CN102101837A - 一种顺-六氢异吲哚的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种顺-六氢异吲哚的制备方法，包括如下步骤：以马来酸酐和1,3-丁二烯为原料，经狄尔斯-阿尔德反应，得到顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐（Ⅰ），Ⅰ经Pb/C加氢得顺式环己二甲酸酐（Ⅱ），Ⅱ与尿素反应得顺-六氢邻苯二甲酰亚胺(Ⅲ),Ⅲ在无水四氢呋喃中被氢化铝锂还原得目标产物顺-六氢异吲哚。本发明的米格列奈钙的制备方法，是一种节省原料顺-六氢异吲哚，并且手性分离度高的制备方法。

Description

一种顺-六氢异吲哚的制备方法

技术领域

本发明涉及一种顺-六氢异吲哚的制备方法。

背景技术

顺-六氢异吲哚是米格列奈钙的重要中间体，其衍生物也可以用于制备其它的药物或者农业化学产品。顺-六氢异吲哚一般是先以马来酸酐和1，3-丁二烯为原料，采用经典的狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应，得到顺式-1，2， 3， 6-四氢邻苯二甲酸酐，然后再与氨气反应得到顺-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酰亚胺，然后采用雷尼镍催化加氢，先还原苯环上的烯键和其中一个酰胺上的羰基，剩下的一个羰基再采用氢化铝锂进行还原。用雷尼镍对顺-四氢邻苯二甲酰亚胺进行催化加氢需要12 MPa的压力，反应条件要求高，不易操作，并且在还原过程中收率偏低，还原不完全。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种反应条件温、易操作收率高的顺-六氢异吲哚的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为一种顺-六氢异吲哚的制备方法，反应方程式如下：

合成步骤如下：

步骤一、顺-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐的合成

将马来酸酐加入盛有干燥苯的反应器中，加热搅拌下，匀速（0.6~0.8 L/min）通入1，3-丁二烯，反应温度达到50 ℃后，再加热3～5 min，然后停止加热，继续通入1，3-丁二烯，反应3.0～3.5 h，GC检测原料马来酸酐消失，停止反应，0~5 ℃静置10～12 h析晶，抽滤，石油醚冲洗，≤60 ℃烘干到恒重，收率：94～97%；

步骤二、顺式环己二甲酸酐的合成

将顺-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐溶于甲醇，加入10％Pd/C，先抽真空，然后用氢气置换3次，通入氢气，常压氢化反应20~25小时，抽滤反应液，滤液减压浓缩，所得残余固体-5~0 ℃丙酮中重结晶，其中顺-1，2，3,6-四氢邻苯二甲酸酐与10％Pd/C的质量比为1：0.15~0.20；

步骤三、顺-六氢邻苯二甲酰亚胺的合成

反应器中，加入顺式环己二甲酸酐和尿素，按1~2 ℃/5 min的速度升温，待固体融化后，开始搅拌，继续升温至回流，保持缓慢回流1~2 h，LC-Ms检测原料顺式环己二甲酸酐消失，将反应液倒人冰水中，静置析晶，抽滤，冰水洗涤，固体烘干，得白色晶体；其中顺式环己二甲酸酐与尿素的摩尔比为2：1.0~1.2；

步骤四、顺-六氢异吲哚的合成

四氢锂铝加入到无水四氢呋喃中，冷却，控制温度0~5 ℃加入顺-六氢邻苯二甲酰亚胺，加毕，升温到20~25 ℃，保持此温度搅拌15~20 min，然后再加热至回流反应24~30 h，LC-Ms检测原料顺-六氢邻苯二甲酰亚胺消失，冷却到0~5 ℃，并保持此温度加水，再加入15wt.%的氢氧化钠水溶液，抽滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，蒸除四氢呋喃后，收集馏分60~65 ℃/665~670 Pa，得目标产物顺-六氢异吲哚，其中顺-六氢邻苯二甲酰亚胺与四氢锂铝的摩尔比为1：2.5~4.0。

有益效果：本发明一种一种反应条件温、易操作收率高的顺-六氢异吲哚的制备方法。

具体实施方式

通过以下实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例一

步骤一、顺-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐的合成

将马来酸酐（98.0 g，1.000 mol）加入盛有干燥苯（250 mL）的反应器中，加热搅拌下，匀速（0.6~0.8 L/min）通入1,3-丁二烯，反应温度达到50 ℃后，再加热3 min，然后停止加热，继续通入1,3-丁二烯，反应3.5 h，GC检测原料马来酸酐消失，停止反应，0~5 ℃静置12 h析晶，抽滤，石油醚冲洗，≤60 ℃烘干到恒重，收率：96.7%；

步骤二、顺式环己二甲酸酐的合成

将顺-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐（178.3 g，1.173 mol）溶于甲醇（2000 mL），加入10％Pd/C（35.6 g），先抽真空，然后用氢气置换3次，通入氢气，常压氢化反应22小时，抽滤反应液，滤液减压浓缩，所得残余固体-5~0 ℃丙酮中重结晶；

步骤三、顺-六氢邻苯二甲酰亚胺的合成

反应器中，加入顺式环己二甲酸酐（83.1 g，0.600 mol）和尿素（21.6 g，0.360 mol），按1~2 ℃/5 min的速度升温，待固体融化后，开始搅拌，继续升温至回流，保持缓慢回流1.5 h，LC-Ms检测原料顺式环己二甲酸酐消失，将反应液倒人冰水中，静置析晶，抽滤，冰水洗涤，固体烘干，得白色晶体，收率：85.9%；

步骤四、顺-六氢异吲哚的合成

四氢锂铝（416.9 g，12.090 mol）加入到无水四氢呋喃（5000 mL）中，冷却，控制温度0~5 ℃加入顺-六氢邻苯二甲酰亚胺（47.4 g，0.310 mol），加毕，升温到20~25 ℃，保持此温度搅拌20 min，然后再加热至回流反应30 h，LC-Ms检测原料顺-六氢邻苯二甲酰亚胺消失，冷却到0~5 ℃，并保持此温度加水（100 mL），再加入15wt.%的氢氧化钠水溶液（50 mL），抽滤，滤饼用四氢呋喃（50 mL×3）洗涤，蒸除四氢呋喃后，收集馏分60~65 ℃/665~670 Pa，得目标产物顺-六氢异吲哚，收率：73.4%。

Claims (2)

1.一种顺-六氢异吲哚的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、顺-1, 2, 3, 6-四氢邻苯二甲酸酐的合成

步骤二、顺式环己二甲酸酐的合成

步骤三、顺-六氢邻苯二甲酰亚胺的合成

步骤四、顺-六氢异吲哚的合成

以上步骤的反应方程式如下：

。

2.根据权利要求1所述的一种顺-六氢异吲哚的制备方法，其特征在于，步骤如下：

步骤一、顺-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐的合成

将马来酸酐加入盛有干燥苯的反应器中，加热搅拌下，匀速（0.6~0.8 L/min）通入1，3-丁二烯，反应温度达到50 ℃后，再加热3～5 min，然后停止加热，继续通入1，3-丁二烯，反应3.0～3.5 h，GC检测原料马来酸酐消失，停止反应，0~5 ℃静置10～12 h析晶，抽滤，石油醚冲洗，≤60 ℃烘干到恒重；

步骤二、顺式环己二甲酸酐的合成

将顺-1， 2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐溶于甲醇，加入10％Pd/C，先抽真空，然后用氢气置换3次，通入氢气，常压氢化反应20~25小时，抽滤反应液，滤液减压浓缩，所得残余固体-5~0 ℃丙酮中重结晶，其中顺-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐与10％Pd/C的质量比为1：0.15~0.20；

步骤三、顺-六氢邻苯二甲酰亚胺的合成

反应器中，加入顺式环己二甲酸酐和尿素，按1~2 ℃/5 min的速度升温，待固体融化后，开始搅拌，继续升温至回流，保持缓慢回流1~2 h，LC-Ms检测原料顺式环己二甲酸酐消失，将反应液倒人冰水中，静置析晶，抽滤，冰水洗涤，固体烘干，得白色晶体；其中顺式环己二甲酸酐与尿素的摩尔比为2：1.0~1.2；

步骤四、顺-六氢异吲哚的合成

四氢锂铝加入到无水四氢呋喃中，冷却，控制温度0~5 ℃加入顺-六氢邻苯二甲酰亚胺，加毕，升温到20~25 ℃，保持此温度搅拌15~20 min，然后再加热至回流反应24~30 h，LC-Ms检测原料顺-六氢邻苯二甲酰亚胺消失，冷却到0~5 ℃，并保持此温度加水，再加入15wt.%的氢氧化钠水溶液，抽滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，蒸除四氢呋喃后，收集馏分60~65 ℃/665~670 Pa，得目标产物顺-六氢异吲哚，其中顺-六氢邻苯二甲酰亚胺与四氢锂铝的摩尔比为1：2.5~4.0。