起这些脂肪酸的腔内浓度低。已经假定在患有严重的URC的患者中发现的低SCFA浓度可能导致粘膜损伤(Chapman MAS等人，Gut 1994，35：73-76)。在不同的临床研究中，在URC患者中局部给予(经灌肠剂)的丁酸根具有积极的结果，在与其它抗炎药诸如美沙拉秦联合给药时，加速了临床、内窥镜检查、和组织学的痊愈过程(Scheppach等人，Dig.Dis.Sci.1991，36：185-187；Bruer RI等人，Gut 1997，40：485-491；Vernia P等人，Dig.Dis.Sci.1995，40：305-307)。丁酸根/美沙拉秦联合的效力还在使用口服给药的制剂进行的研究中得以证实(Vernia P等人，Dig.Dis.Sci.2000，45：976-981)。
在文献中有这样的指示，即结肠疾病(还包括结肠癌)发病率低的人群在膳食中含有丰富的碳水化合物，所述碳水化合物是SCFA的主要前体。丁酸根在体外和体内研究中对抗结肠癌和多发性息肉的进展的保护性作用在文献中有充分记载：在体外，丁酸根实际上能够通过减少增殖和通过刺激分化和细胞凋亡来抑制主要的结肠肿瘤细胞系的生长。也有丁酸根通过调节肿瘤生成过程所涉及的各种基因的转录而具有直接抗肿瘤作用的证据(Boffa L等人，J.Biol.Chem.1981，256：9612-9621；Avivi-Green C等人，Oncol Res.2000；12：83-95)。然而，丁酸根的这种保护作用受到在肿瘤发生过程中的暴露时间所影响(Basson MD等人，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.1998，217：476-483；Hague A等人，Int.J.Cancer 1993，55：498-505；Heerdt BG等人，Cancer Res.1994，54：3288-3294；Lupton JR.，Am.Soc.Nutr.Sci.2004，134：479-482)。
4-苯基丁酸钠(4PBA)是一种口服给药的丁酸根类似物，其被认为是潜在的可用于治疗具有ΔF 508突变的患者的囊性纤维化的药物。实际上，4PBA和最近的2，2-二甲基丁酸根(ST20)和α-甲基氢肉桂酸(ST7)能够在体外和体内诱导CFTR在呼吸性上皮水平的表达增加(Rubenstein RC等人，J.Clin.Invest 1997，100：2457-2465；Nguyen TD等人，Biochem.Bioph.Res.Com.2006，342：245-252)。
在血液病学领域，已知丁酸根是通过对编码γ球蛋白链的基因的活性的选择性刺激来诱导胎儿血红蛋白(HbF)产生的诱导物(Ikuta T等人，Blood 1998，92：2924-2933)。这种作用使得其在患有中间型β-地中海贫血的患者中的应用，在所述患者中，HbF的轻微增加诱导髓外血生成的降低，伴随致病的显著减少和生活品质的改善(Olivieri NF 等人，Lancet 1997，350：491-492；Faller DV等人，Curr.Opin.Hematol.1995，2：109-117)。
在地中海贫血患者中进行的第一个试验中，由于每隔3-4周需要静脉内输注4天，使治疗的顺从性差。随后证明，口服活性的丁酸化合物(苯基乙酸钠和4-苯基丁酸钠)能够增加镰刀形细胞贫血症受试者中的HbF产生。在患有β-地中海贫血的患者中用异丁酰胺以350mg/kg/天的剂量进行的口服治疗延长了输血间隔并减少铁过载。然而，由于口服制剂也表现出差的顺从性，丁酸根及其类似物除在受控的临床试验之外在其它的应用也不是很广泛。
对于遗传性代谢病，4-苯基丁酸钠已经由美国食品与药物管理局(FDA)批准用于患有尿素循环酶不足的患者，其中其起到氨清除剂的作用。实际上，4-苯基丁酸钠被氧化为苯基乙酸根，其结合于谷氨酰胺并引起其经尿***。在患有鸟氨酸转氨甲酰酶缺陷的患者中，使用4-苯基丁酸钠提供了更好的代谢控制和更大的天然蛋白质的自膳食摄入(Burlina AB等人，Molecular Genetics and Metabolism 2001，72：351-355)。还在进行研究的是4-苯基丁酸钠用于治疗X-连锁的肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)的潜在应用，所述X-连锁的肾上腺脑白质营养不良是一种以非常长链的脂肪酸的代谢改变和累积为特征的过氧化酶体障碍。4-苯基丁酸钠，无论是体外用于患有X-ALD的患者的成纤维细胞，或是体内用于X-ALD剃除的豚鼠，都使得非常长的长链脂肪酸的β-氧化增加并诱导过氧物酶体的增殖(Kemp S等人，Nat Med.1998，4：1261-1268)。
最后，新近已经证明，丁酸根的口服给药能够预防和治疗肥胖大鼠动物模型中的胰岛素耐受和体重增加。这些作用至少部分地可归因于对能量消耗以及对多种线粒体功能的刺激，并打开了其在预防和治疗与肥胖症有关的代谢失调领域的用途的令人感兴趣的新的前景。
从文献中的科学数据和许多研究组的临床经验，口服丁酸根的治疗应用出现了众多可能性，并且没有显著的不利事件。
一些基于丁酸根的产品可购得，但是它们的应用非常有限并在可能的适应症方面显著不足，特别是在其中预期长期使用该化合物的慢性疾病方面。主要问题是在容易口服的丁酸根制剂的可得性方面的困难，特别是对于儿科受试者，并且最重要的是目前可购得的产品的适口性极差。极其令人不快的味道和气味使得现有的基于丁酸根的产品的口服给药非常困难，并且这种困难在儿科受试者中尤其显著，在儿科受试者中这种产品的给药实际上是非常困难的。可能的丁酸根的药物制剂有关的问题源于如下的事实，即所述产品呈现特定的物理化学特性。丁酸或正丁酸(C4H8O2)在室温下是粘稠的液体，特征为非常令人不快的、强烈的腐败奶酪的气味，并且随时间发生使其稳定性改变的降解现象。在这种形式，氧化现象更明显，并且正常的药物形式(糖浆、胶囊和片剂)是不适用的，除非在一定的限度之内采用软的明胶胶囊，但是软的明胶胶囊对于乳儿和出生儿是不可能的。最容易获得的丁酸衍生物是碱金属或碱土金属(alkaline-terrous metals)的盐，这些盐又呈现绝非仅微不足道的缺点。钠盐本身是固体，具有相当大的吸湿性和强烈的奶酪气味。钙盐，尽管是固体形式，但是在水中的溶解度非常差，而也是固体的镁盐是容易潮解的。然而，钙盐和镁盐仍保持了它们的强烈的特殊气味。上述引用的文献提供了与及其令人不快的味道和气味有关的缺点的大量证据、以及由于丁酸根或其衍生物、以及其具有最多6个碳原子的直链或支链类似物的经口摄入引起的相关的上腹部障碍。这在例如地中海贫血患者的临床研究中给药苯基丁酸钠或异丁酰胺时发生(Collins AF等人，Blood 1998，85：43-49；ReichS等人，Blood 2000，96：3357-3362)。基于上述的考虑，对于保持了丁酸根的治疗效能并且同时由于较好的适口性而允许产品容易口服给予并成本有限的可用的丁酸根制剂(或具有最多6个碳原子的直链或支链脂肪酸的制剂)有明显需要。这种产品使其适应长期治疗并且还可用于医学领域。在考虑可能的对丁酸的化学修饰以获得呈现良好的稳定性和溶解度、没有气味和味道、具有可接受的适口性的特性以及在固体状态下不吸湿并且容易合成和精制的衍生物时，需要注意的是，脂肪酸的氯化物在无水环境中与醇和胺基团都迅速地反应，得到作为反应产物的酯和许多药理学活性的分子。酯呈现具有令人愉快的气味的优点，从而丁酸的甲酯和乙酯可在食品领域中用作调味剂和芳香剂，但是它们通常是油状物或低熔点的吸湿性固体，并且这没有解决由于液体状态而引起的困难，并且它们在空气中都不稳定。此外，酯化的形式在酸性环境中稳定性差，并且在胃的pH时水解导致由这些酯衍生的酸和醇的形成，并随后释放丁酸，其同样(尽管以较低的程度)具有上述的适口性的问题。丁酸根的酯衍生物描述在例如美国专利5763488中，所述专利提出了由丁酸与苏糖醇的酯形成的前体药物的口服给药用于β-血红蛋白疾病的临床应用。提出这种衍生物是为了改善丁酸根的生物利用度，但是该文献没有考虑到与基于这种活性成分的口服药物的适口性有关的方面。
关于胃肠疾病的特定的参考文献，国际专利申请WO 98/40064提出了用乳酸制成的丁酸前体药物的口服应用。其目的是克服由于丁酸根的药代动力学性质差引起的缺点和用于获得具有良好生物利用度和令人满意的半衰期并允许将丁酸根有效释放到血浆中的口服药物。同样，该文献没有考虑到基于丁酸根的口服药物的适口性的方面。现在发现了SCFA(特别是丁酸)的一些酰胺衍生物，它们解决了上述问题。
附图简述
图1-5示出了作为时间(min)的函数的短路电流(Isc)变化。该作用是剂量依赖性的。具体地，
图1示出了在安装在Ussing室中的Caco-2细胞中丁酸钠添加对Isc的作用。在粘膜侧的由于丁酸钠的添加所引起的Isc的减小表示离子吸收。数据表示为三个实验的平均值。物质在时间零点加入；
图2示出了在安装在Ussing室中的Caco-2细胞中化合物1添加(实施例1)对Isc的作用。在粘膜侧的由于化合物1的添加所引起的Isc的减小表示离子吸收。数据表示为三个实验的平均值±(means±of three experiments)。物质在时间零点加入；
图3示出了在安装在Ussing室中的Caco-2细胞中化合物2添加(实施例1)对Isc的作用。在粘膜侧的由于化合物2的添加所引起的Isc的减小表示离子吸收。数据表示为三个实验的平均值±。物质在时间零点加入；
图4示出了在安装在Ussing室中的Caco-2细胞中化合物3添加(实施例1)对Isc的作用。在粘膜侧的由于化合物3的添加所引起的Isc的减小表示离子吸收。数据表示为三个实验的平均值±。物质在时间零点加入；
图5示出了在安装在Ussing室中的Caco-2细胞中化合物1、2和3的混合物的添加(实施例1)对Isc的作用。在粘膜侧的由于化合物1、2和3的混合物的添加所引起的Isc的减小表示离子吸收。数据表示为三个实验的平均值。物质在时间零点加入。
发明详述
在得到本发明的研究的情况中，认为SCFA(特别是丁酸)的酰胺衍生物通常本身呈现固体、无气和无味的形式，在胃的pH比酯更稳定，并且能够通过在小肠和大肠水平的碱性水解而释放出相应的酸。这种药代动力学特征使得这些衍生物成为具有在肠中延长释放的特定性质的、以特别有效的方式对精确药物寻靶的需要作出响应的潜在前体药物，其中肠是非常重要的治疗靶。
根据本发明，已经发现使用没有毒性的高度生物相容的分子(诸如天然存在的氨基酸，尤其是苯丙氨酸)合成直链和支链SCFA酰胺提供了具有将最终产品用作医疗领域所需的口服药物的最佳应用所需的所有感官特性和物理化学特性的衍生物，其还适用于长期治疗或用于治疗慢性疾病。在多种最丰富的天然存在的氨基酸中，苯丙氨酸提供在感官特性和物理化学特性最佳的酰胺衍生物，得到无味和无色的固体结晶产品并允许进行在成本：产率比方面特别经济的纯化。根据本发明，特别优选的是具有氨基酸苯丙氨酸的对酸稳定的丁酸酰胺、苯丙氨酸丁酰胺(FBA)，其呈现为固体，吸湿性差，容易称重的形式，对酸和碱稳定，并能够随时间以恒定的方式在小肠和大肠水平释放丁酸。这种产品，其毒性研究在以下描述，已经显示出可与丁酸根相当的毒理学特征，具有比丁酸根明显更适合于广泛临床应用的物理化学特征。FBA的一个特别的方面在于它没有丁酸根的使人不愉快的气味并且实际上是无味的，由此克服了丁酸根在治疗领域中的应用的主要限制，即其非常差的适口性。此外，FBA在水中的溶解度是令人满意地，因为它在最高0.1M的浓度时是透明溶液，并在更高浓度时是悬浮液。
丁酸与苯丙氨酸或苯丙氨酸适合的衍生物形成的酰胺衍生物是通过使适合的苯丙氨酸衍生物与丁酰氯或丁酸的等效衍生物(简单的或混合的酯或酐，参见权利要求1中的Y)在非质子性极性惰性有机溶剂中在室温下进行反应来制备的。在这个反应之后，形成在数量上是主要组分的单丁酰基衍生物，并伴随有(根据起始产品的结构)起始的苯丙氨酸化合物的二丁酰基衍生物，以及由于例如反应过程中主要产物的环化而产生的其它衍生物。
尽管有可能借助已知的技术分离和纯化所得到的化合物，但是本发明还观察到可以有利地应用反应混合物而无需事先分离为单独的组成成分并且其在这种状态下表现出期望的物理化学、感官和药代动力学性质。
因此，本发明的一个特定的目的是提供可以通过以下通式进行的所述脂肪酸的衍生物与苯丙氨酸衍生物的反应获得的SCFA的酰胺衍生物：
Figure BPA00001256644800101
其中：
Y表示卤素原子，烷氧基(2-6个碳原子)，酰基(2-6个碳原子)；
A表示直链或支链的(C1-5)烷基链，其可能被苯基取代；
X表示氧、氮或硫，条件是：
·在X表示氧或硫时，R表示氢或(C1-6)烷基基团，且R1和W不存在；
·在X表示氮时，
R和R1独立地表示氢或(C1-6)烷基基团或(C1-6)酰基基团，且W不存在；或
W表示具有2-6个碳原子的1，2-亚烷基链，且R和R1是亚甲基基团；
R2和R4独立地表示氢或(C1-6)烷基基团或(C1-6)酰基基团；
R3选自H，(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，卤素，oxidryl，氰基，硝基，氨基，单或二-(C1-6)烷基氨基，(C2-6)酰基氨基，甲酰基，羟基亚胺基甲基，(C1-6)烷氧基亚胺基甲基和氨基甲酰基；
伴随以下条件：基于上述理解，本发明的衍生物包括它们与药学可接受的碱或酸所形成的盐以及它们的可能的非对映异构体和对映异构体形式。
对于本发明的目的所定义的C1-C6烷基基团可以是直链或支链的，并且主要是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异戊基、正己基及其类似物，而C1-C6烷氧基基团优选选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-甲基丙氧基和叔丁氧基。
同样对于本发明的目的，所述亚烷基链可以是直链或支链的，诸如例如亚乙基、1，3-亚丙基、2-甲基亚乙基、1，4-亚丁基、2-甲基-1，3-亚丙基、2-乙基-亚乙基、1，5-亚戊基、2-乙基-1，3-亚丙基、2-甲基-1，4-亚丁基等等，而卤素主要是指氟、氯、溴和碘。根据目前的化学命名法，C2-C6酰基基团主要是指乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、特戊酰基、己酰基等等。术语烷氧基、烷基氨基、酰基氨基、烷氧基亚胺基甲基和氨基甲酰基也具有符合本领域命名法的含义。
本发明的化合物是通过使如上所述的两种化合物在非质子性极性惰性有机溶剂中在反应混合物的室温下进行反应来制备的，优选所述两种化合物以基本上等摩尔的量，所述非质子性极性惰性有机溶剂诸如例如苯、甲苯或氯仿，优选反应进行4-24小时，随后进行一个或多个所得产物的分离和纯化步骤(优选通过重结晶来进行)。在使苯丙氨酸衍生物与丁酰基衍生物进行反应时得到丁酰基衍生物的混合物，其中主要产物是单衍生物，伴有其它反应产物诸如二丁酰基衍生物和以下所示的环状衍生物。
根据一些特定的实施方案，本发明的一个目的是以下通式的短链脂肪酸的酰胺衍生物：
Figure BPA00001256644800111
其中A，X，W，R，R1，R2和R3具有与上述相同的含义，以及其与药学可接受的碱所形成的相应的盐，以及可能的非对映异构体和对映异构体。
在以下合成实施例中还举例说明的式(I)的化合物的几个优选形式是其中A表示-(CH2)2CH3，X表示氮，R、R1、R2和R3表示氢的式(I)化合物(N-(1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)丁酰胺)；以及其中A表示-(CH2)2CH3，X表示氧，R表示甲氧基基团，和R2和R3表示氢的式(I)化合物(2-丁酰基氨基-3-苯基丙酸的甲基酯)。
根据另一个特定的实施方案，本发明的一个目的是可通过是丁酰基卤化物与苯丙氨酸衍生物根据上述反应路线进行反应可获得的丁酸的酰胺衍生物的混合物，和它们与药学可接受的碱或酸所形成的盐，以及它们的可能的非对映异构体和对映异构体。对于本发明的目的来说，特别有利的是通过实施实施例1中所述的工艺获得的混合物，其大体上包括以下三种化合物：
下式的N-(1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)丁酰胺(化合物1)：
下式的N-(1-丁酰基-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)丁酰胺(化合物2)：
Figure BPA00001256644800122
下式的5-苄基-2-丙基-1H-咪唑-4(5H)-酮(化合物3)：
Figure BPA00001256644800123
如此获得的化合物可以其混合物使用或者可以根据已知的技术进行分离和纯化。它们可以作为游离的形式和作为与药学可接受的碱或酸所形成的相应盐而被分离，所述碱或酸的盐是将所选的碱或酸的适当量加入到游离形式中或加入到反应环境中。这种盐的实例是药学可接受的钠和钾盐、铵盐、乙二胺和脂肪族或芳香族氮的碱、盐酸盐、硫酸盐、脂肪族或芳香族酸的盐。本发明的化合物，由于取代基A、X、R、R1、R2和R3的性质以及带有苯基基团，表现出具有至少一个手性中心；因此，它们可以作为外消旋形式存在，或者作为可以通过化学家所熟知的过程得到的可能的非对映异构体形式存在。例如，这其中之一包括使用适当的洗脱剂***在具有手性的板上进行的制备性色谱法。如前所述，式(I)的化合物的可能的非对映异构体构成了本发明的另一个主题。重要的是要指出，所鉴定的化合物，以及它们与药学可接受的碱或酸所形成的盐在肠内水平保持了前述关于丁酸根所述的作用。关于此检查的试验数据是在人肠上皮的体外模型中获得的。在另一个方面中，本发明的目的是短链脂肪酸的可通过上述反应获得的一种或多种酰胺衍生物(特别是丁酸衍生物)或其混合物用于生产药物制剂的用途，更具体地，所述药物制剂是可用于治疗和预防人或动物疾病。
本发明的化合物的可能的治疗应用概述在以下表中。
短链脂肪酸的治疗适应症
胃肠道疾病胃肠肿瘤、急性胃肠炎、慢性非特异性腹泻、旅行者腹泻(traveller′s diarrhoea)、抗生素相关的腹泻、肠易激综合征、霍乱、先天性氯高性腹泻、先天性钠腹泻、慢性分泌性腹泻、囊性纤维化、慢性炎症性肠病(CIBD)、营养不良诱导的肠病、胃肠外营养总量诱导的粘膜萎缩、放射线疗法或化学疗法诱导的肠病、短肠综合征和肠功能不全、结肠腺癌的预防和治疗、肠息肉病、隐窝炎、过敏性小肠结肠炎
血液学疾病中间型β-地中海贫血、镰刀形细胞性贫血遗传性代谢病鸟氨酸转氨甲酰酶缺陷、X连锁的肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)
肥胖症胰岛素耐受、代谢性综合症
最后，本发明的药物组合物包括作为活性成分的至少一种通式(I)的化合物及其相应的衍生物，优选至少一种上述定义的丁酸的酰胺衍生物，或者更优选三种化合物1、2和3的混合物，以及一种或多种药理学可接受的助剂和/或载体。如前所述，被证明对于所示治疗目的最有利的本发明的组合物的类型是配制用于口服的组合物，这使得有可能改善患者顺从性，特别是在慢性治疗和在儿科或兽医应用中。适合于口服的药物制剂可以是例如如下的形式：片剂、胶囊、糖浆、溶液和可饮用的悬浮液、滴剂、颗粒、用于舌下或局部给药的制剂、经皮或胃肠道制剂、或可胃肠外给药的制剂，以及与其它活性成分包括药物、营养增补剂、功能性食品、营养制品和医疗器械相结合。
通过以下参考详细说明可以使本发明的特定特征以及其优点和相应的化学合成方式更显而易见，所述详细说明仅以以下的一系列实施例以及对其进行的实验的结果和将数据与现有技术进行对比的形式提供。
实施例1
合成方法
将0.01mol的苯丙氨酸甲酰胺和0.01mol的丁酰氯溶解于50ml的氯仿并使得到的混合物在室温下反应二十四小时。
将混合物真空蒸发，得到固体的白色残渣，将其用1％碳酸氢钠溶液洗涤。将碳酸氢钠水溶液用等体积的乙酸乙酯萃取两次以回收另外的衍生物混合物级分。为了分离单独的组分，将经过如此处理的混合物在硅胶柱上色谱处理，使用二氯甲烷作为洗脱剂，获得以下表征的三种化合物。将所有三种化合物用氯仿/正己烷1∶1v∶v的混合物重结晶，得到等于或大于50％的化合物1、和相似百分率的化合物2和3的最终产量。
化合物1：N-(1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)丁酰胺
Figure BPA00001256644800141
1H-NMR：7.34-7.22(5H，m)，6.23(1H，bd)，5.99(1H，NH2)，5.54(1H，NH2)，4.71(1H，dd)，3.06(2H，dd)，2，11(2H，t)，1.59(2H，t)，0.87(3H，q)。
M.p.：186-9℃。C.M.W.234(计算的分子量)。
收率：基于三种化合物的总重量为≥50％
化合物2：N-(1-丁酰基-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)丁酰胺
Figure BPA00001256644800151
1H-NMR：9.25(1H，bs)，7.25-7.18(5H，m)，6.38(1H，bd)，4.97(1H，m)，2.18(1H，dd)，2.89(1H，dd)，2.58(2H，t)，2.15(2H，t)，1.59(4H，m)，0.92(3H，t)，0.82(3H，7)。
M.p.：198-9℃。C.M.W.304
收率：基于三种化合物的总重量为≈20-30％
化合物3：5-苄基-2-丙基-1H-咪唑-4(5H)-酮
Figure BPA00001256644800152
1H-NMR：7.34-7.22(5H，m)；5.88(1H，bd)；5.20(1H，m)；3.08(2H，dd)；2.18(2H，t)；2.11(2H，t)；1.61(2H，m)；0.87(3H，t)。
M.p.：151-2℃。C.MW.216
收率：基于三种化合物的总重量为≈20-30％
实施例2
化合物4：N-(1-氨基甲酰基-对甲苯基-甲基)丁酰胺
Figure BPA00001256644800153
将0.01mol的2-氨基-2-对甲苯基乙酰胺和0.015mol的丁酰氯溶解于50ml的氯仿中，加入0.02mol的三乙胺并使得到的混合物在室温下反应二十四小时。将混合物真空蒸发，得到固体的白色残渣，将其用1％碳酸氢钠溶液洗涤。将碳酸氢钠水溶液用等体积的乙酸乙酯萃取两次以回收另外的化合物4的级分。将化合物4用氯仿/正己烷1∶1v∶v的混合物重结晶，得到90％的最终收率。
实施例3和4
化合物5：N-(2-氨基甲酰基-1-苯基-乙基)丁酰胺
Figure BPA00001256644800161
化合物6：N-(4(2-氨基甲酰基-乙基)苯基)丁酰胺
Figure BPA00001256644800162
以与实施例2制备化合物4同样的方式，分别使用0.01mol的3-氨基-3-苯基-丙酰胺和3-(4-氨基苯基)丙酰胺制备化合物5和6，得到90％的最终收率。
实施例5
化合物7：N-(1-氧代-3-苯基-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)丁酰胺
Figure BPA00001256644800163
以与实施例2制备化合物4同样的方式使用0.01mol的2-氨基-3-苯基-1-(哌啶-1-基)丙-1-酮制备化合物7并用氯仿/正己烷2∶1v∶v的混合物重结晶。得到90％的最终收率。
实施例6-14
化合物8：N-(1-氧代-3-苯基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)丁酰胺
Figure BPA00001256644800171
化合物9：N-(1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)丁酰胺
Figure BPA00001256644800172
化合物10：N-(1-(乙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)丁酰胺
Figure BPA00001256644800173
化合物11：N-(1-(丙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)丁酰胺
Figure BPA00001256644800174
化合物12：N-(1-(丁基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)丁酰胺
Figure BPA00001256644800175
化合物13：N-(1-戊基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)丁酰胺
Figure BPA00001256644800181
化合物14：N-(1-氨基甲酰基-2-苯基乙基)-N-甲基-丁酰胺
Figure BPA00001256644800182
化合物15：N-(1-氨基甲酰基-2-苯基乙基)-N-乙基丁酰胺
Figure BPA00001256644800183
化合物16：N-(1-氨基甲酰基-2-苯基乙基)-N-丙基丁酰胺
Figure BPA00001256644800184
分别使用0.01mol的以下化合物以与实施例5中的化合物7同样的方式制备化合物8-16：
2-氨基-3-苯基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮，用于化合物8；
2-氨基-N-甲基-3-苯基-丙酰胺，用于化合物9；
2-氨基-N-乙基-3-苯基-丙酰胺，用于化合物10；
2-氨基-3-苯基-N-丙基-丙酰胺，用于化合物11；
2-氨基-N-丁基-3-苯基-丙酰胺，用于化合物12；
2-氨基-N-戊基-3-苯基-丙酰胺，用于化合物13；
2-(甲基氨基)-3-苯基-丙酰胺，用于化合物14；
2-(乙基氨基)-3-苯基-丙酰胺，用于化合物15；
3-苯基-2-(丙基氨基)丙酰胺，用于化合物16；
并以90％的最终收率得到所制备的每种化合物。
类似地，如在实施例1-14中所述的产物的制备一样，用异丁酰氯、戊酰氯、异戊酰氯、苯基丁酰基和苯基戊酰氯代替丁酰氯制备酰胺。
实施例15(比较例)
2-丁酰基氨基-3-苯基丙酸的甲基酯
Figure BPA00001256644800191
将0.01mol的苯丙氨酸甲基酯和0.01mol的丁酰氯溶解于50ml的无水二氯甲烷并使得到的混合物在室温下反应四小时。
将混合物真空蒸发，得到油状残余物，将其用1％碳酸氢钠溶液洗涤。如此得到的化合物通过色谱法进行纯化，使用氯仿作为洗脱剂。收率：滴定的产物为85％，油状。
1H-NMR：7.25(3H，t+t)，7.07(2H，d)，6.09(1H，bd)，4.82(1H，dd)，3.69(3H，s)，3.08(2H，dd)，2.12(2H，t)，1.59(2H，t)，0.87(3H，q)。
实施例1的化合物的毒性研究
对根据实施例1得到的反应混合物的化合物，在从混合物分离并纯化之后，以单独或组合的形式进行毒理学研究。将得到的毒性数据与未经衍生化的丁酸的毒性数据进行对比。
在不分性别的体重30g的Swiss小鼠中测量的丁酸口服后LD50是8.8g/kg。
实施例1的反应混合物表现出以下的百分组成：
化合物1：50％
化合物2：25％
化合物3：25％。
口服后的混合物的LD50是19.93g/kg，相当于8.8g的丁酸。
作为单独的化合物进行试验的化合物得到以下结果：
化合物1LD5023.78g/kg，相当于8.8g的丁酸
化合物2LD5016.29g/kg，相当于8.8g的丁酸
化合物3LD5021.62g/kg，相当于8.8g的丁酸。
总而言之，混合物和单独的化合物都表现出与在Merck Index，第12版中报告的丁酸的LD50相等的LD50。
丁酸钠和化合物1、2和3对水和电解质的跨上皮转运的作用
细胞培养
使用得自美国模式培养物保藏所(American Type Culture Collection，ATCC，Rockville，USA)的被称为Caco-2的人肠细胞系进行实验。在汇合之后的15天，这些细胞形成肠细胞的单层，具有与在绒毛顶端的回肠肠细胞相同的形态学和功能特征(Berni Canani R等人，Gastroenterology 2003；124：368-76)。使细胞在由包含葡萄糖(4.5g/L)、10％胎牛血清(FCS)、1％非必需氨基酸、1％L-谷氨酰胺、1％丙酮酸钠、链霉素(50mg/ml)、青霉素(50mU/ml)的Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)组成的培养基中生长，并在5％CO2和95％O2的气氛中在37℃培养。培养基每天更换。
使用Ussing室进行实验
对于所有实验，使用第30-40次传代的细胞，每个滤器使用2x106个细胞，在汇合后在聚碳酸酯支持物(孔径0.4μm，直径24.5mm)上生长15天。将包含细胞的每个支持物作为腔室(luminal)和浆膜室(serosal compartments)之间的细胞单层安装在Ussing室(World Precision Instruments，Sarasota，Florida)上(Berni Canani R等人，J.Pediatr.Gastroenterol Nutr.28：315-320，1999)。所述Ussing室***允许通过对测定的电参数的测量来研究水和电解质的跨上皮转运。这些参数包括：1)跨上皮电位差(PD)和短路电流(Isc)，离子的跨上皮通过的表示；2)电阻(RT)和离子电导率(G)，作为组织完整性的量度。对跨上皮转运的吸收型刺激诱导Isc减小，而分泌型刺激诱导Isc增加。Isc以每平方厘米的微安培数(μA/cm2)表示，电导率以每平方厘米的毫西门子数(mS/cm2)表示，跨上皮电位差以毫伏(mV)表示。通过邻近细胞单层的两侧(浆膜侧和腔侧)并与装备有用于数据获取和处理的软件的自动电压***(DVC 1000，World Precision Instruments，Sarasota，Florida，USA)的银电极的存在使得这些电参数的测量是可能的。每个室包含10ml的以下组成的林格氏液(单位为mmol/L)：NaCl，114；KC1，5；NaH2PO4)0.3；Na2HPO4，1.65；CaCl2，1.25；MgCl2，1.1；NaHCO3，25；葡萄糖，10。借助由95％O2和5％CO2组成的气体混合物的流动使保温液体循环通过所述室并借助恒温箱保持在37℃的温度(Berni Canani R.等人，J.Pediatr.Gastroenterol Nutr.28：315-320，1999)。在Caco-2细胞的单层的基线状态和在腔侧给予化合物之后对反映水和电解质跨上皮转运变化的电参数的改变进行研究。
然后，为了研究化合物对水和电解质在由促分泌剂诱导的主动分泌的条件下的跨上皮转运的作用，将肠细胞同时与化合物和与作为在肠内水平负责液体分泌的信号的主要转导途径的激动剂的霍乱菌毒素(CT)共同培养的情况下进行实验(Berni Canani R，等人，J.Infect.Dis.，2005，191：1072-1077)。最后，通过测量在各实验结束时对浆膜侧添加茶碱(5mM)的电反应来评价细胞生活力(Berni CananiR，等人，WJG 2006，12：4710-4715)。
结果
对人肠细胞的腔侧添加丁酸钠诱导短路电流(ΔIsc＝-0.8±0.2μA/cm2)和电位差的减小，但是没有改变组织电导率。在添加物质之后的大约35分钟观察到Isc的最大减小。Isc的这种变化显著地不同于在对照细胞中所观察到的变化(p＜0.001)。所述作用是剂量依赖性的，在10mM的最终浓度时具有最大作用(图1)。
使用其它化合物(化合物1、2和3)进行类似的实验。化合物1诱导Isc的剂量-反应减小，在10mM最终浓度时具有最大作用(ΔIsc＝-0.9±0.3μA/cm2)。在对肠细胞的粘膜侧添加之后的大约40分钟观察到Isc的最大减小，并对组织电导率的稳定性没有影响。Isc的这种变化显著地大于在对照细胞中所观察到的变化(p＜0.001)(图2)。
对肠细胞的腔侧添加化合物2诱导Isc的剂量依赖性减小，在10mM的浓度时具有等于-0.4±0.1μA/cm2的最大作用。在对肠细胞的粘膜侧添加之后的大约40-45分钟观察到Isc的最大减小，并对组织电导率的稳定性没有影响。Isc的这种变化显著地不同于在对照细胞中所观察到的变化(p＜0.001)。(图3)。
对肠细胞的腔侧添加化合物3诱导Isc的剂量依赖性减小，在10mM的最终浓度时具有等于-1.1±0.1μA/cm2的最大作用，在组织电导率方面没有任何显著变化。在与另两种化合物相比显著更长的时间(40min对50min，p＜0.001)之后观察到最大的峰值作用。Isc的减小显著地大于在对照细胞中所观察到的减小(p＜0.001)。(图4)。
对培养物中的人肠细胞的腔侧添加相当于10mM丁酸钠的化合物1、2和3的60/20/20％混合物与使用单独的丁酸钠10mM、或使用化合物1、2和3所观察到的下降相比诱导显著更明显的下降(p＜0.001)，在10mM的最终浓度观察到等于-1.6±0.2μA/cm2的最大作用，对组织电导率没有任何影响(图5)。
为了探查所观察到的电作用是否归因于氯离子(Cl-)的净吸收，在缓冲液中不存在Cl-的情况下进行实验。在这种实验条件中，使用等摩尔浓度的SO4 -代替Cl-。在这些条件下，单独或以混合物添加化合物没有诱导电参数的任何改变，表明Isc的减小完全是由于Cl-的主动转运。对安装在Ussing室上的细胞单层的腔侧给予CT(6x 10-8M)诱导Isc增加。通过将细胞和以10mM的最终浓度对腔侧给予的各化合物的混合物所进行的预培养而使这种分泌作用显著减少(+4.1±0.5对+1.1±0.2μA/cm2，p＜0.001)。目前的体外数据表明：
-各自进行试验的化合物1、2和3，通过与培养物中的人肠细胞的相互作用，在10mM的剂量时在肠内水平诱导对流体转运的净的促吸收性作用。所述作用在大约25-55分钟之后达到最大，并对组织完整性没有任何影响。这些作用与使用丁酸钠所得到的作用相似。相当于10mM丁酸钠的以在反应混合物中所用的比例(60/20/20％)的化合物1、2和3的混合物，通过与培养物中的人肠细胞的直接相互作用，在肠内水平诱导对流体转运的净的促吸收作用。这种作用在添加之后的45分钟达到最大，并直到实验结束保持稳定，而对组织完整性没有任何影响。这种作用与使用单独的化合物的作用在动力学上相似，但是与使用单独组分所得到的作用相比显著更强烈且持续时间更长。还证明了对霍乱菌毒素的有效的抗分泌作用，所述霍乱菌毒素是肠内水平的分泌剂的原型。
参考本发明的多个特定实施方案对本发明进行了描述，但是应该理解，可以由本领域技术人员对其进行改变或改进而并不由此脱离其保护范围。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.用于生产酰胺衍生物、其相应的衍生物和与药学可接受的碱或酸所形成的盐、纯的非对映异构体形式和对映异构体形式或其混合物的方法，包括根据以下一般反应路线使短链脂肪酸衍生物与苯丙氨酸衍生物反应的步骤：
Figure FPA00001256644300011
其中：
Y表示卤素原子，烷氧基(2-6碳原子)，酰基(2-6碳原子)；
A表示直链或支链的(C1-5)烷基链，其可能被苯基取代；
X表示氧、氮或硫，条件是：
·在X表示氧或硫时，R表示氢或(C1-6)烷基基团，且R1和W不存在；
在X表示氮时，
R和R1独立地表示氢或(C1-6)烷基基团或(C1-6)酰基基团，且W不存在；或
W表示具有2-6个碳原子的1，2-亚烷基链，且R和R1是亚甲基基团；
R2和R4独立地表示氢或(C1-6)烷基基团或(C1-6)酰基基团；
R3选自H，(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，卤素，oxidryl，氰基，硝基，氨基，单或二-(C1-6)烷基氨基，(C2-6)酰基氨基，甲酰基，羟基亚胺基甲基，(C1-6)烷氧基亚胺基甲基和氨基甲酰基。
2.权利要求1的方法，其中脂肪酸衍生物选自丁酰基卤化物、异丁酰基卤化物、戊酰基卤化物、异戊酰基卤化物、苯基丁酰基卤化物和苯基戊酰基卤化物。
3.可根据权利要求1或2的方法得到的以下通式的酰胺衍生物：
Figure FPA00001256644300021
其中A，X，W，R，R1，R2和R3具有相同的含义，以及其相应的混合物和衍生物和与药学可接受的碱或酸所形成的盐，以及纯的非对映异构体和对映异构体或其混合物。
4.权利要求3的衍生物，其中A＝CH2CH2CH3，X表示氧或氮，R1表示氢或在X表示氧时是不存在，R2和R3表示氢且R表示氢或甲基基团。
5.用于制备丁酸的酰胺衍生物的方法，包括根据权利要求1中限定的反应路线使丁酰基卤化物与苯丙氨酸衍生物反应的步骤。
6.权利要求5的方法，包括如下步骤：使大体上等摩尔量的苯丙氨酸衍生物和丁酰基衍生物在非质子性极性惰性有机溶剂中在室温下进行反应，所述非质子性极性惰性有机溶剂优选是苯、甲苯或氯仿，优选反应进行4-24小时；
对所得到的产物进行分离和纯化，优选通过重结晶来进行。
7.根据权利要求1限定的反应路线使丁酰基卤化物与苯丙氨酸衍生物反应可获得的丁酸的衍生物，其相应的混合物及其与药学可接受的碱或酸形成的盐，以及它们的可能的非对映异构体形式和对映异构体形式。
8.选自以下各式的化合物的衍生物：
N-(1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)丁酰胺；
N-(1-丁酰基-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)丁酰胺；
5-苄基-2-丙基-1H-咪唑-4(5H)-酮；
N-(1-氨基甲酰基-对甲苯-甲基)丁酰胺；
N-(2-氨基甲酰基-1-苯基乙基)丁酰胺；
N-(4(2-氨基甲酰基乙基)苯基)丁酰胺；
N-(1-氧代-3-苯基-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)丁酰胺；
N-(1-氧代-3-苯基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)丁酰胺；
N-(1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)丁酰胺；
N-(1-(乙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)丁酰胺；
N-(1-(丙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)丁酰胺；
N-(1-(丁基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)丁酰胺；
N-(1-(戊基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)丁酰胺；
N-(1-氨基甲酰基-2-苯基乙基)-N-甲基丁酰胺；
N-(1-氨基甲酰基-2-苯基乙基)-N-乙基丁酰胺；
N-(1-氨基甲酰基-2-苯基乙基)-N-丙基丁酰胺；
2-丁酰基氨基-3-苯基丙酸的甲基酯
其相应的混合物和相应的衍生物和与药学可接受的碱或酸所形成的盐，纯的非对映异构体形式和对映异构体形式或其混合物。
9.权利要求8的丁酸的酰胺衍生物的混合物，主要包括以下三种化合物：
下式的N-(1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)丁酰胺：
Figure FPA00001256644300031
下式的N-(1-丁酰基-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)丁酰胺：
下式的5-苄基-2-丙基-1H-咪唑-4(5H)-酮：
Figure FPA00001256644300041
10.权利要求3-4或权利要求7-9的衍生物，用于医疗或兽医领域。
11.药物组合物或膳食组合物，包括单独的或混合物形式的至少一种权利要求3-4或权利要求7-9的酰胺衍生物作为活性成分。
12.权利要求11的药物组合物或膳食组合物，还包括一种或多种药理学可接受的助剂和/或载体，以及与其它活性成分包括药物、营养增补剂、功能性食品、营养制品和医疗器械相结合。
13.权利要求11-12的膳食组合物，用于人体营养或动物营养。
14.功能性食品、营养增补剂、营养制品或医疗器械，包括单独的或混合物形式的至少一种权利要求3-4或权利要求7-9的酰胺衍生物。
15.权利要求11-12的药物组合物，配制为用于经口、局部或肠胃外给药。
16.单独的或混合物形式的权利要求3-4或权利要求7-9的一种或多种酰胺衍生物用于生产膳食制备物或药物制剂的用途。
17.权利要求16的用途，其中所述药物制剂是可用于治疗或预防人或动物疾病的制备物。
18.权利要求17的用途，其中所述疾病选自：功能性胃肠病症、胃肠道和肝脏疾病、肿瘤学病症、免疫介导的病变、血液学疾病、遗传性代谢病、神经病学病变、肺病学病变、皮肤病学病变、内分泌病变、疼痛治疗、肥胖症和糖尿病。
19.权利要求17-18的用途，其中所述疾病选自
-胃肠肿瘤、急性胃肠炎、慢性非特异性腹泻、旅行者腹泻(traveller′s diarrhoea)、抗生素相关的腹泻、肠易激综合征、霍乱、先天性氯高性腹泻、先天性钠腹泻、慢性分泌性腹泻、囊性纤维化、溃疡性直肠结肠炎、儿童的传染性腹泻；
-慢性炎症性肠病(CIBD)、营养不良诱导的肠病、胃肠外营养总量诱导的粘膜萎缩、放射线疗法或化学疗法诱导的肠病、短肠综合征和肠功能不全、结肠腺癌的预防和治疗、肠息肉病、隐窝炎、过敏性小肠结肠炎；
-中间型β-地中海贫血、镰刀形细胞贫血症；
-尿素循环酶不足、鸟氨酸转氨甲酰酶缺陷、X-连锁的肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)；
-胰岛素耐受、代谢综合症；
-过氧化酶体病症、胰岛素耐受。
20.权利要求17的用途，用于治疗或预防与以下情况有关或者通过以下情况得到改善的疾病：
-通过血管、激素和神经元机制刺激肠粘膜的营养代谢；生长、分化和粘膜修复的机制有关的功能；肠的肿瘤细胞的生长的反向调节；肠内的液体跨上皮转运；肠内水平的液体跨上皮转运的调节；肠粘膜的完整性保持；肠的营养作用；临床、内窥镜检查和组织学的痊愈过程的局部加速；减少增殖和通过刺激分化和细胞凋亡；抗肿瘤作用；胎儿血红蛋白的产生的诱导；天然蛋白质随膳食的更大摄入。

Claims (15)

1.根据以下一般反应路线通过短链脂肪酸衍生物与苯丙氨酸衍生物的反应可获得的酰胺衍生物：
Figure FPA00001256644700011
其中：
Y表示卤素原子，烷氧基(2-6个碳原子)，酰基(2-6个碳原子)；
A表示直链或支链的C1-5烷基链，其可能被苯基取代；
·X表示氧、氮或硫，条件是：
·在X表示氧或硫时，R表示氢或C1-6烷基基团，且R1和W不存在；
·在X表示氮时，
R和R1独立地表示氢或(C1-6)烷基基团或(C1-6)酰基基团，且W不存在；或
W表示具有2-6个碳原子的1，2-亚烷基链，且R和R1是亚甲基基团；
R2和R4独立地表示氢或(C1-6)烷基基团或(C1-6)酰基基团；
R3选自H，(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，卤素，oxidryl，氰基，硝基，氨基，单或二-(C1-6)烷基氨基，(C2-6)酰基氨基，甲酰基，羟基亚胺基甲基，(C1-6)烷氧基亚胺基甲基和氨基甲酰基；
与其药学可接受的碱或酸所形成的盐、纯的非对映异构体和对映异构体形式或其混合物。
2.权利要求1的酰胺衍生物，其中所述脂肪酸衍生物选自丁酰基卤化物，异丁酰基卤化物，戊酰基卤化物，异戊酰基卤化物，苯基丁酰基卤化物和苯基戊酰基卤化物。
3.以下通式的权利要求1或2的丁酸的酰胺衍生物：
其中A，X，W，R，R1，R2和R3具有相同的含义，
以及与其药学可接受的碱或酸所形成的盐，以及纯的非对映异构体和对映异构体或其混合物。
4.权利要求3的衍生物，其中A＝CH2CH2CH3，X表示氮，且R，R1，R2和R3表示氢。
5.权利要求3的衍生物，其中A＝CH2CH2CH3，X表示氧，R表示甲氧基基团，且R2和R3表示氢。
6.选自具有以下通式的化合物的权利要求1或2的衍生物：
N-(1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)丁酰胺；
N-(1-丁酰基-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)丁酰胺；
5-苄基-2-丙基-1H-咪唑-4(5H)-酮；
N-(1-氨基甲酰基-对甲苯基-甲基)丁酰胺；
N-(2-氨基甲酰基-1-苯基乙基)丁酰胺；
N-(4(2-氨基甲酰基乙基)苯基)丁酰胺；
N-(1-氧代-3-苯基-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)丁酰胺；
N-(1-氧代-3-苯基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)丁酰胺；
N-(1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)丁酰胺；
N-(1-(乙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)丁酰胺；
N-(1-(丙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)丁酰胺；
N-(1-(丁基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)丁酰胺；
N-(1-(戊基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)丁酰胺；
N-(1-氨基甲酰基-2-苯基乙基)-N-甲基丁酰胺；
N-(1-氨基甲酰基-2-苯基乙基)-N-乙基丁酰胺；
N-(1-氨基甲酰基-2-苯基乙基)-N-丙基丁酰胺；
药学可接受的碱或酸的相应盐，纯的非对映异构体形式和对映异构体形式或其混合物。
7.根据权利要求1限定的反应路线使丁酰基卤化物与苯丙氨酸衍生物反应可获得的丁酸的酰胺衍生物的混合物，以及其与药学可接受的碱或酸形成的盐，以及它们的可能的非对映异构体形式和对映异构体形式。
8.权利要求7的丁酸的酰胺衍生物的混合物，主要包括以下三种化合物：
下式的N-(1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)丁酰胺：
下式的N-(1-丁酰基-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)丁酰胺：
下式的5-苄基-2-丙基-1H-咪唑-4(5H)-酮：
Figure FPA00001256644700033
9.权利要求1-6的衍生物或权利要求7-8的衍生物的混合物，用于医疗或兽医领域。
10.制备权利要求8的混合物的方法，包括如下步骤：使大体上等摩尔量的苯丙氨酸衍生物和丁酰基衍生物在非质子性极性惰性有机溶剂中在室温下进行反应，所述非质子性极性惰性有机溶剂优选是苯、甲苯或氯仿，优选反应进行4-24小时；对所得到的产物进行分离和纯化，优选通过重结晶来进行。
11.药物组合物，包括单独的或混合物形式的权利要求1-6的至少一种酰胺衍生物或权利要求7-8的衍生物混合物作为活性成分，以及一种或多种药理学可接受的助剂和/或载体，另外含与其它活性成分包括药物、营养增补剂、功能性食品、营养制品和医疗器械相结合。
12.权利要求11的药物组合物，配制为用于经口、局部或肠胃外给药。
13.单独的或混合物形式的权利要求1-6的一种或多种酰胺衍生物或权利要求7-8的衍生物混合物用于生产药物制剂的用途。
14.权利要求13的用途，其中所述药物制剂是可用于治疗或预防人或动物疾病的制备物。
15.权利要求14的用途，其中所述疾病选自胃肠道疾病，诸如胃肠肿瘤、急性胃肠炎、慢性非特异性腹泻、旅行者腹泻、抗生素相关的腹泻、肠易激综合征、霍乱、先天性氯高性腹泻、先天性钠腹泻、慢性分泌性腹泻、囊性纤维化、慢性炎症性肠病(CIBD)、营养不良诱导的肠病、胃肠外营养总量诱导的粘膜萎缩、放射线疗法或化学疗法诱导的肠病、短肠综合征和肠功能不全、结肠腺癌的预防和治疗、肠息肉病、隐窝炎、过敏性小肠结肠炎；
-血液学疾病诸如：中间型β-地中海贫血、镰刀形细胞贫血症；
-遗传性代谢病，诸如：鸟氨酸转氨甲酰酶缺陷、X-连锁的肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)；
-肥胖症疾病，诸如：胰岛素抵抗、代谢综合症。
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