CN102050750A - 制备2-氨基丁酸的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备2-氨基丁酸的新方法,其特点是,包括以下步骤:(1)以丙醛、氰化盐和铵盐为原料通过海因法制备结构式III表示的5-乙基海因;(2)所述5-乙基海因经水解后生成结构式IV表示的2-氨基丁酸;较佳地,在步骤(1)中,丙醛、氰化盐和铵盐在低温下在反应介质中用催化剂催化制备成5-乙基海因,较佳地,在步骤(2)中,水解在碱性条件下进行,制备2-氨基丁酸的新方法还包括2-氨基丁酸的提纯步骤,本发明的制备2-氨基丁酸的新方法具有合成路线新颖、原料成本低、工艺操作简便、产率高、易于工业化批量生产的优点,适合于大规模工业化生产,具有较高的经济效益和社会效益。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域,特别涉及2-氨基丁酸的制备技术领域,更具体地,是指一种制备2-氨基丁酸的新方法,其采用丙醛、氰化盐和铵盐经海因法制得2-氨基丁酸。
背景技术
2-氨基丁酸(2-amino-butyric acid)是抑制人体神经信息传递的天然氨基酸,也是一种重要的化工原料和医药中间体,已广泛应用于药物合成,例如左乙拉西坦。
现有的2-氨基丁酸的合成方法主要有:
Jeffery EA等(Jeffery E A,Meisters A.Electrochem ical synthesis of amino acids byreductive am ination of keto acids.I.Reduction at mercury electrodes[J].Aust J Chem.,1978,31(1):79-84)利用汞电极在氨水或氯化铵溶液中电催化还原其相应的酮式氨基酸(或氨基酸的钠盐)的方法,制备了2-氨基丁酸,但是产率仅为48%,且有副产物谷氨酸生成。
Babievsk ii K K等(Babievsk ii K K,Belikov V M,Tikhonova N A.Amino acids.Communication 1.synthesis of DL-threonine and DL-2-aminobutyric acid based oncondensations of nitroacetic ester[J].Russian Chemical Bulletin,1965,14(1):76-81)将硝基乙酯、乙醛和异丁酸的反应产物经催化加氢后制备了2-氨基丁酸,产率依然较低,同时也有副产物苏氨酸生成。
奚强和林丫丫等(奚强等,2-氨基丁酸的合成研究。武汉工程大学学报2007,第29卷第4期)以正丁酸、溴、氨水为原料合成了2-氨基丁酸。但此法反应时间长,原料成本较高,不利于提高产能,产量较难上去。
综合上述几种合成方法,不是步骤较繁就是收率较低,或者需使用昂贵的催化剂。因此,有必要研发制备2-氨基丁酸的新方法,力求使得操作简便,生产成本降低,2-氨基丁酸产率提高。
发明内容
本发明的目的是克服了上述现有技术中的缺点,提供了一种制备2-氨基丁酸的新方法,该制备2-氨基丁酸的新方法具有合成路线新颖、原料成本低、工艺操作简便、产率高、易于工业化批量生产的优点,适合于大规模工业化生产,具有较高的经济效益和社会效益。
为了实现上述目的,本发明的一种制备2-氨基丁酸的新方法,其特点是,包括以下步骤:
(1)以丙醛、氰化盐和铵盐为原料通过海因法制备结构式III表示的5-乙基海因;
(2)所述5-乙基海因经水解后生成结构式IV表示的2-氨基丁酸;
较佳地,在步骤(1)中,所述丙醛、所述氰化盐和铵盐在低温下在反应介质中用催化剂催化制备成所述5-乙基海因。
更佳地,所述低温为-10-10度,所述反应介质是水或水溶液,所述催化剂是苄基三甲基卤化铵。
更进一步地,所述催化剂是苄基三甲基氯化铵或苄基三甲基溴化铵,所述氰化盐是***或***,所述铵盐是碳酸铵或碳酸氢铵。
较佳地,在步骤(2)中,所述水解在碱性条件下进行。
更佳地,所述碱性条件是氢氧化钙碱性条件或氢氧化钠碱性条件。
较佳地,所述的制备2-氨基丁酸的新方法还包括所述2-氨基丁酸的提纯步骤。
更佳地,所述提纯步骤采用有机溶剂萃取结晶的方法。
更进一步地,所述有机溶剂是甲醇。
本发明的有益效果具体如下:
1、本发明首先以丙醛、氰化盐和铵盐为原料通过海因法制备结构式III表示的5-乙基海因,然后通过5-乙基海因水解来制备2-氨基丁酸,合成路线新颖,可得到99%以上含量的白色高纯产物2-氨基丁酸,收率高,质量好;
2、本发明的原料普遍易得且便宜,不涉及昂贵试剂的使用,降低了成本;
3、本发明的合成方法操作简便、反应周期短,易于工业化生产,适合于大规模工业化生产,具有较高的经济效益和社会效益。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的技术内容,特举以下实施例详细说明。
下述具体实施例1~3的反应方程式大致如下所示:
实施例1
第一步,成海因环
在洁净的500L反应釜中投入35kg碳酸铵,抽入100kg的水搅拌溶解,加入1kg苄基三甲基氯化铵,降温到-10~0℃,开始滴加12kg的丙醛,体系放热,温度控制在-5℃,约1.5~2小时滴完,滴完搅拌20分钟,然后滴加NaCN水溶液(10kgNaCN+70kg水)体系放热,温度控制在-5℃,约2小时滴完,滴完搅拌30分钟,升温至65℃保温反应4小时,保温结束后降温至10~15℃,用浓HCL调PH值=5,减压浓缩至干,釜内析出白色固体,降温至30℃,抽入135kg乙酸乙酯升温回流1小时,抽滤,滤饼用15kg热的乙酸乙酯漂洗,合并有机物浓缩剩体积的1/3,降温10℃搅拌1.5小时抽滤,(母液回收合并浓缩析晶)40℃真空干燥12小时得白色固体20Kg产物(5-乙基海因),摩尔收率76%。MP:118-120℃1HNMR((500MHZ,DMSO)0.852(3H,-CH3),1.507-1.698(2H,-CH2-),3.957(1H,-CH-),7.908(1H,-NH-),10.570(1H,-NH-)。
第二步:水解
在经过试压气密性完好的1000L高压反应釜中加入128kg上步反应产物5-乙基海因,然后抽入350kg的水搅拌15分钟,加入222kg的Ca(OH)2,密闭反应釜,用真空抽走釜内空气,然后升温至160℃,控制温度反应5小时,反应结束降温至35℃(压力需归零)放料抽滤入抽滤釜,然后向抽滤釜通CO2调PH=7~8,釜内白色固体析出,然后加热至80℃保温1小时,抽滤,滤液减压浓缩,浓缩剩100~150L水,有大量的白色固体析出,降温到30℃,抽入230kg甲醇,继续降温到0~5℃,搅拌析晶2小时,放料抽滤,滤饼用20kg冷甲醇漂洗,母液回收浓缩再用甲醇析晶,50℃真空干燥24小时,得白色晶型固体产物(DL-2-氨基丁酸)85kg,摩尔收率83%。MP:128-130℃1HNMR(500MHZ,D2O)0.8751(3H,-CH3),1.7932(2H,-CH2-),3.6070(1H,-CH-),由于-NH2和-COOH上的质子比较活泼,它们会发生分子间的质子交换反应,形成-NH3 +和-COO-,故-COOH上H在1HNMR不显示。
实施例2
第一步,成海因环
在洁净的500L反应釜中投入32kg碳酸氢铵,抽入100kg的水搅拌溶解,加入1kg苄基三甲基溴化铵,降温到0~10℃,开始滴加12kg的丙醛,体系放热,温度控制在-5℃,约1.5~2小时滴完,滴完搅拌20分钟,然后滴加KCN水溶液(11kgKaCN+70kg水)体系放热,温度控制在-5℃,约2小时滴完,滴完搅拌30分钟,升温至65℃保温反应4小时,保温结束后降温至10~15℃,用浓HCL调PH值=5,减压浓缩至干,釜内析出白色固体,降温至30℃,抽入135kg乙酸乙酯升温回流1小时,抽滤,滤饼用15kg热的乙酸乙酯漂洗,合并有机物浓缩剩体积的1/3,降温10℃搅拌1.5小时抽滤,(母液回收合并浓缩析晶)40℃真空干燥12小时得白色固体21Kg产物(5-乙基海因),摩尔收率78%。MP:118-120℃。
第二步:水解
在经过试压气密性完好的1000L高压反应釜中加入128kg上步反应产物5-乙基海因,然后抽入350kg的水搅拌15分钟,加入120kg的NaOH,密闭反应釜,用真空抽走釜内空气,然后升温至150℃,控制温度反应5小时,反应结束降温至35℃(压力需归零)放料抽滤入抽滤釜,然后向抽滤釜通CO2调pH=7~8,釜内白色固体析出,然后加热至80℃保温1小时,抽滤,滤液减压浓缩,浓缩剩100~150L水,有大量的白色固体析出,降温到30℃,抽入230kg甲醇,继续降温到0~5℃,搅拌析晶2小时,放料抽滤,滤饼用20kg冷甲醇漂洗,母液回收浓缩再用乙醇析晶,50℃真空干燥24小时,得白色晶型固体产物(DL-2-氨基丁酸)83kg,摩尔收率82%。MP:128-130℃。
实施例3
第一步,成海因环
在洁净的500L反应釜中投入35kg碳酸铵,抽入30kg的甲醇和70kg的水搅拌溶解,加入1kg苄基三甲基氯化铵,降温到-10~0℃,开始滴加12kg的丙醛,体系放热,温度控制在-5℃,约1.5~2小时滴完,滴完搅拌20分钟,然后滴加NaCN水溶液(10kgNaCN+70kg水)体系放热,温度控制在-5℃,约2小时滴完,滴完搅拌30分钟,升温至65℃保温反应4小时,保温结束后降温至10~15℃,用浓HCL调PH值=5,减压浓缩至干,釜内析出白色固体,降温至30℃,抽入135kg乙酸乙酯升温回流1小时,抽滤,滤饼用15kg热的乙酸乙酯漂洗,合并有机物浓缩剩体积的1/3,降温10℃搅拌1.5小时抽滤,(母液回收合并浓缩析晶)40℃真空干燥12小时得白色固体18Kg产物(5-乙基海因),摩尔收率68.4%。
第二步:水解
在经过试压气密性完好的1000L高压反应釜中加入128kg上步反应产物5-乙基海因,然后抽入300kg的水和50kg的乙醇搅拌15分钟,加入222kg的Ca(OH)2,密闭反应釜,用真空抽走釜内空气,然后升温至150℃,控制温度反应4小时,反应结束降温至35℃(压力需归零)放料抽滤入抽滤釜,然后向抽滤釜通CO2调PH=7~8,釜内白色固体析出,然后加热至80℃保温1小时,抽滤,滤液减压浓缩,浓缩剩100~150L水,有大量的白色固体析出,降温到30℃,抽入230kg甲醇,继续降温到0~5℃,搅拌析晶2小时,放料抽滤,滤饼用20kg冷甲醇漂洗,母液回收浓缩再用甲醇析晶,50℃真空干燥24小时,得白色晶型固体产物(DL-2-氨基丁酸)83kg,摩尔收率81%。MP:128-130℃
综上,本发明的制备2-氨基丁酸的新方法具有合成路线新颖、原料成本低、工艺操作简便、产率高、易于工业化批量生产的优点,适合于大规模工业化生产,具有较高的经济效益和社会效益。
在此说明书中,本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是,很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此,说明书应被认为是说明性的而非限制性的。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的制备2-氨基丁酸的新方法,其特征在于,在步骤(1)中,所述丙醛、氰化盐和铵盐在低温下在反应介质中用催化剂催化制备成所述5-乙基海因。
3.根据权利要求2所述的制备2-氨基丁酸的新方法,其特征在于,所述低温为-10-10度,所述反应介质是水或水溶液,所述催化剂是苄基三甲基卤化铵。
4.根据权利要求3所述的制备2-氨基丁酸的新方法,其特征在于,所述催化剂是苄基三甲基氯化铵或苄基三甲基溴化铵,所述氰化盐是***或***,所述铵盐是碳酸铵或碳酸氢铵。
5.根据权利要求1所述的制备2-氨基丁酸的新方法,其特征在于,在步骤(2)中,所述水解在碱性条件下进行。
6.根据权利要求5所述的制备2-氨基丁酸的新方法,其特征在于,所述碱性条件是氢氧化钙碱性条件或氢氧化钠碱性条件。
7.根据权利要求1所述的制备2-氨基丁酸的新方法,其特征在于,所述的制备2-氨基丁酸的新方法还包括所述2-氨基丁酸的提纯步骤。
8.根据权利要求7所述的制备2-氨基丁酸的新方法,其特征在于,所述提纯步骤采用有机溶剂萃取结晶的方法。
9.根据权利要求8所述的制备2-氨基丁酸的新方法,其特征在于,所述有机溶剂是甲醇。
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