CN102050750A - 制备2-氨基丁酸的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备2-氨基丁酸的新方法，其特点是，包括以下步骤：(1)以丙醛、氰化盐和铵盐为原料通过海因法制备结构式III表示的5-乙基海因；(2)所述5-乙基海因经水解后生成结构式IV表示的2-氨基丁酸；较佳地，在步骤(1)中，丙醛、氰化盐和铵盐在低温下在反应介质中用催化剂催化制备成5-乙基海因，较佳地，在步骤(2)中，水解在碱性条件下进行，制备2-氨基丁酸的新方法还包括2-氨基丁酸的提纯步骤，本发明的制备2-氨基丁酸的新方法具有合成路线新颖、原料成本低、工艺操作简便、产率高、易于工业化批量生产的优点，适合于大规模工业化生产，具有较高的经济效益和社会效益。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，特别涉及2-氨基丁酸的制备技术领域，更具体地，是指一种制备2-氨基丁酸的新方法，其采用丙醛、氰化盐和铵盐经海因法制得2-氨基丁酸。
背景技术
2-氨基丁酸(2-amino-butyric acid)是抑制人体神经信息传递的天然氨基酸，也是一种重要的化工原料和医药中间体，已广泛应用于药物合成，例如左乙拉西坦。
现有的2-氨基丁酸的合成方法主要有：
Jeffery EA等(Jeffery E A，Meisters A.Electrochem ical synthesis of amino acids byreductive am ination of keto acids.I.Reduction at mercury electrodes[J].Aust J Chem.，1978，31(1)：79-84)利用汞电极在氨水或氯化铵溶液中电催化还原其相应的酮式氨基酸(或氨基酸的钠盐)的方法，制备了2-氨基丁酸，但是产率仅为48％，且有副产物谷氨酸生成。
Babievsk ii K K等(Babievsk ii K K，Belikov V M，Tikhonova N A.Amino acids.Communication 1.synthesis of DL-threonine and DL-2-aminobutyric acid based oncondensations of nitroacetic ester[J].Russian Chemical Bulletin，1965，14(1)：76-81)将硝基乙酯、乙醛和异丁酸的反应产物经催化加氢后制备了2-氨基丁酸，产率依然较低，同时也有副产物苏氨酸生成。
奚强和林丫丫等(奚强等，2-氨基丁酸的合成研究。武汉工程大学学报2007，第29卷第4期)以正丁酸、溴、氨水为原料合成了2-氨基丁酸。但此法反应时间长，原料成本较高，不利于提高产能，产量较难上去。
综合上述几种合成方法，不是步骤较繁就是收率较低，或者需使用昂贵的催化剂。因此，有必要研发制备2-氨基丁酸的新方法，力求使得操作简便，生产成本降低，2-氨基丁酸产率提高。
发明内容
本发明的目的是克服了上述现有技术中的缺点，提供了一种制备2-氨基丁酸的新方法，该制备2-氨基丁酸的新方法具有合成路线新颖、原料成本低、工艺操作简便、产率高、易于工业化批量生产的优点，适合于大规模工业化生产，具有较高的经济效益和社会效益。
为了实现上述目的，本发明的一种制备2-氨基丁酸的新方法，其特点是，包括以下步骤：
(1)以丙醛、氰化盐和铵盐为原料通过海因法制备结构式III表示的5-乙基海因；
(2)所述5-乙基海因经水解后生成结构式IV表示的2-氨基丁酸；
较佳地，在步骤(1)中，所述丙醛、所述氰化盐和铵盐在低温下在反应介质中用催化剂催化制备成所述5-乙基海因。
更佳地，所述低温为-10-10度，所述反应介质是水或水溶液，所述催化剂是苄基三甲基卤化铵。
更进一步地，所述催化剂是苄基三甲基氯化铵或苄基三甲基溴化铵，所述氰化盐是***或***，所述铵盐是碳酸铵或碳酸氢铵。
较佳地，在步骤(2)中，所述水解在碱性条件下进行。
更佳地，所述碱性条件是氢氧化钙碱性条件或氢氧化钠碱性条件。
较佳地，所述的制备2-氨基丁酸的新方法还包括所述2-氨基丁酸的提纯步骤。
更佳地，所述提纯步骤采用有机溶剂萃取结晶的方法。
更进一步地，所述有机溶剂是甲醇。
本发明的有益效果具体如下：
1、本发明首先以丙醛、氰化盐和铵盐为原料通过海因法制备结构式III表示的5-乙基海因，然后通过5-乙基海因水解来制备2-氨基丁酸，合成路线新颖，可得到99％以上含量的白色高纯产物2-氨基丁酸，收率高，质量好；
2、本发明的原料普遍易得且便宜，不涉及昂贵试剂的使用，降低了成本；
3、本发明的合成方法操作简便、反应周期短，易于工业化生产，适合于大规模工业化生产，具有较高的经济效益和社会效益。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，特举以下实施例详细说明。
下述具体实施例1～3的反应方程式大致如下所示：
实施例1
第一步，成海因环
在洁净的500L反应釜中投入35kg碳酸铵，抽入100kg的水搅拌溶解，加入1kg苄基三甲基氯化铵，降温到-10～0℃，开始滴加12kg的丙醛，体系放热，温度控制在-5℃，约1.5～2小时滴完，滴完搅拌20分钟，然后滴加NaCN水溶液(10kgNaCN+70kg水)体系放热，温度控制在-5℃，约2小时滴完，滴完搅拌30分钟，升温至65℃保温反应4小时，保温结束后降温至10～15℃，用浓HCL调PH值＝5，减压浓缩至干，釜内析出白色固体，降温至30℃，抽入135kg乙酸乙酯升温回流1小时，抽滤，滤饼用15kg热的乙酸乙酯漂洗，合并有机物浓缩剩体积的1/3，降温10℃搅拌1.5小时抽滤，(母液回收合并浓缩析晶)40℃真空干燥12小时得白色固体20Kg产物(5-乙基海因)，摩尔收率76％。MP：118-120℃1HNMR((500MHZ，DMSO)0.852(3H，-CH3)，1.507-1.698(2H，-CH2-)，3.957(1H，-CH-)，7.908(1H，-NH-)，10.570(1H，-NH-)。
第二步：水解
在经过试压气密性完好的1000L高压反应釜中加入128kg上步反应产物5-乙基海因，然后抽入350kg的水搅拌15分钟，加入222kg的Ca(OH)2，密闭反应釜，用真空抽走釜内空气，然后升温至160℃，控制温度反应5小时，反应结束降温至35℃(压力需归零)放料抽滤入抽滤釜，然后向抽滤釜通CO2调PH＝7～8，釜内白色固体析出，然后加热至80℃保温1小时，抽滤，滤液减压浓缩，浓缩剩100～150L水，有大量的白色固体析出，降温到30℃，抽入230kg甲醇，继续降温到0～5℃，搅拌析晶2小时，放料抽滤，滤饼用20kg冷甲醇漂洗，母液回收浓缩再用甲醇析晶，50℃真空干燥24小时，得白色晶型固体产物(DL-2-氨基丁酸)85kg，摩尔收率83％。MP：128-130℃1HNMR(500MHZ，D2O)0.8751(3H，-CH3)，1.7932(2H，-CH2-)，3.6070(1H，-CH-)，由于-NH2和-COOH上的质子比较活泼，它们会发生分子间的质子交换反应，形成-NH3 +和-COO-，故-COOH上H在1HNMR不显示。
实施例2
第一步，成海因环
在洁净的500L反应釜中投入32kg碳酸氢铵，抽入100kg的水搅拌溶解，加入1kg苄基三甲基溴化铵，降温到0～10℃，开始滴加12kg的丙醛，体系放热，温度控制在-5℃，约1.5～2小时滴完，滴完搅拌20分钟，然后滴加KCN水溶液(11kgKaCN+70kg水)体系放热，温度控制在-5℃，约2小时滴完，滴完搅拌30分钟，升温至65℃保温反应4小时，保温结束后降温至10～15℃，用浓HCL调PH值＝5，减压浓缩至干，釜内析出白色固体，降温至30℃，抽入135kg乙酸乙酯升温回流1小时，抽滤，滤饼用15kg热的乙酸乙酯漂洗，合并有机物浓缩剩体积的1/3，降温10℃搅拌1.5小时抽滤，(母液回收合并浓缩析晶)40℃真空干燥12小时得白色固体21Kg产物(5-乙基海因)，摩尔收率78％。MP：118-120℃。
第二步：水解
在经过试压气密性完好的1000L高压反应釜中加入128kg上步反应产物5-乙基海因，然后抽入350kg的水搅拌15分钟，加入120kg的NaOH，密闭反应釜，用真空抽走釜内空气，然后升温至150℃，控制温度反应5小时，反应结束降温至35℃(压力需归零)放料抽滤入抽滤釜，然后向抽滤釜通CO2调pH＝7～8，釜内白色固体析出，然后加热至80℃保温1小时，抽滤，滤液减压浓缩，浓缩剩100～150L水，有大量的白色固体析出，降温到30℃，抽入230kg甲醇，继续降温到0～5℃，搅拌析晶2小时，放料抽滤，滤饼用20kg冷甲醇漂洗，母液回收浓缩再用乙醇析晶，50℃真空干燥24小时，得白色晶型固体产物(DL-2-氨基丁酸)83kg，摩尔收率82％。MP：128-130℃。
实施例3
第一步，成海因环
在洁净的500L反应釜中投入35kg碳酸铵，抽入30kg的甲醇和70kg的水搅拌溶解，加入1kg苄基三甲基氯化铵，降温到-10～0℃，开始滴加12kg的丙醛，体系放热，温度控制在-5℃，约1.5～2小时滴完，滴完搅拌20分钟，然后滴加NaCN水溶液(10kgNaCN+70kg水)体系放热，温度控制在-5℃，约2小时滴完，滴完搅拌30分钟，升温至65℃保温反应4小时，保温结束后降温至10～15℃，用浓HCL调PH值＝5，减压浓缩至干，釜内析出白色固体，降温至30℃，抽入135kg乙酸乙酯升温回流1小时，抽滤，滤饼用15kg热的乙酸乙酯漂洗，合并有机物浓缩剩体积的1/3，降温10℃搅拌1.5小时抽滤，(母液回收合并浓缩析晶)40℃真空干燥12小时得白色固体18Kg产物(5-乙基海因)，摩尔收率68.4％。
第二步：水解
在经过试压气密性完好的1000L高压反应釜中加入128kg上步反应产物5-乙基海因，然后抽入300kg的水和50kg的乙醇搅拌15分钟，加入222kg的Ca(OH)2，密闭反应釜，用真空抽走釜内空气，然后升温至150℃，控制温度反应4小时，反应结束降温至35℃(压力需归零)放料抽滤入抽滤釜，然后向抽滤釜通CO2调PH＝7～8，釜内白色固体析出，然后加热至80℃保温1小时，抽滤，滤液减压浓缩，浓缩剩100～150L水，有大量的白色固体析出，降温到30℃，抽入230kg甲醇，继续降温到0～5℃，搅拌析晶2小时，放料抽滤，滤饼用20kg冷甲醇漂洗，母液回收浓缩再用甲醇析晶，50℃真空干燥24小时，得白色晶型固体产物(DL-2-氨基丁酸)83kg，摩尔收率81％。MP：128-130℃
综上，本发明的制备2-氨基丁酸的新方法具有合成路线新颖、原料成本低、工艺操作简便、产率高、易于工业化批量生产的优点，适合于大规模工业化生产，具有较高的经济效益和社会效益。
在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。
Claims (9)
1.一种制备2-氨基丁酸的新方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以丙醛、氰化盐和铵盐为原料通过海因法制备结构式III表示的5-乙基海因；
(2)所述5-乙基海因经水解后生成结构式IV表示的2-氨基丁酸；
2.根据权利要求1所述的制备2-氨基丁酸的新方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述丙醛、氰化盐和铵盐在低温下在反应介质中用催化剂催化制备成所述5-乙基海因。
3.根据权利要求2所述的制备2-氨基丁酸的新方法，其特征在于，所述低温为-10-10度，所述反应介质是水或水溶液，所述催化剂是苄基三甲基卤化铵。
4.根据权利要求3所述的制备2-氨基丁酸的新方法，其特征在于，所述催化剂是苄基三甲基氯化铵或苄基三甲基溴化铵，所述氰化盐是***或***，所述铵盐是碳酸铵或碳酸氢铵。
5.根据权利要求1所述的制备2-氨基丁酸的新方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述水解在碱性条件下进行。
6.根据权利要求5所述的制备2-氨基丁酸的新方法，其特征在于，所述碱性条件是氢氧化钙碱性条件或氢氧化钠碱性条件。
7.根据权利要求1所述的制备2-氨基丁酸的新方法，其特征在于，所述的制备2-氨基丁酸的新方法还包括所述2-氨基丁酸的提纯步骤。
8.根据权利要求7所述的制备2-氨基丁酸的新方法，其特征在于，所述提纯步骤采用有机溶剂萃取结晶的方法。
9.根据权利要求8所述的制备2-氨基丁酸的新方法，其特征在于，所述有机溶剂是甲醇。
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