CN102100677B

CN102100677B - 恩替卡韦分散片及其制备方法

Info

Publication number: CN102100677B
Application number: CN 201010219995
Authority: CN
Inventors: 张来芳; 方明聪; 李其德; 周浩
Original assignee: Jiangsu Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2010-06-28
Filing date: 2010-06-28
Publication date: 2013-04-24
Anticipated expiration: 2030-06-28
Also published as: CN102100677A

Abstract

本发明涉及一种恩替卡韦的药物组合物，具体地说涉及恩替卡韦分散片及其制备方法。它包含恩替卡韦、β-环糊精和其它的赋形剂，其中，β-环糊精与恩替卡韦的质量比为20～30∶1。

Description

恩替卡韦分散片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种恩替卡韦的药物组合物，具体地说涉及恩替卡韦分散片及其制备方法。

背景技术

恩替卡韦(Entecavir)是一种口服抗病毒药物，最初是由百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)研制开发的，2006年2月恩替卡韦片剂在中国获准上市，其化学名为[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，在水中微溶，溶解度为2.4mg/mL，具有如下的结构式：

恩替卡韦的口服剂型包括胶囊、分散片、滴丸等。其中，中国专利申请CN1732944、CN101069687、CN101244044中公开了恩替卡韦的分散片。药典中对分散片的崩解分散有明确要求，如何使分散片尽快地崩解、溶出，从而使人体更快地吸收发挥药效是人们关注的问题。对于恩替卡韦制剂来说，其在单剂量中的含量比较小，仅为0.5mg或者1mg，如此低的剂量通常使得各种制剂尤其是分散片中有效成分的含量在各单剂量之间难以保持恒定，所以中国药典中针对小剂量的口服固体制剂要求检查其含量均匀度。此外，在设计处方时，还需要考察所选用的非活性成分是否对制剂的稳定性造成影响等。

因此，提供一种崩解符合要求、溶出速率好、含量均匀、质量稳定的恩替卡韦分散片及适合工业化生产的方法具有较大意义，可为该制剂的成功上市提供依据。

发明内容

本发明提供了一种恩替卡韦分散片，包含恩替卡韦、β-环糊精和其它的赋形剂。其它的赋形剂包含填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或助流剂。其中，β-环糊精与恩替卡韦的质量比为20～30∶1。

适合的填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素，优选微晶纤维素。分散片中填充剂与恩替卡韦质量比为100～200∶1，优选140～160∶1。

适合的粘合剂包括聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、淀粉浆、糊精、糖粉、糖浆、胶浆、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙二醇、硅酸铝镁，优选淀粉浆、聚维酮。

适合的崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉，优选羧甲基淀粉钠、交联聚维酮。分散片中崩解剂与恩替卡韦的质量比为4～20∶1，优选8～15∶1。

适合的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、硬脂基富马酸钠。优选硬脂酸镁和/或十二烷基硫酸钠。优选的，分散片中润滑剂与恩替卡韦的质量比为1～20∶1，优选1～10∶1。

适合的助流剂包括微粉硅胶、滑石粉，优选微粉硅胶。分散片中助流剂与恩替卡韦的质量比为1～10∶1，优选2～8∶1。

本发明所述的恩替卡韦可以是恩替卡韦、恩替卡韦的盐、恩替卡韦溶剂化物，恩替卡韦的无机酸盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐或硝酸盐；恩替卡韦的有机酸盐包括甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐或枸橼酸盐；恩替卡韦溶剂化物包括溶剂和恩替卡韦形成稳定结构的化合物，例如恩替卡韦一水合物等。在使用恩替卡韦的盐、恩替卡韦溶剂化物时，当涉及到质量比时均以恩替卡韦无水物计。

本发明具体提供了一种恩替卡韦分散片，含有：

恩替卡韦 1份，

β-环糊精 20～30份，

预胶化淀粉 100～200份，

羧甲基淀粉钠 4～20份，

微粉硅胶 1～10份，

硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠 1～20份，

聚维酮适量，

其中，各组分均以质量计。

本发明具体提供了一种恩替卡韦分散片，含有：

恩替卡韦 1份，

β-环糊精 20～30份，

微晶纤维素 100～200份，

交联聚维酮 4～20份，

微粉硅胶 1～10份，

硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠 1～20份，

聚维酮适量，

其中，各组分均以质量计。

本发明还提供了制备上述分散片的方法，包括以下步骤：

(1)将恩替卡韦与β-环糊精混合均匀；

(2)将步骤(1)的混合物与填充剂、崩解剂混合均匀；

(3)将粘合剂溶于适量的水中制备成溶液，与步骤(2)的混合物进行混合制粒，干燥，加入润滑剂，混合均匀，压片。

为了提高药物均匀度，步骤(1)中，优选混合前，先将恩替卡韦微粉化，即粉碎至微粉，优选平均粒径不大于10μm，较优选不大于5μm。混合的时侯，优选按照等量递增的方法将恩替卡韦与β-环糊精混合均匀。

在步骤(2)中可以混合助流剂；步骤(3)中干燥温度优选在50～60℃。

本发明的分散片可以是膜包衣的，以便于服用。用于膜包衣的适合物质是聚合的包衣剂、色素、增塑剂或增溶剂等。适合的包衣剂包括羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯等。膜包衣组合物还可包含作为增塑剂的聚乙二醇。膜包衣组合物中也可使用其它的增塑剂，例如柠檬酸二乙酯和柠檬酸三乙酯。适宜的增塑剂包括聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，尤其是聚山梨醇酯80。适宜的色素包括二氧化钛和氧化铁。

将包衣组合物中的成分分散在适宜的溶剂，优选水中。包衣组合物可采用常规锅包衣或喷雾包衣技术用于片剂。

本发明的恩替卡韦分散片与现有技术相比，具有以下特点：(1)选择了水溶性好且具有助溶作用的β-环糊精作为填充剂，有利于片剂的分散及加快溶出；(2)本发明的恩替卡韦分散片在制备过程中，采用难溶性主药恩替卡韦与β-环糊精按照等量递增的方法混合，提高了药物分散的均匀度；(3)恩替卡韦分散片中尽量减少了辅料的用量，避免长期服用过程中大量的药用辅料可能导致的伤害；(4)含上述辅料的恩替卡韦分散片质量可靠稳定，保证了用药的安全，制备方法适合工业化生产。

具体实施方式

下面以具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明内容不限于这些实施例。实施例1

按照上述方法制备0.5mg恩替卡韦分散片，具体成分及含量如下：

恩替卡韦 0.5g

β-环糊精 12.5g

微晶纤维素 75g

交联聚维酮 5g

微粉硅胶 2.5g

硬脂酸镁 0.5g

十二烷基硫酸钠 0.5g

5％聚维酮K30溶液适量

制备1000片恩替卡韦的分散片。

实施例2

恩替卡韦 0.5g

β-环糊精 10.0g

预胶化淀粉 50g

羧甲基淀粉钠 2.5g

微粉硅胶 1.0g

硬脂酸镁 0.2g

十二烷基硫酸钠 0.3g

5％聚维酮K30溶液适量

制备1000片恩替卡韦的分散片。

实施例3

恩替卡韦 0.5g

β-环糊精 15.0g

乳糖 90g

羧甲基淀粉钠 7.5g

微粉硅胶 4.0g

硬脂酸镁 1.0g

十二烷基硫酸钠 1.0g

5％淀粉浆溶液适量

制备1000片恩替卡韦的分散片。

实施例4

按照上述方法制备1.0mg恩替卡韦分散片，具体成分及含量如下：

恩替卡韦 1.0g

β-环糊精 25.0g

预胶化淀粉 150g

交联聚维酮 10g

微粉硅胶 5.0g

硬脂酸镁 1.0g

十二烷基硫酸钠 1.0g

5％聚维酮K30溶液适量

制备1000片恩替卡韦的分散片。

实施例5

恩替卡韦 0.5g

β-环糊精 10.0g

甘露醇 50g

蔗糖 20g

交联聚维酮 4.0g

硬脂酸镁 0.2g

十二烷基硫酸钠 0.3g

5％淀粉浆溶液适量

制备1000片恩替卡韦的分散片。

实施例6

恩替卡韦 0.5g

β-环糊精 15.0g

微晶纤维素 80g

羧甲基淀粉钠 6.0g

微粉硅胶 3.0g

硬脂酸镁 0.7g

十二烷基硫酸钠 0.8g

5％聚维酮K30溶液适量

制备1000片恩替卡韦的分散片。

实施例7

取分散片1片，置20ml的量瓶中，加入0.01mol/L盐酸溶液约10ml溶解，继续稀释至刻度，过滤，取滤液作为供试品溶液，按高效液相色谱法测定，色谱条件如下：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(8∶92)为流动相，流速1.0ml/min，检测波长254nm。分别随机取实施例1-6中的10片分散片，按照《中国药典》2005年版二部附录XE进行计算，结果如下：

表1 恩替卡韦分散片样品含量均匀度数据

从表1可以看出，本发明的分散片，每片中恩替卡韦的含量非常均匀。

实施例8

将实施例1的恩替卡韦分散片置于敞口培养皿中，置于40℃恒温箱中，于10天取样检测。检测结果见表2。

表2高温试验(40℃)

实施例9

将实施例2的恩替卡韦分散片置于敞口培养皿中，置于60℃恒温箱中，于10天取样检测，检测结果见表3。

表3高温试验(60℃)

实施例10

将实施例3的恩替卡韦分散片置于敞口培养皿中，平铺一层，调节距离，使光照强度约为4500Lx，于10天取样检测，检测结果见表4。

表4强光照射试验(4500±500Lx)

实施例11

将实施例5的恩替卡韦分散片置于敞口培养皿中，平铺一层，置于25℃，RH92.5％密封的器皿中，进行10天考察，检测结果见表5。

表5高湿试验(25℃，RH92.5％)

实施例8-11的试验结果表明，本发明的恩替卡韦分散片在各种条件下样品溶出度变化不大。在光照、高温40℃、60℃条件下，有关物质略有增加；在高湿条件下有关物质及含量未见明显变化。说明本发明的恩替卡韦分散片质量稳定、可控，保证了用药的安全。

实施例12

按照《中国药典》2005年版附录XC溶出度测定法的浆法来测定溶出度，结果如下：

表6恩替卡韦分散片在水中的溶出度

表7恩替卡韦分散片在pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出度

Claims

1.一种恩替卡韦分散片，包含恩替卡韦、β-环糊精、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂，所述的填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖，粘合剂为聚维酮、淀粉浆，崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠，润滑剂为硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠，助流剂为微粉硅胶，其中β-环糊精与恩替卡韦的质量比为20～30∶1，填充剂与恩替卡韦的质量比为100～200∶1，崩解剂与恩替卡韦的质量比为4～20∶1，润滑剂与恩替卡韦的质量比为1～20∶1，助流剂与恩替卡韦的质量比为1～10∶1，其制备方法包括：

(1)按照等量递增的方法将恩替卡韦与β-环糊精混合均匀；

(2)将步骤(1)的混合物与填充剂、崩解剂混合均匀；

(3)将粘合剂溶于适量的水中制备成溶液，与步骤(2)的混合物进行混合制粒，干燥，加入润滑剂，混合均匀，压片，其中在步骤(2)中混合助流剂。

2.权利要求1所述的分散片，其中填充剂与恩替卡韦的质量比为140～160∶1。

3.权利要求1所述的分散片，其中崩解剂与恩替卡韦的质量比为8～15∶1。

4.权利要求1所述的分散片，其中润滑剂与恩替卡韦的质量比为1～10∶1。

5.权利要求1所述的分散片，其中助流剂与恩替卡韦的质量比为2～8∶1。

6.一种恩替卡韦分散片，含有：

恩替卡韦 1份，

β-环糊精 20～30份，

微晶纤维素 100～200份，

交联聚维酮 4～20份，

微粉硅胶 1～10份，

硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠 1～20份，

聚维酮适量，

其中，各组分均以质量计，其制备方法包括：

(1)按照等量递增的方法将恩替卡韦与β-环糊精混合均匀；

(2)将步骤(1)的混合物与填充剂、崩解剂混合均匀；

(3)将粘合剂溶于适量的水中制备成溶液，与步骤(2)的混合物进行混合制粒，干燥，加入润滑剂，混合均匀，压片，其中在步骤(2)中混合助流剂，

所述填充剂为微晶纤维素，崩解剂为交联聚维酮，粘合剂为聚维酮，润滑剂为硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠，助流剂为微粉硅胶。

7.一种恩替卡韦分散片，含有：

恩替卡韦 1份，

β-环糊精 20～30份，

预胶化淀粉 100～200份，

羧甲基淀粉钠 4～20份，

微粉硅胶 1～10份，

硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠 1～20份，

聚维酮适量，

其中，各组分均以质量计，其制备方法包括：

(1)按照等量递增的方法将恩替卡韦与β-环糊精混合均匀；

(2)将步骤(1)的混合物与填充剂、崩解剂混合均匀；

所述填充剂为预胶化淀粉，崩解剂为羧甲基淀粉钠，粘合剂为聚维酮，润滑剂为硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠，助流剂为微粉硅胶。

8.权利要求1-7中任一所述的分散片，其中步骤(1)中，混合前先将恩替卡韦微粉化。

9.权利要求8的分散片，其中恩替卡韦微粉化后，平均粒径不大于10μm。

10.权利要求9的分散片，其中恩替卡韦微粉化后，平均粒径不大于5μm。