CN102099339A - 苯并氮杂衍生物及其作为组胺h3拮抗剂的用途 - Google Patents

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Abstract

一种具有以下结构式(1)的化合物：其中：R1是一个选自以下的基团：C3-8环烷基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-C3-8环烷基，每个基团可任选地由C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基或OR15取代，或R1是杂环基，任选由C1-6烷基、卤代C1-6烷基或OR15取代；n是0、1、2、3或4，因此形成的亚烷基基团-(CH2)n-任选由一个选自C1-4烷基、C3-8环烷基和芳基磺酰基的基团取代；A是一个选自以下的基团：-N(R2)CO-、-CON(R2)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CO-、-C(R2)(OR3)-、-C(＝N-O-R3)-、-C(＝CR2R3)-、-C3-8环亚烷基-、-C(R2)(卤代C1-6烷基)-、C1-4亚烷基和-C(OR3)(卤代C1-6烷基)-；R2和R3各自独立地选自H、C1-6烷基和C3-8环烷基，或当A是-N(R2)CO-且X不存在时，R2可与相邻的氮原子和Z一起形成一个含N的且可任选地被取代的杂环基团；X不存在或为C1-4亚烷基或C2-4亚烯基，每个基团可任选地由一种或多种C1-4烷基基团、OR16、卤素或卤代C1-6烷基取代；Z选自芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，每个基团可任选地由一种选自-Y-芳基、-Y-杂芳基、-Y-C3-8环烷基和-Y-杂环基的基团取代；或当X存在时，Z可为H；或当X不存在且A为-C(R2)(OR3)-或-N(R2)CO-时，Z可为H；或当A为-N(R2)CO-且X不存在时，Z可与相邻的氮原子和R2一起形成一个含N的且可任选地被取代的杂环基团，其中当A为-CO-时，Z经一个碳原子连接X或A并且其中当A为-N(R2)CO-且Z为H时，R1为C3-8环烷基；和Y表示一个键、C1-6亚烷基、CO、NR14、COC2-6亚烯基、O、SO2或NHCOC1-6亚烷基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团Z可任选地由一个或多个可相同或不同的取代基取代，并且所述取代基选自卤素、卤代C1-6烷基、羟基、氰基、硝基、＝O、-R4、-CO2R4、-COR4、-NR5R6、-C1-6烷基-NR5R6、-C3-8环烷基-NR5R6、-CONR12R13、-NR12COR13、-NR5SO2R6、-OCONR5R6、-NR5CO2R6、-NR4CONR5R6或-SO2NR5R6-SHR8、-烷基-OR8、-SOR8、-OR9、-SO2R9、-OSO2R9、-烷基-SO2R9、-烷基-CONHR9、-烷基-SONHR9、-烷基-COR10、-CO-烷基-R10、-O-烷基-R11(其中R4、R5和R6独立地表示氢、C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C1-6亚烷基-C3-8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R8表示C1-6烷基，其中R9表示C1-6烷基或芳基，其中R10表示芳基，其中R11表示C3-8环烷基或芳基，R12、R13、R14、R15和R16各自独立地表示H或C1-6烷基，并且其中-NR5R6和-NR12R13可表示一个含氮的杂环基团)；其中所述R4、R5、R6、R8、R9、R11和R11基团可任选地由一种或多种可相同或不同的取代基取代，并且所述取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、＝O或三氟甲基；并且其中选自-Y-芳基、-Y-杂芳基、-Y-C3-8环烷基和-Y-杂环基的Z的取代基可任选地由一种或多种选自＝O、羟基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-6烷基和C1-6烷基的取代基所取代；并且其中，当A为C1-4亚烷基时，所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团Z(如一种杂环基团Z)至少由羟基、CF3或＝O取代；并且其中，当A为CON(R2)时，n为1；或者其可药用盐或酯，条件是：当A为-CO-，R1为CH3、C3-8环烷基取代的C1-6亚烷基或正丁基，n为0且X为-CH2CH2-时，Z不是N-苄基取代的4-哌啶基、N-(3-氟苄基)-取代的4-哌啶基或N-乙酰基取代的4-哌啶基；当A为-OC(O)-，R1为环丁基，n为0且X为-CH2CH2-时，Z不是H；当A为-OC(O)-，R1为正丙基，n为0且X为-CH2-时，Z不是H；和当A为-CO-，R1为CH3，n为0且X为CH2时，Z不是H。

Description

苯并氮杂衍生物及其作为组胺H3拮抗剂的用途
本发明涉及化合物及其用途，并且具体地涉及具有苯并氮杂(benzazepine)骨架的化合物及其在与组胺H3受体相关的病症的预防或处理中的治疗用途。
H3受体是1983年首次在药理学上被鉴别为一种调节组胺生成的自身受体(1)。稍后在1999年该受体被克隆(2)。该受体是一种组成型活性的G蛋白偶联受体，主要在中枢***(CNS)中表达并在中枢及末梢调节多种CNS功能。该受体在CNS神经元的突触前末端表达并充当神经递质(如组胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺)释放的一种负向调节剂(3)。因此，H3受体调节多种神经递质释放的能力已经使研究加速进入拮抗剂/反相激动剂的开发，其在行为和生理病症中具有潜力，所述行为和生理病症例如CNS障碍诸如昏睡病，失眠、认知或注意的障碍，疼痛和食物摄取的抑制。
组胺能神经元位于下丘脑后部的结节***体核中，并将其轴突伸入包括下丘脑、丘脑、大脑皮层、扁桃体和隔膜的大脑区域。组胺能神经元的活性与睡眠/觉醒周期紧密相关，并且文献中大量报道基于对已知的H3受体拮抗剂以及其在动物模型中的作用的研究，已经证实H3受体在认知和睡眠/觉醒周期相关的过程中发挥作用(4，5，6)。H3拮抗剂化合物A-349821当前处于临床前开发中，并已经被证实在大鼠中有提高认知的作用(7)。
组胺能***是下丘脑中来普汀(leptin)信号传导的靶标之一。已知的H3拮抗剂clobenpropit增加小鼠下丘脑中组胺的释放，并且在瘦的和肥胖的小鼠中都具有减少能量摄取的作用(8)。H3受体在肥胖症中的作用已经通过用拮抗剂噻普酰胺(thioperamide)和ciproxifan的研究以及最近用非咪唑化合物的研究进一步证实(10)。
非选择性的拮抗剂噻普酰胺在大量急性疼痛模型中具有抗伤害感受作用(11)。H3拮抗剂已经被提议用于神经性疼痛的治疗(12)。另外，GSK207040和GSK334429是对大鼠和人H3受体显示高亲和力的选择性非咪唑H3拮抗剂化合物。两种化合物均减少大鼠体内触觉异常性疼痛，表明H3拮抗剂在神经性疼痛的治疗中具有治疗潜力(13)。
为了鉴别具有改善的类药性的化合物，非咪唑化合物的研究已经处于研究的最前沿，例如A-349821(7)和GSK207040/GSK334429(13)。ABT-239当前正在被研究用于注意缺陷障碍[伴多动]、阿尔茨海默氏症和精神***症(14)。
WO05/123723、WO06/018260和WO05/058837公开了声称可用于神经学障碍和精神病学障碍的治疗的H3拮抗剂苯并氮杂衍生物。WO05/058328公开了声称可用于CNS障碍诸如精神***症和抑郁症的治疗的多巴胺D3受体苯并氮杂衍生物。WO02/40471也公开可用作多巴胺D3受体的调节剂的苯并氮杂衍生物。US2003/0158177公开了声称可用于肥胖症治疗的黑色素浓集激素拮抗剂。
临床上需要产生更多种类的证实有改善的类药性的H3拮抗剂和/或反相激动剂(9)。
依照本发明的一个第一方面，提供一种具有结构式1的化合物：
Figure BPA00001299835500021
结构式1
其中：
R1是一个选自以下的基团：C3-8环烷基、C1-6烷基和C3-8环烷基取代的C1-6亚烷基，每个所述基团可任选地由C1-6烷基(例如甲基)、卤素(例如F)、卤代C1-6烷基(例如CH2F)或OR15取代；或R1是杂环基，任选地由C1-6烷基(例如甲基)、卤代C1-6烷基(例如CH2F)或OR15取代；
n是0、1、2、3或4，由此形成的亚烷基基团-(CH2)n-任选地由一个选自C1-4烷基、C3-8环烷基和芳基磺酰基的基团取代；
A是一个选自以下的基团：-N(R2)CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CON(R2)-、-CO-、-C(R2)(OR3)-、-C(＝N-O-R3)-、-C(＝CR2R3)-、-C3-8亚环烷基-、-C(R2)(卤代C1-6烷基)-、C1-4亚烷基和-C(OR3)(卤代C1-6烷基)-；
R2和R3各自独立地选自H、C1-6烷基(其可为直链或支化的)和C3-8环烷基，或当A是-N(R2)CO-且X不存在时，R2可与相邻的氮原子和Z一起形成一个含N的且可任选地被取代的杂环基团；
X不存在或为C1-4亚烷基或C2-4亚烯基，每个所述基团可任选地由一个或多个C1-4烷基基团、OR16、卤素(例如F)或卤代C1-6烷基取代；
Z选自芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，每个所述基团可任选地由一个选自-Y-芳基、-Y-杂芳基、-Y-C3-8环烷基和-Y-杂环基的基团取代；或当X存在时，Z可为H；或当X不存在且A为-C(R2)(OR3)-或-N(R2)CO-时，Z可为H；或当A为-N(R2)CO-且X不存在时，Z可与相邻的氮原子和R2一起形成一个含N的且可任选地被取代的杂环基团，其中当A为-CO-时，Z经一个碳原子连接至X或A并且其中当A为-N(R2)CO-且Z为H时，R1为C3-8环烷基；和
Y表示一个键、C1-6亚烷基、CO、COC2-6亚烯基、O、SO2、NR14或NHCOC1-6亚烷基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团Z可任选地由一个或多个可相同或不同的取代基取代，并且所述取代基选自卤素、卤代C1-6烷基(例如卤代甲基)、羟基、氰基、硝基、＝O、-R4、-CO2R4、-COR4、-NR5R6、-C1-6烷基-NR5R6、-C3-8环烷基-NR5R6、-CONR12R13、-NR12COR13、-NR5SO2R6、-OCONR5R6、-NR5CO2R6、-NR4CONR5R6或-SO2NR5R6-SHR8、-C1-6烷基-OR8、-SOR8、-OR9、-SO2R9、-OSO2R9、-C1-6烷基-SO2R9、-C1-6烷基-CONHR9、-C1-6烷基-SONHR9、-C1-6烷基-COR10、-CO-C1-6烷基-R10、-O-C1-6烷基-R11(其中R4、R5和R6独立地表示氢、C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C1-6亚烷基-C3-8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R8表示C1-6烷基，其中R9表示C1-6烷基或芳基，其中R10表示芳基，其中R11表示C3-8环烷基或芳基，R12、R13、R14、R15和R16各自独立地表示H或C1-6烷基，并且其中-NR5R6和-NR12R13可表示一个含氮的杂环基团)；其中所述R4、R5、R6、R8、R9、R10和R11基团可任选地由一个或多个可相同或不同的取代基取代，并且所述取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、＝O或三氟甲基；
并且其中选自-Y-芳基、-Y-杂芳基、-Y-C3-8环烷基和-Y-杂环基的Z的取代基可任选地由一个或多个选自＝O、羟基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-6烷基(例如卤代甲基)和C1-6烷基的取代基所取代；
其中，当A为C1-4亚烷基时，所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团Z(如一种杂环基团Z)至少由羟基、CF3或＝O取代；
并且其中，当A为CON(R2)时，n为1；
或者该化合物的可药用盐或酯，
条件是：当A为-CO-，R1为CH3、C3-8环烷基取代的C1-6亚烷基或正丁基，n为0且X为-CH2CH2-时，Z不是N-苄基取代的4-哌啶基、N-(3-氟苄基)取代的4-哌啶基或N-乙酰基取代的4-哌啶基；
当A为-OC(O)-，R1为环丁基，n为0且X为-CH2CH2-时，Z不是H；
当A为-OC(O)-，R1为正丙基，n为0且X为-CH2-时，Z不是H；和
当A为-CO-，R1为CH3，n为0且X为CH2时，Z不是H。
已经发现本发明的化合物调节组胺H3受体。具体地，所述化合物对该受体具有拮抗剂或反相激动剂特性。基于对所述受体的高亲和力，所述化合物可具有显示出对所述H3受体的有效选择性的潜力。其中n至少为1的本发明的化合物，特别是其中A为-CON(R2)-的那些，并且特别是其中n为1的那些，已经发现显示出血脑屏障穿透特性，这使其潜在地适合用于CNS障碍的治疗。
本文使用的术语”Cx-y烷基”指一个直链的或支化的含x至y个碳原子的饱和烃基团。例如C1-6烷基指一个直链的或支链的含1至6个碳原子的饱和烃基团。C1-6烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和己基。
本文使用的术语“Cx-y亚烷基”指通过自以上“Cx-y烷基”中除去一个氢原子得到的一种二价烃基团。Cx-y亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
本文使用的术语”Cx-y烯基”指一个直链的或支化的含一个或多个碳-碳双键并且具有x至y个碳原子的烃基团。所述基团的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
本文使用的术语“Cx-y亚烯基”指通过自以上“Cx-y烯基”中除去一个氢原子得到的一种二价烃基团。C2-6亚烯基基团的实例包括亚乙烯基和亚丙烯基。
本文使用的术语“Cx-y烷氧基”指一种-O-Cx-y烷基基团，其中Cx-y烷基如本文定义。所述基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文使用的术语“Cx-y环烷基”指一个具有x至y个碳原子的饱和单环烃环。例如，C3-8环烷基指一个具有3至8个碳原子的饱和的单环烃环。C3-8环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本文使用的术语”Cx-y亚环烷基”指通过自以上“Cx-y环烷基”除去一个氢原子得到的一种二价烃基团。C3-8亚环烷基基团的实例包括亚环丙基和亚环丁基。
本文使用的术语“卤素”指氟、氯、溴或碘原子，除非另外详细说明。
本文使用的术语“卤代C1-6烷基”指如本文定义的C1-6烷基基团，其中至少一个氢原子被卤素取代。所述基团的实例包括氟乙基、三氟甲基和三氟乙基。
本文使用的术语“芳基”指一个C6-12单环或二环的烃环，其中至少一个环为芳香族的。所述基团的实例包括苯基、萘基和四氢萘基。
本文使用的术语“杂芳基”指一个5-6元单环芳香环或一个稠合的8-10元二环芳香环，其单环或二环包含1至4个选自氧、氮和硫的杂原子。所述单环芳香环的实例包括噻吩基、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、吡咯基、***基、四唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、三嗪基、四嗪基等。所述二环芳香环的实例包括喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、中氮茚基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、氟代吡啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基和咪唑并吡啶基。
术语“杂环基”指一个4-7元单环或一个稠合的8-12元二环，其可为饱和的或部分不饱和的，并且其单环或二环包含1至4个选自氧、氮、硅或硫的杂原子。所述单环的实例包括吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、二氧杂环己烷基、氧硫杂环戊烷基、氧硫杂环己烷基、二噻烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、二氮杂环庚烷基和氮杂环庚烷基。所述二环的实例包括二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并吡喃基、奎宁环基、2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂基和四氢异喹啉基。
术语“含氮杂环基”指一个包含至少一个氮原子并且选自上述“杂环”基团的环。所述环的优选实例包括吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。
本发明结构式I化合物的”可药用盐”包括与无机碱的盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐和与碱性或酸性氨基酸的盐。与酸的盐可具体地用于一些实例。本发明的结构式I的化合物可为水合物或非水合物的形式。
结构式I的化合物的“可药用酯”是其中所述化合物的一个或多个羧基(即-C(O)OH)基团通过与一种醇部分W-OH反应以生成-C(O)OW基团而被修饰的衍生物，其中W可为C1-18烷基(如C1-6烷基)、芳基、杂芳基、C3-8环烷基或其组合。
用于制备盐和酯的的一般方法是本领域技术人员公知的。盐和酯的药物可接受性将依赖于多种因素，包括制剂加工特性和体内行为，并且技术人员应当能够容易评价与本公开内容有关的这类因素。
当本发明的化合物以不同的对映异构体和/或非对映异构体形式存在(包括关于一个双键的几何同分异构)，这些化合物可制备为同分异构混合物或外消旋化合物，但是本发明涉及所有这类对映异构体或同分异构体，无论其以光学纯的形式存在或作为与其他同分异构体的混合物存在。单独的对映异构体或同分异构体可通过本领域已知的方法获得，诸如产物或中间体的光学拆分(例如手性色谱分离(如手性HPLC))或一种对映异构体合成方法。类似的，其中本发明的化合物可作为可选的互变异构体(如酮/烯醇、酰胺/亚氨酸)存在，本发明涉及分离的单独互变异构体，和以所有比例的互变异构体的混合物。
在本发明的第一方面的具体实施方案中，当A为NHCO，R1为环丁基、乙基、正丙基或异丁基，n为0且X不存在时，Z不是1-[[5-氯-2(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基；和/或，当A为C2亚烷基，R1为CH3，n为0且X不存在时，Z不是N-(4-羧基环己基)取代的咪唑烷酮基。
在本发明的第一方面的某些实施方案中：R1为一个选自C3-8环烷基、C1-6烷基和C3-8环烷基取代的C1-6亚烷基的基团，每个所述基团可任选地由卤素(如F)、卤代C1-6烷基(如CF3)或OR2取代；
n为0、1、2、3或4，由此形成的亚烷基基团-(CH2)n可任选地由一个选自C1-4烷基和C3-8环烷基的基团取代；
A是一个选自以下的基团：-N(R2)CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CON(R2)-、-CO-、-C(R2)(OR3)-、-C(＝N-O-R3)-、-C(＝CR2R3)-、-C3-8亚环烷基-、-C(R2)(卤代C1-6烷基)-和-C(OR3)(卤代C1-6烷基)-；
R2和R3各自独立地选自H、C1-6烷基(其可为直链或支化的)和C3-8环烷基，或当A是-N(R2)CO-且X不存在时，R2可与相邻的氮原子和Z一起形成一个含N的且可任选地被取代的杂环基团；
X不存在或为C1-4亚烷基或C2-4亚烯基，任选地由一个或多个C1-4烷基基团、OR2、卤素(如F)或卤代C1-6烷基(如CF3)取代；
Z选自芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，每个所述基团可任选地由一个选自-Y-芳基、-Y-杂芳基、-Y-C3-8环烷基和-Y-杂环基的基团取代；或当X存在时，Z可为H；或当A为-N(R2)CO-且X不存在时，Z可与相邻的氮原子和R2一起形成一个含N的且可任选地被取代的杂环基团，条件是当A为-CO-时，Z经一个碳原子连接至X或A；和
Y表示一个键、C1-6亚烷基、CO、CONH、COC2-6亚烯基、O、SO2或NHCOC1-6亚烷基；
其中所述亚烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团Z可任选由一个或多个可相同或不同的取代基取代，并且所述取代基选自卤素、卤代C1-6烷基诸如卤代甲基、羟基、氰基、硝基、＝O、-R4、-CO2R4、-COR4、-NR5R6、-C1-6烷基-NR5R6、-C3-8环烷基-NR5R6、-CONR5R6、-NR5CR6、-NR5SO2R6、-OCONR5R6、-NR5CO2R6、-NR4CONR5R6或-SO2NR5R6-SHR8、-C1-6烷基-OR8、-SOR8、-OR9、-SO2R9、-OSO2R9、C1-6烷基-SO2R9、C1-6烷基-CONHR9、C1-6烷基-SONHR9、C1-6烷基-COR10、-CO-C1-6烷基-R10、-O-C1-6烷基-R11(其中R4、R5和R6独立表示氢、C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C1-6烷基-C3-8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R8表示C1-6烷基，其中R9表示C1-6烷基或芳基，其中R10表示芳基，其中R11表示C3-8环烷基或芳基，并且其中-NR5R6可表示一个含氮的杂环基团)；其中所述R4、R5、R6、R8、R9、R10和R11基团可任选地被一个或多个可相同或不同的取代基取代，并且所述取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、＝O或三氟甲基；
并且其中针对第一方面的条件适用。
在本发明第一方面的另外的实施方案中，R1为一个选自C3-8环烷基、C1-6烷基和C3-8环烷基取代的C1-6亚烷基的基团，每个所述基团可任选地由卤素(如F)、卤代C1-6烷基(如CF3)或OR2取代；
n为0、1、2、3或4，由此形成的亚烷基基团-(CH2)n可任选地由一个选自C1-4烷基和C3-8环烷基的基团取代；
A是一个选自以下的基团：-N(R2)CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CON(R2)-、-CO-、-C(R2)(OR3)-、-C(＝N-O-R3)-、-C(＝CR2R3)-、-C3-8亚环烷基-、-C(R2)(卤代C1-6烷基)-、C1-4亚烷基和-C(OR3)(卤代C1-6烷基)-；
R2和R3各自独立地选自H、C1-6烷基(其可为直链或支化的)和C3-8环烷基，或当A是-N(R2)CO-且X不存在时，R2可与相邻的氮原子和Z一起形成一个含N的且可任选地被取代的杂环基团；
X不存在或为C1-4亚烷基或C2-4亚烯基，任选地由一个或多个C1-4烷基基团、OR2、卤素(如F)或卤代C1-6烷基(如CF3)取代；
Z选自芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，每个所述基团可任选由一个选自-Y-芳基、-Y-杂芳基、-Y-C3-8环烷基和-Y-杂环基的基团取代；或当X存在时，Z可为H；或当X不存在且A为-C(R2)(OR3)-或-N(R2)CO-时，Z可为H；或当A为-N(R2)CO-且X不存在时，Z可与相邻的氮原子和R2形成一个含N的且可任选地被取代的杂环基团，条件是当A为-CO-时，Z经一个碳原子连接至X或A；和
Y表示一个键、C1-6亚烷基、CO、CONH、COC2-6亚烯基、O、SO2或NHCOC1-6亚烷基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团Z可任选地被一个或多个可相同或不同的取代基取代，并且所述取代基选自卤素、卤代C1-6烷基诸如卤代甲基、羟基、氰基、硝基、＝O、-R4、-CO2R4、-COR4、-NR5R6、-C1-6烷基-NR5R6、-C3-8环烷基-NR5R6、-CONR5R6、-NR5CR6、-NR5SO2R6、-OCONR5R6、-NR5CO2R6、-NR4CONR5R6或-SO2NR5R6-SHR8、-C1-6烷基-OR8、-SOR8、-OR9、-SO2R9、-OSO2R9、C1-6烷基-SO2R9、C1-6烷基-CONHR9、C1-6烷基-SONHR9、C1-6烷基-COR10、-CO-C1-6烷基-R10、-O-C1-6烷基-R11(其中R4、R5和R6独立表示氢、C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C1-6烷基-C3-8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R8表示C1-6烷基，其中R9表示C1-6烷基或芳基，其中R10表示芳基，其中R11表示C3-8环烷基或芳基，并且其中-NR5R6可表示一个含氮的杂环基团)；其中所述R4、R5、R6、R8、R9、R10和R11基团可任选地被一个或多个可相同或不同的取代基取代，并且所述取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、＝O或三氟甲基；
其中选自-Y-芳基、-Y-杂芳基、-Y-C3-8环烷基和-Y-杂环基的Z的取代基可任选地被一个或多个选自＝O、羟基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-6烷基(如卤代甲基)和C1-6烷基的取代基取代；
其中，当A为C1-4亚烷基时，所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团Z(如一种杂环基团Z)至少由羟基取代；
并且其中针对第一方面的条件适用。
在本发明的某些化合物中，其中Z选自芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基、-C3-8环烷基-Y-C3-8环烷基、-C3-8环烷基-Y-芳基、-C3-8环烷基-Y-杂芳基、-C3-8环烷基-Y-杂环基、-芳基-Y-C3-8环烷基、-芳基-Y-芳基、-芳基-Y-杂芳基、-芳基-Y-杂环基、-杂芳基-Y-C3-8环烷基、-杂芳基-Y-芳基、-杂芳基-Y-杂芳基、-杂芳基-Y-杂环基、-杂环基-Y-C3-8环烷基、-杂环基-Y-芳基、-杂环基-Y-杂芳基和-杂环基-Y-杂环基，Z可经一个碳原子(即基团Z的一个碳原子)连接于A或X。当A为-CO-时，使得Z经一个碳原子连接于A或X，这意指Z经由Z的一个碳原子连接于A或X。
在本发明的某些实施方案中，Y表示一个键或C1-6亚烷基(如亚甲基)。
在本发明的某些实施方案中，当A为-CO-，n为0，R1为C1-6烷基(如CH3)，且X存在(并且可为C1-4烷基，如-CH2CH2-)时，Z不是一个含哌啶部分的-杂环基-Y-芳基-基团。在该组的具体实施方案中，Z不是-杂环基-Y-芳基-。
在具体实施方案中，当A为-CONH-(或-CON(R2)-)或-NHCO-(或-N(R2)CO-)时Z可为H。
在其他实施方案中，当A为-NHCO-(或-N(R2)CO-)，且n为0时，Z可为以上定义的含芳基、环烷基、杂环基或杂芳基的部分中的任一个，尤其是含两个或更多个这类基团的组合的部分。这类基团Z在某些实例中未被卤素和/或烷氧基(如丁氧基)取代。在某些实例中，当Z含所述两个或更多个这类基团时，Z的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基基团中的一个基团或没有基团被进一步取代。在某些实施方案中，Z不是芳基-Y-杂芳基，尤其不是芳基-CH2-杂芳基。
在本发明的特定化合物中，A选自-N(R2)CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CON(R2)-、-C(R2)(OR3)-、-C(＝N-O-R3)-、-C(＝CR2R3)-、-C3-8亚环烷基-、CO-、C1-4亚烷基、-C(R2)(卤代C1-6烷基)-和-C(OR3)(卤代C1-6烷基)-。
在那些实施方案中，其中A为-N(R2)CO-且X不存在，R2与相邻的氮原子和Z一起形成一个含N的杂环基基团，所述含氮的杂环基基团上的可能取代基包括卤素和氨基甲酰基。
在本发明的某些化合物中，R1为C1-6烷基(如C1-3烷基)、C3-8环烷基(如C3-7环烷基)或杂环基(优选四氢呋喃基)。R1的具体C1-6烷基或C3-8环烷基基团包括甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基和环戊基。
或者，R1可为C3-8环烷基(如C3-7环烷基)取代的C1-6烷基(如C1-3烷基)。在这类实施方案中，R1可为例如环丙基乙基或环丙基甲基。
无论如何，用于R1的C1-6烷基、C3-8亚环烷基-C1-6烷基和C3-8环烷基可进一步由一个或多个(如1至3个)选自以下的基团取代：羟基、C1-6烷氧基(如甲氧基)、C1-6烷基(如甲基)、卤素(如F或Cl)和卤代C1-6烷基如卤代甲基(如CH2F)，尤其选自F和CH2F。
在本发明的具体实施方案中R1为由羟基或甲氧基取代的C3-8环烷基。
在本发明的某些实施方案中，n为0、1或2。
在具体实施方案中n为0。
在具体实施方案中n为1。
在本发明的某些实施方案中，A为-N(R2)CO-、-OC(O)-、-CON(R2)-、-CO-、-C(R2)(OR3)-、-C(＝N-O-R3)-或-C(＝CR2R3)-。
在本发明的具体实施方案中，A为-C(R2)(OR3)-、C1-4亚烷基、-N(R2)CO或-CON(R2)-。
在本发明的某些实施方案中，A为-C(R2)(OR3)-。
在本发明的某些实施方案中，A为-CON(R2)-。
在本发明的具体实施方案中，n为0且A为-N(R2)CO-(如-NHCO-)具体为-N(R2)CO-。在其他实施方案中，n为0且A为-C(R2)(OR3)-(如-C(R2)OH-)。
在本发明的其他具体实施方案中，n为1且A为-N(R2)CO-(如-NHCO-)或-CON(R2)-(如-CONH-)，具体为-CON(R2)-。在其他实施方案中，n为1且A为-C(R2)(OR3)-(如-C(R2)OH-)。
在本发明的某些化合物中，R2和R3各自独立为H或C1-6烷基如甲基。在具体实施方案中，R2为H。在具体实施方案中，R3为H。
在本发明的某些实施方案中，A为-NHCO-、-N(Me)CO-、-OC(O)-、-CONH-、-CO-、-CH(OH)-、-CH(OMe)-、-C(＝N-O-Me)-、-C(＝N-O-H)-、-CH2-或-C(＝CH2)-。
在本发明的某些化合物中，其中A为-C(R2)(卤代C1-6烷基)-或-C(OR3)(卤代C1-6烷基)，基团(卤代C1-6烷基)可为一个氟化的烷基如CF3。
在本发明的某些实施方案中，X不存在或为C1-4亚烷基(如亚甲基、亚乙基)或C2-4亚烯基(如亚乙烯基)，每个所述基团可任选地由一个C1-4烷基基团(如甲基)取代。
在具体实施方案中，X为一个C1-4亚烷基基团(优选直链)，任选具有一个或多个(例如1至3个)甲基或乙基取代基。在某些化合物中，X为亚甲基或亚乙基。
在本发明的某些实施方案中，当A为-N(R2)CO-且X不存在时，R2可与相邻的氮原子和Z一起形成一个含N的杂环基基团(如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基)，其可任选地被一至三个卤素原子(例如F)或氨基甲酰基基团取代。
在本发明的某些化合物中，Z为芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，每个所述基团可任选地由一个或多个(如1至3个)选自以下的取代基取代：C1-6烷基(如甲基、乙基或异丙基)、C1-6环烷基(如环丁基)、卤素(如Cl、Br或F)、卤代C1-6烷基(如卤代甲基(如三氟甲基))、氰基、氨基、C1-6烷氧基(如甲氧基)、羰基(如C1-6烷基-羰基(如乙酰基)、羧基、C1-6烷氧基-羰基(如甲氧基羰基))、酰氨基(如氨基甲酰基、C1-6烷基-氨基甲酰基(如甲基氨基甲酰基))、杂环基-氨基(如环丁基氨基、环丙基氨基)、芳基(如苯基)和杂芳基(如***基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、吡咯烷基、吗啉基或吡啶基)。
在其中Z为杂芳基或包含杂芳基的实施方案中，所述杂芳基可选自噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、***基、四唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、中氮茚基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、氟代吡啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基和咪唑并吡啶基。具体地，所述杂芳基可选自吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑基、异噁唑基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、咪唑并吡啶基和吡咯基基团。
在其中Z为芳基或包含芳基的实施方案中，所述芳基可具体地是苯基、萘基或四氢萘基基团，特别为苯基基团。
在其中Z为杂环基或包含杂环基的实施方案中，所述杂环基可选自吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、二氧杂环己烷基、氧硫杂环戊烷基、氧硫杂环己烷基、二噻烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、二氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并吡喃基、奎宁环基、2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂基和四氢异喹啉基。具体地，所述杂环基可选自哌啶基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧杂环己烷基、四氢噻喃基、四氢噻吩基、吗啉基和四氢吡喃基基团。
在其中Z为C3-8环烷基或包含C3-8环烷基的实施方案中，所述C3-8环烷基可具体选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基基团，更具体地选自环丁基、环戊基和环己基基团。
在具体实施方案中，Z为芳基(优选苯基)、杂芳基(优选吡唑基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑基、异噁唑基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或吡咯基)、C3-8环烷基(优选环丁基、环戊基或环己基)或杂环基(优选哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、四氢噻吩基、哌嗪基、四氢噻喃基、二氧杂环己烷基或四氢吡喃基)，
每个所述基团可任选地被以下基团取代：
(1)一个选自-Y-芳基、-Y-杂芳基、Y-杂环基和-Y-C3-8环烷基的基团，
其中Y表示一个键、O、NR14或C1-6亚烷基(优选亚甲基)，并且所述芳基为苯基，所述杂芳基选自***基、噻唑基、噻吩基和吡唑基，所述杂环基选自吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吡咯烷基，并且所述C3-8环烷基选自环丁基或环丙基；或
(2)一至三个选自以下的取代基：
C1-6烷基(优选甲基、乙基或异丙基)、C3-8环烷基(优选环丁基)、卤素(优选F、Cl或Br)、卤代C1-6烷基(优选三氟甲基)、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基(优选甲氧基、乙氧基或异丙氧基)、C1-6烷基-羰基(优选乙酰基)、羧基、C1-6烷氧基-羰基(优选甲氧基羰基)、氨基甲酰基、羟基取代的C1-6烷基-羰基、C3-8环烷基-羰基、C1-6烷基-氨基甲酰基(优选甲基氨基甲酰基)、C1-6烷基氨基(优选甲基氨基)和＝O，
其中选自-Y-芳基、-Y-杂芳基、-Y-C3-8环烷基和-Y-杂环基的Z的取代基可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、羟基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-6烷基(如卤代甲基)和C1-6烷基。
在某些实施方案中，Y为一个键或C1-6亚烷基；在具体实施方案中，Y为一个键。
在本发明的某些化合物中，当X存在时Z为H。
在本发明第一方面的某些实施方案中，A为-N(R2)CO-或-CON(R2)-，且n为0、1或2。在某些这类实施方案中，R2为H。在具体实施方案中，A为-CON(R2)-。
在本发明第一方面的可选实施方案中，A为-OC(O)-或-C(O)O-，且n为0、1或2。
在本发明第一方面的其他实施方案中，A为-C(R2)(OR3)-或-CO-，且n为0、1或2。在某些这类实施方案中，R2和/或R3为H或C1-6烷基如甲基。
本发明第一方面的具体实施方案包括这样的化合物，即其中：R1为C1-6烷基(优选甲基、乙基、异丙基或异丁基)、C3-8环烷基-C1-6亚烷基-(优选环丙基甲基)或C3-8环烷基(优选环丁基或环戊基)，每个所述基团可任选地被羟基、C1-6烷氧基或者一个或多个卤素(优选F)取代，或R1为任选地被羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷基(如甲基)取代的杂环基(优选四氢呋喃基)；
n为0、1或2；
A为-N(R2)CO-、-OC(O)-、-CON(R2)-、-CO-、-C(R2)(OR3)-、C1-4亚烷基、-C(＝N-O-R3)-或-C(＝CHR3)-。
R2和R3各自独立为H或C1-6烷基(优选甲基)；
或当A为-N(R2)CO-且X不存在时，R2可与相邻的氮原子和Z一起形成一个含N的杂环基基团(任选氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，并且优选氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基)，其可任选地被一至三个卤素原子(优选F)、烷基羰基或氨基甲酰基基团取代；
X不存在或为C1-4亚烷基(优选亚甲基或亚乙基)或C2-4亚烯基(优选亚乙烯基)，每个所述基团可任选地被一个C1-4烷基基团(优选甲基)取代；和
Z为芳基(优选苯基)、杂芳基(优选吡唑基、吡啶基(如3-吡啶基)、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑基、异噁唑基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或吡咯基)、C3-8环烷基(优选环丁基、环戊基或环己基)或杂环基(优选哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、四氢噻吩基、哌嗪基、四氢噻喃基、二氧杂环己烷基或四氢吡喃基)，
每个所述基团可任选被以下基团取代：
(1)一个选自-Y-芳基、-Y-杂芳基、Y-杂环基和-Y-C3-8环烷基的基团，
其中Y表示一个键、O、NR14或C1-6亚烷基(优选亚甲基)，并且所述芳基选自苯基，所述杂芳基选自***基、噻唑基、噻吩基和吡唑基，所述杂环基选自吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吡咯烷基，并且所述C3-8环烷基选自环丁基和环丙基；或
(2)一至三个选自以下的取代基：
C1-6烷基(优选甲基、乙基或异丙基)、卤素(优选F、Cl或Br)、卤代C1-6烷基(优选三氟甲基)、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基(优选甲氧基、乙氧基或异丙氧基)、C1-6烷基-羰基(优选乙酰基)、羟基取代的C1-6烷基-羰基、C3-8环烷基-羰基、羧基、C1-6烷氧基-羰基(优选甲氧基羰基)、氨基甲酰基、C1-6烷基-氨基甲酰基(优选甲基氨基甲酰基)、C1-6烷基氨基(例如甲基氨基)和＝O；或
当X存在时Z可为H，或当X不存在且A为-C(R2)(OR3)-或-N(R2)CO-时Z可为H，
其中选自-Y-芳基、-Y-杂芳基、-Y-C3-8环烷基和-Y-杂环基的Z的取代基可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、羟基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-6烷基(如卤代甲基)和C1-6烷基，
其中，当A为C1-4亚烷基时，所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团Z(如一个杂环基基团Z)至少由羟基、CF3或＝O取代；
并且其中，当A为CON(R2)时，n为1。
本发明第一方面的具体实施方案包括这样的化合物，即其中：R1为C1-6烷基(优选甲基、乙基)或C3-8环烷基(优选环丁基或环戊基)；
n为1；
A为-C(R2)(OR3)-；
R2和R3各自独立为H或C1-6烷基(优选甲基)；
X不存在或为C1-4亚烷基(优选亚甲基)；
Z为杂芳基(优选吡啶基)，或杂环基(优选哌啶基或四氢吡喃基)，每个所述基团可任选地被一至三个选自以下的取代基取代：
C1-6烷基(优选甲基、乙基或异丙基)、卤素(优选Cl或Br)、卤代C1-6烷基(优选三氟甲基)、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基(优选甲氧基)、C1-6烷基-羰基(优选乙酰基或丙酰基)、羟基取代的C1-6烷基-羰基、羧基、C1-6烷氧基-羰基(优选甲氧基羰基)、C3-8环烷基-羰基、氨基甲酰基、C1-6烷基-氨基甲酰基(优选甲基氨基甲酰基)。
本发明第一方面的另外的实施方案包括这样的化合物，即其中：R1为C1-6烷基(优选甲基或乙基)或C3-8环烷基(优选环丁基或环戊基)；
n为1；
A为C1-4亚烷基(优选亚甲基)；
R2和R3各自独立为H或C1-6烷基(优选甲基)；
X不存在或为C1-4亚烷基(优选亚甲基)；
Z为杂芳基(优选吡啶基或吡咯并吡啶基)，或杂环基(优选哌啶基、吡咯烷基或四氢吡喃基)，
每个所述基团可任选地被一至三个选自以下的取代基取代：
C1-6烷基(优选甲基、乙基或异丙基)、卤素(优选Cl或Br)、卤代C1-6烷基(优选三氟甲基)、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基(优选甲氧基)、C1-6烷基-羰基(优选乙酰基或丙酰基)、羟基取代的C1-6烷基-羰基、羧基、C1-6烷氧基-羰基(优选甲氧基羰基)、C3-8环烷基-羰基、氨基甲酰基、C1-6烷基-氨基甲酰基(优选甲基氨基甲酰基)。
其中所述杂芳基或杂环基基团Z(如一个杂环基基团Z)至少由羟基、CF3或＝O取代。
在上述两段定义的具体化合物中，R1为C3-8环烷基(优选环丁基)。在某些实施方案中，Z为杂环基(如哌啶基、吡咯烷基或四氢吡喃基)，其可由一至三个(优选1或2个)在所述段落中定义的含羰基的取代基所取代。
本发明第一方面的可选具体实施方案包括这样的化合物，即其中：R1为C1-6烷基(优选甲基或乙基)、C3-8环烷基(优选环丁基或环戊基)，其任选地由卤素(如F)或C1-6烷氧基(如甲氧基)取代；或R1为杂环基(优选四氢呋喃基)，任选地由C1-6烷基取代；
n为1；
A为-CON(R2)-或-N(R2)CO-；
R2选自H和C1-6烷基(优选甲基或异丁基)；
X不存在或为C1-4亚烷基(优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、t-亚丁基或异亚丁基)，其可任选地由一个或多个C1-4烷基(如甲基)或羟基基团取代；
Z为芳基(优选苯基)、杂芳基(优选吡唑基、吡啶基(如3-吡啶基)、吡咯基、异噁唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基或呋喃基)、C3-8环烷基(优选环己基)或杂环基(优选哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、哌嗪基、四氢噻喃基、二氧杂环己烷基或四氢吡喃基)，
每个所述基团可任选地被以下基团取代：
(1)一个选自-Y-芳基、-Y-杂芳基、Y-杂环基和-Y-C3-8环烷基的基团，
其中Y表示一个键、O、NR14(例如NH)或C1-6亚烷基(优选亚甲基)，并且所述芳基选自苯基，所述杂芳基选自***基、噻唑基、噻吩基和吡唑基，所述杂环基选自吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吡咯烷基，并且所述C3-8环烷基选自环丁基和环丙基；或
(2)一至三个选自以下的取代基：
C1-6烷基(优选甲基、乙基或异丙基)、卤素(优选F、Cl或Br)、卤代C1-6烷基(优选三氟甲基)、氰基、氨基、C1-6烷基氨基(例如甲基氨基)、N，N-C1-6二烷基氨基(例如羟丙基(甲基)氨基)、C1-6烷氧基(优选甲氧基、乙氧基或异丙氧基)、C1-6烷基-羰基(优选乙酰基)、羧基、C1-6烷氧基-羰基(优选甲氧基羰基)、氨基甲酰基、C1-6烷基-氨基甲酰基(优选甲基氨基甲酰基)、羟基C1-6烷基和＝O；或
当X存在时Z可为H，
其中选自-Y-芳基、-Y-杂芳基、-Y-C3-8环烷基和-Y-杂环基的Z的取代基可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、羟基、氰基、硝基、卤素(例如F)、卤代C1-6烷基(如卤代甲基)和C1-6烷基。
在上述段落定义的具体化合物中，R1为C3-8环烷基(优选环丁基)。在某些化合物中，A为-CON(R2)-。在某些实施方案中，Z为杂芳基(如哒嗪基或吡啶基)，其可由一至三个(优选1或2个)选自以下的取代基取代：-Y-杂环基(如吗啉基或吡咯烷基)、C1-6烷氧基(如甲氧基)和C1-6烷基氨基(如甲基氨基)。
根据本发明的第二方面，提供一种包含一种本发明第一方面的化合物与一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
本发明的药物组合物包含任意的本发明第一方面的化合物，或其可药用盐和酯，与任意可药用载体、佐剂或媒介物。可用于本发明的药物组合物中的可药用载体、辅剂或媒介物是在药物制剂领域常规使用的那些，并且包括但不限于糖、糖醇、淀粉、离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质如磷酸盐、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明的药物组合物可口服给药、经肠胃外给药、通过吸入喷剂给药、经直肠给药、经鼻腔给药、经含服给药、经***给药或经植入型储药盒给药。优选口服给药。本发明的药物组合物可包含任意常规无毒可药用的载体、佐剂或媒介物。本文使用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
所述药物组合物可为无菌可注射制剂的形式，例如作为无菌可注射水性或油性悬浮液。该悬浮液可按照本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂(如Tween 80)和悬浮剂制成。所述无菌可注射制剂也可为一种溶于无毒的可肠道外用稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如一种溶于1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受媒介物和溶剂为甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油通常也用作一种溶剂或悬浮介质。为此，可使用任意温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸诸如油酸及其甘油酯衍生物可用于注射剂的制备，还可使用天然的可药用油诸如橄榄油或蓖麻油，尤其是以其聚氧乙烯化的形式。所述油溶液或悬浮液也可包含一种长链醇稀释剂或分散剂诸如在Ph.Helv中描述的醇或类似的醇。
本发明的药物组合物也可以任意口服可接受的剂型经口服给药，包括但不限于胶囊剂、片剂、粉末剂、颗粒剂，以及水性悬浮液和溶液。所述剂型是按照药物制剂领域公知的技术制得。对于口服用的片剂，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也添加润滑剂(诸如硬脂酸镁)。用于口服给药的胶囊形式，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当水性悬浮液经口服给药时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。若需要时，也可添加一定的甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
本发明的药物组合物也可以用于直肠给药的栓剂的形式给药。这些组合物可以通过将本发明的化合物与一种合适的非刺激性的赋形剂混合制得，该赋形剂在室温时是固体但在直肠温度时为液体，因此将在直肠中融化以释放活性组分。所述物质包括但不限于，可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可通过鼻气雾剂或吸入剂给药。所述组合物是按照药物制剂领域中公知的技术制得并且可作为溶于盐水中的溶液制得，使用苄醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他本领域已知的增溶剂或分散剂。
本发明的化合物可以每剂约1至约20,000μg/kg的剂量给药，取决于待治疗或预防的病症，和被给予所述化合物的受试者的特征。在许多实例中，所述剂量可为每剂约1至约1500μg/kg。一个既定化合物的剂量方案可以由使用本公开内容的技术人员容易地决定。
在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物还包含一种或多种另外的活性药物成分。所述另外的活性成分可为技术人员已知的可用于本公开内容所述疾病的治疗或预防中的试剂。
在第三方面中，本发明提供一种本发明第一方面的化合物，或一种第二方面的组合物，用于治疗中。
在第四方面中，本发明提供一种本发明第一方面的化合物，或一种第二方面的组合物，用于治疗或预防其症状或发展与组胺H3受体活性相关的病症，其中针对第一方面的条件不适用。
在第四方面的某些实施方案中，针对第一方面的第一、第二、第三和/或第四条件适用。
许多其症状或发展与组胺H3受体活性相关的病症是技术人员已知的。
在第五方面中，本发明也提供一种用于治疗或预防其症状或发展与组胺H3受体活性相关的病症的方法，该方法包含对需要该治疗或预防的受试者给予治疗有效量的本发明第一方面的化合物，或第二方面的组合物，其中针对第一方面的条件不适用。
在第五方面的某些实施方案中，针对第一方面的第一、第二、第三和/或第四条件适用。
一种第四方面的化合物，或一种第五方面的方法，其中所述病症为一种中枢神经***障碍。
在某些实施方案中，待治疗的病症可选自睡眠障碍(如昏睡症)、认知障碍(如痴呆)、注意障碍(如注意缺陷障碍[伴多动])、神经变性障碍(如AD)、精神***症、癫痫症、疼痛(如神经性疼痛)和肥胖症。
在优选的实施方案中，所述病症可选自精神***症、阿尔茨海默氏症(AD)和痴呆。在一个可选的实施方案中，所述病症可选自昏睡症、疼痛和肥胖症。
在具体的实施方案中，所述病症可选自昏睡症、神经性疼痛和肥胖症。
在第六方面中，本发明提供一种具有以下结构式的中间体化合物：
Figure BPA00001299835500211
其中n、A、X和Z具有与以上结构式I相同的含义，或Z-X-A-一起表示C1-6烷基磺酰氧基、硝基、卤素(如Br)、甲醛O-C1-6烷基肟、氨基，连接一个氨基保护基团的氨基或芳基磺酰基，并且其中J为一个氨基保护基团或H，条件是当Z含一个哌嗪部分时Z经一个碳原子连接于X或A，并且条件是：
当A为-OC(O)-，J为H，n为0且X为-CH2CH2-时，Z不是H；
当A为-OC(O)-，J为叔丁氧羰基，n为0且X为-CH2-时，Z不是H；
当A为-NHCO-，J为叔丁氧羰基，n为0且X为-异丙基时，Z不是H；和
当A为-NHCO-，J为叔丁氧羰基或H，n为0且X为-CH2-或-CH2CH2-时，Z不是被氧、苯基丙基和乙酸取代基取代的吡咯烷-2-基。
在第六方面的具体实施方案中，A、X和Z具有与以上结构式I相同的含义。在第六方面的某些实施方案中，Z经一个碳原子连接于X或A(即不管Z是否包含一个哌嗪部分)。
在第六方面的某些实施方案中，当A为-NHCO-，J为H，n为0且X不存在时，Z不是1-[[5-氯-2(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-5-甲基-1H吡唑-3-基。
一个优选的氨基保护基团为叔丁氧羰基(Boc)，但许多其他保护基团对本领域技术人员是已知的。加成和去除这类保护基团的方法是通常用于被保护的具体分子类型或基团的那些，例如在合成方法学的参考文献的标准操作中描述的方法，所述参考文献如Kocienski(2004)Protecting Groups.4th Edn.Georg Thieme Verlag。
在第七方面中，本发明也提供一种具有以下结构式的中间体化合物：
Figure BPA00001299835500221
其中n和R1具有与以上结构式I中相同的含义，并且其中Q选自氰基、氨基、连接一个氨基保护基团的氨基(如叔丁氧羰基)、芳基磺酰基(如苯基磺酰基)和卤素(如Br)。
在一个相关的第八方面中，本发明也提供第六或第七方面的中间体化合物在第一方面的化合物的合成中的用途，其中在第六方面说明的条件不适用。在第八方面的某些实施方案中，在第六方面中说明的一种或多种条件适用。
技术人员应理解，在中间体上的保护基团去除后，氮杂环的氮可被一种合适的含R1试剂亲核攻击(如在烷基化或还原氨基化反应中)。
在第九方面中，本发明提供本发明的第一方面的化合物在制备一种用于治疗或预防其症状或发展与组胺H3受体活性相关的病症的药剂中的用途，其中针对第一方面的条件不适用。
与第九方面相关的示例性的病症是以上提及的。
在第十方面中，本发明也提供一种合成第一方面的化合物的方法，其中A为-N(R2)CO-，所述方法包括具有以下结构式的中间体在催化剂存在的情况下与胺(Z-X)(R2)NH的反应：
Figure BPA00001299835500222
其中n、Z、X、R1和R2具有与针对第一方面给出的含义相同的含义，并且其中M表示H或一种一价金属阳离子。
在第十方面的某些实施方案中，M是一种一价金属阳离子，如Li。所述催化剂可为亚硫酰氯，使得反应经由生成一个酰氯中间体而进行。如果需要，所述酰氯可在引入(Z-X)(R2)NH之前被分离。
在第十一方面中，本发明提供一种合成第一方面的化合物的方法，其中A为-CO-或-C(R2)(OR3)-且X存在，所述方法包括一种具有以下结构式的被保护的中间体在催化剂存在的情况下与一种醛Z-CHO的反应：
Figure BPA00001299835500231
之后将所述被保护的胺脱保护并且将其用R1取代，并且任选进行催化氢化，其中n、Z、X、R1、R2和R3具有与针对第一方面给出的含义相同的含义，并且其中Prot表示一种胺保护基团。
所述催化剂可为，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。在其中X为亚烷基的化合物中，所述催化氢化步骤可省略。所述步骤(如在Pt(IV)O2存在下使用H2气)使Z-CHO和被保护的中间体之间的反应产生的双键饱和。合适的胺保护基团如上所述。
现在将仅通过实例的方式更详细的说明本发明。
1.合成方法
用于本发明化合物的合成的方法是通过以下一般方案和接下来的制备实施例举例说明。所有化合物和中间体至少通过液相色谱-质谱法(LCMS)表征。在制备这些化合物时使用的起始物质和试剂是可自商业供应商购得的。该一般方案只是可用于合成本发明的化合物的方法的示例，可以对该方案做多种修改并且所述修改是参考本公开内容的本领域技术人员可以想到的。
核磁共振(NMR)波谱在400MHZ记录；化学位移(δ)以百万分率记录。
质谱是使用一种LCMS***(ZQ质谱检测器)记录。
化合物使用正相色谱法在二氧化硅或氧化铝上纯化，或通过反相色谱法纯化。
在以下方案中的室温指在20℃至25℃之间的温度。
结构式1的所需化合物可以按照方案1-16中列出的方法制备，如下：
缩写列表：
Ac          乙酰基
AcOH        乙酸
(Boc)2O     Boc酸酐
DCM         二氯甲烷
DMSO        二甲基亚砜
DMF      二甲基甲酰胺
EtOAc    乙酸乙酯
EtOH     乙醇
HCl      盐酸
H2SO4    硫酸
IPE      二异丙醚
KOH      氢氧化钾
LCMS     液相色谱质谱
MgSO4    硫酸镁
MS       质谱
MeOD     氘化甲醇
MeOH     甲醇
Min      分钟
NaOH     氢氧化钠
NMR      核磁共振
RT       室温
THF      四氢呋喃
TLC      薄层色谱法
在以下方案中，Ra表示R1，Rb和Rc独立表示R2或R3，或Rb和Rc表示X-Z，和Rd表示X-Z，其中R1、R2、R3、X和Z如上定义。
1.1方案1
该方案可以用于合成实施例化合物1-115和实施例化合物158-174。
Figure BPA00001299835500251
试剂和条件：a)MeCOCl，AlCl3，CH2Cl2；b)i.K2CO3，H2O，MeOH；ii.K2CO3，Boc2O，二氧杂环己烷；c)NaOH水溶液，Br2；d)SOCl2，MeOH；e)RaI，K2CO3，DMA；或RaCO  或RaHCO，AcOH，Na(OAc)3BH，DCM；f)LiOH，THF，H2O g)i.SOCl2，MeOH；ii.RbRcNH
1.1.1.苯并氮杂中间体(1)可以通过WO 2005/058328和WO2005/094834列出的方法制得。烷酰基苯并氮杂(2)可以自相应的(1)通过US 2005/20616中列出的Friedel-Crafts酰化作用制得。在碱性条件下去除(2)的三氟乙酰基基团之后，使用本领域公知的标准条件(例如Bioorg.Med.Chem 13(2005)1901-1911)将苯并氮杂的氮保护为氨基甲酸叔丁酯得到中间体(3)。使用标准文献条件(如US2003/207863)对酰基基团进行修饰得到羧酸中间体(4)。所述(4)的羧酸可以使用公知的条件转变为一种甲基酯。该条件也可去除叔丁氧羰基保护基团。所述叔丁氧羰基保护基团也可以使用本领域公知的其他标准条件去除，诸如用三氟乙酸处理。苯并氮杂的氮的烷基化可以使用公知的还原氨基化的标准条件或通过使用烷基卤完成。使用本领域公知的用于酯皂化的标准条件进一步修饰，将生成的酸转化为酰基氯并且随后进行酰胺形成反应得到结构式1的化合物。
1.1.2  中间体2
向1-(4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(15.5g，63.7mmol)(1)和乙酰氯(10当量，50g，637mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液中分批加入氯化铝(34g，255mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时。通过向反应物中加入冰和饱和碳酸氢钠溶液的混合物停止反应。然后再另外加入碳酸氢钠固体直至水溶液显碱性。然后将反应混合物通过硅藻土过滤并用二氯甲烷稀释。然后将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空下浓缩得到60mmol深粉色固体状的1-(7-乙酰基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(2)。
MS ES+：286
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.72-7.82(m，2H)，7.29-7.39(m，1H)，3.72(br.s.，4H)，3.02-3.16(m，4H)，2.56(s，3H)
1.1.3  中间体3
向1-(7-乙酰基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(2)(10g，35mmol)的甲醇(496ml)悬浮液中加入水(164ml)和饱和的碳酸钾溶液(164ml)，并将反应物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在真空下浓缩并将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯洗涤水层并用盐水洗涤合并的有机相，然后用硫酸镁干燥有机相。残留物用甲苯共沸后直接使用所得物质。
MS ES+：190
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.64-7.70(m，2H)，7.20-7.26(m，1H)，2.86-2.93(m，4H)，2.73-2.80(m，4H)，2.53(s，3H)).
向1-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)乙酮(10.44g，35mmol)在二氧杂环己烷(93ml)和水(35ml)中的溶液中加入Boc酸酐(7.64g，35mmol)和碳酸钾(4.84g，35mmol)，并将反应物在室温下搅拌48小时。将反应混合物在真空下浓缩并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。将粗品油状物结晶过夜得到16.8mmol乳脂固体状的7-乙酰基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-羧酸叔丁酯(3)。
MS ES+：189，ES：216
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66-7.74(m，2H)，7.21-7.30(m，1H)，3.37-3.48(m，4H)，2.83-2.93(m，4H)，2.50(s，3H)，1.36(s，9H)
1.1.4  中间体4
向7-乙酰基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-羧酸叔丁酯(3)(2g，6.9mmol)的二氧杂环己烷(23ml)溶液中逐滴加入氢氧化钠的水溶液(2.2g，55.2mmol溶于32ml水中)。然后将反应混合物冷却至0℃并逐滴加入溴(1.06ml，20.7mmol)。将反应物在0℃搅拌1小时。小心地用丙酮停止反应并将反应物在真空下浓缩。剩余的水层用乙酸乙酯洗涤，然后用5N盐酸酸化。然后将水层用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥得到定量产率的浅黄色固体状的3(叔丁氧基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-羧酸(4)。
MS ES+：192
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60-7.80(m，2H)，7.16-7.32(m，1H)，3.41-3.52(m，4H)，2.84-2.97(m，4H)，1.34-1.47(m，9H)
1.1.5  中间体5
将亚硫酰氯(60mL，825mmol)在-20℃逐滴加入至搅拌中的甲醇溶液(1L)中并将反应体系升至室温。向该溶液中分批加入3-(叔丁氧基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-羧酸(25g，85.8mmol)(4)得到橙色溶液。将反应混合物在真空下浓缩并与甲苯共沸得到定量产率的浅棕色固体状的2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-羧酸甲酯(5)。
MS ES+：206 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.46(br.s.，2H)，7.71-7.87(m，2H)，7.32-7.42(m，1H)，3.85(s，3H)，3.19(br.s.，8H)
1.1.6  中间体6的合成
方法A
烷基化：
向2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-羧酸甲酯(5)(7.58g，31.4mmol)的二甲基乙酰胺(75mL)溶液中加入碳酸钾(10.8g，78.5mmol)和碘乙烷(2.63mL，32.9mmol)并将反应物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸钾水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在真空下浓缩。使用添加氨的甲醇/二氯甲烷混合物通过硅胶色谱法纯化得到12.9mmol的3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-羧酸甲酯(6)。
MS ES+：234 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.66-7.75(m，2H)，7.21-7.32(m，1H)，3.83(s，3H)，2.87-2.97(m，4H)，2.43-2.60(m，6H)，0.97-1.05(m，3H)
方法B
还原氨基化
向2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-羧酸甲酯(5)(20g，82.7mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入环丁酮(9.27mL，124.1mmol)、乙酸(0.5mL)、三乙酰氧基硼氢化钠(26.3g，124.1mmol)和三乙胺(11.5mL，82.7mmol)。将反应物搅拌18小时并将反应混合物在真空下浓缩。加入氢氧化钠水溶液并用二氯甲烷(2x100mL)萃取水相。合并的有机相用硫酸镁干燥并在真空下浓缩得到定量产率的棕色固体状的3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-羧酸甲酯(6)。
MS ES+：260
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.67-7.74(m，2H)，7.23-7.29(m，1H)，3.83(s，3H)，2.86-2.95(m，4H)，2.71-2.82(m，1H)，2.35(br.s.，4H)，1.95-2.05(m，2H)，1.72-1.84(m，2H)，1.51-1.66(m，2H)
1.1.7  中间体7的合成
向3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-羧酸甲酯(6)(22.03g，84.9mmol)在四氢呋喃(300mL)和水(100mL)中的溶液中加入氢氧化锂(2.44g，101.9mmol)并将反应回流18小时。将反应混合物在真空下浓缩并与甲苯(x3)共沸得到定量产率的浅棕色固体状的3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-羧酸的锂盐(7)。
MS ES+：246
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.60-7.70(m，2H)，6.95-7.05(m，1H)，2.81(br.s.，4H)，2.69-2.77(m，1H)，2.33(br.s.，4H)，1.95-2.05(m，2H)，1.71-1.84(m，2H)，1.51-1.65(m，2H)
1.1.8  化合物8(结构式1)的合成/实施例1
将3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-羧酸的锂盐(7)(0.502g，2mmol)在亚硫酰氯(7.30mL，100mmol)中搅拌60分钟，然后在真空下浓缩并与甲苯共沸得到棕色固体状的酰基氯。将该物质悬浮于二氯甲烷(10mL)并向其中加入C-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-甲基胺(0.22g，2mmol)和三乙胺(0.28mL，8mmol)，并将反应物搅拌18小时。将反应混合物在真空下浓缩并上样至SCX-2小柱(20g)，首先用甲醇(10mLx3)洗脱然后用2M氨/甲醇洗脱。将对应于所述产物的级分合并并且在真空下浓缩，然后使用添加氨的甲醇/二氯甲烷混合物经硅胶色谱法纯化得到0.9mmol 3-环丁基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺(8)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.80-8.91(m，1H)，7.57-7.66(m，2H)，7.26-7.33(m，1H)，7.16-7.23(m，1H)，6.11-6.18(m，1H)，4.45-4.53(m，2H)，3.81(s，3H)，2.81-2.94(m，4H)，2.69-2.80(m，1H)，2.34(br.s.，4H)，1.95-2.06(m，2H)，1.71-1.84(m，2H)，1.49-1.65(m，2H)
结构式1的化合物也可以使用本领域公知的标准条件按照方案2中举例说明的方法制得。
1.2  方案2
Figure BPA00001299835500291
试剂和条件：a)RbRcNH，HATU，Et3N，MeCN；b)2M HCl溶于二氧杂环己烷；c)RaCO或RaHCO，NaB(OAc)3H，DCM
1.2.1  中间体9的合成
向3(叔丁氧基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-羧酸(4.86g，16.67mmol)(4)的乙腈(20mL)溶液中加入三乙胺(5.5mL，40.01mmol)、苄胺(2mL，18.34mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并***-1基)--1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(7.61g，20mm0l)并将反应物搅拌16小时。将反应混合物在真空下浓缩，用盐水洗涤并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，合并的有机相用硫酸镁干燥。有机相在真空下浓缩并将粗品物质使用添加氨的甲醇/二氯甲烷混合物经硅胶色谱法纯化得到15.7mmol的黄色固体状的7-(苄基氨基甲酰基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-羧酸叔丁酯。
MS ES+：381，324
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.98-9.05(m，1H)，7.70-7.78(m，2H)，7.35-7.42(m，4H)，7.27-7.34(m，2H)，4.50-4.56(m，2H)，3.50-3.57(m，4H)，2.92-3.00(m，4H)，1.48(s，9H)
将7-(苄基氨基甲酰基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-羧酸叔丁基酯(5.95g，15.64mmol)在回流的饱和HCl甲醇中搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩得到定量产率的浅黄色固体状的N-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺盐酸盐(9)。
MS ES+：281
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.27(br.s.，1H)，8.93-9.06(m，1H)，7.69-7.78(m，2H)，7.17-7.39(m，6H)，4.43-4.50(m，2H)，3.61-3.88(m，8H)
1.2.2  化合物8(结构式1)的合成/实施例115
向N-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺盐酸盐(9)(0.28g，1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入3-甲基丁醛(0.18mL，2mmol)和乙酸(1滴)。将反应物在室温下搅拌15分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)。1小时后将粗品物质上样至SCX-2小柱，用甲醇洗脱并且随后用2M氨/甲醇洗脱。将对应于所述产物的级分合并并且在真空下浓缩，然后经制备型HPLC纯化得到0.72mmol N-苄基-3-异丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺(8)。
MS ES+：337
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.49-7.57(m，2H)，7.28-7.40(m，5H)，7.11-7.16(m，1H)，4.63-4.68(m，2H)，2.91-2.98(m，4H)，2.55-2.64(m，4H)，2.16-2.22(m，2H)，1.74-1.86(m，1H)，0.89-0.96(m，6H)
1.3  方案3
结构式1的化合物的其他实例可以使用标准的方法按照方案3中举例说明的方法合成。该方案或方案4(见下文)适合合成实施例化合物116-119。
Figure BPA00001299835500301
试剂和条件：a)RbOH，EDC，DMAP，CH2Cl2；b)2M HCl溶于Et2O；c)RaCO或RaCHO，AcOH，Na(OAc)3BH，THF
1.3.1  中间体10的合成
向(1-苄基哌啶-4-基)甲醇(0.211g，1mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入3(叔丁氧基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-羧酸(4)(0.3g，1mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(EDC)(575mg，3mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(催化)和三乙胺(0.42mL，3mmol)，并将反应物搅拌18小时。将反应混合物在真空下浓缩并在乙酸乙酯和5％枸橼酸水溶液/盐水之间分配。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在真空下浓缩。物质使用乙酸乙酯/汽油混合物经硅胶色谱法纯化得到0.45mmol 7-(1-苄基哌啶-4-基)甲基3-叔丁基4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3，7(2H)-二羧酸酯(10)。
MS ES+：479
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.70-7.76(m，2H)，7.21-7.34(m，6H)，4.10-4.15(m，2H)，3.42-3.49(m，6H)，2.88-2.95(m，4H)，2.79-2.86(m，2H)，1.89-1.97(m，2H)，1.66-1.78(m，3H)，1.39(s，9H)，1.22-135(m，2H)
1.3.2  化合物11(结构式1)的合成/实施例116
向7-(1-苄基哌啶-4-基)甲基3-叔丁基4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3，7(2H)-二羧酸酯(10)(0.214g，0.45mmol)的***(2mL)溶液中加入2M溶于***(2mL)的HCl得到白色固体。加入甲醇得到缓慢沉淀1小时的无色溶液。将反应混合物在真空下浓缩得到0.39mmol(1-苄基哌啶-4-基)甲基2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-羧酸酯盐酸盐。该化合物不经纯化用于下一步。
MS ES+：379
向(1-苄基哌啶-4-基)甲基2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-羧酸酯盐酸盐(0.162g，0.39mmol)的四氢呋喃(8mL)部分悬浮液中加入乙醛(0.12mL，2.14mmol)、乙酸(0.05mL，0.86mmol)、4
Figure BPA00001299835500311
分子筛和三乙酰氧基硼氢化钠(0.146g，0.69mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应物过滤并在真空下浓缩，残余物在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配，并用盐水洗涤有机相、用硫酸镁干燥并在真空下浓缩。使用甲醇/二氯甲烷混合物经硅胶色谱法纯化得到0.32mmol(1-苄基哌啶-4-基)甲基3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-羧酸酯(11)。
MS ES+：407
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.60-7.67(m，2H)，7.13-7.29(m，6H)，4.01-4.08(m，2H)，3.38(s，2H)，2.81-2.89(m，4H)，2.72-2.79(m，2H)，2.36-2.50(m，6H)，1.81-1.91(m，2H)，1.59-1.70(m，3H)，1.15-1.29(m，2H)，0.90-0.97(m，3H)
1.4  方案4
本发明的化合物也可以使用方案4经五氟苯氧基中间体如12合成。中间体12可以使用类似于文献(J Med.Chem.，35，15，1992，2843；J Org.Chem.，70，2，2005，489)中所列出的方法合成。
Figure BPA00001299835500312
试剂和条件：a)C6F5OH，EDC，Et3N，CH2Cl2；b)RbOH，MeCN，回流
1.4.1  中间体12的合成
将3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-羧酸的锂衍生物(7)(1.08g，4.40mmol)的二氯甲烷(30mL)悬浮液用五氟苯酚(0.81g，4.4mmol)、三乙胺(2.2mL，15.4mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(EDC)(1.01g，5.28mmol)处理。反应物在室温搅拌18小时后，将反应物在真空下浓缩、用水洗涤并用二氯甲烷萃取且用硫酸镁干燥。将溶剂在真空下移除并且将残余物使用乙酸乙酯/甲醇混合物经硅胶色谱法纯化得到1.94mmol五氟苯基3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-羧酸酯(12)。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.94-7.99(m，2H)，7.35-7.39(m，1H)，3.03-3.09(m，4H)，2.85-2.93(m，1H)，2.48-2.61(m，4H)，2.08-2.17(m，2H)，1.91-2.01(m，2H)，1.65-1.77(m，2H)
1.4.2 化合物11(结构式1)的合成/实施例119
向五氟苯基3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-羧酸酯(12)(0.087g，0.20mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入(4-甲氧基苯基)甲醇(0.028g，0.20mmol)，并将反应物回流48小时。将反应混合物在真空下浓缩并使用乙酸乙酯/甲醇混合物经硅胶色谱法纯化得到6.0mmol4-甲氧基苄基3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-羧酸酯(11)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81-7.87(m，1H)，7.80(s，1H)，7.35-7.41(m，2H)，7.13-7.19(m，1H)，6.88-6.94(m，2H)，5.28(s，2H)，3.82(s，3H)，3.08(br.s.，4H)，2.90-3.01(m，1H)，2.67(br.s.，4H)，2.07-2.24(m，4H)，1.56-1.81(m，2H)
MS ES+：366
1.5  方案5
结构式1的化合物的另一个实例可以使用本领域公知的标准条件按照方案5列出的方法合成。
Figure BPA00001299835500321
试剂和条件：a)i.SOCl2；ii.NH4OH，THF；b)i.LiAlH4，THF；ii.K2CO3，RbCOCl，二氧杂环己烷
1.5.1  中间体13
向100ml圆底烧瓶中加入溶于THF的3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-碳酰氯(2g，7.58mmol)(自中间体7制得)，得到橙色悬浮液。加入浓氢氧化铵并将反应混合物搅拌一小时。反应混合物用二氯甲烷萃取并干燥，然后蒸发得到3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺(6.14mmol)。
MS ES+：245
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.61(m，2H)，7.15-7.21(m，1H)，2.96(br.s.，4H)，2.77-2.86(m，1H)，2.47(br.s.，4H)，2.03-2.14(m，2H)，1.86-1.98(m，2H)，1.60-1.76(m，2H).
1.5.2  化合物14(结构式1)的合成/实施例120
向100ml圆底烧瓶中加入溶于四氢呋喃(20mL)的3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺(2g，8.19mmol)，得到黄褐色悬浮液。加入氢化铝锂(16.37ml，16.37mmol)并将反应物在回流下搅拌2小时。将反应物冷却并用饱和硫酸钠水溶液小心停止反应。将反应物用硫酸镁干燥，经硅藻土过滤并蒸发。将残留物溶于二氧杂环己烷并加入饱和碳酸钾，然后加入烟酰氯(1.159g，8.19mmol)。将反应物搅拌2小时之后，用二氯甲烷(x3)萃取并干燥、蒸发。残留物通过用氨水甲醇二氯甲烷洗脱的Biotage SNAP 50g纯化得到N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)烟酰胺(0.626mmol)。
MS ES+：336
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.96-9.02(m，1H)，8.65-8.71(m，1H)，8.21-8.30(m，1H)，7.50-7.58(m，1H)，7.02-7.14(m，3H)，4.53(s，2H)，2.87-2.96(m，4H)，2.76-2.86(m，1H)，2.36-2.53(m，4H)，2.05-2.14(m，2H)，1.86-1.99(m，2H)，1.61-1.78(m，2H)
1.6  方案6
结构式1的化合物的另一个实例可以使用本领域公知的标准条件按照方案6列出的方法合成。
试剂和条件：a)BH3·THF，THF；b)MeSO2Cl，TEA，EtOAc；c)NaCN，EtOH，H2O；d)i.4M HCl，二氧杂环己烷；ii.环丁酮，AcOH，Na(OAc)3BH，DCM；e)LiAlH4，THF；g)RbCOCl，吡啶
1.6.1  中间体15
向500ml圆底烧瓶中加入溶于四氢呋喃(100ml)的3-(叔丁氧基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-羧酸(5.83g，20mmol)，得到无色溶液。在0℃逐滴加入硼烷四氢呋喃络合物(30.4ml，30.4mmol)。将溶液在0℃搅拌一小时，然后在室温搅拌16小时。通过加入100mL饱和碳酸氢盐溶液停止反应并通过蒸发移除THF。残留物溶于乙酸乙酯并用水洗涤(x2)。将有机层蒸发并将残留物通过使用1∶1的乙酸乙酯/汽油的Biotage SNAP 50g柱纯化得到无色油状的7-(羟甲基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-羧酸叔丁酯(15.14mmol)。
ES+278(M+H)
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.11(s，3H)，4.54(s，2H)，3.47-3.58(m，4H)，2.85-2.92(m，4H)，1.47(s，9H)
1.6.2  中间体16
向100ml圆底烧瓶中加入乙酸乙酯(50ml)中的7-(羟甲基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-羧酸叔丁基酯(4.2g，15.14mmol)和三乙胺(2ml，15.14mmol)，得到无色溶液。加入甲磺酰氯(1.3ml，16.7mmol)并将反应物搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢盐洗涤、干燥、过滤并蒸发。残留物通过使用1∶1的乙酸乙酯/汽油的Biotage SNAP 50g柱纯化得到7-((甲基磺酰氧基)甲基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-羧酸叔丁基酯(11.25mmol)。
MS ES+：378
1.6.3  中间体17
向100ml圆底烧瓶中加入氰基钠(cyanosodium)(0.551g，11.25mmol)以及水(2.500ml)和乙醇(10ml)中的7-((甲基磺酰氧基)甲基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-羧酸叔丁基酯(4g，11.25mmol)，得到无色溶液。将反应物加热回流2小时。水处理后，经Biotage(20％EtOAc/汽油)纯化得到7-(氰基甲基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-羧酸叔丁酯(2.79mmol)。
MS ES+：213
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.06-7.16(m，3H)，3.78(s，2H)，3.50(br.s.，4H)，2.79-2.93(m，4H)，1.45(s，9H)
1.6.4  中间体18
将7-(氰基甲基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-羧酸叔丁酯(中间体17)(2.5mmol)在4M溶于二氧杂环己烷的HCl中搅拌2小时，然后通过蒸发移除溶剂。
MS ES+：187
向该残余物中加入二氯甲烷(10ml)中的三乙酰氧基硼氢化钠(0.795g，3.75mmol)、乙酸(0.215ml，3.75mmol)和环丁酮(0.263g，3.75mmol)，得到无色溶液。将反应物搅拌1小时。将反应混合物用5％氢氧化钠水溶液稀释并用二氯甲烷(x3)萃取、干燥并蒸发得到油状物，用***研磨得到白色固体2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)乙腈(2.351mmol)，其可不经进一步纯化直接用于下一步。
1.6.5  中间体19
向25ml圆底烧瓶中加入四氢呋喃(10ml)中的氢化铝锂(0.134g，3.53mmol)，得到无色溶液。加入四氢呋喃(3.5mL)中的氢化铝锂(0.134g，3.53mmol)。将反应物回流12小时，然后冷却并用饱和硫酸钠停止反应。将反应混合物干燥、过滤并蒸发，并且不经进一步纯化直接用于下一步。2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)乙胺(1.179mmol)。
1.6.6  化合物20(结构式1)/实施例121
向25ml圆底烧瓶中加入吡啶(10ml)中的2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)乙胺(0.288g，1.179mmol)和烟酰氯(0.250g，1.769mmol)，得到无色溶液。将反应物搅拌一小时，然后与甲苯共沸。将残留物溶于乙酸乙酯并用1M氢氧化钠溶液洗涤。将有机相干燥并将残余物用10％溶于二氯甲烷的甲醇和0.2％氢氧化铵纯化得到粗产物，该粗产物再用制备型HPLC纯化得到N-(2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)乙基)烟酰胺(0.086mmol)。
MS ES+：350
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.87-8.91(m，1H)，8.64-8.69(m，1H)，8.15-8.20(m，1H)，7.50-7.56(m，1H)，6.97-7.05(m，3H)，3.55-3.62(m，2H)，2.77-2.96(m，7H)，2.44(b r.s.，4H)，2.05-2.14(m，2H)，1.86-1.99(m，2H)，1.61-1.77(m，2H)
1.7  方案7
结构式1的其他化合物可以使用本领域公知的标准条件按照方案7列出的方法合成。该方案，还有方案8和9(见下文)，适合制备实施例化合物122-137。
Figure BPA00001299835500361
试剂和条件：a)DBU，MeCN；b)Pt(IV)O2，H2，EtOAc；c)NaH，MeI，NMP；d)4M HCl；e)TEA，AcOH，Na(OAc)3BH，DCM，RaCO
1.7.1  中间体21
向25ml圆底烧瓶中加入乙腈(10ml)中的氯化锂(0.366g，8.64mmol)、1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(0.951g，8.64mmol)和7-乙酰基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-羧酸叔丁基酯(2.5g，8.64mmol)，得到无色溶液。加入DBU(1.302ml，8.64mmol)和4A分子筛。反应物搅拌一小时。将溶剂蒸发并将残余物溶于乙酸乙酯，并用5％枸橼酸(x2)、饱和碳酸氢钠洗涤，然后干燥并蒸发。残余物通过使用50％EtOAc/汽油的Biotage 50g SNAP柱纯化得到纯的(E)-7-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙烯酰基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-羧酸叔丁酯(6.82mmol)。
MS ES+：326
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.80-7.85(m，2H)，7.64-7.66(m，2H)，7.60-7.63(m，1H)，7.27-7.32(m，1H)，6.75-6.78(m，1H)，3.92(s，3H)，3.56(br.s.，4H)，2.95-3.02(m，4H)，1.44(s，9H)
1.7.2  中间体22
向100ml圆底烧瓶中加入乙酸乙酯(50ml)中的(E)-7-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙烯酰基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-羧酸叔丁酯(2.6g，6.82mmol)和氧化铂(IV)(0.077g，0.341mmol)，得到黑色悬浮液。将反应物在经LCMS监测的情况下在大气压力下氢化。将反应物经硅藻土过滤并蒸发得到油状物，通过Biotage 50g使用乙酸乙酯纯化洗脱出产物7-(1-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-羧酸叔丁酯(6.23mmol)。
MS ES+：408
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.41-7.45(m，1H)，7.08-7.25(m，3H)，5.97-6.10(m，1H)，4.52-4.67(m，1H)，3.80(s，3H)，3.44-3.65(m，4H)，2.82-2.99(m，4H)，2.51-2.74(m，2H)，1.87-2.13(m，2H)，1.47(s，9H)
1.7.3  中间体23
向50ml圆底烧瓶中加入N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的7-(1-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-羧酸叔丁酯(1g，2.59mmol)，得到无色溶液。加入氢化钠(0.125g，3.11mmol)并将反应物搅拌一小时，然后将碘甲烷加入所述混合物并将反应物搅拌16小时。将反应物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水(x3)洗涤、干燥并蒸发。将残余物通过使用乙酸乙酯/汽油(1∶1)的Biotage SNAP 50g纯化得到7-(1-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-羧酸叔丁酯(1.502mmol)。
MS ES+：422
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.41-7.45(m，1H)，7.10-7.15(m，1H)，7.03-7.07(m，2H)，6.01-6.06(m，1H)，4.07-4.13(m，1H)，3.80(s，3H)，3.54(br.s.，4H)，3.17(s，3H)，2.86-2.92(m，4H)，2.51-2.70(m，2H)，2.00-2.12(m，1H)，1.82-1.95(m，1H)，1.46(s，9H)
1.7.4  中间体24
向25ml圆底烧瓶中加入4M HCl中的7-(1-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-羧酸叔丁基酯(0.65g，1.627mmol)，得到无色溶液。反应物搅拌两小时，然后蒸发得到7-(1-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂氯化物(1.548mmol)。该物质不经进一步纯化而直接使用。
MS ES+：268
1.7.5  化合物25(结构式1)的合成/实施例136
向50ml圆底烧瓶中加入二氯甲烷(25mL)中的7-(1-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂氯化物(0.520g，1.548mmol)、环丁酮(0.217g，3.10mmol)和三乙胺(0.216ml，1.548mmol)，得到无色溶液。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.656g，3.10mmol)和乙酸(0.886ml，15.48mmol)并将反应物搅拌16小时，之后用二氯甲烷稀释并用5％氢氧化钠溶液洗涤。将有机相干燥并蒸发，残余物通过用2％氨-甲醇/二氯甲烷(1-20％)洗脱的Biotage SNAP 50g纯化，用***HCl处理后得到3-环丁基-7-(1-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂氯化物。
MS ES+：322
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.85-7.90(m，1H)，7.09-7.20(m，3H)，6.35-6.41(m，1H)，4.09-4.15(m，1H)，3.96(s，3H)，3.56-3.70(m，4H)，3.27-3.39(m，2H)，3.12(s，3H)，2.97-3.08(m，2H)，2.67-2.84(m，4H)，2.26-2.45(m，4H)，1.67-2.10(m，3H)
1.8  方案8
Figure BPA00001299835500381
试剂和条件：a)4M HCl，二氧杂环己烷，b)RaCHO，AcOH，Na(OAc)3BH，DCM
1.8.1  中间体23
向25ml圆底烧瓶中加入4M HCl中的7-(1-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-羧酸叔丁酯(1.7g，4.41mmol)，得到无色溶液。将反应物搅拌两小时，然后蒸发得到7-(1-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂氯化物(4.35mmol)。
MS ES+：268M-18
1.7.5  化合物24(结构式1)的合成/实施例135
向100ml圆底烧瓶中加入DCM(50ml)中的乙酸(2.490ml，43.5mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.844g，8.70mmol)、7-(1-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂氯化物(1.4g，4.35mmol)和三乙胺(0.606ml，4.35mmol)，得到无色溶液。加入环丁酮(0.610g，8.70mmol)。将反应物搅拌16小时，然后将反应混合物用5％NaOH溶液洗涤、干燥并蒸发。残余物通过使用添加2％氨的10％甲醇/DCM的Biotage SNAP 100g纯化得到1-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-1-醇(2.504mmol)。
MS ES+：323
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.40-7.46(m，1H)，7.03-7.13(m，3H)，6.02-6.10(m，1H)，4.53-4.62(m，1H)，3.80(s，3H)，2.77-2.97(m，5H)，2.34-2.70(m，6H)，1.87-2.15(m，6H)，1.59-1.78(m，2H)
1.9  方案9
Figure BPA00001299835500391
试剂和条件：a)MnO2，THF
1.9.1  化合物25(结构式1)的合成/实施例134
向100ml圆底烧瓶中加入四氢呋喃(50ml)中的1-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-1-醇(0.5g，1.473mmol)和二氧化锰(1.280g，14.73mmol)，得到黑色悬浮液。将反应物加热回流2小时，然后过滤和蒸发，并通过用10％溶于二氯甲烷的甲醇和氨洗脱的biotage SNAP 100g纯化得到1-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-1-酮(0.504mmol)。
MS ES+：338
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.71-7.78(m，2H)，7.23-7.26(m，1H)，7.15-7.20(m，1H)，6.05-6.11(m，1H)，3.88(s，3H)，3.30-3.39(m，2H)，3.03-3.12(m，2H)，2.97(br.s.，4H)，2.72-2.85(m，1H)，2.45(br.s.，4H)，2.03-2.15(m，2H)，1.84-1.99(m，2H)，1.55-1.79(m，2H).
1.10  方案10
该方案适合用于制备实施例化合物138-141。
Figure BPA00001299835500401
a)i.RdCOOH，SOCl2；ii.AlCl3，CH2Cl2；b)NaBH4，MeOH；
c)RaCO或RaHCO，NaB(OAc)3H，DCM，AcOH
1.10.1  中间体25
向圆底烧瓶中加入亚硫酰氯(7.3ml.100mmol)和1-乙酰基哌啶-4-羧酸(1.7g，10.00mmol)，得到无色溶液。约15分钟后形成晶体。将反应物用石油醚稀释，并且将反应物过滤并用石油醚洗涤。将晶体干燥并蒸发，加入1-(4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(2.4g，10mmol)并将混合物溶于二氯甲烷(20mL)。小心地分批加入三氯化铝(4g，30mmol)，并将混合物搅拌两小时，之后倾倒至冰上并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用盐水洗涤、干燥并蒸发。残余物通过使用10％溶于二氯甲烷的甲醇的硅胶柱色谱法纯化得到油状的1-(7-(1-乙酰基哌啶-4-羰基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(2.6g，6.6mmol，65.6％产率)。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ7.77-7.95(m，2H)，7.32-7.45(m，1H)，4.47-4.58(m，1H)，3.95-4.09(m，1H)，3.65-3.91(m，5H)，3.35-3.40(m，1H)，3.06-3.22(m，4H)，2.83-3.02(m，1H)，2.09-2.20(m，3H)，1.84-2.02(m，2H)，1.48-1.79(m，2H)
MS ES+：397
1.10.2  中间体26
向烧瓶中加入甲醇(20mL)中的1-(7-(1-乙酰基哌啶-4-羰基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(2.6g，6.6mmol)和硼氢化钠(0.76g，20mmol)，得到无色溶液。将反应物搅拌16小时。移除溶剂并将产物作为粗品用于下一步。
1.10.3  化合物27(结构式1)/实施例138
向烧瓶中加入二氯甲烷(20mL)中的1-(4-(羟基(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮)(2.0g，6.6mmol)、环丁酮(0.25g，13.2mmol)和三乙胺(0.69g，6.6mmol)，得到无色溶液。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.1g，9.9mmol)并将反应物搅拌两小时，之后用2M氢氧化钠稀释并用二氯甲烷萃取。将有机相干燥并蒸发，并且通过用10％溶于二氯甲烷的甲醇洗脱的硅胶色谱法纯化，用***研磨后得到白色固体状的1-(4-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)乙酮(0.9g，2.6mmol，40％产率)。
1.11  方案11
该方案适合用于制备实施例化合物142-157，227-228，240-241，244，305-307和325。
Figure BPA00001299835500411
a)BH3，THF；b)CBr4，PPh3，CH2Cl2；c)PhSOONa，DMF；d)HCl，DCM/MeOH；e)RaCO或RaHCO，NaB(OAc)3H，DCM；f) n-BuLi，THF；g)i.EtOH，饱和NH4Cl，AcOH，Zn；ii.2M NaOH；h)NaBH4，MeOH
1.11.1  中间体4
使用一种之前描述的方法制成(见1.1.4)。
1.11.2  中间体28
将3-(叔丁氧基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-羧酸(10g，34.32mmol)分批加入1M溶于四氢呋喃(51.5ml，51.49mmol)的硼烷中，并且将生成的混合物在氮气下于室温搅拌16小时。缓慢加入碳酸氢钠直至停止冒泡。然后将反应物用EtOAc萃取并将有机相用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩得到无色油状的7-(羟基甲基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-羧酸叔丁酯(9.34g，33.67mmol，98％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.49(s，9H)2.84-2.96(m，4H)3.48-3.62(m，4H)4.50-4.59(m，2H)7.12(s，3H)
MS ES-276
1.11.3  中间体29
将二氯甲烷(60mL)中的7-(羟基甲基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-羧酸叔丁酯(19.85g，71.57mmol)和三苯基膦(18.77g，71.57mmol)冷却至0℃，并经滴液漏斗在1h内加入四溴化碳(23.73g，71.57mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液。完全加入后，将混合物升温至室温并搅拌过夜(在该时间后LCMS显示存在大部分产物)。将反应混合物倾入汽油(500mL)中并经硅藻土过滤。将烧瓶中剩余的残余固体用石油醚(3x200mL)研磨并如之前所述过滤。将滤液浓缩并加入二氯甲烷和硅胶。浓缩至干燥后，产物通过用0-30％EtOAc/汽油不连续梯度(产物在10-20％EtOAc时洗脱)洗脱的硅胶干燥快速色谱法纯化得到油状物4，其经刮擦/放入晶种/静置方式结晶得到白色固体状的7-(溴甲基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-羧酸叔丁酯(16.24g，47.73mmol，67％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.48(s，9H)2.85-2.98(m，4H)3.48-3.64(m，4H)4.48-4.59(m，2H)7.08-7.25(m，3H)
MS ES+340 342
1.11.4  中间体30
将7-(溴甲基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-羧酸叔丁酯(10.00g，29.4mmol)悬浮于DMF(30ml)中并加入苯亚磺酸钠(7.24g，44.1mmol)。将反应物在室温搅拌16小时。
将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并用盐水(5x50mL)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥、过滤并在真空下浓缩得到12.097g白色粉末。该白色粉末用***洗涤并过滤得到7-(苯磺酰甲基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-羧酸叔丁酯(8.75g，21.79mmol，74％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.49(s，9H)2.72-2.84(m，2H)2.85-2.94(m，2H)3.41-3.61(m，4H)4.44(s，2H)6.75-7.00(m，2H)7.05(s，1H)7.56(d，J＝7.33Hz，2H)7.68(d，J＝7.58Hz，3H)
MS ES+402
1.11.5  中间体31
将7-(苯磺酰甲基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-羧酸叔丁酯(8.75g，21.79mmol)溶于10ml的DCM/MeOH(9∶1)中并加入4M溶于1，4-二氧杂环己烷(25ml，25mmol)的HCl，并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物在真空下浓缩至干燥得到白色固体状的7-(苯磺酰甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(6.781g，22.50mmol，100％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.02-3.11(m，2H)3.12-3.19(m，2H)3.23-3.30(m，4H)4.49(s，2H)6.97-7.08(m，2H)7.13-7.20(m，1H)7.53-7.63(m，2H)7.66-7.78(m，3H)
MS ES+302
1.11.6  中间体32
将7-(苯磺酰甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(6.78g，22.49mmol)悬浮于CH2Cl2(20mL)中，并加入三乙胺(3.43mL，24.74mmol)和环丁酮(2.52mL，33.70mmol)。将混合物在氮气下搅拌并加入三乙酰氧基硼氢化钠(7.15g，33.70mmol)和乙酸(1.93mL，33.70mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。将混合物用NaOH(2M，aq，50mL)停止反应并分离各相。水相用DCM(3x10mL)萃取，并且将有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩得到无色油状物。将油状物用***研磨得到白色固体状的3-环丁基-7-(苯磺酰甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(5.361g，15.08mmol，67％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.59-1.83(m，2H)1.87-2.02(m，2H)2.05-2.19(m，2H)2.23-2.61(m，4H)2.74-2.97(m，5H)4.44(s，2H)6.78-6.85(m，1H)6.87-6.94(m，1H)6.98-7.07(m，1H)7.49-7.59(m，2H)7.66(s，3H)
MS ES+356
1.11.7  中间体33
向20ml微波小瓶中加入THF(10ml)中的1-(甲磺酰基)-1H-苯并[d][1，2，3]***(0.986g，5.00mmol)和2-(1-丙酰基哌啶-4-基)乙酸(0.996g，5mmol)，得到无色溶液。加入三乙胺(0.976mL，7.00mmol)并将反应物在130℃微波20分钟。TLC 1∶1EtOAc/汽油显示反应完全。将溶剂蒸发并将残余物通过用0-100％的乙酸乙酯/石油醚的硅胶色谱法纯化得到1-(4-(2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-1-基)丙-1-酮(1.1g，3.66mmol，73.2％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28-8.35(m，1H)，8.12-8.19(m，1H)，7.66-7.73(m，1H)，7.50-7.58(m，1H)，3.55-5.00(bm，2H)，3.37-3.44(m，2H)，2.50-3.33(bm，2H)，2.32-2.44(m，3H)，1.89-2.00(m，2H)，1.31-1.45(m，2H)，1.13-1.22(m，3H)
1.11.8  中间体34
将3-环丁基-7-(苯磺酰甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(1.422g，4mmol)在0℃溶于THF(30mL)并逐滴加入正丁基锂(5.00mL的1.6M溶液，8.00mmol)。将反应物升温至室温一小时，然后冷却至-78℃。逐滴加入溶于THF(5mL)的1-(4-(2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-1-基)丙-1-酮(1.201g，4.00mmol)。将反应物在16小时内升至室温。将反应用饱和氯化铵停止，用DCM稀释并用碳酸钠溶液碱化。将水相用二氯甲烷(x3)萃取，干燥并蒸发。残留物经KPNH硅胶小柱纯化得到1-(4-(3-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-2-氧代-3-(苯磺酰基)丙基)哌啶-1-基)丙-1-酮(1.6g，2.98mmol，74.5％产率)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.59-7.72(m，3H)，7.47-7.55(m，2H)，6.96-7.13(m，3H)，4.41(br.s.，1H)，3.86(br.s.，1H)，2.98-3.11(m，1H)，2.76-2.98(m，5H)，2.32-2.70(m，8H)，1.84-2.18(m，5H)，1.51-1.81(m，4H).0.82-1.44(m，7H)
1.11.9  中间体35
将1-(4-(3-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-2-氧代-3-(苯磺酰基)丙基)哌啶-1-基)丙-1-酮(1.6g，2.98mmol)溶于乙醇(50mL)并加入饱和氯化铵和乙酸(3.41mL，59.6mmol)，之后加入锌(1.950g，29.8mmol)，将反应物回流1.5h。LCMS显示反应完全，将反应混合物冷却，用2M NaOH碱化并用二氯甲烷萃取(x3)，干燥并蒸发。将残留物通过用0-100％的乙酸乙酯汽油洗脱的KPNH小柱(55g)纯化得到1-(4-(3-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-基)丙-1-酮(1.1g，2.77mmol，93％产率)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.02-7.12(m，1H)，6.97(br.s.，2H)，4.39-4.52(m，1H)，3.82-3.94(m，1H)，3.67(s，2H)，3.00-3.13(m，1H)，2.77-3.00(m，5H)，2.31-2.69(m，9H)，1.87-2.19(m，5H)，1.59-1.81(m，4H)，0.90-1.15(m，5H)
MS ES+397
1.11.10  化合物36(结构式1)/实施例147
将1-(4-(3-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-基)丙-1-酮(1.1g，2.77mmol)溶于甲醇(30mL)并将硼氢化钠(0.315g，8.32mmol)加入到搅拌的溶液中。将反应物搅拌一小时，之后用2M HCl(10mL)停止反应并蒸发。将残留物溶于二氯甲烷并用2M NaOH碱化，并用更多的二氯甲烷萃取。将萃取液蒸发并将残余物通过用乙酸乙酯/汽油的KPNH硅胶纯化得到固体，其自乙酸乙酯庚烷中重结晶得到作为头批产物(first crop)的1-(4-(3-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-2-羟基丙基)哌啶-1-基)丙-1-酮(.739g，1.854mmol，66.8％产率)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ6.90-7.07(m，3H)，4.42-4.56(m，1H)，3.82-3.98(m，2H)，2.98-3.12(m，1H)，2.79-2.98(m，5H)，2.31-2.77(m，9H)，2.05-2.19(m，2H)，1.89-2.05(m，2H)，1.58-1.89(m，5H)，1.27-1.49(m，2H)，0.86-1.23(m，5H)
MS ES+399
1.12  方案12
该方案可以用于合成实施例化合物175-220，248，230，234，236-239，242-243，245-247，249，252，254-257，259-264，265-276，279-282，284-285，287-293，295-302，309-324并作为用于合成中间体13的备选方法。
Figure BPA00001299835500461
a)H2SO4，KNO3，0℃；b)NH4(HCOO)2，Pd(OH)2；c)HBr，NaNO2；d)Pd(Ph3)4；Zn(CN)2，H2O，DMFe)aq.NaOH，MeCN，EtOH；f)RaCO or RaHCO，NaB(OAc)3H，DCM；g)LiAlH4，THF
1.12.1  中间体39
将1-(4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(100g，411mmol)溶于硫酸(400ml)并将溶液在冰浴中冷却。在20分钟内分批加入硝酸钾(45.7g，452mmol)(未观察到放热，溶液变为浅黄色)。将溶液继续搅拌10分钟，之后通过TLC监测(30％溶于汽油的乙酸乙酯，高锰酸钾染色)到反应完全。将反应混合物边搅拌边缓慢倾入装满冰的2x2升烧杯中。形成浓稠的白色沉淀，并且一旦已经加入约一半的产物溶液时，向烧杯中加入约400ml的DCM来溶解该产物。再向烧杯中另外加入200ml的DCM，并且分离冰冷层并用DCM (1x200ml)萃取所述水层。将合并的有机层用盐水(500ml)洗涤并干燥(MgSO4)，然后在减压条件下移除溶剂。向生成的油状物中加入乙酸乙酯(200ml)，并将产物结晶过夜，然后过滤得到白色固体状的2，2，2-三氟-1-(7-硝基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)乙酮，50g，42％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95-8.16(m，2H)，7.24-7.47(m，1H)，3.62-4.01(m，4H)，2.95-3.32(m，4H)
1.12.2  中间体40
将2，2，2-三氟-1-(7-硝基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)乙酮(50g，174mmol)溶于乙醇(1升)并加入甲酸铵(110g，10当量)，然后加入Pd(OH)2(负载于碳上20％，湿的，2g)。混合物在氮气下剧烈搅拌并通过在热水浴中加温5分钟引发反应。反应混合物开始非常剧烈地冒泡。30分钟后通过tlc(30％EtOAc，汽油)监测反应完全，将混合物经硅藻土过滤并用乙醇洗涤。然后在减压条件下移除乙醇并进行一个水/乙酸乙酯后处理，将合并的有机相干燥(MgSO4)并移除溶剂得到灰白色固体，将该灰白色固体与***一起研磨得到白色固体状的1-(7-氨基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)-2，2，2-三氟乙酮，40g，89％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.82-7.09(m，1H)，6.44-6.61(m，2H)，3.59-3.84(m，4H)，2.66-2.99(m，4H).
1.12.3  中间体41
将1-(7-氨基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(70.3g，272mmol)悬浮于氢溴酸(210ml)中并将混合物在冰盐水浴中冷却，并在20分钟内逐滴加入亚硝酸钠水溶液(20ml)得到亮黄色浓稠的悬浮液。同时在2升的带有冷凝器的2颈烧瓶中将1-(7-氨基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(70.3g，272mmol)溶于氢溴酸(210ml)并将该溶液加热至85℃。然后将重氮盐的悬浮液在20分钟内通过用漏斗分批倾倒加入——每次加入都观察到冒泡。剩余的重氮盐用约20ml的氢溴酸洗去并将溶液在85℃继续搅拌1小时。之后，对在水中停止反应并用DCM萃取的一份等分试样进行的TLC(30％乙酸乙酯/汽油，高锰酸钾染色，无uv)表明起始物质完全转变为所需产物(最高的点)，和一些用高锰酸钾染色时表现出鲜艳颜色的苯酚。1H NMR谱图显示约70％产物+一种其他的杂质，可能是苯酚。将混合物冷却至室温并用水(约600ml)稀释，将混合物用DCM(2x500ml)萃取并将合并的有机层用饱和NaHCO3(400ml)洗涤，干燥(MgSO4)并在减压条件下移除溶剂得到棕色油状物。该物质通过用10-30％溶于汽油的乙酸乙酯洗脱的干燥快速柱色谱法纯化得到白色晶质固体状的1-(7-溴-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(40g，56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.85-7.07(m，1H)，6.40-6.61(m，2H)，3.62-3.87(m，4H)，2.69-3.05(m，4H).
1.12.4  中间体42
将1-(7-溴-4，5--二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(20g，62.1mmol)溶于DMF(150ml)和水(0.50ml)中并加入四(三苯基膦)钯(0)(0.789g，0.683mmol)和二氰基锌(5.04g，43.5mmol)，并将溶液在氮气下加热回流3小时。之后通过tlc(30％EtOAc/汽油，高锰酸钾染色，无uv)发现仍有一些起始物质，因此另外加入500mg的四(三苯基膦)钯(0)并将溶液继续加热一小时，之后反应已经完成。在减压条件下移除大部分DMF，加入饱和的盐水和乙酸乙酯，并分离各层。将有机相用盐水(3x100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并移除溶剂得到深灰棕色油状物。将粗产物通过用30％溶于汽油的乙酸乙酯洗脱的干燥快速柱色谱法纯化得到无色油状的产物，所述产物静置结晶得到白色固体状的3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-腈，12.8g，77％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(s，2H)，7.28(s，1H)，3.57-3.93(m，4H)，2.82-3.30(m，4H).
1.12.5  中间体43
将3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-腈(2g，7.46mmol)溶于乙醇(50ml)和乙腈(10.0ml)并加入2M氢氧化钠水溶液(7.5ml，14.91mmol)，将反应物搅拌30分钟，之后通过TLC(30％EtOAc/汽油)监测反应已完成。在减压条件下移除溶剂，加入水(50ml)和DCM(100ml)并分离各层，将有机层用盐水(50ml)洗涤并干燥(MgSO4)得到无色油状的3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-腈，1.1g，86％。
1H NMR(400MHz，CDCl3) δ7.32-7.48(m，2H)，7.13-7.24(m，1H)，2.80-3.10(m，8H).
1.12.6  中间体44
将3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-腈(8.1g，35.8mmol)溶于THF(50ml)并将该溶液在20分钟内逐滴加入至搅拌的1.0MLiAlH4的THF(35.8ml，35.8mmol)溶液中，将所述混合物在水浴中升温至约30℃。1小时后，通过对用水停止反应并用乙酸乙酯稀释的一份等分试样进行的tlc(10％MeOH/DCM+NH3，水合茚三酮)显示反应完全。因此将溶液在冰浴中冷却并通过逐滴加入饱和Na2SO4停止反应，然后用乙酸乙酯(200ml)稀释，干燥(MgSO4)并将溶液经硅藻土过滤，移除溶剂得到作为蜡状灰白色固体的(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲胺，6.96g，84％。
MS ES+231
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95(s，3H)，3.71(s，2H)，2.75-2.91(m，4H)，2.59-2.75(m，1H)，2.16-2.51(m，4H)，1.89-2.06(m，2H)，1.68-1.88(m，2H)，1.42-1.67(m，2H).
1.13  方案13
该方案适合用于制备实施例化合物221-226，274，294。
Figure BPA00001299835500491
a)S8，吗啉，Ti(OEt)4，60℃，45分钟，然后90℃，30分钟；b)KOH，H2O，乙醇；c)4M溶于二氧杂环己烷的HCl；d)环丁酮，NaBH(OAc)3，Et3N，AcOH，DCM；e)KOH，H2O，乙醇，回流；f) H2SO4，乙醇，回流；g)LiOH，THF，H2O；h)SOCl2，回流；i)胺，吡啶2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺(实施例221)
1.13.1  中间体45
在RT下向7-乙酰基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-羧酸叔丁酯(20.00g，69.12mmol)在吗啉(9.1mL，9.03g，87.12mmol)中的浆液中加入硫粉(3.32g，103.67mmol)。将棕色混合物搅拌5分钟，然后加入乙氧钛(IV)(29.0mL，31.53g，138.24mmol)。将反应物加热至60℃，持续45min，然后加热至90℃，持续30min。LCMS表明反应完全，加入EtOAc(100mL)和盐水(50mL)，将混合物在RT搅拌30min，然后经硅藻土过滤并用EtOAc洗涤固体，将滤液用盐水(2x50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过用10-50％EtOAc/汽油梯度洗脱的Biotage硅胶柱纯化得到棕色胶状的7-(2-吗啉基-2-硫氧乙基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-羧酸叔丁酯(18.60g，47.63mmol，69％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.05-7.21(m，3H)，4.26-4.38(m，4H)，3.64-3.81(m，4H)，3.45-3.64(m，4H)，3.38-3.46(m，2H)，2.78-3.01(m，4H)，1.40-1.58(m，9H)
MS ES+391
1.13.2  中间体46
向7-(2-吗啉基-2-硫氧乙基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-羧酸叔丁酯(45)(18.60g，47.63mmol)的乙醇(200mL)溶液中加入KOH(1M，aq.，95.3mL，95.30mmol)。将混合物在RT搅拌过夜，然后加入另外的KOH(1M，aq.，47.6mL，47.60mmol)并将反应物在RT继续搅拌20h。将反应物倾入水(50mL)中并加入DCM(150mL)。分离各相并用DCM(3x100mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(2x100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过用20-40-60-80-100％EtOAc/汽油分步梯度洗脱的硅胶柱纯化得到浅黄色固体状的7-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-羧酸叔丁酯(13.04g，34.82mmol，73％)。
1H NMR(400MHz，DMSO δ7.03-7.12(m，1H)，6.92-7.03(m，2H)，3.64(s，2H)，3.38-3.57(m，12H)，2.81(d，J＝3.54Hz，4H)，1.33-1.52(m，9H)
MS ES+375
1.13.3  中间体47
将7-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-羧酸叔丁酯(13.00g，34.72mmol)的二氧杂环己烷(100mL)溶液用溶于二氧杂环己烷的HCl(4M，40mL)处理。将反应物用另外的溶于二氧杂环己烷的HCl(4M，25mL)处理并放置过周末。在减压条件下移除溶剂得到定量产率的盐酸盐产物：1-吗啉基-2-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)乙酮盐酸盐(47)，其直接用于下一反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03-9.25(m，2H)，7.09-7.17(m，1H)，6.98-7.09(m，2H)，3.63-3.69(m，2H)，3.38-3.55(m，8H)，2.98-3.22(m，8H)
MS ES+275
1.13.4  中间体48
向1-吗啉基-2-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)乙酮盐酸盐(假定34.72mmol)的DCM(100mL)溶液中加入三乙胺(5.32mL，3.86g，38.19mmol)和环丁酮(3.9mL，3.65g，52.08mmol)。将混合物搅拌5min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(11.04g，52.08mmol)紧接着加入AcOH(1mL)。将混合物在RT搅拌3h，LCMS显示反应完全，将反应混合物倾入NaOH(2M，aq.，100mL)中。分离各相并将水相用DCM(3x50mL)萃取。合并的有机相用盐水(2x50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。通过用1-10％溶于DCM的2％NH3/甲醇洗脱的Biotage硅胶柱纯化。将纯的级分浓缩并通过加入醚使产物结晶得到2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-1-吗啉基乙酮(9.21g，28.04mmol，81％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ6.99-7.07(m，1H)，6.90-6.99(m，2H)，3.63(s，2H)，3.41-3.56(m，8H)，2.65-2.85(m，5H)，2.32(br.s.，4H)，1.92-2.08(m，2H)，1.69-1.85(m，2H)，1.49-1.67(m，2H)
MS ES+329.
1.13.5  中间体49
将2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-1-吗啉基乙酮(5.16g，15.72mmol)和KOH(4M，aq.，19.7mL，78.60mmol)于乙醇(100mL)中的混合物加热回流6h，冷却至RT并搅拌过周末，然后再加热回流7h。将反应混合物浓缩并直接用于酯化反应。
向2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)乙酸钾(49)(假定17.24mmol)的乙醇(200mL)溶液中加入H2SO4(浓的，30mL)。将混合物加热回流并馏出乙醇/水。如需要的话加入另外的乙醇，还有另外的H2SO4(10mL)。当通过LCMS监测反应完全时，将反应混合物倾至冰上并加入DCM(100mL)。加入固体Na2CO3以中和酸并将pH升至约10。将固体过滤掉，并用DCM(200mL)洗涤，分离滤液各相。将水相用DCM(3x100mL)萃取并将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过用0-10％溶于DCM的2％NH3/甲醇洗脱的Biotage硅胶柱纯化得到黄色油状的2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)乙酸乙酯(4.28g，14.89mmol，86％(2步))。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ6.95-7.14(m，3H)，4.07-4.24(m，2H)，3.57(s，2H)，2.80-3.01(m，5H)，2.50(br.s.，4H)，2.06-2.22(m，2H)，1.89-2.03(m，2H)，1.61-1.82(m，2H)，1.17-1.33(m，3H)
MS ES+288.
1.13.6  化合物52/(实施例221)
将2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)乙酸乙酯(1.4g，4.87mmol)用溶于5∶1的THF-水中的氢氧化锂(0.117g，4.87mmol)回流16小时水解。将反应混合物蒸发并与甲苯共沸(x3)得到粗品酸。然后该物质通过与过量亚硫酰氯加热回流转变为酰基氯。将溶剂移除并将残留物与甲苯共沸(x3)得到2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)乙酰氯(51)，其不经纯化直接用于下一步。
将2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)乙酰氯(51)(0.895g，3.2mmol)溶于吡啶(3mL)中并且加入1-甲基-1H吡唑-5-基胺，并且一起搅拌65小时。通过蒸发除去溶剂，并且使残留物在乙酸乙酯和2M NaOH之间分配。将有机萃取物干燥并蒸发，将残余物通过使用0-10％甲醇DCM和氨的硅胶色谱法纯化得到2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺(0.45g，41％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.33-7.44(m，1H)，7.07-7.19(m，3H)，6.18-6.26(m，1H)，3.60-3.74(m，5H)，2.82-3.01(m，5H)，2.52(br.s.，4H)，2.07-2.21(m，2H)，1.87-2.04(m，2H)，1.59-1.83(m，2H)
MS ES+339
1.14  方案14
该方案适合用于制备实施例化合物255，265，277，279，283和286.
Figure BPA00001299835500521
a)DBU，DCM；b)双(三氯甲基)碳酸酯；c)二氟吡咯烷盐酸盐
1.14.1  化合物56/(实施例286)
将双(三氯甲基)碳酸酯(587mg，1.978mmol)溶于20ml二氯甲烷中并将溶液在冰浴中冷却。将(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲胺二盐酸盐(500mg，1.649mmol)悬浮于20ml DCM并加入DBU(1g，6.6mmol)得到无色溶液，将其逐滴加入双(三氯甲基)碳酸酯溶液中。10分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(473mg，3.30mmol)并将溶液升温至室温并搅拌一小时，然后加热回流30分钟。将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，并将有机萃取液干燥并蒸发。残留物通过用带有氨的0-12％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶色谱法纯化得到无色油状物，其通过溶解在乙醇中并加入2M氯化氢***溶液而被转变为盐酸盐。产物用叔丁基甲基醚和乙醇结晶得到白色固体状的N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-3，3-二氟吡咯烷-1-甲酰胺盐酸盐。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.07(s，3H)，4.21(s，2H)，3.42-3.67(m，7H)，3.06-3.17(m，2H)，2.90-3.04(m，2H)，2.61-2.76(m，2H)，2.12-2.39(m，6H)，1.60-1.91(m，2H)
ES+364
1.15  方案15
该方案适合用于制备实施例化合物153，155，231和235。
Figure BPA00001299835500531
a)n-BuLi，THF，-78℃，1.5h，2.BF3-OEt2，-78℃，15min，3.环氧化物，-78℃至rt；b)TMSOTf， CH2Cl2，0℃，1h；c)EtCOCl，Et3N，THF，0℃，15min
1.15.1  中间体57
将乙酸(2mL)在0℃加入到7-溴-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(3.73g，16.50mmol)和环丁酮(6.16mL，82mmol)的二氯甲烷(38mL)溶液中。将混合物在0℃搅拌1小时。在0℃加入三乙酰氧基硼氢化钠(10.49g，49.5mmol)，并将反应混合物缓慢升温至20℃并搅拌16小时。向反应混合物中加入2N NaOH(aq.)(200mL)并将混合物搅拌20分钟。将产物用二氯甲烷(3x150mL)萃取，并在减压条件下移除溶剂。将残余物经一种强阳离子交换小柱(50g)纯化，所述小柱用二氯甲烷上样、用甲醇冲洗并用2M溶于甲醇的氨洗脱。将洗脱的溶剂在减压条件下移除得到白色固体状的7-溴-3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(4.47g，＞90％)。
MS ES+280，282
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.29-7.35(m，1H)，7.23-7.29(m，1H)，7.03-7.09(m，1H)，2.69-2.85(m，5H)，2.32(br.s.，4H)，1.93-2.05(m，2H)，1.68-1.82(m，2H)，1.47-1.65(m，2H)
1.15.2  中间体58
将正丁基锂的正己烷溶液(1.6M，3.35mL)在-78℃加入到7-溴-3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(1.5g)的四氢呋喃(20mL)溶液中。将生成的混合物在-78℃搅拌1.5小时。在-78℃加入醚合三氟化硼(0.68mL)。将生成的混合物在-78℃搅拌15分钟。在-78℃加入1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-羧酸叔丁酯(1.14g)的四氢呋喃(10mL)溶液。将混合物在-78℃搅拌2小时，然后升温至室温，持续16小时。在0℃加入饱和氯化铵水溶液(5.0mL)。将反应混合物在乙酸乙酯和2N NaOH(aq.)之间分配。将有机层用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，并在减压条件下移除溶剂。将残留物通过用15-50％溶于汽油的乙酸乙酯洗脱的碱性硅胶纯化得到白色固体状的4-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.11g，50％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.39-1.49(m，13H)1.58-1.76(m，2H)1.81-1.94(m，2H)2.04-2.16(m，2H)2.34-2.52(m，4H)2.67-2.73(m，2H)2.75-2.95(m，5H)3.01-3.28(m，2H)3.65-3.82(m，2H)4.41(s，1H)6.96-7.13(m，3H)
1.15.3  中间体59
将三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.286mL)在0℃加入到4-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(328mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物在二氯甲烷和2N NaOH(aq.)之间分配。将有机层用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，并在减压条件下移除溶剂得到浅黄色泡沫状的4-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)哌啶-4-醇(231mg，93％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.11-1.38(m，4H)1.41-1.61(m，2H)1.64-1.79(m，2H)1.88-2.00(m，2H)2.20-2.35(m，4H)2.47-2.78(m，12H)3.93(s，1H)6.79-6.96(m，3H)
1.15.4  化合物60/实施例153
将丙酰氯(70μL)在0℃加入到4-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)哌啶-4-醇(230mg)和三乙胺(150μL)的THF(7.5mL)溶液中。将混合物在0℃搅拌15分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和2N NaOH(aq.)之间分配。将有机层用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，并在减压条件下移除溶剂。将残留物通过用25-100％溶于汽油的乙酸乙酯洗脱的碱性硅胶纯化并用乙酸乙酯重结晶得到白色晶体状的1-(4-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮(207mg，76％)。
1.16  方案16
该方案适合用于制备中间体44.
Figure BPA00001299835500551
a)Cl2CHOMe，AlCl3/PhNO2，b)MeONH2，HCl，Na2CO3 c)H2，Pd/C，HCl d)(Boc)2O，Et3N e)1)NaOH 2)环丁酮，AcOH，NaBH(OAc)3 f)2M HCl溶于EtOH
1.16.1  中间体61
在5℃(内部温度)向化合物3-(三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(24.3g，0.10mol)和PhNO2(24mL)的混合物中一次加入AlCl3(26.7g，0.20mol)并搅拌15分钟。在5℃并且在50分钟内，向生成的混合物中逐滴加入Cl2CHOCH3(34.5g，0.30mol)的PhNO2(24mL)溶液并将混合物在室温搅拌8小时。将反应混合物用AcOEt(100mL)稀释并小心地倾入冰(150g)上。将混合物用AcOEt(100mLx2)萃取并用水(50mLx2)洗涤。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将残留物经SiO2(350g)柱色谱法(AcOEt/己烷＝1/20至3/7)纯化得到粗品固体(25.0g)。将得到的固体溶于IPE(30mL)并将己烷(90mL)在50℃边搅拌边逐滴加入至所述溶液中。将混合物冷却至室温并搅拌30分钟。将沉积出的沉淀过滤并洗涤(AcOEt/己烷＝1/5，50mL)得到浅黄色粉末状的3-(三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-醛(20.3g，74.8％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.05-3.10(4H，m)，3.72-3.82(4H，m)，7.31-7.72(2H，m)，9.981(1H，s).MS(POS/ESI)，m/z 272.00(M+1)+.
1.16.2  中间体62
在5℃(内部温度)，向Na2CO3(6.36g，0.060mol)的水(140mL)溶液中逐份加入MeONH2HCl(10.0g，0.120mol)并搅拌30分钟。在5℃向所述混合物中逐滴加入3-(三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-醛(27.1g，0.100mol)的THF(140mL)溶液，并将所述混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用AcOEt(280mL)稀释并将不溶物过滤。分离的水层用AcOEt(140mL)萃取，合并有机层并用盐水(140mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。在减压条件下蒸发溶剂得到黄色油状物(31g)，将其溶于IPE(62mL)，然后在搅拌下滴加己烷(124m)。将出现的沉淀通过过滤收集并用IPE-己烷(1∶2，50mL)洗涤，然后在减压下干燥得到浅黄色粉末状的3-(三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-醛O-甲基肟(23.0g，76.6％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.97-3.02(4H，m)，3.68-3.71(2H，m)，3.76-3.78(2H，m)，3.97(3H，s)，7.13-7.18(1H，m)，7.33-7.36(1H，m)，7.41-7.44(1H，m)，8.03(1H，s).MS(POS/ESI)，m/z 300.98M+.
1.16.3  中间体63
向3-(三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-醛O-甲基肟2(21.0g，0.070mol)的MeOH(420mL)溶液和含水的12N HCl(5.3mL，175mmol)中加入10％Pd/C(湿的50％，2.1g)，并将混合物在室温和大气压下氢化1hr。将催化剂通过过滤移除，并将滤液在减压条件下浓缩。生成的固体用IPE(200mL)处理并通过过滤收集，然后在减压条件下干燥得到白色固体状的1-[3-(三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基]甲胺盐酸盐(20.1g，92.8％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.96-3.02(4H，m)，3.66-3.71(4H，m)，3.96(2H，s)，7.21-7.30(3H，m)，8.33(3H，brs).
1.16.4  中间体64
在5℃(内部温度)，向1-[3-(三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基]甲胺盐酸盐(18.5g，60mmol)的THF(90mL)和水(82mL)的溶液中一次加入(Boc)2O(13.1g，60mmol)，然后在相同的温度滴加8N NaOH(7.5mL，60mL)水溶液。将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物用AcOEt(90mLx2)萃取，并将合并的有机相用盐水(90mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。在减压条件下蒸发溶剂得到浅棕色浆体，将其用己烷(70mL)处理得到白色沉淀。将得到的沉淀通过过滤收集并用己烷(20mL)洗涤，然后在减压条件下干燥得到白色粉末状的{[3-(三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(21.0g，94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46(9H，s)，2.94-2.99(4H，m)，3.67-3.69(2H，m)，3.743.78(2H，m)，4.27-4.29(2H，m)，4.83(1H，brs)，7.06-7.14(3H，m).
1.16.5  中间体65
在5℃(内部温度)，向{[3-(三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(16.8g，45.0mmol)的MeOH(170mL)溶液中加入8N NaOH水溶液(6.2mL，49.5mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。在5℃向生成的混合物中加入AcOH(3.9mL，67.5mmol)、环丁酮(4.7g，67.5mmol)和NaBH(OAc)3(14.3g，67.5mmol)，并将混合物在室温下搅拌3h。向混合物中再次加入环丁酮(4.7g，67.5mmol)和NaBH(OAc)3(14.3g，67.5mmol)，并将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在减压条件下浓缩并将残余物用水(150mL)处理。将水性混合物在冷却下用NaOH水溶液制成碱性(pH＝9)，并用AcOEt(150mLx2)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤并用MgSO4干燥。将溶液置于短的硅胶垫(40g)上并在减压条件下蒸发溶剂。将得到的固体用己烷-IPE(1∶1，100mL)洗涤并通过过滤收集。将固体用己烷(10mL)洗涤并在减压条件下干燥得到白色固体状的[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(12.4g，83.3％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.55-1.75(2H，m)，1.85-1.97(2H，m)，2.03-2.12(2H，m)，2.35-2.50(4H，m)，2.72-2.81(1H，m)，2.87-2.94(4H，m)，4.25-4.27(2H，m)，4.78(1H，brs)，7.01-7.07(3H，m).MS(POS/ESI)，m/z 331.22(M+1)+.
将中间体64(方案17的步骤(e)(1))的苯并氮杂的氮脱保护生成(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55-1.75(2H，m)，1.85-1.97(2H，m)，2.03-2.12(2H，m)，2.35-2.50(4H，m)，2.72-2.81(1H，m)，2.87-2.94(4H，m)，4.25-4.27(2H，m)，4.78(1H，brs)，7.01-7.07(3H，m).
1.16.6  中间体44
将[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(11.6g，35.0mmol)和2M HCl乙醇溶液(87.5mL，175mmol)的混合物升温至50℃，持续30min。将反应混合物在冰水浴中冷却并用IPE(100mL)处理。将沉积的沉淀通过过滤收集并用IPE(20mL)洗涤，然后在减压条件下干燥得到白色粉末状的1-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)甲胺二盐酸盐(9.5g，90.0％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.58-1.74(2H，m)，2.15-2.17(2H，m)，2.49-2.54(2H，m)，2.68-2.71(2H，m)，2.94-3.00(2H，m)，3.50-3.52(4H，m)，3.64-3.66(1H，m)，7.23-7.26(1H，m)，7.33-7.34(2H，m)，8.56(3H，brs)，11.94(1H，brs).MS(POS/ESI)，m/z 231.15(M+1)+.
2.实施例化合物
2.1  实施例1
Figure BPA00001299835500581
3-环丁基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79-8.96(m，1H)，7.56-7.68(m，2H)，7.27-7.34(m，1H)，7.15-7.25(m，1H)，6.11-6.20(m，1H)，4.43-4.55(m，2H)，3.35(s，3H)，2.81-2.96(m，4H)，2.69-2.80(m，1H)，2.34(br.s.，4H)，1.91-2.08(m，2H)，1.70-1.85(m，2H)，1.47-1.67(m，2H)
Mass Spec：ES+339
2.2  实施例2
Figure BPA00001299835500591
N-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.53(m，2H)，7.17-7.35(m，6H)，7.03-7.17(m，1H)，6.13(t，J＝5.43Hz，1H)，3.46(s，2H)，3.31(t，J＝6.32Hz，2H)，2.79-3.03(m，5H)，2.47-2.73(m，5H)，1.85-2.01(m，2H)，1.51-1.76(m，3H)，1.16-1.42(m，3H)，1.01-1.11(m，3H)
Mass Spec：ES+406
2.3  实施例3
Figure BPA00001299835500592
3-乙基-N-(哌啶-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺盐酸盐
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.69-7.78(m，2H)，7.33-7.41(m，1H)，3.76-3.86(m，2H)，3.27-3.49(m，9H)，3.14-3.26(m，2H)，2.94-3.13(m，4H)，1.93-2.09(m，3H)，1.38-1.59(m，5H)
Mass Spec：ES+316
2.4  实施例4
Figure BPA00001299835500593
3-乙基-N-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.08-7.28(m，3H)，3.43-3.53(m，1H)，3.23-3.31(m，1H)，3.11-3.22(m，1H)，3.08(br.s.，1H)，3.01(br.s.，4H)，2.49-2.76(m，8H)，1.95-2.09(m，1H)，1.74-1.91(m，3H)，1.53-1.62(m，1H)，1.25-1.42(m，2H)，1.10-1.19(m，3H)，0.82-0.97(m，1H)
Mass Spec：ES+330
2.5  实施例5
Figure BPA00001299835500601
3-环丁基-N-(哌啶-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，D2O)δ7.43-7.60(m，2H)，7.19-7.34(m，1H)，3.37-3.46(m，1H)，3.24-3.37(m，4H)，3.06-3.21(m，1H)，2.88-3.06(m，7H)，2.73(br.s.，4H)，2.08-2.22(m，1H)，1.87-2.07(m，5H)，1.56-1.80(m，2H)，1.35-1.53(m，2H)
Mass Spec：ES+342
2.6  实施例6
Figure BPA00001299835500602
N-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲基)-3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)
Figure BPA00001299835500603
7.41-7.67(m，2H)，7.00-7.34(m，1H)，4.34-4.66(m，1H)，3.82-4.04(m，1H)，2.92-3.18(m，7H)，2.48-2.84(m，8H)，2.09(s，3H)，1.67-2.00(m，3H)，1.01-1.37(m，5H)
Mass Spec：ES+358
2.7  实施例7
Figure BPA00001299835500604
3-乙基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.52-7.62(m，2H)，7.14-7.28(m，1H)，3.24-3.28(m，1H)，2.94-3.10(m，4H)，2.79-2.94(m，2H)，2.46-2.79(m，6H)，2.17-2.37(m，3H)，1.92-2.14(m，2H)，1.51-1.89(m，4H)，1.23-1.44(m，2H)，1.01-1.22(m，3H)
Mass Spec：ES+330
2.8  实施例8
3-乙基-N-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)
Figure BPA00001299835500611
7.52-7.62(m，2H)，7.15-7.24(m，1H)，3.25-3.29(m，2H)，2.90-3.10(m，6H)，2.53-2.82(m，6H)，2.38-2.45，2H)，1.87-2.08(m，2H)，1.59-1.85(m，3H)，1.23-1.45(m，2H)，0.99-1.23(m，6H)
Mass Spec：ES+344
2.9  实施例9
3-乙基-N-((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.51-7.63(m，2H)，7.16-7.25(m，1H)，3.26(d，J＝6.57Hz，2H)，2.84-3.12(m，6H)，2.48-2.80(m，7H)，2.07-2.30(m，2H)，1.56-1.87(m，3H)，1.22-1.45(m，2H)，0.97-1.21(m，9H)
Mass Spec：ES+358
2.10  实施例10
Figure BPA00001299835500613
N-((1-环丁基哌啶-4-基)甲基)-3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.51-7.63(m，2H)，7.16-7.24(m，1H)，3.24-3.29(m，2H)，2.88-3.10(m，6H)，2.51-2.88(m，7H)，1.99-2.16(m，2H)，1.59-2.00(m，9H)，1.22-1.45(m，2H)，1.05-1.21(m，3H)
Mass Spec：ES+370
2.11  实施例11
Figure BPA00001299835500614
3-环丁基-N-((1-环丁基哌啶-4-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.45-7.68(m，2H)，7.14-7.28(m，1H)，3.25-3.29(m，2H)，2.98(br.s.，6H)，2.78-2.93(m，2H)，2.51(br.s.，4H)，2.03-2.19(m，4H)，1.86-2.03(m，6H)，1.61-1.86(m，7H)，1.25-1.46(m，2H)
Mass Spec：ES+396
2.12  实施例12
Figure BPA00001299835500621
3-乙基-N-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，7.76(d，J＝7.83Hz，2H)，7.65-7.73(m，2H)，7.29-7.41(m，2H)，7.21-7.29(m，1H)，7.00-7.17(m，1H)，2.83-3.02(m，4H)，2.41-2.67(m，8H)，0.95-1.08(m，3H)
Mass Spec：ES+295
2.13  实施例13
Figure BPA00001299835500622
N-苄基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.53-7.69(m，2H)，7.15-7.44(m，6H)，4.49-4.65(m，2H)，2.90-3.08(m，4H)，2.47-2.79(m，6H)，1.04-1.20(m，3H)
Mass Spec：ES+309
2.14  实施例14
Figure BPA00001299835500623
3-乙基-N-苯乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.45-7.64(m，2H)，7.03-7.36(m，6H)，3.48-3.65(m，2H)，2.83-3.07(m，6H)，2.45-2.75(m，6H)，0.98-1.29(m，3H)
Mass Spec：ES+323
2.15  实施例15
Figure BPA00001299835500624
3-乙基-N-(哌啶-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.49(d，1H)，7.76-7.85(m，1H)，7.63-7.69(m，2H)，7.39-7.42，1H)，7.27-7.35(m，1H)，7.19-7.27(m，1H)，4.68(s，2H)，2.92-3.13(m，4H)，2.45-2.81(m，6H)，1.05-1.22(m，3H)
Mass Spec：ES+310
2.16  实施例16
Figure BPA00001299835500631
N-苄基-3-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.65(m，2H)，7.24-7.46(m，5H)，7.10-7.20(m，1H)，6.48(br.s.，1H)，4.35-4.92(m，2H)，3.11-3.27(m，2H)，2.82-3.03(m，8H)
Mass Spec：ES+363
2.17  实施例17
Figure BPA00001299835500632
N-苄基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure BPA00001299835500633
7.49-7.66(m，2H)，7.24-7.45(m，5H)，7.01-7.21(m，1H)，6.51(br.s.，1H)，4.64(d，J＝5.56Hz，2H)，2.97(br.s.，4H)，2.47-2.70(m，4H)，2.36(s，3H)
Mass Spec：ES+295
2.18  实施例18
Figure BPA00001299835500634
N-苄基-3-异丙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.60(m，2H)，7.28-7.41(m，5H)，7.12-7.18(m，1H)，6.37(br.s.，1H)，4.57-4.73(m，2H)，2.85-3.06(m，5H)，2.53-2.74(m，4H)，0.90-1.11(m，6H)
Mass Spec：ES+323
2.19  实施例19
Figure BPA00001299835500635
N-苄基-3-环戊基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.60(m，2H)，7.28-7.44(m，5H)，7.10-7.18(m，1H)，6.33(br.s.，1H)，4.49-4.80(m，2H)，2.91-3.04(m，4H)，2.79-2.91(m，1H)，2.62-2.77(m，4H)，1.80-1.93(m，2H)，1.61-1.76(m，2H)，1.39-1.62(m，4H)
Mass Spec：ES+349
2.20  实施例20
Figure BPA00001299835500641
3-环戊基-N-(吡啶-3-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.52-8.58(m，1H)，8.41-8.49(m，1H)，7.82-7.89(m，1H)，7.67-7.76(m，2H)，7.38-7.46(m，1H)，7.29-7.36(m，1H)，4.60(s，2H)，3.57(br.s.，1H)，3.15-3.27(m，8H)，2.08-2.22(m，2H)，1.61-1.90(m，6H)
Mass Spec：ES+350
2.21  实施例21
Figure BPA00001299835500642
3-环戊基-N-(吡啶-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.80-8.96(m，1H)，8.44-8.56(m，2H)，7.57-7.70(m，2H)，7.24-7.35(m，2H)，7.15-7.24(m，1H)，4.39-4.55(m，2H)，2.90(br.s.，4H)，2.64(br.s.，4H)，1.69-1.88(m，2H)，1.28-1.69(m，6H)
Mass Spec：ES+315
2.22  实施例22
Figure BPA00001299835500643
N-苄基-3-(环丙基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)，7.44-7.57(m，2H)，7.19-7.32(m，3H)，7.18(s，1H)，7.04-7.13(m，1H)，6.37-6.53(m，1H)，4.47-4.63(m，2H)，2.98-3.30(m，8H)，2.63-2.85(m，2H)，0.85-1.10(m，1H)，0.55-0.66(m，2H)，0.12-0.30(m，2H)
Mass Spec：ES+335
2.23  实施例23
Figure BPA00001299835500644
N-苄基-3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.60-7.65(m，2H)，7.29-7.38(m，4H)，7.17-7.28(m，2H)，4.46-4.67(m，2H)，2.90-3.10(m，4H)，2.75-2.91(m，1H)，2.49(br.s.，4H)，2.02-2.21(m，2H)，1.85-2.03(m，2H)，1.58-1.82(m，2H)
Mass Spec：ES+335
2.24  实施例24
Figure BPA00001299835500651
3-环丁基-N-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.54-7.59(m，2H)，7.17-7.22(m，1H)，2.94-3.04(m，4H)，2.91(s，3H)，2.80-2.88(m，1H)，2.49(br.s.，4H)，2.06-2.16(m，2H)，1.88-2.01(m，2H)，1.62-1.79(m，2H)
Mass Spec：ES+259
2.25  实施例25
Figure BPA00001299835500652
3-环丁基-N-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.58(m，2H)，7.09-7.27(m，1H)，3.36-3.49(m，2H)，2.93-3.08(m，4H)，2.74-2.92(m，1H)，2.50(br.s.，4H)，2.02-2.22(m，2H)，1.83-2.05(m，2H)，1.60-1.82(m，2H)，1.12-1.36(m，3H)
Mass Spec：ES+273
2.26  实施例26
Figure BPA00001299835500653
3-环丁基-N-异丙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.57(d，2H)，7.07-7.29(m，1H)，4.07-4.29(m，1H)，2.99(br.s.，4H)，2.78-2.91(m，1H)，2.49(br.s.，4H)，2.03-2.21(m，2H)，1.86-2.03(m，2H)，1.56-1.82(m，2H)，1.15-1.36(m，6H)
Mass Spec：ES+287
2.27  实施例27
Figure BPA00001299835500654
N，3-二环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.46-7.68(m，2H)，7.09-7.29(m，1H)，4.40-4.60(m，1H)，2.91-3.06(m，4H)，2.77-2.91(m，1H)，2.39-2.61(m，4H)，2.28-2.38(m，2H)，2.03-2.19(m，4H)，1.86-2.02(m，2H)，1.60-1.84(m，4H)
Mass Spec：ES+299
2.28  实施例28
Figure BPA00001299835500661
氮杂环丁烷-1-基(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.29-7.41(m，2H)，7.12-7.22(m，1H)，4.18-4.37(m，2H)，3.93-4.13(m，2H)，2.81-2.94(m，4H)，2.68-2.82(m，1H)，2.34(br.s.，4H)，2.18-2.29(m，2H)，2.01(q，J＝7.8Hz，2H)，1.70-1.86(m，2H)，1.49-1.67(m，2H)
Mass Spec：ES+285
2.29  实施例29
Figure BPA00001299835500662
3-环丁基-N-环戊基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.44-7.65(m，2H)，7.11-7.26(m，1H)，4.20-4.41(m，1H)，2.90-3.05(m，4H)，2.76-2.91(m，1H)，2.35-2.61(m，4H)，1.48-2.20(m，14H)
Mass Spec：ES+313
2.30  实施例30
Figure BPA00001299835500663
3-环丁基-N-(环戊基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21-8.48(m，1H)，7.47-7.71(m，2H)，7.07-7.30(m，1H)，3.11-3.22(m，2H)，2.68-2.98(m，4H)，2.22-2.45(m，4H)，2.07-2.21(m，1H)，1.95-2.07(m，2H)，1.72-1.89(m，2H)，1.42-1.71(m，9H)，1.17-1.31(m，2H)
Mass Spec：ES+327
2.31  实施例31
Figure BPA00001299835500664
(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.04-7.42(m，3H)，3.39(br.s.，4H)，2.81-3.13(m，4H)，2.47-2.52(br.s.，4H)，2.10(br.s.，2H)，1.75-1.96(m，6H)，1.53-1.74(m，2H)
Mass Spec：ES+299
2.32  实施例32
Figure BPA00001299835500671
(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)(吗啉基)甲酮
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.06-7.35(m，3H)，3.54-3.85(m，6H)，3.40-3.53(m，2H)，2.97-3.16(m，5H)，2.58-2.83(m，4H)，2.13-2.25(m，2H)，1.98-2.13(m，2H)，1.64-1.86(m，2H)
Mass Spec：ES+315
2.33  实施例33
Figure BPA00001299835500672
(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)(4，4-二氟哌啶-1-基)甲酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.04-7.29(m，3H)，3.57(br.s.，4H)，2.88(br.s.，6H)，2.40(br.s.，3H)，2.02(br.s.，6H)，1.71-1.92(m，2H)，1.50-1.68(m，2H)
Mass Spec：ES+349
2.34  实施例34
Figure BPA00001299835500673
3-环丁基-N-(环己基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.62(m，3H)，7.17-7.23(m，1H)，6.24-6.35(m，1H)，3.72-3.84(m，2H)，3.53-3.65(m，2H)，3.27-3.41(m，3H)，2.92-3.06(m，2H)，2.58-2.73(m，2H)，2.42-2.57(m，2H)，2.22-2.35(m，2H)，1.88-2.00(m，1H)，1.65-1.84(m，6H)，1.54-1.65(m，1H)，1.12-1.33(m，2H)，0.94-1.08(m，2H)
Mass Spec：ES+341
2.35  实施例35
Figure BPA00001299835500674
3-环丁基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18-8.27(m，1H)，7.53-7.63(m，2H)，7.12-7.21(m，1H)，3.78-3.89(m，2H)，3.22-3.31(m，2H)，3.11-3.17(m，2H)，2.75-2.92(m，5H)，2.37(br.s.，4H)，1.95-2.06(m，2H)，1.72-1.86(m，3H)，1.51-1.68(m，4H)，1.10-1.28(m，2H)
Mass Spec：ES+350
2.36  实施例36
Figure BPA00001299835500681
3-环丁基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.49-7.77(m，2H)，7.13-7.39(m，1H)，4.00-4.18(m，1H)，3.84-3.95(m，1H)，3.71-3.82(m，1H)，3.36-3.53(m，2H)，2.93-3.13(m，5H)，2.66(br.s.，4H)，2.11-2.26(m，2H)，1.84-2.11(m，5H)，1.59-1.84(m，3H)
Mass Spec：ES+329
2.37  实施例37
Figure BPA00001299835500682
3-环丁基-N-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，7.74-7.81(m，2H)，7.68-7.73(m，2H)，7.31-7.38(m，2H)，7.23-7.29(m，1H)，7.06-7.13(m，1H)，2.86-2.98(m，4H)，2.72-2.83(m，1H)，2.38(b r.s.，4H)，1.96-2.07(m，2H)，1.73-1.87(m，2H)，1.51-1.68(m，2H)
Mass Spec：ES+321
2.38  实施例38
Figure BPA00001299835500683
3-环丁基-N-苯乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.45-7.59(m，2H)，7.13-7.34(m，6H)，3.52-3.63(m，2H)，2.74-3.04(m，7H)，2.47(br.s.，4H)，2.03-2.17(m，2H)，1.85-2.02(m，2H)，1.60-1.81(m，2H)
Mass Spec：ES+349
2.39  实施例39
Figure BPA00001299835500691
3-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.44-8.51(m，2H)，7.62-7.70(m，2H)，7.36-7.44(m，2H)，7.20-7.29(m，1H)，4.62(s，2H)，3.03(br.s.，4H)，2.56-2.80(m，6H)，1.15(m，3H)
Mass Spec：ES+310
2.40  实施例40
Figure BPA00001299835500692
3-环丁基-N-(吡啶-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.40-8.50(m，2H)，7.58-7.69(m，2H)，7.34-7.45(m，2H)，7.17-7.30(m，1H)，4.61(s，2H)，2.99(br.s.，4H)，2.77-2.90(m，1H)，2.48(br.s.，4H)，2.05-2.17(m，2H)，1.85-2.02(m，2H)，1.60-1.81(m，2H)
Mass Spec：ES+336
2.41  实施例41
Figure BPA00001299835500693
3-乙基-N-(吡啶-3-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.54-8.60(m，1H)，8.42-8.49(m，1H)，7.82-7.92(m，1H)，7.59-7.68(m，2H)，7.39-7.48(m，1H)，7.19-7.29(m，1H)，4.62(s，2H)，2.96-3.10(m，4H)，2.52-2.78(m，6H)，1.07-1.23(m，3H)
Mass Spec：ES+310
2.42  实施例42
Figure BPA00001299835500694
3-环丁基-N-(吡啶-3-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.55(s，1H)，8.37-8.50(m，1H)，7.78-7.94(m，1H)，7.56-7.67(m，2H)，7.35-7.50(m，1H)，7.13-7.31(m，1H)，4.59(s，2H)，2.99(br.s.，4H)，2.77-2.91(m，1H)，2.50(br.s.，4H)，2.05-2.18(m，2H)，1.85-2.03(m，2H)，1.60-1.81(m，2H)
Mass Spec：ES+336
2.43  实施例43
Figure BPA00001299835500701
3-环丁基-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.93(br.s.，1H)，8.78-8.86(m，1H)，8.62-8.72(m，1H)，8.05-8.18(m，1H)，7.29-7.47(m，3H)，4.94(br.s.，2H)，3.64-3.79(m，4H)，3.06-3.22(m，5H)，2.77-2.90(m，2H)，2.31-2.44(m，4H)，1.75-1.99(m，2H)
Mass Spec：ES+350
2.44  实施例44
Figure BPA00001299835500702
N-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.77-7.91(m，1H)，7.53-7.65(m，2H)，7.40-7.52(m，1H)，7.15-7.29(m，1H)，6.53-6.72(m，1H)，4.44(s，2H)，2.98(br.s.，4H)，2.77-2.92(m，1H)，2.50(br.s.，4H)，2.04-2.20(m，2H)，1.84-2.03(m，2H)，1.57-1.82(m，2H)
Mass Spec：ES+351
2.45  实施例45
Figure BPA00001299835500703
3-环丁基-N-(吡啶-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.36-8.55(m，1H)，7.73-7.87(m，1H)，7.55-7.72(m，2H)，7.36-7.51(m，1H)，7.26-7.36(m，1H)，7.16-7.26(m，1H)，4.68(s，2H)，2.99(br.s.，4H)，2.76-2.90(m，1H)，2.49(br.s.，4H)，2.05-2.18(m，2H)，1.86-2.00(m，2H)，1.59-1.82(m，2H)
Mass Spec：ES+336
2.46  实施例46
Figure BPA00001299835500704
3-乙基-N-(2-甲氧基苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.56-7.64(m，2H)，7.16-7.27(m，3H)，6.93-6.99(m，1H)，6.86-6.93(m，1H)，4.56(s，2H)，3.86(s，3H)，2.93-3.06(m，4H)，2.52-2.75(m，6H)，1.07-1.19(m，3H)
Mass Spec：ES+339
2.47  实施例47
Figure BPA00001299835500711
3-乙基-N-(3-甲氧基苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.56-7.65(m，2H)，7.18-7.26(m，2H)，6.88-6.95(m，2H)，6.77-6.85(m，1H)，4.55(s，2H)，3.79(s，3H)，2.89-3.12(m，4H)，2.49-2.79(m，6H)，1.03-1.27(m，3H)
Mass Spec：ES+339
2.48  实施例48
3-乙基-N-(4-甲氧基苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.54-7.64(m，2H)，7.58(none，2H)，7.21-7.31(m，2H)，7.13-7.20(m，1H)，6.81-6.92(m，2H)，4.48(s，2H)，3.75(s，3H)，2.89-3.05(m，4H)，2.48-2.73(m，6H)，1.03-1.19(m，3H)
Mass Spec：ES+336
2.49  实施例49
Figure BPA00001299835500713
3-环丁基-N-(4-甲氧基苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.56(m，2H)，7.24-7.32(m，2H)，7.09-7.18(m，1H)，6.85-6.93(m，2H)，6.29(br.s.，1H)，4.53-4.63(m，2H)，3.81(s，3H)，2.95(br.s.，4H)，2.78(t，J＝7.71Hz，1H)，2.44(br.s.，4H)，2.02-2.15(m，2H)，1.83-1.98(m，2H)，1.57-1.77(m，2H)
Mass Spec：ES+356
2.50  实施例50
Figure BPA00001299835500714
4-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97-8.08(m，2H)，7.49-7.62(m，2H)，7.38-7.47(m，2H)，7.11-7.21(m，1H)，6.25-6.59(m，1H)，4.63-4.79(m，2H)，3.92(s，3H)，2.97(br.s.，4H)，2.72-2.85(m，1H)，2.45(br.s.，4H)，2.01-2.16(m，2H)，1.82-1.97(m，2H)，1.55-1.78(m，2H)
Mass Spec：ES+393
2.51  实施例51
Figure BPA00001299835500721
4-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺基)甲基)苯甲酸
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.89-7.96(m，2H)，7.65-7.71(m，2H)，7.32-7.39(m，2H)，7.23-7.31(m，1H)，4.60(s，2H)，3.11(br.s.，4H)，2.91(br.s.，4H)，2.09-2.32(m，4H)，1.67-1.88(m，2H)
Mass Spec：ES+379
2.52  实施例52
Figure BPA00001299835500722
1-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-羰基)哌啶-4-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.03-7.31(m，7H)，4.49-4.75(m，2H)，3.78(br.s.，2H)，2.77-3.03(m，5H)，2.34-2.62(m，4H)，2.04-2.19(m，2H)，1.84-2.02(m，2H)，1.57-1.82(m，2H)
Mass Spec：ES+356
2.53  实施例53
Figure BPA00001299835500723
3-环丁基-N-(4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85-9.13(m，1H)，8.28-8.53(m，1H)，7.68-7.89(m，2H)，7.54-7.71(m，2H)，7.29-7.47(m，2H)，7.08-7.28(m，1H)，4.42-4.59(m，2H)，2.88(br.s.，4H)，2.71-2.83(m，4H)，2.36(br.s.，4H)，1.94-2.06(m，2H)，1.72-1.87(m，2H)，1.50-1.68(m，2H)
Mass Spec：ES+392
2.54  实施例54
Figure BPA00001299835500731
N-(2-溴苄基)-3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.62(m，4H)，7.28-7.34(m，1H)，7.12-7.21(m，2H)，6.57(br.s.，1H)，4.65-4.79(m，2H)，2.90-3.07(m，4H)，2.74-2.86(m，1H)，2.47(br.s.，4H)，2.03-2.15(m，2H)，1.87-2.00(m，2H)，1.55-1.78(m，2H)
Mass Spec：ES+413，415
2.55  实施例55
Figure BPA00001299835500732
N-(2-氰基苄基)-3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.74(m，5H)，7.33-7.43(m，1H)，7.11-7.19(m，1H)，6.72-6.90(m，1H)，4.73-4.89(m，2H)，2.96(br.s.，4H)，2.70-2.84(m，1H)，2.44(br.s.，4H)，2.01-2.14(m，2H)，1.82-1.99(m，2H)，1.56-1.79(m，2H)
Mass Spec：ES+360
2.56  实施例56
Figure BPA00001299835500733
3-乙基-N-(2-(三氟甲基)苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.68-7.74(m，1H)，7.62-7.68(m，2H)，7.50-7.62(m，2H)，7.39-7.48(m，1H)，7.19-7.27(m，1H)，4.75-4.81(m，2H)，3.01(br.s.，4H)，2.54-2.75(m，6H)，1.09-1.17(m，3H)
Mass Spec：ES+377
2.57  实施例57
Figure BPA00001299835500734
3-环丁基-N-(2-(三氟甲基)苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.67-7.73(m，1H)，7.62-7.67(m，2H)，7.50-7.61(m，2H)，7.38-7.47(m，1H)，7.18-7.25(m，1H)，4.74-4.81(m，2H)，2.98(d，J＝4.04Hz，4H)，2.76-2.90(m，1H)，2.48(br.s.，4H)，2.05-2.16(m，2H)，1.86-2.00(m，2H)，1.59-1.78(m，2H)
Mass Spec：ES+403
2.58  实施例58
3-乙基-N-(3-(三氟甲基)苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.58-7.68(m，4H)，7.49-7.58(m，2H)，7.18-7.26(m，1H)，4.63(s，2H)，3.00(br.s.，4H)，2.54-2.75(m，6H)，1.06-1.19(m，3H)
Mass Spec：ES+377
2.59  实施例59
Figure BPA00001299835500742
3-环丁基-N-(3-(三氟甲基)苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.58-7.68(m，4H)，7.49-7.58(m，2H)，7.17-7.25(m，1H)，4.62(s，2H)，2.98(br.s.，4H)，2.77-2.91(m，1H)，2.49(br.s.，4H)，2.03-2.18(m，2H)，1.85-2.01(m，2H)，1.60-1.80(m，2H)
Mass Spec：ES+403
2.60  实施例60
Figure BPA00001299835500743
3-乙基-N-(4-(三氟甲基)苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，7.74-7.81(m，2H)，7.68-7.73(m，2H)，7.31-7.38(m，2H)，7.23-7.29(m，1H)，7.06-7.13(m，1H)，2.86-2.98(m，4H)，2.72-2.83(m，1H)，2.38(br.s.，4H)，1.96-2.07(m，2H)，1.73-1.87(m，2H)，1.51-1.68(m，2H)
Mass Spec：ES+377
2.61  实施例61
Figure BPA00001299835500751
3-环丁基-N-(4-(三氟甲基)苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.58-7.66(m，4H)，7.48-7.57(m，2H)，7.17-7.25(m，2H)，4.63(s，2H)，2.98(br.s.，4H)，2.76-2.89(m，1H)，2.48(br.s.，4H)，2.04-2.17(m，2H)，1.86-2.01(m，2H)，1.60-1.78(m，2H)
Mass Spec：ES+403
2.62  实施例62
Figure BPA00001299835500752
N-(2-氯苄基)-3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.58-7.69(m，2H)，7.34-7.44(m，2H)，7.19-7.32(m，3H)，4.65(s，2H)，3.01(br.s.，4H)，2.54-2.77(m，6H)，1.08-1.19(m，3H)
Mass Spec：ES+343
2.63  实施例63
Figure BPA00001299835500753
N-(2-氯苄基)-3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.59-7.67(m，2H)，7.34-7.43(m，2H)，7.17-7.31(m，3H)，4.65(s，2H)，2.90-3.05(m，4H)，2.76-2.88(m，1H)，2.47(br.s.，4H)，2.04-2.16(m，2H)，1.86-2.00(m，2H)，1.61-1.78(m，2H)
Mass Spec：ES+369
2.64  实施例64
Figure BPA00001299835500754
N-(3-氯苄基)-3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.58-7.66(m，2H)，7.18-7.40(m，5H)，4.54(s，2H)，3.01(br.s.，4H)，2.54-2.75(m，6H)，1.09-1.18(m，3H)
Mass Spec：ES+343
2.65  实施例65
Figure BPA00001299835500761
N-(3-氯苄基)-3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.57-7.65(m，2H)，7.15-7.37(m，5H)，4.56(s，2H)，2.89-3.04(m，4H)，2.75-2.87(m，1H)，2.46(br.s.，4H)，2.02-2.15(m，2H)，1.84-2.00(m，2H)，1.58-1.78(m，2H)
Mass Spec：ES+369
2.66  实施例66
Figure BPA00001299835500762
N-(4-氯苄基)-3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.57-7.64(m，2H)，7.27-7.36(m，4H)，7.16-7.23(m，1H)，4.52(s，2H)，2.90-3.04(m，4H)，2.53-2.72(m，6H)，1.06-1.16(m，3H)
Mass Spec：ES+343
2.67  实施例67
Figure BPA00001299835500763
N-(4-氯苄基)-3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.55-7.64(m，2H)，7.27-7.37(m，4H)，7.17-7.24(m，1H)，4.53(s，2H)，2.98(br.s.，4H)，2.76-2.89(m，1H)，2.48(br.s.，4H)，2.02-2.17(m，2H)，1.86-2.00(m，2H)，1.58-1.80(m，2H)
Mass Spec：ES+369
2.68  实施例68
Figure BPA00001299835500764
N-(3-(1H-1，2，4-***-1-基)苄基)-3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BPA00001299835500771
9.28(s，1H)，8.95-9.07(m，1H)，8.17-8.28(m，1H)，7.82(s，1H)，7.70-7.78(m，1H)，7.62-7.70(m，2H)，7.47-7.56(m，1H)，7.32-7.42(m，1H)，7.16-7.26(m，1H)，4.50-4.60(m，2H)，2.89(br.s.，4H)，2.71-2.82(m，1H)，2.36(br.s.，4H)，2.01(d，J＝6.57Hz，2H)，1.71-1.89(m，2H)，1.50-1.69(m，2H)
Mass Spec：ES+402
2.69  实施例69
3-环丁基-N-(3-(噻唑-2-基)苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.95(s，1H)，7.81-7.88(m，2H)，7.61-7.66(m，2H)，7.58-7.61(m，1H)，7.43-7.50(m，2H)，7.18-7.25(m，1H)，4.64(s，2H)，2.98(br.s.，4H)，2.77-2.89(m，1H)，2.48(br.s.，4H)，2.05-2.16(m，2H)，1.87-2.00(m，2H)，1.62-1.78(m，2H)
Mass Spec：ES+418
2.70  实施例70
Figure BPA00001299835500773
N-(3-((1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85-8.97(m，1H)，7.76-7.85(m，1H)，7.58-7.68(m，2H)，7.39-7.49(m，1H)，7.13-7.32(m，4H)，7.03-7.10(m，1H)，6.21-6.34(m，1H)，5.31(s，2H)，4.35-4.51(m，2H)，2.68-3.04(m，5H)，2.37(br.s.，4H)，1.94-2.10(m，2H)，1.71-1.89(m，2H)，1.49-1.69(m，2H)
Mass Spec：ES+415
2.71  实施例71
Figure BPA00001299835500774
N-((1H-吲哚-2-基)甲基)-3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.63(br.s.，3H)，7.41-7.48(m，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.16-7.24(m，1H)，7.01-7.08(m，1H)，6.92-6.99(m，1H)，6.34(s，1H)，4.70(s，2H)，2.98(br.s.，4H)，2.80-2.92(m，1H)，2.51(br.s.，4H)，2.05-2.17(m，2H)，1.88-2.01(m，2H)，1.60-1.79(m，2H)
Mass Spec：ES+374
2.72  实施例72
Figure BPA00001299835500781
N-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.61-7.67(m，1H)，7.53-7.58(m，2H)，7.32-7.36(m，1H)，7.24(s，1H)，7.13-7.17(m，1H)，7.07-7.12(m，1H)，6.97-7.04(m，1H)，4.73(s，2H)，2.93(br.s.，4H)，2.75-2.85(m，1H)，2.44(br.s.，4H)，2.02-2.13(m，2H)，1.85-1.98(m，2H)，1.60-1.76(m，2H)
Mass Spec：ES+374
2.73  实施例73
3-环丁基-N-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.79-7.85(m，1H)，7.57-7.62(m，2H)，7.45-7.51(m，1H)，7.36-7.44(m，1H)，7.15-7.21(m，1H)，7.08-7.15(m，1H)，4.02(s，3H)，2.89-3.01(m，4H)，2.76-2.87(m，1H)，2.46(br.s.，4H)，2.03-2.15(m，2H)，1.84-2.01(m，2H)，1.61-1.78(m，2H)
Mass Spec：ES+389
2.74  实施例74
Figure BPA00001299835500783
N-((1H-吲哚-5-基)甲基)-3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.58-7.64(m，2H)，7.53(s，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.17-7.24(m，2H)，7.09-7.15(m，1H)，6.38-6.43(m，1H)，4.63(s，3H)，2.97(br.s.，4H)，2.78-2.88(m，1H)，2.47(br.s.，4H)，2.05-2.15(m，2H)，1.86-2.00(m，2H)，1.62-1.77(m，2H)
Mass Spec：ES+374
2.75  实施例75
Figure BPA00001299835500791
3-环丁基-N-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.56-7.64(m，2H)，7.52(br.s.，1H)，7.29-7.36(m，1H)，7.19(m，2H)，7.09-7.14(m，1H)，6.34-6.41(m，1H)，4.64(s，2H)，3.79(s，3H)，2.91-3.03(m，4H)，2.76-2.89(m，1H)，2.47(br.s.，4H)，2.04-2.15(m，2H)，1.86-1.99(m，2H)，1.60-1.77(m，2H)
Mass Spec：ES+388
2.76  实施例76
3-环丁基-N-((1-甲基-1H-吲哚-6-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85-8.98(m，1H)，7.60-7.70(m，2H)，7.44-7.53(m，1H)，7.36(s，1H)，7.25-7.31(m，1H)，7.15-7.23(m，1H)，6.98-7.08(m，1H)，6.34-6.42(m，1H)，4.52-4.64(m，2H)，3.78(s，3H)，2.87(br.s.，4H)，2.67-2.80(m，1H)，2.34(br.s.，4H)，1.96-2.10(m，2H)，1.69-1.86(m，2H)，1.48-1.69(m，2H)
Mass Spec：ES+388
2.77  实施例77
Figure BPA00001299835500793
3-环丁基-N-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.80-8.94(m，1H)，7.58-7.74(m，2H)，7.27-7.37(m，2H)，7.15-7.23(m，1H)，7.06-7.14(m，1H)，6.91-6.99(m，1H)，6.52-6.60(m，1H)，4.66-4.77(m，2H)，3.35(s，3H)，2.87(br.s.，4H)，2.75(br.s.，1H)，2.26-2.42(m，4H)，1.94-2.07(m，2H)，1.71-1.86(m，2H)，1.50-1.66(m，2H)
Mass Spec：ES+388
2.78  实施例78
Figure BPA00001299835500794
N-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.92-7.98(m，2H)，7.65-7.70(m，2H)，7.47-7.54(m，1H)，7.38-7.45(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，4.96(s，2H)，2.96-3.06(m，4H)，2.81-2.91(m，1H)，2.51(br.s.，4H)，2.07-2.17(m，2H)，1.88-2.02(m，2H)，1.62-1.79(m，2H)
Mass Spec：ES+392
2.79  实施例79
Figure BPA00001299835500801
3-环丁基-N-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.93-9.05(m，1H)，7.62-7.71(m，2H)，7.55-7.61(m，1H)，7.49-7.55(m，1H)，7.13-7.29(m，3H)，4.69-4.82(m，2H)，3.32(s，3H)，2.88(br.s.，4H)，2.70-2.82(m，1H)，2.35(br.s.，4H)，1.93-2.07(m，2H)，1.70-1.86(m，2H)，1.48-1.68(m，2H)
Mass Spec：ES+389
2.80  实施例80
Figure BPA00001299835500802
N-((1H-苯并[d1咪唑-2-基)甲基)-3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.63-7.78(m，2H)，7.52(br.s.，2H)，7.13-7.31(m，4H)，4.81(s，2H)，2.99(br.s.，4H)，2.77-2.91(m，1H)，2.50(br.s.，4H)，2.05-2.19(m，2H)，1.84-2.03(m，2H)，1.58-1.81(m，2H)
Mass Spec：ES+375
2.81  实施例81
Figure BPA00001299835500803
3-环丁基-N-(咪唑[1，2-a]吡啶-6-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89-9.00(m，1H)，8.46(s，1H)，7.95(s，1H)，7.59-7.70(m，2H)，7.49-7.57(m，2H)，7.16-7.26(m，2H)，4，38-4.52(m，2H)，2.88(br.s.，4H)，2.70-2.81(m，1H)，2.35(br.s.，4H)，1.93-2.07(m，2H)，1.70-1.86(m，2H)，1.47-1.68(m，2H)
Mass Spec：ES+375
2.82  实施例82
Figure BPA00001299835500811
3-环丁基-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.57-7.62(m，2H)，7.53(s，1H)，7.17-7.22(m，1H)，6.99(s，1H)，4.45(s，2H)，3.68(s，3H)，2.98(br.s.，4H)，2.78-2.89(m，1H)，2.48(br.s.，4H)，2.05-2.18(m，2H)，1.87-2.01(m，2H)，1.62-1.78(m，2H)
Mass Spec：ES+338
2.83  实施例83
Figure BPA00001299835500812
3-环丁基-N-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.58-7.64(m，2H)，7.18-7.25(m，1H)，6.12(s，1H)，4.55(s，2H)，2.99(br.s.，4H)，2.81-2.93(m，1H)，2.44-2.61(m，4H)，2.39(s，3H)，2.06-2.18(m，2H)，1.88-2.02(m，2H)，1.63-1.79(m，2H)
Mass Spec：ES+340
2.84  实施例84
Figure BPA00001299835500813
3-环丁基-N-((5-(噻吩-2-基)异噁唑-3-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.60-7.66(m，3H)，7.56-7.59(m，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.14-7.19(m，1H)，6.60(s，1H)，4.63(s，2H)，2.99(br.s.，4H)，2.81-2.92(m，1H)，2.51(br.s.，4H)，2.07-2.17(m，2H)，1.88-2.01(m，2H)，1.60-1.79(m，2H)
Mass Spec：ES+408
2.85  实施例85
Figure BPA00001299835500821
3-环丁基-N-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.94-8.01(m，2H)，7.61(br.s.，2H)，7.41-7.52(m，3H)，7.15-7.24(m，1H)，4.46(s，2H)，2.98(br.s.，4H)，2.78-2.91(m，1H)，2.47(s，7H)，2.05-2.17(m，2H)，1.86-2.01(m，2H)，1.60-1.79(m，2H)
Mass Spec：ES+416
2.86  实施例86
Figure BPA00001299835500822
3-环丁基-N-(噻唑-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.21-9.33(m，1H)，7.69-7.78(m，1H)，7.58-7.70(m，3H)，7.18-7.28(m，1H)，4.67-4.79(m，2H)，2.89(br.s.，4H)，2.78(br.s.，1H)，2.37(br.s.，4H)，1.94-2.08(m，2H)，1.70-1.87(m，2H)，1.46-1.69(m，2H)
Mass Spec：ES+342
2.87  实施例87
Figure BPA00001299835500823
3-环丁基-N-(噻吩-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.55-7.62(m，2H)，7.25-7.29(m，1H)，7.16-7.22(m，1H)，7.01-7.04(m，1H)，6.91-6.96(m，1H)，4.71(s，2H)，2.92-3.02(m，4H)，2.77-2.88(m，1H)，2.47(br.s.，4H)，2.05-2.15(m，2H)，1.86-2.00(m，2H)，1.61-1.77(m，2H)
Mass Spec：ES+341
2.88  实施例88
Figure BPA00001299835500824
3-环丁基-N-(噻吩-3-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.55-7.63(m，2H)，7.33-7.37(m，1H)，7.22-7.27(m，1H)，7.17-7.22(m，1H)，7.06-7.11(m，1H)，4.55(s，2H)，2.97(br.s.，4H)，2.77-2.87(m，1H)，2.38-2.58(m，4H)，2.02-2.16(m，2H)，1.86-2.00(m，2H)，1.59-1.78(m，2H)
Mass Spec：ES+341
2.89  实施例89
Figure BPA00001299835500831
3-环丁基-N-(呋喃-3-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.54-7.61(m，2H)，7.47(s，1H)，7.43(s，1H)，7.15-7.24(m，1H)，6.45(s，1H)，4.39(s，2H)，2.97(br.s.，4H)，2.77-2.88(m，1H)，2.47(br.s.，4H)，2.04-2.15(m，2H)，1.87-2.00(m，2H)，1.61-1.78(m，2H)
Mass Spec：ES+325
2.90  实施例90
3-环丁基-N-((2-甲基呋喃-3-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60-8.73(m，1H)，7.55-7.64(m，2H)，7.37-7.44(m，1H)，7.15-7.23(m，1H)，6.31-6.38(m，1H)，4.15-4.25(m，2H)，2.87(br.s.，5H)，2.22-2.45(m，7H)，1.94-2.07(m，2H)，1.72-1.87(m，2H)，1.48-1.67(m，2H)
Mass Spec：ES+339
2.91  实施例91
Figure BPA00001299835500833
3-环丁基-N-((2，5-二甲基呋喃-3-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58-8.65(m，1H)，7.54-7.62(m，2H)，7.15-7.20(m，1H)，5.93(s，1H)，4.10-4.15(m，2H)，2.82-2.90(m，4H)，2.72-2.79(m，1H)，2.34(br.s.，4H)，2.21(s，3H)，2.16(s，3H)，1.96-2.05(m，2H)，1.72-1.84(m，2H)，1.51-1.66(m，2H)
Mass Spec：ES+353
2.92  实施例92
Figure BPA00001299835500841
3-环丁基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95-9.04(m，1H)，7.57-7.67(m，2H)，7.18-7.25(m，1H)，7.13-7.18(m，1H)，6.48-6.53(m，1H)，4.46-4.56(m，2H)，2.88(br.s.，4H)，2.70-2.82(m，1H)，2.26-2.43(m，4H)，2.00(br.s.，2H)，1.70-1.88(m，2H)，1.49-1.67(m，2H)
Mass Spec：ES+393
2.93  实施例93
Figure BPA00001299835500842
3-环丁基-N-((2，5-二甲基噁唑-4-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65-8.75(m，1H)，7.54-7.66(m，2H)，7.12-7.22(m，1H)，4.15-4.25(m，2H)，2.81-2.93(m，4H)，2.69-2.80(m，1H)，2.22-2.43(m，10H)，1.94-2.07(m，2H)，1.71-1.86(m，2H)，1.50-1.67(m，2H)
Mass Spec：ES+354
2.94  实施例94
Figure BPA00001299835500843
3-环丁基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.54-7.59(m，3H)，7.45(s，1H)，7.16-7.22(m，1H)，4.39(s，2H)，3.84(s，3H)，2.97(br.s.，4H)，2.77-2.89(m，1H)，2.47(br.s.，4H)，2.05-2.15(m，2H)，1.87-2.00(m，2H)，1.62-1.78(m，2H)
Mass Spec：ES+339
2.95  实施例95
Figure BPA00001299835500844
3-环丁基-N-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.62-8.72(m，1H)，7.55-7.65(m，3H)，7.34(s，1H)，7.14-7.20(m，1H)，4.21-4.31(m，2H)，4.00-4.12(m，2H)，2.80-2.91(m，4H)，2.68-2.79(m，1H)，2.33(br.s.，4H)，1.94-2.05(m，2H)，1.70-1.84(m，2H)，1.49-1.66(m，2H)，1.32(t，3H)
Mass Spec：ES+353
2.96  实施例96
Figure BPA00001299835500851
3-环丁基-N-((1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39-8.50(m，1H)，7.53-7.63(m，2H)，7.12-7.21(m，1H)，4.12-4.22(m，2H)，3.35(s，3H)，2.80-2.92(m，4H)，2.67-2.79(m，1H)，2.33(br.s.，4H)，2.20(s，3H)，2.10(s，3H)，1.94-2.05(m，2H)，1.70-1.84(m，2H)，1.47-1.67(m，2H)
Mass Spec：ES+367
2.97  实施例97
Figure BPA00001299835500852
3-环丁基-N-((1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54-8.65(m，1H)，7.52-7.65(m，2H)，7.25(s，1H)，7.12-7.21(m，1H)，4.16-4.26(m，2H)，3.34(s，3H)，2.86(br.s.，4H)，2.68-2.79(m，1H)，2.39(br.s.，4H)，2.19-2.25(m，3H)，1.94-2.07(m，2H)，1.69-1.85(m，2H)，1.50-1.67(m，2H)
Mass Spec：ES+353
2.98  实施例98
Figure BPA00001299835500853
3-环丁基-N-((1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54-8.63(m，1H)，7.54-7.66(m，2H)，7.46(s，1H)，7.13-7.20(m，1H)，4.16-4.26(m，2H)，3.69(s，3H)，2.81-2.95(m，4H)，2.68-2.80(m，1H)，2.24-2.43(m，4H)，2.09(s，3H)，1.94-2.06(m，2H)，1.71-1.85(m，2H)，1.49-1.67(m，2H)
Mass Spec：ES+353
2.99  实施例99
3-环丁基-N-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53-8.64(m，1H)，7.57-7.66(m，2H)，7.51(s，1H)，7.17(d，J＝7.58Hz，1H)，4.18-4.26(m，2H)，3.92-4.03(m，2H)，2.87(br.s.，4H)，2.70-2.81(m，1H)，2.27-2.43(m，4H)，2.13(s，3H)，1.95-2.07(m，2H)，1.78(br.s.，2H)，1.49-1.68(m，2H)，1.26-1.34(m，3H)
Mass Spec：ES+367
2.100  实施例100
3-环丁基-N-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.82-8.93(m，1H)，7.55-7.70(m，2H)，7.29-7.38(m，1H)，7.15-7.23(m，1H)，6.09-6.18(m，1H)，4.46-4.55(m，2H)，4.09-4.19(m，2H)，2.81-2.95(m，4H)，2.68-2.80(m，1H)，2.34(br.s.，4H)，1.93-2.10(m，2H)，1.70-1.85(m，2H)，1.49-1.67(m，2H)，1.24-1.34(m，3H)
Mass Spec：ES+353
2.101  实施例101
Figure BPA00001299835500863
3-环丁基-N-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.77-8.89(m，1H)，7.54-7.71(m，2H)，7.17-7.27(m，1H)，5.92(s，1H)，4.36-4.49(m，2H)，3.71(s，3H)，2.89(br.s.，4H)，2.70-2.83(m，1H)，2.34(br.s.，4H)，1.96-2.11(m，5H)，1.80(br.s.，2H)，1.49-1.69(m，2H)
Mass Spec：ES+353
2.102  实施例102
Figure BPA00001299835500871
N-((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.76-8.92(m，1H)，7.58-7.65(m，2H)，7.49(s，1H)，7.17-7.22(m，1H)，4.47-4.54(m，2H)，3.84(s，3H)，2.88(br.s.，4H)，2.70-2.81(m，1H)，2.34(br.s.，4H)，1.95-2.07(m，2H)，1.78(br.s.，2H)，1.51-1.67(m，2H)
Mass Spec：ES+373
2.103  实施例103
Figure BPA00001299835500872
3-环丁基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.70-8.82(m，1H)，7.50-7.70(m，3H)，7.12-7.24(m，1H)，6.07-6.14(m，1H)，4.32-4.44(m，2H)，3.78(s，3H)，2.66-2.98(m，5H)，2.24-2.44(m，4H)，2.01(b r.s.，2H)，1.79(br.s.，2H)，1.48-1.69(m，2H)
Mass Spec：ES+339
2.104  实施例104
Figure BPA00001299835500873
3-环丁基-N-(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45-8.61(m，1H)，7.53-7.67(m，3H)，7.11-7.21(m，1H)，6.08-6.19(m，1H)，5.13-5.26(m，1H)，3.99-4.10(m，2H)，2.86(br.s.，4H)，2.66-2.78(m，1H)，2.33(br.s.，4H)，1.98(d，J＝7.33Hz，2H)，1.70-1.84(m，2H)，1.48-1.66(m，2H)，1.39-1.47(m，3H)，1.33(m，3H)
Mass Spec：ES+367
2.105  实施例105
Figure BPA00001299835500874
3-环丁基-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69-8.84(m，1H)，7.55-7.70(m，3H)，7.13-7.23(m，1H)，6.06-6.16(m，1H)，4.33-4.46(m，2H)，4.02-4.11(m，2H)，2.87(br.s.，4H)，2.69-2.82(m，1H)，2.35(br.s.，4H)，1.93-2.09(m，2H)，1.70-1.87(m，2H)，1.48-1.68(m，2H)，1.28-1.39(m，3H)
Mass Spec：ES+353
2.106  实施例106
Figure BPA00001299835500881
N-((4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.64-8.75(m，1H)，7.95(s，1H)，7.58-7.69(m，2H)，7.14-7.22(m，1H)，4.37-4.48(m，2H)，3.99-4.12(m，2H)，2.87(br.s.，5H)，2.36(br.s.，4H)，1.95-2.07(m，2H)，1.79(br.s.，2H)，1.48-1.68(m，2H)，1.28-1.39(m，3H)
Mass Spec：ES+387
2.107  实施例107
3-环丁基-N-((1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.67-8.80(m，1H)，7.55-7.68(m，2H)，7.13-7.25(m，1H)，5.90(s，1H)，4.24-4.36(m，2H)，3.63(s，3H)，2.70-2.81(m，1H)，2.88(br.s.，4H)，2.34(br.s.，4H)，2.19(s，3H)，2.02(br.s.，2H)，1.79(br.s.，2H)，1.60(br.s.，2H)
Mass Spec：ES+353
2.108  实施例108
Figure BPA00001299835500883
3-环丁基-N-((1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.77-8.86(m，1H)，7.58-7.70(m，2H)，7.36-7.55(m，5H)，7.14-7.23(m，1H)，6.26-6.33(m，1H)，4.36-4.49(m，2H)，3.80(s，3H)，2.87(br.s.，4H)，2.68-2.79(m，1H)，2.34(br.s.，4H)，1.93-2.08(m，2H)，1.70-1.86(m，2H)，1.49-1.67(m，2H)
Mass Spec：ES+415
2.109  实施例109
3-环丁基-N-((1-甲基-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.87-8.97(m，1H)，7.58-7.69(m，2H)，7.37-7.44(m，1H)，7.30-7.37(m，1H)，7.17-7.26(m，1H)，7.00-7.08(m，1H)，6.49(s，1H)，4.45-4.57(m，2H)，3.83(s，3H)，2.88(br.s.，4H)，2.70-2.82(m，1H)，2.35(br.s.，4H)，1.93-2.08(m，2H)，1.70-1.88(m，2H)，1.49-1.68(m，2H)
Mass Spec：ES+421
2.110  实施例110
Figure BPA00001299835500892
3-环丁基-N-((3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.55-7.60(m，2H)，7.47-7.55(m，2H)，7.37-7.47(m，3H)，7.16-7.22(m，1H)，4.43(s，2H)，2.91-3.03(m，4H)，2.77-2.88(m，1H)，2.38-2.56(m，4H)，2.27-2.35(m，6H)，2.05-2.16(m，2H)，1.86-1.99(m，2H)，1.60-1.78(m，2H)
Mass Spec：ES+429
2.111  实施例111
Figure BPA00001299835500893
3-环丁基-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.51-7.60(m，2H)，7.11-7.25(m，1H)，6.56-6.66(m，1H)，6.02-6.09(m，1H)，5.91-5.99(m，1H)，4.53(s，2H)，3.61(s，3H)，2.89-3.04(m，4H)，2.76-2.88(m，1H)，2.47(br.s.，4H)，2.04-2.16(m，2H)，1.84-2.00(m，2H)，1.59-1.78(m，2H)
Mass Spec：ES+338
2.112  实施例112
Figure BPA00001299835500901
3-环丁基-N-((1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52-8.62(m，1H)，7.56-7.68(m，2H)，7.14-7.21(m，1H)，5.81-5.88(m，1H)，5.64-5.70(m，1H)，4.34-4.45(m，2H)，3.41(s，3H)，2.81-2.94(m，4H)，2.70-2.81(m，1H)，2.34(br.s.，4H)，2.14(s，3H)，1.95-2.07(m，2H)，1.70-1.85(m，2H)，1.51-1.67(m，2H)
Mass Spec：ES+352
2.113  实施例113
Figure BPA00001299835500902
N-((1H-咪唑-2-基)甲基)-3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.58-7.69(m，2H)，7.17-7.24(m，1H)，6.97(s，2H)，4.60(s，2H)，2.98(br.s.，4H)，2.77-2.89(m，1H)，2.48(br.s.，4H)，2.06-2.16(m，2H)，1.87-2.00(m，2H)，1.62-1.78(m，2H)
Mass Spec：ES+325
2.114  实施例114
3-环丁基-N-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.57-7.63(m，3H)，7.18-7.25(m，1H)，6.96(s，1H)，4.60(s，2H)，3.72(s，3H)，2.94-3.04(m，4H)，2.79-2.91(m，1H)，2.50(br.s.，4H)，2.07-2.18(m，2H)，1.88-2.02(m，2H)，1.62-1.80(m，2H)
Mass Spec：ES+338
2.115  实施例115
Figure BPA00001299835500904
N-苄基-3-异丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
MS ES+：337(M+H)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.49-7.57(m，2H)，7.28-7.40(m，5H)，7.11-7.16(m，1H)，4.63-4.68(m，2H)，2.91-2.98(m，4H)，2.55-2.64(m，4H)，2.16-2.22(m，2H)，1.74-1.86(m，1H)，0.89-0.96(m，6H)
2.116  实施例116
(1-苄基哌啶-4-基)甲基3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-羧酸酯
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60-7.67(m，2H)，7.14-7.29(m，6H)，4.01-4.08(m，2H)，3.38(s，2H)，2.81-2.89(m，4H)，2.71-2.79(m，2H)，2.37-2.49(m，6H)，1.81-1.91(m，2H)，1.58-1.69(m，3H)，1.15-1.29(m，2H)，0.89-0.97(m，3H)
Mass Spec：ES+407
2.117  实施例117
Figure BPA00001299835500912
哌啶-4-基甲基3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-羧酸酯
1H NMR(400MHz，D2O)δ7.84-7.92(m，2H)，7.34-7.42(m，1H)，4.21-4.30(m，2H)，3.70-3.82(m，2H)，3.43-3.51(m，2H)，3.13-3.34(m，6H)，2.98-3.12(m，4H)，2.13-2.26(m，1H)，2.02-2.11(m，2H)，1.52-1.66(m，2H)，1.28-1.37(m，3H)
Mass Spec：ES+316
2.118  实施例118
3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-羧酸甲酯
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.71-7.81(m，2H)，7.17-7.25(m，1H)，3.88(s，3H)，2.98(br.s.，4H)，2.78-2.89(m，1H)，2.39-2.59(m，4H)，2.05-2.16(m，2H)，1.87-2.00(m，2H)，1.60-1.78(m，2H)
Mass Spec：ES+260
2.119  实施例119
Figure BPA00001299835500914
4-甲氧基苄基3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-羧酸酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81-7.87(m，1H)，7.80(s，1H)，7.35-7.41(m，2H)，7.13-7.19(m，1H)，6.88-6.94(m，2H)，5.28(s，2H)，3.82(s，3H)，3.08(br.s.，4H)，2.90-3.01(m，1H)，2.67(br.s.，4H)，2.07-2.24(m，4H)，1.56-1.81(m，2H)
Mass Spec：ES+366
2.120  实施例120
Figure BPA00001299835500921
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)烟酰胺
MS ES+：336(M+H)
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.96-9.02(m，1H)，8.65-8.71(m，1H)，8.21-8.30(m，1H)，7.50-7.58(m，1H)，7.02-7.14(m，3H)，4.53(s，2H)，2.87-2.96(m，4H)，2.76-2.86(m，1H)，2.36-2.53(m，4H)，2.05-2.14(m，2H)，1.86-1.99(m，2H)，1.61-1.78(m，2H)
2.121  实施例121
Figure BPA00001299835500922
N-(2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)乙基)烟酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.78-8.98(m，1H)，8.58-8.71(m，1H)，8.08-8.27(m，1H)，7.39-7.64(m，1H)，6.92-7.14(m，3H)，3.49-3.72(m，2H)，2.71-3.01(m，7H)，2.44(br.s.，4H)，2.01-2.19(m，2H)，1.82-2.01(m，2H)，1.54-1.82(m，2H)
Mass Spec：ES+350
2.122  实施例122
1-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-3-(哌啶-4-基)丙-1-酮盐酸盐
NMR：1H NMR(400MHz，
Figure BPA00001299835500924
)δ7.74-7.86(m，2H)，7.31-7.39(m，1H)，3.65-3.78(m，2H)，3.31-3.41(m，2H)，2.85-3.31(m，12H)，1.86-1.99(m，2H)，1.55-1.70(m，3H)，1.33(none，6H)，1.22-1.44(m，5H)
Mass Spec：ES+315
2.123  实施例123
Figure BPA00001299835500931
1-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-3-(哌啶-4-基)丙-1-酮甲酸盐
NMR：1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.47(br.s.，2H)，7.11-7.29(m，3H)，4.50-4.65(m，1H)，3.43-3.55(m，2H)，3.06-3.41(m，10H)，2.89-2.99(m，2H)，1.83-2.01(m，2H)，1.63-1.83(m，2H)，1.51-1.66(m，1H)，1.12-1.50(m，9H)
Mass Spec：ES+317
2.124  实施例124
Figure BPA00001299835500932
1-(4-(3-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-3-羟基丙基)哌啶-1-基)乙酮
NMR：1H NMR(400MHz，MeOD)δ6.98-7.15(m，3H)，4.34-4.63(m，2H)，3.76-3.95(m，1H)，3.00-3.13(m，1H)，2.85-2.99(m，4H)，2.48-2.75(m，7H)，2.05(s，3H)，1.61-1.89(m，4H)，1.43-1.58(m，1H)，1.29-1.44(m，1H)，0.91-1.26(m，6H)
Mass Spec：ES+359
2.125  实施例125
Figure BPA00001299835500933
1-(4-(3-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-3-羟基丙基)哌啶-1-基)乙酮
NMR：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.95-7.08(m，3H)，4.99-5.10(m，1H)，4.22-4.47(m，2H)，3.64-3.82(m，1H)，2.85-3.02(m，1H)，2.65-2.86(m，5H)，2.21-2.47(m，5H)，1.88-2.06(m，5H)，1.69-1.86(m，2H)，1.47-1.68(m，6H)，1.35-1.45(m，1H)，1.20-1.34(m，1H)，1.05-1.19(m，1H)，0.90-1.04(m，1H)，0.74-0.90(m，1H)
Mass Spec：ES+385
2.126  实施例126
Figure BPA00001299835500934
1-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-3-(哌啶-4-基)丙-1-醇
NMR：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.86-7.13(m，3H)，4.99(b r.s.，1H)，4.28-4.45(m，1H)，2.59-2.94(m，7H)，2.16-2.44(m，5H)，1.88-2.12(m，2H)，1.68-1.86(m，2H)，1.40-1.66(m，7H)，1.14-1.36(m，2H)，0.98-1.13(m，2H)，0.76-0.98(m，2H)
Mass Spec：ES+343
2.127  实施例127
Figure BPA00001299835500941
(E)-1-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮
NMR：1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.83-7.93(m，2H)，7.70-7.81(m，4H)，7.40-7.50(m，3H)，7.31(d，J＝7.83Hz，1H)，2.99-3.16(m，4H)，2.53-2.86(m，6H)，1.07-1.22(m，3H)
Mass Spec：ES+306
2.128  实施例128
Figure BPA00001299835500942
1-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-3-苯基丙-1-酮盐酸盐
NMR：1H NMR(400MHz，D2O)δ7.65-7.73(m，1H)，7.62(s，1H)，7.13-7.33(m，6H)，3.60-3.76(m，4H)，2.83-3.33(m，10H)，1.23-1.39(m，3H)
Mass Spec：ES+308
2.129  实施例129
Figure BPA00001299835500943
1-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-3-苯基丙-1-酮
NMR：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.55-1.79(m，2H)1.82-2.01(m，2H)2.01-2.15(m，2H)2.46(br.s.，4H)2.72-2.86(m，1H)2.92-3.03(m，4H)3.01-3.14(m，2H)3.20-3.36(m，2H)7.09-7.42(m，6H)7.64-7.80(m，2H)
Mass Spec：ES+334
2.130  实施例130
Figure BPA00001299835500944
1-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-3-苯基丙-1-醇甲酸盐
NMR：1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.52(s，1H)，6.98-7.42(m，8H)，4.49-4.67(m，1H)，3.51-3.69(m，1H)，2.92-3.26(m，8H)，2.51-2.80(m，2H)，2.19-2.42(m，4H)，1.66-2.13(m，4H)
Mass Spec：ES+336
2.131  实施例131
Figure BPA00001299835500951
1-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-3-苯基丙-1-酮O-甲基肟
NMR：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.54-1.81(m，4H)1.93(br.s.，2H)2.01-2.18(m，2H)2.45(br.s.，3H)2.73-3.06(m，6H)3.07-3.22(m，2H)3.61(s，3H)6.69(s，1H)6.76-6.90(m，1H)7.04-7.13(m，1H)7.13-7.21(m，3H)7.21-7.34(m，2H)
Mass Spec：ES+363
2.132  实施例132
Figure BPA00001299835500952
1-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-3-苯基丙-1-酮肟
NMR：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.03-7.61(m，9H)，3.02-3.12(m，2H)，2.85-3.01(m，6H)，2.73-2.85(m，1H)，2.47(br.s.，4H)，2.02-2.17(m，2H)，1.84-2.02(m，2H)，1.48-1.79(m，2H)
Mass Spec：ES+349
2.133  实施例133
Figure BPA00001299835500953
3-环丁基-7-(4-苯基丁-1-烯-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
NMR：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13-7.40(m，7H)，7.02-7.13(m，1H)，5.22-5.38(m，1H)，5.04(s，1H)，2.93(br.s.，4H)，2.68-2.86(m，5H)，2.47(br.s.，4H)，1.99-2.17(m，2H)，1.82-2.00(m，2H)，1.51-1.79(m，2H)
Mass Spec：ES+332
2.134  实施例134
Figure BPA00001299835500954
1-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙-1-酮
NMR：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67-7.82(m，2H)，7.22-7.31(m，1H)，7.12-7.22(m，1H)，6.04-6.14(m，1H)，3.85(s，3H)，3.29-3.41(m，2H)，3.07(t，J＝7.58Hz，2H)，2.97(br.s.，4H)，2.71-2.84(m，1H)，2.45(br.s.，4H)，2.02-2.16(m，2H)，1.82-2.01(m，2H)，1.53-1.79(m，2H)
Mass Spec：ES+338
2.135  实施例135
Figure BPA00001299835500961
1-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙-1-醇
NMR：1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.35-7.54(m，1H)，6.94-7.24(m，3H)，5.94-6.21(m，1H)，4.46-4.71(m，1H)，3.69-3.90(m，3H)，2.75-3.04(m，5H)，2.29-2.73(m，6H)，1.84-2.28(m，5H)，1.55-1.82(m，3H)
Mass Spec：ES+323(M-16)
2.136  实施例136
Figure BPA00001299835500962
3-环丁基-7-(1-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
NMR：1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.74-8.08(m，1H)，6.98-7.38(m，3H)，6.31-6.53(m，1H)，4.10-4.26(m，1H)，3.93-4.09(m，3H)，3.60-3.85(m，4H)，3.33-3.50(m，2H)，2.98-3.24(m，4H)，2.65-2.96(m，4H)，2.26-2.62(m，4H)，1.68-2.22(m，4H)
Mass Spec：ES+322(M-32)
2.137  实施例137
1-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-1-醇
Figure BPA00001299835500963
1H NMR：(400MHz，MeOD)δ7.34(s，1H)，7.06-7.18(m，3H)，6.09(s，1H)，4.52-4.70(m，1H)，3.66-3.79(m，3H)，2.79-3.01(m，5H)，2.61-2.79(m，2H)，2.49(br.s.，4H)，1.87-2.19(m，6H)，1.59-1.82(m，2H)
MS ES+：340
2.138  实施例138
1-(4-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)乙酮
Figure BPA00001299835500971
1H NMR：(400MHz，MeOD)δ7.00-7.16(m，3H)，4.42-4.64(m，1H)，4.27-4.34(m，1H)，3.80-4.01(m，1H)，2.78-3.12(m，6H)，2.36-2.63(m，5H)，1.61-2.21(m，10H)，1.05-1.44(m，4H)
MS ES+：357
2.139  实施例139
1-(4-(2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-2-羟基乙基)哌啶-1-基)乙酮
Figure BPA00001299835500972
1H NMR：(400MHz，MeOD)δ7.00-7.18(m，3H)，4.66-4.74(m，1H)，4.42-4.55(m，1H)，3.84-3.96(m，1H)，3.01-3.16(m，1H)，2.86-3.01(m，5H)，2.46-2.69(m，5H)，2.05-2.20(m，5H)，1.91-2.05(m，2H)，1.62-1.91(m，6H)，1.48-1.62(m，1H)，1.03-1.31(m，2H)
MS ES+：371
2.140  实施例140
Figure BPA00001299835500973
(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲醇
1H NMR：1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.01-7.15(m，3H)，4.55(s，2H)，2.72-3.03(m，5H)，2.30-2.61(m，4H)，2.05-2.19(m，2H)，1.86-2.04(m，2H)，1.59-1.81(m，2H)
MS ES+：232
2.141  实施例141
1-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)乙醇
1H NMR：1H NMR(400MHz，MeOD)
Figure BPA00001299835500981
7.04-7.16(m，3H)，4.75-4.81(m，1H)，2.81-2.98(m，5H)，2.41-2.59(m，4H)，2.07-2.17(m，2H)，1.89-2.03(m，2H)，1.63-1.79(m，2H)，1.39-1.46(m，3H)
MS ES+：246
2.142  实施例142外消旋的
Figure BPA00001299835500982
1-(4-(3-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-2-羟基丙基)哌啶-1-基)乙酮
1H NMR(400MHz，MeOD)δ6.92-7.09(m，3H)，4.38-4.54(m，1H)，3.81-3.96(m，2H)，3.01-3.17(m，1H)，2.81-2.98(m，5H)，2.38-2.76(m，7H)，2.05-2.18(m，5H)，1.90-2.04(m，2H)，1.61-1.89(m，5H)，1.28-1.48(m，2H)，0.83-1.27(m，2H)
MS ES+：385
2.143  实施例143
Figure BPA00001299835500983
2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-1-(吡啶-2-基)乙醇
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.41-8.53(m，1H)，7.75-7.87(m，1H)，7.41-7.57(m，1H)，7.26-7.37(m，1H)，6.85-7.02(m，3H)，4.86-4.97(m，1H)，3.04-3.14(m，1H)，2.77-2.98(m，6H)，2.46(br.s.，4H)，2.04-2.20(m，2H)，1.87-2.03(m，2H)，1.57-1.82(m，2H)
MS ES+：323
2.144  实施例144外消旋的
1-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-3-(吡啶-4-基)丙-2-醇
Figure BPA00001299835500984
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.29-8.36(m，2H)，7.19-7.28(m，2H)，6.88-7.02(m，3H)，3.94-4.03(m，1H)，2.75-2.91(m，6H)，2.59-2.73(m，3H)，2.43(br.s.，4H)，1.99-2.12(m，2H)，1.82-1.98(m，2H)，1.55-1.75(m，2H)
MS ES+：337
2.145  实施例145
2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-1-(吡啶-3-基)乙醇
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.61-8.62(m，1H)，8.53-8.55(m，1H)，7.73-7.75(m，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.03-7.05(m，1H)，6.96-6.98(m，2H)，4.92-4.95(m，1H)，2.88-3.04(m，2H)，2.86(s，4H)，2.78(s，1H)，2.53(s，1H)，2.44(s，4H)，2.04-2.10(m，2H)，1.63(s，2H)，1.58-1.72(m，2H).
MS ES+：323
2.146  实施例146外消旋的
Figure BPA00001299835500992
1-(4-(2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-1-羟基乙基)哌啶-1-基)乙酮
1H NMR(400MHz，MeOD)δ6.95-7.09(m，3H)，4.51-4.66(m，1H)，3.97(br.s.，1H)，3.54-3.69(m，1H)，3.01-3.13(m，1H)，2.73-2.99(m，6H)，2.34-2.69(m，6H)，2.05-2.20(m，5H)，1.84-2.05(m，3H)，1.56-1.82(m，4H)，1.16-1.56(m，2H)
MS ES+：371
2.147  实施例147
1-(4-(3-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-2-羟基丙基)哌啶-1-基)丙-1-酮-外消旋物
Figure BPA00001299835500993
1H NMR：(400MHz，MeOD)δ6.92-7.06(m，3H)，4.42-4.53(m，1H)，3.80-3.98(m，2H)，2.98-3.17(m，1H)，2.79-2.97(m，5H)，2.34-2.76(m，9H)，2.06-2.18(m，2H)，1.89-2.04(m，2H)，1.59-1.89(m，5H)，1.26-1.48(m，2H)，1.11(m，5H)
MS ES+：399
2.148  实施例148
1-(4-(3-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-2-羟基丙基)哌啶-1-基)乙酮-单一对映异构体
Figure BPA00001299835501001
1H NMR：(400MHz，MeOD)δ
MS ES+：
2.149  实施例149
1-(4-(3-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-2-羟基丙基)哌啶-1-基)乙酮-单一对映异构体
Figure BPA00001299835501002
1H NMR：(400MHz，MeOD)δ
MS ES+：
2.150  实施例150(外消旋的)
Figure BPA00001299835501003
1-(4-(2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-1-羟基乙基)哌啶-1-基)丙-1-酮
1H NMR(400MHz，MeOD)δ6.72-6.88(m，3H)，4.38(br.s.，1H)，3.79(br.s.，1H)，3.32-3.44(m，1H)，2.76-2.90(m，1H)，2.52-2.76(m，6H)，2.12-2.48(m，8H)，1.90(br.s.，2H)，1.63-1.84(m，3H)，1.33-1.59(m，4H)，1.13(br.s.，2H)，0.85-0.96(m，3H)
MS ES+：385
2.151  实施例151外消旋的
Figure BPA00001299835501004
2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇
1H NMR(400MHz，MeOD)δ6.92-7.08(m，3H)，3.90-4.06(m，2H)，3.49-3.62(m，1H)，3.37-3.45(m，1H)，2.75-2.99(m，7H)，2.32-2.66(m，5H)，2.05-2.19(m，2H)，1.87-2.04(m，2H)，1.38-1.85(m，7H)
MS ES+：330
2.152  实施例152
Figure BPA00001299835501011
1-((3S)-3-(3-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-2-羟基丙基)哌啶-1-基)乙酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.11-1.31(m，1H)1.58(br.s.，13H)2.01-2.25(m，5H)2.77(d，J＝2.02Hz，11H)3.61-4.04(m，2H)4.25-4.49(m，1H)6.96(br.s.，2H)7.05(d，J＝7.83Hz，1H)
MS ES+：385
2.153  实施例153
Figure BPA00001299835501012
1-(4-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.81-0.96(m，3H)1.15-1.40(m，4H)1.42-1.61(m，2H)1.62-1.80(m，2H)1.86-2.03(m，2H)2.11-2.35(m，6H)2.54(s，2H)2.60-2.87(m，6H)3.11-3.22(m，1H)3.44-3.57(m，1H)3.93-4.08(m，1H)4.29(s，1H)6.80-6.96(m，3H)
MS ES+：371
2.154  实施例154
Figure BPA00001299835501013
环丁基(3-(2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-1-羟基乙基)哌啶-1-基)甲酮
1H NMR(400MHz，MeOD)δ6.84-7.09(m，3H)4.43-4.66(m，1H)3.76-3.94(m，1H)3.52-3.66(m，1H)3.35-3.47(m，1H)2.93-3.02(m，1H)2.85-2.93(m，4H)2.76-2.83(m，1H)2.57-2.65(m，1H)2.52-2.59(m，1H)2.47(s，4H)2.06-2.35(m，6H)1.78-2.05(m，5H)1.52-1.78(m，4H)1.16-1.43(m，3H).
MS ES+411
2.155  实施例155
Figure BPA00001299835501021
环丁基(4-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)甲酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12-1.36(m，4H)1.42-1.85(m，6H)1.87-2.10(m，6H)2.15-2.39(m，4H)2.53(s，2H)2.59-2.89(m，6H)3.03-3.23(m，2H)3.28-3.39(m，1H)3.87-4.03(m，1H)4.27(s，1H)6.75-6.99(m，3H)
MS ES+：397
2.156  实施例156
1-((3R)-3-(3-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-2-羟基丙基)哌啶-1-基)乙酮
1H NMR(400MHz，MeOD)δ6.85-7.11(m，3H)4.19-4.43(m，1H)3.68-3.98(m，2H)2.58-3.19(m，9H)2.28-2.57(m，5H)1.55-2.18(m，9H)1.01-1.55(m，8H)
MS ES+399
2.157  实施例157
1-(4-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 1.28(s，6H)1.31-1.47(m，4H)1.49-1.68(m，2H)1.68-1.86(m，2H)1.91-2.07(m，2H)2.23-2.43(m，4H)2.60(s，2H)2.67-2.86(m，5H)4.33(s，1H)5.27(s，1H)6.84-7.06(m，3H)4H未指定
MS ES+：401
2.158  实施例158
Figure BPA00001299835501024
N-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲基)-3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ7.36-7.49(m，2H)，7.04-7.14(m，1H)，6.06-6.18(m，1H)，4.48-4.64(m，1H)，3.69-3.83(m，1H)，3.30-3.41(m，1H)，3.17-3.29(m，1H)，2.81-3.04(m，5H)，2.64-2.79(m，1H)，2.23-2.56(m，5H)，1.94-2.08(m，6H)，1.43-1.90(m，4H)，0.98-1.27(m，4H)
MS ES+384
2.159  实施例159
Figure BPA00001299835501031
1-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-羰基)-N-甲基哌啶-3-甲酰胺
NMR：1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.00-7.47(m，3H)，4.38-4.65(m，1H)，3.61-3.86(m，1H)，2.25-3.21(m，15H)，2.06-2.22(m，2H)，1.40-2.04(m，8H)
MS ES+370
2.160  实施例160
3-环丁基-N-((5-氧代吡咯烷-3-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.52-7.68(m，2H)，7.17-7.29(m，1H)，3.39-3.59(m，3H)，3.18-3.28(m，1H)，2.93-3.08(m，4H)，2.76-2.92(m，2H)，2.36-2.63(m，5H)，2.06-2.26(m，3H)，1.87-2.04(m，2H)，1.61-1.82(m，2H)
MS ES+342
2.161  实施例161
Figure BPA00001299835501033
N-((1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲基)-3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.38-7.54(m，2H)，7.02-7.16(m，1H)，3.53-3.76(m，5H)，3.41-3.52(m，1H)，3.23-3.34(m，3H)，2.81-2.96(m，4H)，2.67-2.80(m，1H)，2.25-2.51(m，4H)，1.93-2.07(m，2H)，1.76-1.90(m，2H)，1.50-1.69(m，2H)
MS ES+345
2.162  实施例162
Figure BPA00001299835501041
3-环丁基-N-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.43-7.57(m，2H)，7.12-7.21(m，1H)，6.24-6.39(m，1H)，3.40-3.65(m，3H)，3.19-3.28(m，1H)，2.90-3.03(m，4H)，2.67-2.89(m，5H)，2.35-2.64(m，5H)，2.15-2.28(m，1H)，2.03-2.15(m，2H)，1.85-1.99(m，2H)，1.58-1.77(m，2H)
MS ES+356
2.163  实施例163
Figure BPA00001299835501042
3-环丁基-N-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.52-7.64(m，2H)，7.16-7.26(m，1H)，3.77-3.94(m，2H)，3.37-3.52(m，2H)，3.21-3.29(m，2H)，2.94-3.05(m，4H)，2.78-2.92(m，1H)，2.36-2.61(m，4H)，2.06-2.19(m，2H)，1.84-2.01(m，4H)，1.54-1.80(m，5H)
MS ES+343
2.164  实施例164
N-((1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.53-7.69(m，2H)，7.16-7.28(m，1H)，4.23-4.41(m，1H)，3.74-3.92(m，1H)，3.13-3.27(m，2H)，2.74-3.09(m，6H)，2.39-2.73(m，4H)，2.05-2.18(m，5H)，1.64-2.05(m，7H)，1.28-1.61(m，2H)，0.83-0.95(m，1H)
MS ES+384
2.165实施例165
Figure BPA00001299835501051
3-环丁基-N-(四氢呋喃-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.53-7.67(m，2H)，7.16-7.26(m，1H)，4.52-4.65(m，1H)，3.92-4.07(m，2H)，3.78-3.91(m，1H)，3.65-3.77(m，1H)，2.93-3.07(m，4H)，2.79-2.93(m，1H)，2.38-2.67(m，4H)，2.24-2.38(m，1H)，2.06-2.20(m，2H)，1.87-2.07(m，3H)，1.59-1.82(m，2H)
MS ES+315
2.166  实施例166
1-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-羰基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.14-7.25(m，3H)，4.53-4.76(m，1H)，3.74-3.91(m，1H)，2.79-3.21(m，7H)，2.67-2.78(m，4H)，2.36-2.63(m，4H)，2.06-2.21(m，2H)，1.83-2.03(m，3H)，1.55-1.82(m，5H)
MS ES+370
2.167  实施例167
Figure BPA00001299835501053
3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.64(br.s.，2H)，7.22(d，J＝7.83Hz，1H)，2.76-3.09(m，5H)，2.50(br.s.，4H)，2.12(br.s.，2H)，1.86-2.04(m，2H)，1.57-1.86(m，2H)
MS ES+245
2.168  实施例168
3-环丁基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.48-7.67(m，2H)，7.12-7.29(m，1H)，3.66-3.96(m，3H)，3.53-3.66(m，1H)，3.35-3.45(m，2H)，2.91-3.06(m，4H)，2.74-2.92(m，1H)，2.28-2.68(m，5H)，1.84-2.19(m，5H)，1.57-1.81(m，3H)
MS ES+329
2.169  实施例169
Figure BPA00001299835501061
3-环丁基-N-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.42-7.54(m，2H)，7.02-7.16(m，1H)，3.74-3.86(m，1H)，3.26-3.43(m，2H)，2.81-2.93(m，4H)，2.64-2.80(m，1H)，2.28-2.51(m，4H)，2.10-2.29(m，3H)，1.92-2.05(m，2H)，1.74-1.90(m，3H)，1.50-1.68(m，2H)
MS ES+342
2.170  实施例170
Figure BPA00001299835501062
3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-羧酸(1，1-二氧代-四氢-1λ＊6＊-噻吩-3-基)-酰胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.58(m，2H)，7.09-7.22(m，1H)，6.64-6.80(m，1H)，4.95-5.09(m，1H)，3.39-3.53(m，1H)，3.05-3.36(m，3H)，2.87-3.03(m，4H)，2.72-2.87(m，1H)，2.56-2.69(m，1H)，2.31-2.54(m，4H)，2.02-2.15(m，2H)，1.81-1.99(m，2H)，1.65-1.78(m，2H)
MS ES+363
2.171  实施例171
Figure BPA00001299835501063
3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-羧酸(1，1-二氧代-四氢-1λ＊6＊-噻吩-3-基甲基)-酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.55-7.66(m，2H)，7.19-7.26(m，1H)，3.45-3.60(m，2H)，3.18-3.29(m，2H)，3.05-3.17(m，1H)，2.95-3.05(m，4H)，2.74-2.95(m，3H)，2.31-2.62(m，5H)，2.06-2.19(m，2H)，1.88-2.04(m，3H)，1.62-1.80(m，2H)
MS ES+377
2.172  实施例172
Figure BPA00001299835501071
1-(4-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.67-2.01(m，2H)2.07-2.28(m，3H)2.40(br.s.，4H)2.70-2.95(m，2H)3.04-3.27(m，2H)3.41-4.00(m，13H)7.17-7.45(m，3H)
MS ES+356
2.173  实施例173
Figure BPA00001299835501072
1，1-二氧代-四氢-1λ＊6＊-硫代吡喃-4-羧酸(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基甲基)-酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.00-7.11(m，3H)，4.27-4.35(m，2H)，3.06-3.23(m，5H)，2.86-3.00(m，5H)，2.42-2.62(m，4H)，2.08-2.36(m，6H)，1.90-2.06(m，2H)，1.63-1.81(m，2H)
MS ES+391
2.174  实施例174
Figure BPA00001299835501073
3-环丁基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲酰胺
1H NMR(400MHz，
Figure BPA00001299835501074
)δ8.63(t，1H)，7.64(d，1H)，7.62(d，1H)，7.19(d，1H)，7.07(d，1H)，6.55(d，1H)，6.47(dd，1H)，4.35(d，2H)，3.81(s，3H)，3.74(s，3H)，2.81-2.91(m，4H)，2.71-2.81(m，1H)，2.28-2.43(bs，4H)，1.96-2.05(m，2H)，1.71-1.84(m，2H)，1.51-1.66(m，2H)
MS ES+395
2.175  实施例175
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)四氢呋喃-3-甲酰胺
Figure BPA00001299835501081
1H NMR：(400MHz，MeOD)δ6.96-7.13(m，3H)，4.25-4.39(m，2H)，3.85-4.02(m，2H)，3.74-3.85(m，2H)，3.00-3.13(m，1H)，2.79-2.99(m，5H)，2.49(br.s.，4H)，2.05-2.21(m，4H)，1.87-2.04(m，2H)，1.59-1.84(m，2H)
MS ES+329
2.176  实施例176
N-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BPA00001299835501082
1H NMR：(400MHz，MeOD)δ6.99-7.12(m，3H)，4.31(s，2H)，3.95-4.02(m，2H)，3.39-3.53(m，2H)，2.77-3.01(m，5H)，2.33-2.59(m，4H)，2.06-2.20(m，2H)，1.88-2.04(m，2H)，1.64-1.87(m，6H)
MS ES+343
2.177  实施例177
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BPA00001299835501083
1H NMR：(400MHz，
Figure BPA00001299835501084
)δ7.39-7.55(m，1H)，7.04-7.19(m，3H)，6.76-6.86(m，1H)，4.48(s，2H)，4.09-4.21(m，3H)，2.79-3.00(m，5H)，2.50(br.s.，4H)，2.06-2.22(m，2H)，1.86-2.04(m，2H)，1.58-1.84(m，2H)
MS ES+339
2.178  实施例178
1-(4-(2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-2-羟基乙基)哌啶-1-基)乙酮
Figure BPA00001299835501085
1H NMR：(400MHz，MeOD)δ6.93-7.24(m，3H)，4.30(br.s.，2H)，2.77-3.03(m，5H)，2.48(br.s.，4H)，2.06-2.21(m，2H)，1.88-2.05(m，5H)，1.61-1.82(m，2H)
MS ES+273
2.179  实施例179
Figure BPA00001299835501091
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)异烟酰胺
1H NMR：1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.55-8.80(m，2H)，7.74-7.90(m，2H)，7.01-7.22(m，3H)，4.40-4.65(m，2H)，2.71-3.03(m，5H)，2.25-2.68(m，4H)，2.03-2.18(m，2H)，1.85-2.02(m，2H)，1.59-1.80(m，2H)
MS ES+336
2.180  实施例180
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺
1H NMR：1H NMR(400MHz，MeOD)δ6.93-7.12(m，3H)，4.24-4.41(m，3H)，3.93-4.07(m，1H)，3.78-3.93(m，1H)，2.70-3.00(m，5H)，2.19-2.59(m，5H)，2.03-2.18(m，2H)，1.79-2.04(m，5H)，1.58-1.80(m，2H)
MS ES+329
2.181  实施例181
Figure BPA00001299835501093
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺
1H NMR：1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.20-9.34(m，1H)，8.76-8.87(m，1H)，8.61-8.74(m，1H)，7.12-7.27(m，3H)，4.50-4.69(m，2H)，3.22-3.61(m，5H)，3.02-3.18(m，4H)，2.09-2.43(m，4H)，1.71-1.96(m，2H)
MS ES+337
2.182  实施例182
Figure BPA00001299835501101
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)异丁酰胺
1H NMR：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.84-6.99(m，3H)，5.43-5.62(m，1H)，4.21-4.34(m，2H)，2.73-2.88(m，4H)，2.60-2.73(m，1H)，2.19-2.45(m，4H)，1.89-2.02(m，2H)，1.73-1.88(m，2H)，1.44-1.65(m，3H)，1.01-1.12(m，6H)
MS ES+301
2.183  实施例183
Figure BPA00001299835501102
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)丙酰胺
1H NMR：1H NMR(400MHz，MeOD)
Figure BPA00001299835501103
6.98-7.11(m，3H)，4.28-4.36(m，2H)，2.77-2.98(m，5H)，2.37-2.57(m，4H)，2.21-2.30(m，2H)，2.05-2.18(m，2H)，1.87-2.02(m，2H)，1.63-1.80(m，2H)，1.10-1.21(m，3H)
MS ES+287
2.184  实施例184
Figure BPA00001299835501104
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)新戊酰胺
1H NMR：1H NMR(400MHz，MeOD)
Figure BPA00001299835501105
6.95-7.11(m，3H)，4.26-4.35(m，2H)，2.80-2.96(m，5H)，2.39-2.57(m，4H)，2.06-2.18(m，2H)，1.89-2.02(m，2H)，1.61-1.81(m，2H)，1.22(s，9H)
MS ES+315
2.185  实施例185
Figure BPA00001299835501106
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.59-1.81(m，2H)1.85-2.03(m，2H)2.05-2.20(m，3H)2.24-2.62(m，7H)2.76-3.05(m，5H)4.21(s，1H)4.28-4.41(m，2H)7.07(d，3H)
MS ES+342
2.186  实施例186
Figure BPA00001299835501111
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.50-1.85(m，2H)1.87-2.21(m，4H)2.49(br.s.，6H)2.78(s，3H)2.93(br.s.，5H)4.05-4.25(m，1H)4.37(s，2H)7.01-7.20(m，3H)
MS ES+326
2.187  实施例187
Figure BPA00001299835501112
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-N-异丁基乙酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.04-7.15(m，1H)，6.92-7.02(m，2H)，4.56-4.62(m，2H)，3.19-3.23(m，1H)，3.10-3.16(m，1H)，2.81-2.99(m，5H)，2.49(br.s.，4H)，2.19(s，2H)，2.07-2.17(m，6H)，1.88-2.07(m，5H)，1.61-1.79(m，3H)
MS ES+329
2.188  实施例188
Figure BPA00001299835501113
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)吡啶酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO)d ppm 1.41-1.83(m，2H)1.86-2.27(m，3H)2.53-2.76(m，4H)2.75-3.13(m，3H)4.33-4.56(m，2H)6.97-7.24(m，3H)7.51-7.69(m，1H)7.89-8.14(m，2H)8.56-8.72(m，1H)9.09-9.33(m，1H)
MS ES+336
2.189  实施例189
Figure BPA00001299835501114
5-氯-N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)烟酰胺
1H NMR(400MHz，
Figure BPA00001299835501121
)δppm 1.44-1.68(m，2H)1.69-1.87(m，2H)1.93-2.08(m，2H)2.18-2.45(m，4H)2.82(br.s.，5H)4.44(d，2H)6.98-7.17(m，3H)8.34(t，1H)8.79(d，1H)8.99(d，1H)9.17-9.30(m，1H)
MS ES+370
2.190  实施例190
Figure BPA00001299835501122
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
1H NMR(400MHz，DMSδppm 1.47-1.70(m，2H)1.70-1.93(m，2H)1.93-2.12(m，2H)2.18-2.46(m，4H)2.63-3.03(m，5H)4.39-4.54(m，2H)7.10(br.s.，3H)8.61(br.s.，1H)9.14(s，1H)9.32(s，2H)
MS ES+404
2.191  实施例191
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-5-氟烟酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 1.56(m，2H)1.69-1.87(m，2H)1.92-2.08(m，2H)2.17-2.43(m，4H)2.82(br.s.，5H)4.41(s，2H)7.00-7.16(m，3H)7.42-7.51(m，1H)8.12-8.26(m，1H)8.29-8.42(m，1H)8.95-9.11(m，1H)
MS ES+354
2.192  实施例192
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-2-(三氟甲基)烟酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO)
Figure BPA00001299835501126
ppm 1.44-1.68(m，2H)1.69-1.87(m，2H)1.92-2.07(m，2H)2.22-2.43(m，4H)2.66-2.90(m，5H)4.32-4.46(m，2H)6.99-7.15(m，3H)7.72-7.86(m，1H)7.98-8.12(m，1H)8.75-8.85(m，1H)9.06-9.19(m，1H)
MS ES+404
2.193  实施例193
Figure BPA00001299835501131
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d1氮杂-7-基)甲基)-2-甲氧基烟酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 1.49-1.66(m，2H)1.69-1.86(m，2H)1.93-2.05(m，2H)2.20-2.43(m，4H)2.67-2.86(m，5H)3.97(s，3H)4.38-4.48(m，2H)7.02-7.08(m，3H)7.09-7.16(m，1H)8.09-8.16(m，1H)8.27-8.34(m，1H)8.67-8.81(m，1H)
MS ES+366
2.194  实施例194
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)吡咯烷-1-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.43-1.69(m，2H)1.79(t，5H)1.92-2.10(m，2H)2.13-2.47(m，4 H)2.81(br.s.，5H)3.22(t，4H)3.28-3.55(m，1H)4.16(d，2H)6.51-6.67(m，1H)7.00(br.s.，3H)
MS ES+328
2.195  实施例195
Figure BPA00001299835501133
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-3-甲基丁酰胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)     δppm 0.96(d，6H)1.55-1.81(m，2H)1.84-2.01(m，2H)2.03-2.19(m，5H)2.27-2.62(m，4H)2.72-3.03(m，5H)4.26-4.38(m，2H)7.05(s，3H)
MS ES+315
2.196  实施例196
Figure BPA00001299835501134
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)      δppm 1.15(s，6H)1.35-1-57(m，2H)1.61-1.79(m，2H)1.79-1.96(m，2H)2.06-2.38(m，4H)2.50-275(m，5H)4.05-4.14(m，2H)6.81(d，3H)
MS ES+317
2.197  实施例197
Figure BPA00001299835501141
N-(1-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)乙基)乙酰胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)    δ7.01-7.11(m，3H)，2.79-2.97(m，5H)，2.36-2.58(m，4H)，2.06-2.18(m，3H)，1.89-2.01(m，5H)，1.61-1.78(m，2H)，1.37-1.46(m，3H)
MS ES+287
2.198  实施例198
Figure BPA00001299835501142
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-甲氧基烟酰胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)   δppm 1.72(无峰，2H)1.87-2.10(m，2H)2.08-2.28(m，2H)2.35-2.76(m，4H)2.95(br.s.，5H)3.98(s，3H)4.53(s，2H)6.87(d，1H)7.05-7.21(m，3H)8.06-8.19(m，1H)8.67(d，1H)
MS ES+366
2.199  实施例199
Figure BPA00001299835501143
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)   δppm 1.55(无峰，2H)1.75-1.91(m，2H)1.93-2.12(m，2H)2.182.60(m，4H)2.82(d，5H)4.45(s，2H)7.01(d，3H)7.75-7.91(m，1H)8.26-8.44(m，1H)9.02(s，1H)
MS ES+404
2.200  实施例200
Figure BPA00001299835501144
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-3-氟苯甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 1.49-1.65(m，2H)1.69-1.84(m，2H)1.92-2.05(m，2H)2.17-2.44(m，4H)2.68-2.86(m，5H)4.34-4.49(m，2H)6.98-7.11(m，3H)7.34-7.43(m，1H)7.48-7.57(m，1H)7.64-7.72(m，1H)7.72-7.79(m，1H)9.02-9.15(m，1H)
MS ES+353
2.201  实施例201
Figure BPA00001299835501151
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-3，4-二氟苯甲酰胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)   δppm 1.69(无峰，2H)1.95(br.s.，2H)2.11(br.s.，2H)2.49(br.s.，4H)2.93(br.s.，5H)4.52(s，2H)7.11(br.s.，3H)7.30-7.52(m，1H)7.65-7.88(m，2H)
MS ES+371
2.202  实施例202
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-3，5-二氟苯甲酰胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)    δppm 1.55-1.86(m，2H)1.86-2.07(m，2H)2.07-2.27(m，2H)2.33-2.75(m，4H)2.95(br.s.，5H)4.52(s，2H)7.04-7.27(m，4H)7.48(dd，2H)
MS ES+371
2.203  实施例203
Figure BPA00001299835501153
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-4，4-二氟环己烷甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.61(br.s.，4H)1.79(t，6H)2.01(br.s.，4H)2.33(d，4H)2.80(br.s.，5H)4.19(d，2H)6.87-7.00(m，2H)7.04(d，J＝7.33Hz，1H)8.30(br.s.，1H)
MS ES+377
2.204  实施例204
Figure BPA00001299835501161
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-4-氟苯甲酰胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)   δppm 1.70(无峰，2H)1.83-2.04(m，2H)2.05-2.18(m，2H)2.34-2.65(m，4H)2.93(br s.，5H)4.53(s，2H)7.02-7.16(m，3H)7.16-7.26(m，2H)7.92(d，2H)
MS ES+353
2.205  实施例205
N-(1-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)乙基)乙酰胺
NMR：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)     δ7.00-7.15(m，3H)，4.90-5.03(m，1H)，2.81-2.98(m，5H)，2.42-2.57(m，4H)，2.05-2.19(m，2H)，1.90-2.03(m，5H)，1.62-1.79(m，2H)，1.37-1.48(m，3H)
MS ES+287
2.206  实施例206
Figure BPA00001299835501163
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-N-甲基乙酰胺
NMR：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)   δ7.04-7.17(m，1H)，6.92-7.04(m，2H)，4.49-4.60(m，2H)，2.80-3.01(m，8H)，2.38-2.57(m，4H)，2.07-2.20(m，5H)，1.88-2.03(m，2H)，1.60-1.80(m，2H)
MS ES+287
2.207  实施例207
Figure BPA00001299835501164
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-2-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺
NMR：1H NMR(400MHz，
Figure BPA00001299835501171
)δ9.11(t，1H)，9.03(s，2H)，7.03-7.10(m，3H)，4.43(d，2H)，3.98(s，3H)，2.70-2.85(m，5H)，2.28-2.40(m，4H)，1.96-2.04(m，2H)，1.72-1.84(m，2H)，1.48-1.66(m，2H)
MS ES+367
2.208  实施例208
Figure BPA00001299835501172
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)哒嗪-4-甲酰胺
1H NMR(400MHz，
Figure BPA00001299835501173
)δ9.56-9.60(m，1H)，9.41-9.50(m，2H)，8.03(dd，1H)，7.04-7.11(m，3H)，4.46(d，2H)，2.70-2.87(m，5H)，2.26-2.42(m，4H)，1.95-2.05(m，2H)，1.71-1.84(m，2H)，1.48-1.66(m，2H)
MS ES+337
2.209  实施例209
Figure BPA00001299835501174
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-2-氟异烟酰胺
1H NMR(400MHz，)δ9.40(s，1H)，8.47(d，1H)，7.84(d，1H)，7.63(s，1H)，7.09-7.17(m，3H)，4.50(d，2H)，2.87(bs，4H)，2.76-2.86(m，1H)，2.32-2.47(bs，4H)，2.02-2.12(m，2H)，1.77-1.90(m，2H)，1.57-1.72(m，2H)
MS ES+354
2.210  实施例210
Figure BPA00001299835501176
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-氟烟酰胺
1H NMR(400MHz，
Figure BPA00001299835501177
)δ9.12-9.21(m，1H)，8.74(d，1H)，8.42(td，1H)，7.31(dd，1H)，7.03-7.09(m，3H)，4.43(d，2H)，2.70-2.84(m，5H)，2.28-2.39(bs，4H)，1.95-2.04(m，2H)，1.72-1.83(m，2H)，1.50-1.66(m，2H)
MS ES+354
2.211  实施例211
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺
1H NMR(400MHz，
Figure BPA00001299835501182
)δ9.23(t，1H)，9.09(s，2H)，7.03-7.11(m，3H)，4.44(d，2H)，2.71-2.86(m，5H)，2.68(s，3H)，2.27-2.42(m，4H)，1.95-2.05(m，2H)，1.72-1.85(m，2H)，1.48-1.66(m，2H)
MS ES+351
2.212  实施例212
Figure BPA00001299835501183
1-乙酰基-N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
1H NMR(400MHz，)δ8.10-8.18(m，1H)，7.00-7.06(m，1H)，6.91-7.00(m，2H)，4.28-4.40(m，1H)，4.20(d，2H)，3.76-3.87(m，1H)，2.99-3.09(m 1H)，2.73-2.86(m，5H)，2.53-2.64(m，1H)，2.29-2.48(m，5H)，1.95-2.07(m，5H)，1.67-1.87(m，4H)，1.48-1.67(m，3H)，1.34-1.49(m，1H)
MS ES+384
2.213  实施例213
Figure BPA00001299835501185
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-2-乙氧基嘧啶-5-甲酰胺
1H NMR(400MHz，
Figure BPA00001299835501186
)δ9.09(t，1H)，9.01(s，2H)，7.02-7.11(m，3H)，4.38-4.47(m，4H)，2.66-2.86(m，5H)，2.24-2.40(m，4H)，1.95-2.04(m，2H)，1.71-1.84(m，2H)，1.48-1.65(m，2H)，1.35(t，3H)
MS ES+381
2.214  实施例214
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-(2-氧代吡咯烷-1-基)烟酰胺
1H NMR(400MHz，
Figure BPA00001299835501192
)δ9.04(t，1H)，8.87(d，1H)，8.37(d，1H)，8.26(dd，1H)，7.01-7.10(m，3H)，4.43(d，2H)，4.03(t，2H)，2.66-2.85(m，5H)，2.61(t，2H)，2.25-2.41(m，4H)，1.93-2.12(m，4H)，1.70-1.83(m，2H)，1.48-1.66(m，2H)
MS ES+419
2.215  实施例215
Figure BPA00001299835501193
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-异丙氧基烟酰胺
1H NMR(400MHz，
Figure BPA00001299835501194
)δ8.94(t，1H)，8.68(d，1H)，8.13(dd，1H)，7.00-7.09(m，3H)，6.80(d，1H)，5.31(七重峰，1H)，4.41(d，2H)，2.72-2.87(m，5H)，2.28-2.44(m，4H)，1.95-2.05(m，2H)，1.73-1.86(m，2H)，1.48-1.66(m，2H)，1.31(d，6H)
MS ES+394
2.216  实施例216
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-3-羟基-3-甲基丁酰胺
Figure BPA00001299835501195
1H NMR：(400MHz，MeOD)δ6.95-7.12(m，3H)4.34(s，2H)3.55(s，2H)2.88-2.94(m，4H)2.78-2.88(m，1H)2.46(br.s.，4H)2.04-2.17(m，2H)1.87-2.01(m，2H)1.58-1.79(m，2H)1.14-1.19(m，6H)
MS ES+：331
2.217  实施例217
Figure BPA00001299835501201
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-乙氧基烟酰胺
1H NMR(400MHz，
Figure BPA00001299835501202
)δ8.95(t，1H)，8.68(d，1H)，8.14(dd，1H)，7.01-7.09(m，3H)，6.85(d，1H)，4.41(d，2H)，4.36(四重峰，2H)，2.71-2.86(m，5H)，2.26-2.45(m，4H)，1.94-2.05(m，2H)，1.70-1.86(m，2H)，1.47-1.67(m，2H)，1.33(t，3H)
MS ES+380
2.218  实施例218
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-(甲基氨基)烟酰胺
Figure BPA00001299835501203
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)
Figure BPA00001299835501204
8.43-8.58(m，2H)，7.77(m，1H)，6.85-7.03(m，4H)，6.36(m，1H)，4.22-4.36(m，2H)，2.73(m，8H)，2.13-2.34(m，4H)，1.85-2.01(m，2H)，1.61-1.79(m，2H)，1.49(m，2H)
MS ES+：365
2.219  实施例219
Figure BPA00001299835501205
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-吗啉基烟酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.72-8.85(m，1H)，8.67(s，1H)，7.92-8.11(m，1H)，6.95-7.14(m，3H)，6.79-6.92(m，1H)，4.17-4.77(m，2H)，3.64-3.81(m，4H)，3.46-3.62(m，4H)，2.67-2.90(m，5H)，2.19-2.44(m，4H)，1.90-2.09(m，2H)，1.68-1.89(m，2H)，1.46-1.68(m，2H)
MS ES+421
2.220  实施例220
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-(吡咯烷-1-基)烟酰胺
Figure BPA00001299835501211
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)
Figure BPA00001299835501212
8.51-8.75(m，2H)，7.95(m，1H)，7.03(br.s.，3H)，6.45(m，1H)，4.28-4.44(m，2H)，3.38-3.53(m，4H)，2.65-2.89(m，5H)，2.19-2.42(m，4H)，1.95(br.s.，6H)，1.66-1.85(m，2H)，1.57(m，2H)
MS ES+：404
2.221  实施例221
Figure BPA00001299835501213
2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.60-1.81(m，2H)1.87-2.05(m，2H)2.06-2.20(m，2H)2.36-2.63(m，4H)2.81-3.02(m，5H)3.62-3.71(m，5H)6.21(d，1H)7.12(d，3H)7.34-7.44(m，1H)
MS ES+339
2.222  实施例222
2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-N-甲基乙酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.59-1.81(m，2H)1.86-2.03(m，2H)2.05-2.20(m，2H)2.35-2.60(m，4H)2.73(s，3H)2.80-2.99(m，5H)3.44(s，2H)7.04(s，3H)
MS ES+273
2.223  实施例223
2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺
Figure BPA00001299835501215
1H NMR：(400MHz，MeOD)δ7.05(s，3H)，3.79-4.00(m，3H)，3.43(s，4H)，2.77-2.98(m，5H)，2.34-2.59(m，4H)，2.03-2.19(m，2H)，1.86-2.04(m，2H)，1.59-1.88(m，4H)，1.40-1.60(m，2H)
MS ES+：365
2.224  实施例224
2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺
Figure BPA00001299835501221
1H NMR：(400MHz，MeOD)
Figure BPA00001299835501222
8.74(m，1H)，8.22-8.30(m，1H)，8.08-8.17(m，1H)，7.35-7.44(m，1H)，7.03-7.19(m，3H)，3.67(s，2H)，2.77-3.00(m，5H)，2.30-2.66(m，4H)，2.04-2.19(m，2H)，1.85-2.04(m，2H)，1.71(m，2H)
MS ES+：336
2.225  实施例225
2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-N-异丁基乙酰胺
Figure BPA00001299835501223
1H NMR：(400MHz，
Figure BPA00001299835501224
)δ7.06(s，3H)，3.42-3.48(m，2H)，2.97-3.04(m，2H)，2.79-2.96(m，5H)，2.35-2.62(m，4H)，2.06-2.19(m，2H)，1.89-2.06(m，2H)，1.60-1.86(m，3H)，0.89(m，6H)
MS ES+：337
2.226  实施例226
2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-1-吗啉基乙酮
Figure BPA00001299835501225
1H NMR(400MHz，MeOD)δ6.95-7.15(m，3H)，3.74(s，2H)，3.57-3.68(m，4H)，3.45-3.56(m，4H)，2.77-2.98(m，5H)，2.48(br.s.，4H)，2.06-2.23(m，2H)，1.87-2.05(m，2H)，1.60-1.85(m，2H)
MS ES+：329
2.227  实施例227
环丁基(4-(2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-1-羟基乙基)-4-甲基哌啶-1-基)甲酮
Figure BPA00001299835501231
1H NMR(40MHz，二氯甲烷-d2)             δ6.93(br.s，3H)，4.13-4.32(m，1H)，3.46-3.59(m，1H)，3.36-3.46(m，1H)，3.06-3.33(m，2H)，2.66-3.02(m，7H)，2.21-2.51(m，7H)，1.83(br.s，8H)，1.42-1.76(m，6H)，1.30-1.43(m，1H)，1.05(s，3H)
MS ES+：425
2.228  实施例228(外消旋的)
1-(4-(2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-1-羟基乙基)-4-甲基哌啶-1-基)丙-1-酮
Figure BPA00001299835501232
1H NMR(400MHz，氯仿-d)       δppm 1.09(s，3H)1.12-1.21(m，3H)1.35-1.46(m，1H)1.46-1.52(m，1H)1.52-1.79(m，7H)1.83-2.01(m，1H)2.02-2.18(m，2H)2.29-2.56(m，6H)2.72-3.04(m，6H)3.18-3.33(m，1H)3.39-3.48(m，1H)3.63-3.76(m，1H)4.29-4.42(m，1H)6.95(br.s.，2H)7.03-7.09(m，1H)
MS ES+：399
2.229  实施例229
1-(1-(环丁烷羰基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)乙酮
Figure BPA00001299835501233
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)            δ7.00-7.05(m，1H)，6.85-6.91(m，2H)，3.77-3.86(m，1H)，3.66-3.76(m，2H)，3.31-3.41(m，1H)，3.22(quin，J＝8.59Hz，1H)，3.06-3.17(m，2H)，2.71-2.92(m，5H)，2.39(br.s.，4H)，2.18-2.33(m，2H)，2.00-2.16(m，6H)，1.74-1.99(m，3H)，1.53-1.73(m，2H)，1.42-1.53(m，1H)，1.31-1.42(m，1H)，1.22(s，3H)
MS ES+：423
2.230  实施例230
1-(环丁烷羰基)-N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-甲酰胺
Figure BPA00001299835501241
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BPA00001299835501242
ppm 8.24-8.44(m，1H)，6.90-7.06(m，3H)，6.46-6.58(m，1H)，4.20-4.30(m，2H)，3.93-4.08(m，2H)，3.48-3.58(m，1H)，3.33-3.44(m，2H)，2.64-2.86(m，5H)，2.20-2.40(m，6H)，2.04-2.20(m，4H)，1.83-2.04(m，3H)，1.67-1.83(m，3H)，1.49-1.66(m，2H)
MS ES+：422
2.231  实施例231
4-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-N-乙基-4-羟基环己烷甲酰胺
Figure BPA00001299835501243
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.72-0.85(m，3H)0.98-1.08(m，2H)1.11-1.32(m，4H)1.33-1.74(m，7H)1.76-1.89(m，2H)2.05-2.23(m，4H)2.35-2.41(m，2H)2.48-2.68(m，5H)2.75-2.92(m，2H)3.73-3.82(m，1H)6.59-6.88(m，3H)7.29-7.45(m，1H)
MS ES+：385
2.232  实施例232(实施例142的对映异构体)
1-(4-(3-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-2-羟基丙基)哌啶-1-基)丙-1-酮
Figure BPA00001299835501244
1H NMR(400MHz，MeOD)δ6.92-7.09(m，3H)，4.38-4.54(m，1H)，3.81-3.96(m，2H)，3.01-3.17(m，1H)，2.81-2.98(m，5H)，2.38-2.76(m，7H)，2.05-2.18(m，5H)，1.90-2.04(m，2H)，1.61-1.89(m，5H)，1.28-1.48(m，2H)，0.83-1.27(m，2H)
MS ES+：385
2.233  实施例233(实施例142的对映异构体)
1-(4-(3-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-2-羟基丙基)哌啶-1-基)丙-1-酮
Figure BPA00001299835501251
1H NMR(400MHz，MeOD)δ6.92-7.09(m，3H)，4.38-4.54(m，1H)，3.81-3.96(m，2H)，3.01-3.17(m，1H)，2.81-2.98(m，5H)，2.38-2.76(m，7H)，2.05-2.18(m，5H)，1.90-2.04(m，2H)，1.61-1.89(m，5H)，1.28-1.48(m，2H)，0.83-1.27(m，2H)
MS ES+：385
2.234  实施例234
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-(乙基氨基)烟酰胺
Figure BPA00001299835501252
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.56-8.66(m，1H)，8.49-8.56(m，1H)，7.75-7.87(m，1H)，6.92-7.08(m，4H)，6.37-6.46(m，1H)，4.29-4.42(m，2H)，3.23-3.29(m，2H)，2.64-2.88(m，5H)，2.32(br.s.，4H)，1.91-2.06(m，2H)，1.67-1.84(m，2H)，1.45-1.66(m，2H)，1.03-1.19(m，3H)
MS ES+：379
2.235  实施例235
N-(4-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-4-羟基环己基)丙酰胺
Figure BPA00001299835501253
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.77-0.85(m，3H)1.08-1.20(m，2H)1.23-1.51(m，8H)1.57-1.70(m，2H)1.80-1.92(m，4H)2.12-2.26(m，4H)2.38-2.44(m，2H)2.53-2.70(m，5H)3.18-3.29(m，1H)3.85(s，1H)6.72-6.78(m，2H)6.79-6.87(m，1H)7.36-7.47(m，1H)
MS ES+：385
2.236  实施例236
6-乙酰基-N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)烟酰胺
Figure BPA00001299835501261
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.47-1.66(m，2H)1.69-1.88(m，2H)1.93-2.09(m，2H)2.23-2.41(m，4H)2.62-2.70(m，3H)2.71-2.92(m，5H)4.34-4.56(m，2H)6.98-7.17(m，3H)7.98-8.10(m，1H)8.32-8.45(m，1H)9.08-9.20(m，1H)9.26-9.40(m，1H)
MS ES+：378
2.237  实施例237
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-(1-羟基乙基)烟酰胺
Figure BPA00001299835501262
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.34-1.41(m，3H)1.51-1.65(m，2H)1.71-1.84(m，2H)1.94-2.06(m，2H)2.26-2.39(m，4H)2.71-2.84(m，5H)4.40-4.47(m，2H)4.73-4.83(m，1H)5.44-5.49(m，1H)7.02-7.10(m，3H)7.56-7.64(m，1H)8.19-8.27(m，1H)8.92-8.97(m，1H)9.03-9.16(m，1H)
MS ES+：380
2.238  实施例238
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-(1-羟基环丁基)烟酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.51-1.68(m，2H)1.72-2.06(m，6H)2.18-2.44(m，6H)2.52-2.60(m，2H)2.75-2.90(m，5H)4.39-4.48(m，2H)5.84(s，1H)7.02-7.10(m，3H)7.62-7.69(m，1H)8.15-8.23(m，1H)8.98-9.04(m，1H)9.06-9.15(m，1H)
MS ES+：406
2.239  实施例239
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-(2-羟基丙-2-基)烟酰胺
Figure BPA00001299835501271
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.45(s，6H)1.51-1.66(m，2H)1.68-1.84(m，2H)1.93-2.06(m，2H)2.23-2.42(m，4H)2.68-2.87(m，5H)4.36-4.50(m，2H)5.31(s，1H)7.00-7.11(m，3H)7.71-7.79(m，1H)8.15-8.25(m，1H)8.90-8.99(m，1H)9.02-9.15(m，1H)
MS ES+：394
2.240  实施例240
1-(4-(2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)乙酰基)-4-氟哌啶-1-基)丙-1-酮
Figure BPA00001299835501272
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)       δppm 0.96-1.07(m，3H)1.43-2.03(m，11H)2.20-2.42(m，5H)2.72-2.90(m，6H)3.17-3.34(m，1H)3.62-3.75(m，1H)3.79-3.89(m，2H)4.35-4.48(m，1H)6.78-6.89(m，2H)6.92-7.02(m，1H)
MS ES+：401
2.241  实施例241
1-(4-(2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-1-羟基乙基)-4-氟哌啶-1-基)丙-1-酮
Figure BPA00001299835501273
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)       δppm 1.09-1.19(m，3H)1.53-2.17(m，12H)2.30-2.51(m，5H)2.51-2.62(m，1H)2.72-3.00(m，6H)3.30-3.44(m，1H)3.66-3.90(m，2H)4.52-4.67(m，1H)6.95-7.15(m，3H)1H未检测到
MS ES+：403
2.242  实施例242
N-((3-(3-氟环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-(吡咯烷-1-基)烟酰胺
Figure BPA00001299835501281
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.50-8.62(m，1H)7.89-8.02(m，1H)7.00-7.14(m，3H)6.43-6.56(m，1H)4.97-5.23(m，1H)4.49(s，2H)3.41-3.57(m，4H)3.11-3.25(m，1H)2.84-2.99(m，4H)2.48(br.s.，4H)2.19-2.41(m，4H)1.97-2.12(m，4H).
MS ES+：423.
2.243  实施例243
(S)-N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)烟酰胺
Figure BPA00001299835501282
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53-8.83(m，2H)，7.84-8.07(m，1H)，6.88-7.20(m，3H)，6.27-6.65(m，1H)，5.27-5.58(m，1H)，4.24-4.50(m，2H)，3.40-3.98(m，4H)，2.66-2.90(m，5H)，1.91(无峰，12H)
MS ES+：423
2.244  实施例244
1-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-酮
Figure BPA00001299835501283
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)       δppm 1.52-1.82(m，2H)1.77-2.00(m，2H)2.01-2.21(m，2H)2.31-2.61(m，4H)2.74-3.02(m，5H)3.69(s，2H)3.73(s，2H)3.92(s，3H)6.67-6.76(m，1H)6.89-7.01(m，2H)7.04-7.14(m，1H)7.31-7.43(m，1H)7.87-7.96(m，1H)
MS ES+：365
2.245  实施例245
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺
Figure BPA00001299835501291
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48-8.78(m，2H)，7.84-8.12(m，1H)，683-715(m，3H)，6.22-6.58(m，1H)，4.81-5.08(m，1H)，4.17-4.54(m，3H)，3.33-3.65(m，4H)，2.64-2.90(m，5H)，2.16-2.41(m，4H)，1.76(无峰，9H)
MS ES+：421
2.246  实施例246
(R)-N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)烟酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53-8.83(m，2H)，7.84-8.07(m，1H)，6.88-720(m，3H)，6.27-6.65(m，1H)，5.27-5.58(m，1H)，4.24-4.50(m，2H)，3.40-3.98(m，4H)，2.66-2.90(m，5H)，1.91(无峰，12H)
MS ES+：423
2.247  实施例247
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure BPA00001299835501293
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79(s，3H)，6.82-7.23(m，3H)，4.24-4.59(m，2H)，3.41-3.65(m，4H)，2.63-3.04(m，4H)，2.6-2.4(6H，与溶剂峰部分重叠)2.13-2.42(m，2H)，1.77(无峰，7H)
MS ES+：407
2.248  实施例248
1-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-醇
Figure BPA00001299835501301
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)         δppm 1.59-1.78(m，5H)2.00-2.21(m，2H)2.29-2.57(m，4H)2.60-2.95(m，9H)3.92(s，3H)3.95-4.06(m，1H)6.68-6.76(m，1H)6.95-7.11(m，3H)7.47-7.57(m，1H)7.97-8.09(m，1H)
MS ES+：367
2.249  实施例249
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-(吡咯烷-1-基)吡嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001299835501302
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.47-1.66(m，2H)1.69-1.85(m，2H)1.91-2.08(m，6H)2.22-2.42(m，4H)2.66-2.85(m，5H)3.42-3.62(m，4H)4.36-4.49(m，2H)6.91-6.98(m，1H)7.00-7.11(m，3H)7.77-7.88(m，1H)9.11-9.26(m，1H)
MS ES+：406
2.250  实施例250(实施例325的非对映异构体)
1-((3R)-3-(3-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-2-羟基丙基)哌啶-1-基)丙-1-酮
Figure BPA00001299835501303
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.89-7.06(m，3H)4.20-4.32(m，1H)3.69-3.97(m，2H)3.01-3.15(m，1H)2.77-2.97(m，5H)2.56-2.75(m，3H)2.21-2.56(m，6H)2.03-2.19(m，2H)1.88-2.03(m，2H)1.76-1.88(m，1H)1.56-1.76(m，4H)1.18-1.57(m，4H)1.02-1.16(m，3H).
MS ES+：399
2.251  实施例251(实施例325的非对映异构体)
1-((3R)-3-(3-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-2-羟基丙基)哌啶-1-基)丙-1-酮
Figure BPA00001299835501304
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.87-7.07(m，3H)4.20-4.35(m，1H)3.71-3.91(m，2H)2.98-3.11(m，1H)2.57-2.94(m，8H)2.28-2.54(m，6H)2.01-2.18(m，2H)1.81-2.01(m，3H)1.53-1.78(m，4H)1.25-1.53(m，3H)1.02-1.17(m，4H).
MS ES+：399
2.252  实施例252
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-(2-羟基丙基氨基)烟酰胺
Figure BPA00001299835501311
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03-1.12(m，3H)1.48-1.67(m，2H)1.69-1.86(m，2H)1.91-2.08(m，2H)2.23-2.42(m，4H)2.67-2.85(m，5H)3.16-3.29(m，2H)3.71-3.86(m，1H)4.32-4.44(m，2H)4.70-4.79(m，1H)6.47-6.58(m，1H)6.97-7.08(m，4H)7.77-7.86(m，1H)8.49-8.55(m，1H)8.56-8.66(m，1H)
MS ES+：409
2.253  实施例253
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-(环丁基氨基)烟酰胺
Figure BPA00001299835501312
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.44-8.52(m，1H)，7.78-7.89(m，1H)，6.99-7.14(m，3H)，6.40-6.51(m，1H)，4.42-4.53(m，2H)，4.24-4.38(m，1H)，2.71-2.99(m，5H)，2.33-2.55(m，6H)，2.04-2.17(m，2H)，1.85-2.04(m，4H)，1.54-1.85(m，4H)
MS ES+：ES+
2.254  实施例254
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-(环丙基氨基)烟酰胺
Figure BPA00001299835501313
1H NMR(400MHz，MeOD-d1)δ8.48-8.60(m，1H)，7.91-8.01(m，1H)，7.03-7.15(m，3H)，6.69-6.79(m，1H)，4.51(s，2H)，2.93(br.s.，5H)，2.30-2.67(m，4H)，2.06-2.18(m，2H)，1.86-2.07(m，2H)，1.60-1.81(m，2H)，0.76-0.91(m，2H)，0.47-0.62(m，2H)
MS ES+：ES+
2.255  实施例255
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
Figure BPA00001299835501321
1H NMR(400MHz，氯仿-d)          δ6.85(s，3H)，4.33-4.67(m，1H)，4.05-4.31(m，2H)，3.37-3.62(m，4H)，3.03-3.28(m，4H)，1.66-3.01(m，16H).
MS ES+：345
2.256  实施例256
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酰胺
NMR：1H NMR(400MHz，
Figure BPA00001299835501323
)δ8.65(t，1H)，8.53(s，1H)，7.82(s，1H)，6.90-7.01(m，3H)，4.30(d，2H)，3.37-3.49(m，4H)，2.57-2.79(m，5H)，2.11-2.33(m，4H)，1.82-1.98(m，6H)，1.61-1.78(m，2H)，1.39-1.57(m，2H)
MS ES+：406
2.257  实施例257(实施例228的对映异构体)
1-{4-[2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)-1-羟基乙基]-4-甲基哌啶-1-基}丙-1-酮
Figure BPA00001299835501324
1H NMR(400MHz，氯仿-d)        d ppm 1.09(s，3H)1.12-1.21(m，3H)1.35-1.46(m，1H)1.46-1.52(m，1H)1.52-1.79(m，7H)1.83-2.01(m，1H)2.02-2.18(m，2H)2.29-2.56(m，6H)2.72-3.04(m，6H)3.18-3.33(m，1H)3.39-3.48(m，1H)3.63-3.76(m，1H)4.29-4.42(m，1H)6.95(br.s.，2H)7.03-7.09(m，1H)
MS ES+：399
2.258  实施例258(实施例228的对映异构体)
1-{4-[2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)-1-羟基乙基]-4-甲基哌啶-1-基}丙-1-酮
1H NMR(400MHz，氯仿-d)        d ppm 1.09(s，3H)1.12-1.21(m，3H)1.35-1.46(m，1H)1.46-1.52(m，1H)1.52-1.79(m，7H)1.83-2.01(m，1H)2.02-2.18(m，2H)2.29-2.56(m，6H)2.72-3.04(m，6H)3.18-3.33(m，1H)3.39-3.48(m，1H)3.63-3.76(m，1H)4.29-4.42(m，1H)6.95(br.s.，2H)7.03-7.09(m，1H)
MS ES+：399
2.259  实施例259
(S)-N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001299835501332
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.60-10.88(m，1H)，8.20-8.38(m，1H)，7.07(s，3H)，4.23(m，3H)，3.84-3.99(m，1H)，3.71-3.84(m，1H)，3.55-3.72(m，1H)，3.43-3.56(m，2H)，3.19-3.30(m，2H)，2.87-3.02(m，2H)，2.64-2.83(m，2H)，2.28-2.45(m，2H)，2.04-2.26(m，3H)，1.73(m，5H)
MS ES-：327
2.260  实施例260
(R)-N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001299835501333
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.59-10.90(m，1H)，8.21-8.38(m，1H)，7.07(s，3H)，4.23(s，3H)，3.83-3.98(m，1H)，3.72-3.84(m，1H)，3.55-3.72(m，1H)，3.43-3.55(m，2H)，3.20-3.29(m，2H)，2.85-3.03(m，2H)，2.62-2.84(m，2H)，2.29-2.45(m，2H)，2.03-2.27(m，3H)，1.51-1.95(m，5H)
MS ES+：329
2.261  实施例261
(S)-N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺
NMR：1H NMR(400MHz，
Figure BPA00001299835501342
)δ8.60-8.72(m，2H)，7.95(d，1H)，6.96-7.09(m，3H)，6.45(d，1H)，4.39(d，2H)，4.13-4.24(m，1H)，3.45-3.56(m，1H)，3.25-3.35(m，1H)，2.61-2.87(m，5H)，2.20-2.40(m，4H)，1.86-2.11(m，5H)，1.39-1.85(m，5H)，1.15(d，3H)
MS ES+：419
2.262  实施例262
N-((3-(3-羟基环丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-甲氧基烟酰胺
Figure BPA00001299835501343
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.60-8.69(m，1H)8.04-8.14(m，1H)7.02-7.19(m，3H)6.78-6.89(m，1H)4.50(s，2H)3.94(s，3H)3.86-3.95(m，1H)2.94(br.s.，4H)2.41-2.73(m，7H)1.76-1.92(m，2H).
MS ES+：382.
2.263  实施例263
N-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)甲基]-3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001299835501344
NMR：1H NMR(400MHz，氯仿-d)         δ7.03-7.18(m，3H)，5.69-5.89(m，1H)，4.48-4.65(m，2H)，2.86-3.02(m，4H)，2.71-2.86(m，1H)，2.55-2.68(m，4H)，2.33-2.55(m，6H)，2.02-2.17(m，2H)，1.83-2.00(m，2H)，1.59-1.79(m，2H)
MS ES+：353
2.264  实施例264
(R)-N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺
Figure BPA00001299835501351
NMR：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.57-8.69(m，2H)，7.94(dd，1H)，6.98-7.07(m，3H)，6.46(d，1H)，4.38(d，2H)，4.15-4.24(m，1H)，3.47-3.55(m，1H)，3.25-3.35(m，1H)，2.63-2.85(m，5H)，2.24-2.40(m，4H)，1.89-2.11(m，5H)，1.48-1.84(m，5H)，1.16(d，3H)
MS ES+：419
2.265  实施例265
(R)-N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BPA00001299835501352
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)        δ697-7.22(m，3H)，6.34-6.72(m，1H)，4.11-4.44(m，2H)，3.85-4.04(m，1H)，3.47-3.78(m，1H)，3.31-3.45(m，1H)，3.25(1H，在溶剂峰下面)2.84-3.19(m，4H)，2.09-2.42(m，5H)，1.45-2.09(m，8H)，1.14(none，4H)
MS ES+：342
2.266  实施例266
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-2-甲基四氢呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001299835501353
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.69-10.97(m，1H)，8.06-8.26(m，1H)，7.07(s，3H)，4.23(m，2H)，3.80-3.97(m，2H)，3.58-3.79(m，1H)，3.42-3.58(m，2H)，3.27-3.42(m，2H)，2.87-3.03(m，2H)，2.63-2.85(m，2H)，2.30-2.46(m，2H)，2.08-2.30(m，3H)，1.83-1.97(m，1H)，1.56-1.83(m，4H)，1.33(s，3H)
MS ES+：ES+
2.267  实施例267
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ6.80-6.94(m，3H)，4.13(s，2H)，3.49-3.62(m，2H)，2.60-2.80(m，5H)，2.43-2.59(m，1H)，2.31(br.s.，4H)，1.94(m，2H)，1.78(br.s.，2H)，1.48(m，6H)，1.07(m，6H)
MS ES+：371
2.268  实施例268
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-2，4-二甲基噻唑-5-甲酰胺
Figure BPA00001299835501362
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ6.87-6.99(m，3H)，4.30(s，2H)，2.62-2.83(m，5H)，2.51(s，3H)，2.41(s，3H)，2.21-2.39(m，4H)，1.90-2.01(m，2H)，1.71-1.85(m，2H)，1.54(m，2H)
MS ES+：370
2.269  实施例269
6-(吡咯烷-1-基)-N-((3-(四氢呋喃-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)烟酰胺
Figure BPA00001299835501363
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.66-1.82(m，1H)1.86-2.03(m，5H)2.53-2.64(m，2H)2.75-2.89(m，4H)3.13-3.25(m，1H)3.38-3.47(m，4H)3.47-3.55(m，1H)3.56-3.66(m，1H)3.69-3.86(m，2H)4.31-4.45(m，2H)6.41-6.50(m，1H)6.97-7.09(m，3H)7.90-8.02(m，1H)8.58-8.72(m，2H)2H被残留DMSO峰部分重叠
MS ES+：421
2.270  实施例270
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-((2-羟基丙基)(甲基)氨基)烟酰胺
Figure BPA00001299835501371
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05-1.10(m，3H)1.50-1.68(m，2H)1.71-1.85(m，2H)1.94-2.09(m，2H)2.24-2.43(m，4H)2.68-2.86(m，5H)3.11(s，3H)3.37-3.48(m，1H)3.51-3.62(m，1H)3.85-4.00(m，1H)4.34-4.45(m，2H)4.69-4.76(m，1H)6.60-6.70(m，1H)6.97-7.11(m，3H)7.91-8.00(m，1H)8.59-8.63(m，1H)8.64-8.73(m，1H)
MS ES+：423
2.271  实施例271
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺
Figure BPA00001299835501372
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.49-1.66(m，2H)1.69-1.84(m，2H)1.93-2.07(m，2H)2.21-2.41(m，4H)2.43-2.48(m，3H)2.69-2.85(m，5H)4.27-4.43(m，2H)6.50-6.58(m，1H)6.96-7.10(m，3H)9.08-9.22(m，1H)
MS ES+：340
2.272  实施例272
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)异噁唑-5-甲酰胺
Figure BPA00001299835501373
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.40-1.61(m，2H)1.62-1.79(m，2H)1.85-2.01(m，2H)2.26(br.s.，4H)2.62-2.80(m，5H)4.24-4.39(m，2H)6.91-7.08(m，4H)8.61-8.74(m，1H)9.24-9.46(m，1H)
MS ES+：326
2.273  实施例273
N-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)甲基]-6-(二甲基氨基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001299835501381
NMR：1H NMR(400MHz，氯仿-d)            δ8.40-8.54(m，1H)，7.72-7.86(m，1H)，6.92-7.02(m，3H)，6.34-6.44(m，1H)，5.95-6.11(m，1H)，4.47(d，2H)，2.97-3.11(m，6H)，2.74-2.87(m，4H)，2.61-2.73(m，1H)，2.23-2.45(m，4H)，1.89-2.03(m，2H)，1.73-1.86(m，2H)，1.50-1.65(m，2H)
MS ES+：379，ES-：377
2.274  实施例274
2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺
Figure BPA00001299835501382
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，8.31-8.39(m，1H)，7.84-7.95(m，1H)，7.05(br.s.，3H)，6.74-6.82(m，1H)，3.81(s，3H)，3.55(s，2H)，2.82(br.s.，5H)，2.34(br.s.，4H)，2.00(d，J＝5.81Hz，2H)，1.79(br.s.，2H)，1.48-1.69(m，2H)
MS ES+：366
2.275  实施例275
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-2-甲氧基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
Figure BPA00001299835501383
1H NMR(400MHz，MeOD)δ6.94(s，3H)，4.30(s，2H)，3.94(s，3H)，2.79(br.s.，5H)，2.35(s，7H)，1.91-2.06(m，2H)，1.71-1.91(m，2H)，1.44-1.66(m，2H)
MS ES+：386
2.276  实施例276
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001299835501384
1H NMR(400MHz，
Figure BPA00001299835501391
)δ9.14(s，1H)，7.23(s，3H)，4.59(s，2H)，2.90-3.14(m，5H)，2.60(s，7H)，2.25(m，2H)，2.09(br.s.，2H)，1.70-1.96(m，2H)
MS ES+：340
2.277  实施例277
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-3，3-二氟吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BPA00001299835501392
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)      δ7.07(s，3H)，4.21(s，2H)，3.42-3.67(m，7H)，3.06-3.17(m，2H)，2.90-3.04(m，2H)，2.61-2.76(m，2H)，2.12-2.39(m，6H)，1.60-1.91(m，2H)
MS ES+：364
2.278  实施例278
(S)-N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BPA00001299835501393
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)       δ6.97-7.22(m，3H)，6.34-6.72(m，1H)，4.11-4.44(m，2H)，3.85-4.04(m，1H)，3.47-3.78(m，1H)，3.31-345(m，1H)，3.25(1H，在溶剂峰下面)2.84-3.19(m，4H)，2.09-2.42(m，5H)，1.45-2.09(m，8H)，1.14(无峰，4H)
MS ES+：342
2.279  实施例279
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-3-甲基异噁唑-5-甲酰胺
Figure BPA00001299835501394
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.43-1.61(m，2H)1.64-1.79(m，2H)1.89-2.01(m，2H)2.19-2.34(m，7H)2.62-2.81(m，5H)4.27-4.36(m，2H)6.86-6.91(m，1H)6.93-7.05(m，3H)9.24-9.37(m，1H)
MS ES+：340
2.280  实施例280
N-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)甲基]-6-[(环丙基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001299835501401
NMR：1H NMR(400MHz，氯仿-d)            δ8.25-8.31(m，1H)，7.61-7.69(m，1H)，6.82-6.91(m，3H)，6.10-6.19(m，1H)，5.83-5.94(m，1H)，4.70-4.80(m，1H)，4.30-4.38(m，2H)，2.91-2.99(m，2H)，2.61-2.75(m，4H)，2.48-2.62(m，1H)，2.11-2.30(m，4H)，1.79-1.90(m，2H)，1.59-1.77(m，2H)，137-1.52(m，2H)，0.81-0.93(m，1H)，0.29-0.38(m，2H)，-0.01-0.10(m，2H)
MS ES+：405，ES-：403
2.281  实施例281
N-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)甲基]-6-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]吡啶-3-甲酰胺
NMR：1H NMR(400MHz，氯仿-d)            δ8.55-8.61(m，1H)，7.95-8.06(m，1H)，7.08-7.15(m，3H)，6.74-6.83(m，1H)，6.16-6.26(m，1H)，5.58-5.66(m，1H)，4.55-4.64(m，2H)，3.97-4.10(m，2H)，3.86-3.97(m，2H)，2.88-3.01(m，4H)，2.73-2.85(m，1H)，2.37-2.55(m，4H)，2.21-2.36(m，1H)，2.04-2.20(m，3H)，1.85-2.00(m，2H)，1.62-1.79(m，2H)
MS ES+：422，ES-：420
2.282  实施例282
N-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂-7-基)甲基]-6-(四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001299835501403
NMR：1H NMR(400MHz，氯仿-d)            δ8.39-8.49(m，1H)，7.74-7.86(m，1H)，6.94-7.09(m，3H)，6.24-6.36(m，1H)，5.96-6.12(m，1H)，4.76-4.88(m，1H)，4.44-4.56(m，2H)，4.33-4.44(m，1H)，3.84-3.94(m，2H)，3.70-3.82(m，1H)，3.58-3.68(m，1H)，2.76-2.87(m，4H)，2.59-2.76(m，1H)，2.18-2.46(m，5H)，1.90-2.06(m，2H)，1.70-1.91(m，3H)，1.52-1.68(m，2H)
MS ES+：421，ES-：419
2.283  实施例283
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)哌啶-1-甲酰胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)     δ7.11-7.24(m，3H)，4.32(s，2H)，3.59-3.81(m，3H)，3.37-3.46(m，4H)，3.18-3.30(m，2H)，3.02-3.13(m，2H)，2.73-2.86(m，2H)，2.27-2.47(m，4H)，1.75-2.00(m，2H)，1.62-1.72(m，2H)，1.51-1.60(m，4H)
MS ES+：342
2.284  实施例284
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-2，5-二甲基噁唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001299835501412
1H NMR(400MHz，
Figure BPA00001299835501413
)δ7.09(m 3H)，4.47(s，2H)，2.93(br.s.，5H)，2.34-2.64(m，10H)，2.05-2.20(m，2H)，1.86-2.04(m，2H)，1.58-1.84(m，2H)
MS ES+：354
2.285  实施例285
N-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂-7-基)甲基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001299835501414
NMR：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)        δ8.36-844(m，1H)，7.70-7.78(m，1H)，6.94-7.04(m，3H)，6.38-6.47(m，1H)，4.38(s，2H)，3.81-3.95(m，3H)，3.40-3.50(m，2H)，2.75-2.92(m，5H)，2.31-2.59(m，4H)，1.97-2.09(m，2H)，1.78-1.93(m，4H)，1.52-1.71(m，2H)，1.37-1.52(m，2H)
MS ES+：435
2.286  实施例286
N-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)甲基]-4，4-二氟哌啶-1-甲酰胺
Figure BPA00001299835501415
NMR：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)       δ7.17-7.30(m，3H)，4.41-4.50(m，2H)，3.65-3.76(m，4H)，3.05-3.33(m，5H)，2.67-2.97(m，4H)，2.28-2.41(m，2H)，2.03-2.26(m，6H)，1.81-1.99(m，2H)
MS ES+：378
2.287  实施例287
N-((3-(3-羟基环丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-(吡咯烷-1-基)烟酰胺
Figure BPA00001299835501421
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.55-8.59(m，1H)7.91-7.98(m，1H)7.03-7.12(m，3H)6.48-6.53(m，1H)4.49(s，2H)3.85-3.96(m，1H)3.44-3.55(m，4H)2.87-2.97(m，4H)2.30-2.60(m，7H)2.01-2.08(m，4H)1.75-1.87(m，2H).
MS ES+：421.
2.288  实施例288
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-3-甲氧基环丁烷甲酰胺
Figure BPA00001299835501422
1H NMR(400MHz，MeOD)δ6.96-7.15(m，3H)，4.31(m，2H)，4.05-4.19(m，0.3H)，3.73-3.89(m，0.7H)，3.25(s，3H)，2.97-3.10(m，0.3H)，2.92(m，5H)，2.56-2.70(m，0.7H)，2.33-2.56(m，6H)，2.04-2.25(m，4H)，1.84-2.05(m，2H)，1.55-1.82(m，2H)
MS ES+：343(两个峰顺式和反式异构体)
2.289  实施例289
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰胺
Figure BPA00001299835501423
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，8.62-8.72(m，1H)，8.08-8.21(m，1H)，7.05(br.s.，3H)，6.80-6.93(m，1H)，5.18-5.32(m，1H)，4.41(m，2H)，3.79-3.88(m，2H)，3.45-3.61(m，2H)，2.81(br.s.，5H)，2.34(m，4H)，1.92-2.09(m，4H)，1.71-1.91(m，2H)，1.46-1.71(m，4H)
MS ES+：436
2.290  实施例290
(S)-N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-(2-羟基丙基氨基)烟酰胺
Figure BPA00001299835501431
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.81-0.92(m，3H)1.25-1.47(m，2H)1.47-1.67(m，2H)1.70-1.89(m，2H)1.99-2.23(m，4H)2.45-2.75(m，5H)2.95-3.09(m，2H)3.50-3.65(m，1H)4.11-4.22(m，2H)4.49-4.59(m，1H)6.27-6.36(m，1H)6.71-6.97(m，4H)7.54-7.68(m，1H)8.28-8.34(m，1H)8.35-8.49(m，1H)
MS ES+：409
2.291  实施例291
N-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂-7-基)甲基]-6-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001299835501432
NMR：NMR：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)    δ8.80-8.87(m，1H)，8.27-8.33(m，1H)，7.24-7.34(m，3H)，6.99-7.08(m，1H)，5.77-5.84(m，1H)，4.66-4.75(m，2H)，4.03-4.25(m，4H)，2.97-3.16(m，5H)，2.57-2.74(m，4H)，2.43-2.57(m，1H)，2.24-237(m，3H)，2.06-2.22(m，2H)，1.81-1.97(m，2H)
MS ES+：422，ES-：420
2.292  实施例292
N-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)甲基]-6-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001299835501433
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)          d 8.51-8.60(m，1H)，7.84-7.92(m，1H)，7.05-7.18(m，3H)，6.53-6.60(m，1H)，4.45-4.56(m，3H)，3.94-4.03(m，2H)，3.79-3.91(m，1H)，3.64-3.72(m，1H)，2.86-3.04(m，5H)，2.44-2.72(m，4H)，2.25-2.37(m，1H)，2.10-2.21(m，2H)，1.88-2.07(m，3H)，1.64-1.81(m，2H)
MS ES+：421
2.293  实施例293
3-氯-N-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)甲基]环丁烷甲酰胺
Figure BPA00001299835501441
1H NMR(400MHz，MeOD)d 6.97-7.11(m，3H)，4.57-4.69(m，0.3H)，4.34-4.46(m，0.7H)，4.31(m，2H)，3.23-3.30(m，0.3H)，2.62-3.00(m，7.7H)，2.31-2.65(m，6H)，2.05-2.19(m，2H)，1.86-2.04(m，2H)，1.57-1.83(m，2H)
MS ES+：347
2.294  实施例294
2-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)-N-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]乙酰胺
Figure BPA00001299835501442
1H NMR(400MHz，MeOD)d 8.11-8.20(m，1H)，7.65-7.76(m，1H)，7.05-7.18(m，3H)，6.42-6.53(m，1H)，3.61(s，2H)，3.42(m，4H)，2.96(m，5H)，2.57(br.s.，4H)，2.15(m，2H)，1.90-2.10(m，6H)，1.75(br.s.，2H)
MS ES+：405
2.295  实施例295
N-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂-7-基)甲基]-6-{[(2S)-2-羟基丙基](甲基)氨基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001299835501443
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 1.03-1.17(m，3H)1.52-1.70(m，2H)1.73-1.90(m，2H)1.96-2.13(m，2H)2.21-2.48(m，4H)2.71-2.89(m，5H)3.15(s，3H)3.41-3.50(m，1H)3.54-3.66(m，1H)3.89-4.05(m，1H)4.36-4.50(m，2H)4.71-4.81(m，1H)6.64-6.74(m，1H)6.98-7.15(m，3H)7.93-8.06(m，1H)8.62-8.67(m，1H)8.67-8.76(m，1H)
MS ES+：423
2.296  实施例296
6-甲氧基-N-{[3-(四氢呋喃-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
1H NMR (400MHz，氯仿-d)     d 8.56-8.63(m，1H)，7.97-8.05(m，1H)，7.06-7.15(m，3H)，6.74-6.82(m，1H)，6.14-6.28(m，1H)，4.55-4.65(m，2H)，3.91-4.04(m，4H)，3.83-3.91(m，1H)，3.67-3.81(m，2H)，3.23-3.33(m，1H)，2.86-2.99(m，4H)，2.66-2.78(m，2H)，2.50-2.65(m，2H)，1.99-2.11(m，1H)，1.82-1.96(m，1H)
MS ES+：382
2.297  实施例297
N-{[3-(3-甲氧基环丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基]甲基}-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001299835501452
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)d ppm 8.52-8.63(m，1H)7.88-8.00(m，1H)6.99-7.13(m，3H)6.48-6.55(m，1H)4.49(s，2H)3.54-3.67(m，1H)3.45-3.54(m，4H)3.24(s，3H)2.85-2.96(m，4H)2.37-2.58(m，7H)1.97-2.10(m，4H)1.70-1.86(m，2H)
MS ES+：435
2.298  实施例298
N-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)甲基]-3，3-二甲基环丁烷甲酰胺
Figure BPA00001299835501453
1H NMR(400MHz，MeOD)d 6.96-7.13(m，3H)，4.30(s，2H)，2.99-3.14(m，1H)，2.92(m，5H)，2.23-2.66(m，4H)，1.84-2.21(m，8H)，1.58-1.81(m，2H)，1.20(s，3H)，1.10(s，3H)
MS ES+：341
2.299  实施例299
N-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)甲基]-6-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001299835501461
1H NMR (400MHz，甲醇-d4)        d 8.49-8.59(m，1H)，7.81-7.92(m，1H)，7.05-7.15(m，3H)，6.51-6.61(m，1H)，4.44-4.56(m，3H)，3.94-4.03(m，2H)，3.81-3.91(m，1H)，3.65-3.74(m，1H)，2.80-2.99(m，5H)，2.40-2.60(m，4H)，2.26-2.37(m，1H)，2.06-2.17(m，2H)，1.88-2.03(m，3H)，1.63-1.79(m，2H)
MS ES+：421
2.300  实施例300
6-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-N-((3-(四氢呋喃-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)烟酰胺
Figure BPA00001299835501462
1H NMR(400MHz，CD3OD-d4)δ8.49-8.59(m，1H)，7.81-7.92(m，1H)，7.05-7.15(m，3H)，6.51-6.61(m，1H)，4.44-4.56(m，3H)，3.94-4.03(m，2H)，3.81-3.91(m，1H)，3.65-3.74(m，1H)，2.80-2.99(m，5H)，2.40-2.60(m，4H)，2.26-2.37(m，1H)，2.06-2.17(m，2H)，1.88-2.03(m，3H)，1.63-1.79(m，2H)
MS ES+：439
2.301  实施例301
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-2-(乙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure BPA00001299835501463
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.34-8.94(m，2H)，6.73-7.32(m，3H)，4.12-4.45(m，2H)，3.23-3.48(m，2H)，2.53-2.88(m，5H)，1.34-2.49(m，10H)，1.12(m，3H)
MS ES+：380
2.302  实施例302
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-2-(甲基氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure BPA00001299835501471
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.28-8.88(m，2H)，6.73-7.26(m，3H)，4.10-4.45(m，2H)，2.52-2.93(m，8H)，1.88(m，10H)
MS ES+：365
2.303  实施例303
3-环丁基-7-((2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BPA00001299835501472
1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.07(s，3H)，4.01-4.28(m，1H)，3.49-3.71(m，1H)，3.17-3.41(m，1H)，2.69-3.11(m，6H)，2.25-2.66(m，5H)，1.88(无峰，10H)
MS ES+：354
2.304  实施例304
1-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BPA00001299835501473
1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ6.94-7.15(m，3H)，4.31-4.52(m，2H)，3.19-3.40(m，2H)，2.84-3.00(m，4H)，2.69-2.84(m，1H)，2.33-2.58(m，5H)，1.81-2.19(m，6H)，1.68(无峰，3H)
MS ES+：299
2.305  实施例305
6-环丁氧基-N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)烟酰胺
Figure BPA00001299835501474
NMR：1H NMR(400MHz，DMSO)d 8.94(t，1H)，8.66(d，1H)，8.14(dd，1H)，7.00-7.07(m，3H)，6.84(dd，1H)，5.18(五重峰，1H)，4.41(d，2H)，2.68-2.84(m，5H)，2.23-2.46(m，6H)，1.94-2.13(m，4H)，1.70-1.84(m，3H)，1.48-1.70(m，3H)
MS ES+：406
2.306  实施例306
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-丙氧基烟酰胺
Figure BPA00001299835501481
NMR：1H NMR(400MHz，DMSO)d 8.84(s，1H)，8.69(s，1H)，8.15(dd，1H)，7.05(s，3H)，6.85(dd，1H)，4.35-4.51(m，2H)，4.16-4.35(m，2H)，2.70-2.92(m，5H)，2.25-2.45(m，4H)，1.91-2.10(m，2H)，1.68-1.90(m，4H)，1.48-1.68(m，2H)，0.78-1.16(m，3H)
MS ES+：394
2.307  实施例307
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d1氮杂-7-基)甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺
Figure BPA00001299835501482
1H NMR (400MHz，氯仿-d)          d 8.72-9.13(m，1H)，7.90-8.28(m，1H)，7.31-7.48(m，1H)，7.01-7.20(m，3H)，6.19-6.51(m，1H)，4.73-5.03(m，2H)，4.46-4.73(m，2H)，3.41-3.65(m，1H)，2.69-3.07(m，5H)，2.25-2.68(m，3H)，1.87(无峰，6H)
MS ES+：366
2.308  实施例308
2-(吡咯烷-1-基)-N-((3-(四氢呋喃-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure BPA00001299835501483
NMR：1H NMR (400MHz，氯仿-d)           d 8.64-8.82(m，2H)，7.03-7.17(m，3H)，6.05-6.19(m，1H)，4.51-4.67(m，2H)，3.93-4.03(m，1H)，3.84-3.92(m，1H)，3.69-3.82(m，2H)，3.56-3.69(m，4H)，3.22-3.35(m，1H)，2.85-3.02(m，4H)，2.66-2.79(m，2H)，2.51-2.65(m，2H)，1.97-2.12(m，5H)，1.83-1.97(m，1H)
MS ES+：422
2.309  实施例309
6-甲氧基-N-((3-(3-甲氧基环丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)烟酰胺
Figure BPA00001299835501491
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.61-8.70(m，1H)8.05-8.13(m，1H)7.02-7.12(m，3H)6.79-6.87(m，1H)4.50(s，2H)3.96(s，3H)3.62(m，1H)3.24(s，3H)2.87-2.96(m，4H)2.34-2.62(m，7H)1.72-1.86(m，2H).
MS ES+：396
2.310  实施例310
6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-N-((3-(四氢呋喃-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)烟酰胺
Figure BPA00001299835501492
1H NMR (400MHz，甲醇-d4)   δ8.57-8.69(m，1H)，7.94-8.05(m，1H)，7.03-7.16(m，3H)，6.54-6.62(m，1H)，5.31-5.52(m，1H)，4.45-4.56(m，2H)，3.92-4.00(m，1H)，3.82-3.91(m，2H)，3.65-3.80(m，5H)，3.52-3.63(m，1H)，2.87-3.00(m，4H)，2.54-2.79(m，4H)，2.06-2.45(m，3H)，1.83-1.96(m，1H)
MS ES+：439
2.311  实施例311
N-((3-(2-甲基四氢呋喃-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-(吡咯烷-1-基)烟酰胺
Figure BPA00001299835501493
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.19(m，3H)1.79-2.03(m，6H)2.54-2.67(m，2H)2.77-2.89(m，4H)2.93-3.03(m，1H)3.37-3.49(m，4H)3.54-3.69(m，1H)3.79-3.89(m，1H)3.93-4.05(m，1H)4.34-4.44(m，2H)6.40-6.52(m，1H)6.97-7.10(m，3H)7.89-8.01(m，1H)8.57-8.73(m，2H)，2H被残余的DMSO掩盖
MS ES+：435
2.312  实施例312
N-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)甲基]-2-[(环丙基甲基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺
1H NMR    (400MHz，    氯仿-d)      δ8.70(br.s.，2H)，7.02-7.17(m，3H)，6.12(br.s.，1H)，5.58(br.s.，1H)，4.57(d，J＝5.31Hz，2H)，3.33(t，J＝6.32Hz，2H)，1.43-3.11(m，15H)，0.98-1.19(m，1H)，0.49-0.67(m，2H)，0.27(q，J＝4.88Hz，2H)
MS ES+：406
2.313  实施例313
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-N-甲基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure BPA00001299835501502
1H NMR     (400MHz，         二氯甲烷-d2)   δ8.38(s，2H)，6.83-7.11(m，3H)，4.51(s，2H)，3.30-3.59(m，5H)，2.90(s，8H)，2.34(br.s.，3H)，1.36-2.14(m，10H)
MS ES+：421
2.314  实施例314
N-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)甲基]-2-乙基-4-甲基-1，3-噁唑-5-甲酰胺
Figure BPA00001299835501503
1H NMR  (400MHz，    甲醇-d4)  δ6.98-7.16(m，3H)，4.45(s，2H)，2.74-3.00(m，7H)，2.30-2.59(m，7H)，2.03-2.15(m，2H)，1.85-2.01(m，2H)，1.58-1.84(m，2H)，1.25-1.48(m，3H)
MS ES+：368
2.315  实施例315
N-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)甲基]-6-[(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001299835501511
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.55-8.67(m，1H)7.98-8.07(m，1H)7.00-7.13(m，3H)6.69-6.78(m，1H)4.50(s，2H)3.72(s，2H)3.36(s，3H)2.88-2.95(m，4H)2.76-2.87(m，1H)2.46(br.s.，4H)2.04-2.15(m，2H)1.86-2.00(m，2H)1.61-1.77(m，2H)1.57(s，6H).
MS ES+：438
2.316  实施例316
(R)-N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-((2-羟基丙基)(甲基)氨基)烟酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.12(m，3H)1.47-1.66(m，2H)1.69-1.85(m，2H)1.93-2.08(m，2H)2.21-2.42(m，4H)2.66-2.86(m，5H)3.10(s，3H)3.36-3.46(m，1H)3.49-3.61(m，1H)3.85-3.98(m，1H)4.32-4.45(m，2H)4.67-4.76(m，1H)6.58-6.70(m，1H)6.96-7.09(m，3H)7.90-7.99(m，1H)8.58-8.62(m，1H)8.62-8.72(m，1H)
MS ES+：423
2.317  实施例317
(S)-N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-(1-甲氧基丙-2-基氧基)烟酰胺
Figure BPA00001299835501513
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.61-8.64(m，1H)8.06-8.10(m，1H)7.04-7.12(m，3H)6.77-6.82(m，1H)5.38-5.48(m，1H)4.50(s，2H)3.50-3.64(m，2H)3.37(s，3H)2.87-2.95(m，4H)2.77-2.87(m，1H)2.46(br.s.，4H)2.04-2.15(m，2H)1.87-1.99(m，2H)1.60-1.77(m，2H)1.29-1.34(m，3H).
MS ES+：424
2.318  实施例318
(S)-N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-6-(2-甲氧基丙氧基)烟酰胺
Figure BPA00001299835501521
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.61-8.67(m，1H)8.07-8.14(m，1H)7.02-7.13(m，3H)6.83-6.89(m，1H)4.50(s，2H)4.27-4.39(m，2H)3.71-3.80(m，1H)3.41(s，3H)2.88-2.96(m，4H)2.78-2.88(m，1H)2.46(br.s.，4H)2.05-2.15(m，2H)1.87-2.00(m，2H)1.60-1.77(m，2H)1.20-1.27(m，3H).
MS ES+：424
2.319  实施例319
顺式-N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)环丁烷甲酰胺
Figure BPA00001299835501522
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)Shift 6.84-7.06(m，3H)，5.68(br.s.，1H)，4.19-4.31(m，2H)，3.72-3.94(m，3H)，3.39(tt，J＝4.23，8.91Hz，1H)，3.22-3.34(m，2H)，2.79(br.s.，4H)，1.32-2.52(m，20H)
MS ES+：413
2.320  实施例320
反式-N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)环丁烷甲酰胺
Figure BPA00001299835501523
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)Shift 6.94-7.18(m，3H)，5.77(br.s.，1H)，4.28-4.49(m，3H)，3.81-3.99(m，2H)，3.44-3.61(m，1H)，3.32-3.46(m，2H)，2.65-3.11(m，5H)，2.28-2.59(m，5H)，2.15-2.28(m，2H)，2.01-2.15(m，2H)，1.31-2.01(m，10H)
MS ES+：413
3.321  实施例321
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001299835501531
1H NMR(400MHz，MeOD)d8.21-8.31(m，1H)，7.04-7.13(m，3H)，4.49(s，2H)，2.76-2.99(m，5H)，2.48(s，7H)，2.05-2.19(m，2H)，1.87-2.03(m，2H)，1.58-1.82(m，2H)
MS ES+：340
3.322  实施例322
(R)-N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酰胺
1H NMR(400MHz，CD3OD/CD2Cl2)δ8.79(s，2H)7.00-7.14(m，3H)5.26-5.48(m，1H)4.49(s，2H)3.58-4.05(m，4H)2.75-2.98(m，5H)2.17-2.60(m，6H)2.03-2.17(m，2H)1.84-2.01(m，2H)1.57-1.77(m，2H).
MS ES+：424
3.323  实施例323
(S)-N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure BPA00001299835501533
1H NMR(400MHz，CD3OD/CD2Cl2)δ8.79(s，2H)7.01-7.13(m，3H)5.29-5.48(m，1H)4.49(s，2H)3.58-4.03(m，4H)2.75-3.01(m，5H)2.16-2.67(m，6H)2.03-2.14(m，2H)1.86-2.03(m，2H)1.58-1.78(m，2H).
MS ES+：424
3.324  实施例324
N-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)甲基)-2-(二甲基氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure BPA00001299835501534
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.76(s，2H)7.02-7.15(m，3H)4.48(s，2H)3.23(s，6H)2.76-2.98(m，5H)2.48(br.s.，4H)2.03-2.18(m，2H)1.85-2.01(m，2H)1.56-1.80(m，2H).
MS ES+：380
2.325  实施例325
1-((3R)-3-(3-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-2-羟基丙基)哌啶-1-基)丙-1-酮
Figure BPA00001299835501541
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.85-7.11(m，3H)4.19-4.43(m，1H)3.68-3.98(m，2H)2.38-3.19(m，9H)2.28-2.57(m，5H)1.55-2.18(m，9H)1.01-1.55(m，8H)
MS ES+：399
3.本发明的化合物的生物效能
3.1体外H3结合测定
化合物结合H3受体的能力是通过在竞争结合测定法中测量氚标记的N-α-甲基-组胺(3H-NαMH.)结合的减少来确定的。所结合的放射标记的水平的变化是通过闪烁计数法用Trilux Microbeta(PerkinElmer)监测的。
膜是自稳定表达人H3受体的CHO-K1细胞制得的；所述细胞在37℃下和5％CO2中在补充有10％Foetal Clone III(Hyclone)、500μg/ml G418(Invitrogen)、5μg/ml杀稻瘟菌素S(Invivogen)和50μg/ml庆大霉素(Sigma)的Ham’s F12培养基(Invitrogen)中以常规方法作为单细胞层培养。细胞生长至80-95％汇合，用1x PBS(Invitrogen)漂洗一次并通过用含0.02％EDTA(Sigma)的1x PBS在室温下孵育10分钟进行脱附。细胞通过在4℃以900×g离心10分钟而收集。将细胞用1x PBS漂洗一次并在冰冷的匀浆缓冲液(50mM Tris-HCl(pH 7.4)、2.5mM EDTA、5mM MgCl2、200mM蔗糖)中以1z107细胞/ml重悬浮，并保持于冰上。将细胞在冰上匀浆并通过在4℃以500×g离心5分钟移除碎片。将获得的上清液在4℃以75,600×g离心60分钟。将膜悬浮在匀浆缓冲液中，测定蛋白质浓度(BCA ProteinAssay kit(Pierce))，稀释至2.2mg/ml，分散为1ml等份试样并在-80℃贮藏。
将膜在冰上解冻，用20个脉冲的4个周期(50％振幅，0.5脉冲)(UP200S Hielscher)在冰上进行超声处理，在测定缓冲液(50mMTris-HCl(pH7.4)，5mM MgCl2)中稀释至62.5μg/ml。将化合物在DMSO中连续稀释，之后用测定缓冲液以1∶10稀释。将溶于80μ测定缓冲液中的5μg膜加入96孔聚苯乙烯板(Corning)的每个孔中。每孔中加入10μl的化合物。通过每孔加入10μl的20nM 3H-NαMH开始测定，并在室温下振荡孵育一小时。总的结合是在1％DMSO存在下测定的，并且非特异性结合是通过包含1μM R-α-甲基-组胺(RαMH)测定的。然后将孵育物通过过滤器垫A(Perkin Elmer)过滤并用测定缓冲液洗涤三次。将过滤器垫在42℃干燥两小时，加入闪烁体并测定结合放射性的水平。
化合物的IC50值是自七个点的对数剂量响应研究测定，并表示抑制50％的2nM 3H-NαMH的特异性结合(总的结合和非特异性结合之间差异)所需的化合物的浓度。曲线是使用每个数据点的两个孔的平均值而生成的，并且使用S形剂量响应的非线性回归(可变斜率)进行分析。
3.2体外H3功能测定
化合物对H3受体的功能活性是通过使用cAMP响应元素驱动的荧光素酶报告物测定法测量细胞内cAMP水平变化而测定的。荧光素酶表达的变化是通过发光板读取器Analyst HT(MDS Analytical)监测。在利用福斯高林(forskolin)(Sigma)活化蛋白激酶A时很容易检测到细胞内cAMP的增加，并且使用H3受体激动剂RαMH(Sigma)时可以观察到对该响应的抑制。
稳定表达人H3受体的CHO(dhfr+)-cre-luc细胞是在37℃下和5％CO2中在补充有10％透析的FBS(Hyclone)的最小必需培养基α(MEMα)(Invitrogen)中以常规方法作为单细胞层培养的。测定前48小时，将细胞以5000细胞/孔的密度接种于透明底白壁的384孔板上(Corning)。在测定的当天，移除生长培养基并用每孔15μl的测定缓冲液(MEMα，5mg/ml无脂肪酸BSA(Sigma))代替。然后将细胞在37℃下和5％CO2中孵育30分钟。将化合物在DMSO中连续稀释，之后用测定缓冲液以1∶10稀释。加入2.5μl在测定缓冲液稀释的的化合物，并将细胞在37℃下和5％CO2中孵育5分钟。然后按照以下顺序加入2.5μl的每一种试剂：RαMH(10nM)、异丁基甲基黄嘌呤(1-甲基-3-(2-甲基丙基)-7H-嘌呤-2，6--二酮；IBMX)(500μM)(Sigma)和福斯高林(1μM)。然后将细胞在37℃下和5％CO2中孵育90分钟，紧接着在室温孵育30分钟。在孵育结束时加入25μl的Steadylite试剂(Perkin Elmer)，将平板密封并置于振荡器上5分钟。然后测量光输出水平以测定荧光素酶表达的水平。
化合物的IC50值是自十个点的半对数剂量响应研究测定，并表示在仅RαMH存在下防止福斯高林刺激的细胞的50％抑制所需的化合物的浓度。曲线是使用每个数据点的两个孔的平均值而生成的，并且使用四参数剂量响应的非线性回归进行分析。
3.3结果
以上3.1和3.2中实施的生物测定法的结果如下：
Figure BPA00001299835501561
Figure BPA00001299835501571
这些结果表明本发明的化合物具有对H3受体的潜在拮抗剂活性或反相激动剂活性，在结合方面以及抑制通过受体活化造成的功能响应方面均如此。以上检测的化合物具有低于1μM的IC50值，并且一些化合物表现出对H3受体的低纳摩尔亲和力。因此，预期本发明的化合物可用于诸如上述讨论的那些其中涉及H3受体活性的病症的预防或治疗。
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Claims (35)

1.一种具有以下结构式的化合物：
Figure FPA00001299835400011
其中：
R1是一个选自以下的基团：C3-8环烷基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-C3-8环烷基，每个基团可任选地由C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基或OR15取代；或R1是杂环基，任选地由C1-6烷基、卤代C1-6烷基或OR15取代；
n是0、1、2、3或4，由此形成的亚烷基基团-(CH2)n-任选地由一个选自C1-4烷基、C3-8环烷基和芳基磺酰基的基团取代；
A是一个选自以下的基团：-N(R2)CO-、-CON(R2)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CO-、-C(R2)(OR3)-、-C(＝N-O-R3)-、-C(＝CR2R3)-、-C3-8亚环烷基-、-C(R2)(卤代C1-6烷基)-、C1-4亚烷基和-C(OR3)(卤代C1-6烷基)-；
R2和R3各自独立地选自H、C1-6烷基和C3-8环烷基，或当A是-N(R2)CO-且X不存在时，R2可与相邻的氮原子和Z一起形成一个含N的且可任选地被取代的杂环基团；
X不存在或为C1-4亚烷基或C2-4亚烯基，每个所述基团可任选地由一个或多个C1-4烷基基团、OR16、卤素或卤代C1-6烷基取代；
Z选自芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，每个基团可任选地由一个选自-Y-芳基、-Y-杂芳基、-Y-C3-8环烷基和-Y-杂环基的基团取代；或当X存在时，Z可为H；或当X不存在且A为-C(R2)(OR3)-或-N(R2)CO-时，Z可为H；或当A为-N(R2)CO-且X不存在时，Z可与相邻的氮原子和R2一起形成一个含N的且可任选地被取代的杂环基团，其中当A为-CO-时，Z经一个碳原子连接X或A并且其中当A为-N(R2)CO-且Z为H时，R1为C3-8环烷基；和
Y表示一个键、C1-6亚烷基、CO、NR14、COC2-6亚烯基、O、SO2或NHCOC1-6亚烷基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团Z可任选地由一个或多个可相同或不同的取代基取代，并且所述取代基选自卤素、卤代C1-6烷基、羟基、氰基、硝基、＝O、-R4、-CO2R4、-COR4、-NR5R6、-C1-6烷基-NR5R6、-C3-8环烷基-NR5R6、-CONR12R13、-NR12COR13、-NR5SO2R6、-OCONR5R6、-NR5CO2R6、-NR4CONR5R6或-SO2NR5R6-SHR8、-烷基-OR8、-SOR8、-OR9、-SO2R9、-OSO2R9、-烷基-SO2R9、-烷基-CONHR9、-烷基-SONHR9、-烷基-COR10、-CO-烷基-R10、-O-烷基-R11(其中R4、R5和R6独立地表示氢、C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C1-6亚烷基-C3-8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R8表示C1-6烷基，其中R9表示C1-6烷基或芳基，其中R10表示芳基，其中R11表示C3-8环烷基或芳基，R12、R13、R14、R15和R16各自独立地表示H或C1-6烷基，并且其中-NR5R6和-NR12R13可表示一个含氮的杂环基团)；其中所述R4、R5、R6、R8、R9、R10和R11基团可任选地由一个或多个可相同或不同的取代基取代，并且所述取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、＝O或三氟甲基；
并且其中选自-Y-芳基、-Y-杂芳基、-Y-C3-8环烷基和-Y-杂环基的Z的取代基可任选地由一个或多个选自＝O、羟基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-6烷基和C1-6烷基的取代基所取代；
并且其中，当A为C1-4亚烷基时，所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团Z(如一种杂环基团Z)至少由羟基、CF3或＝O取代；
并且其中，当A为CON(R2)时，n为1；
或者该化合物的可药用盐或酯，
条件是：当A为-CO-，R1为CH3、C3-8环烷基取代的C1-6亚烷基或正丁基，n为0且X为-CH2CH2-时，Z不是N-苄基取代的4-哌啶基、N-(3-氟苄基)取代的4-哌啶基或N-乙酰基取代的4-哌啶基；
当A为-OC(O)-，R1为环丁基，n为0且X为-CH2CH2-时，Z不是H；
当A为-OC(O)-，R1为正丙基，n为0且X为-CH2-时，Z不是H；和
当A为-CO-，R1为CH3，n为0且X为CH2时，Z不是H。
2.权利要求1的化合物，其中：R1为C1-6烷基、C3-8环烷基-C1-6亚烷基或C3-8环烷基，每个所述基团任选地由一个或两个卤素、羟基或C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代；或R1为杂环基，任选地由羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷基取代；
n为0、1或2；
A为-N(R2)CO-、-OC(O)-、-CON(R2)-、-CO-、-C(R2)(OR3)-、C1-4亚烷基、-C(＝N-O-R3)-或-C(＝CHR3)-；
R2和R3各自独立地为H或C1-6烷基；
或者，当A为-N(R2)CO-并且X不存在时，R2可与相邻的氮原子和Z一起形成一个含N的且可任选地被1至3个卤原子或氨基甲酰基取代的杂环基团
X不存在或者为C1-4亚烷基或C2-4亚烯基，每个所述基团可任选地由C1-4烷基基团取代；
Z为芳基、杂芳基、C3-8环烷基或杂环基，
每个所述基团可任选地被以下基团取代：
(1)一个选自-Y-芳基、-Y-杂芳基、-Y-杂环基和-Y-C3-8环烷基的基团，
其中Y表示一个键、O、NR14或C1-6亚烷基，并且所述芳基选自苯基，所述杂芳基选自***基、噻唑基、噻吩基和吡唑基，所述杂环基选自吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吡咯烷基，并且所述C3-8环烷基选自环丁基或环丙基；或
(2)一至三个选自以下的取代基：
C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-羰基、羟基取代的C1-6烷基-羰基、C3-8环烷基-羰基、羧基、C1-6烷氧基-羰基、氨基甲酰基、C1-6烷基-氨基甲酰基；C1-6烷基氨基和＝O；或
当X存在时Z可为H，或当X不存在且A为-C(R2)(OR3)-或-N(R2)CO-时Z可为H，
其中选自-Y-芳基、-Y-杂芳基、-Y-C3-8环烷基和-Y-杂环基的Z的取代基可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、羟基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-6烷基和C1-6烷基，
其中，当A为C1-4亚烷基时，所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团Z(如一个杂环基基团Z)至少由羟基、CF3或＝O取代；
并且其中，当A为CON(R2)时，n为1。
3.权利要求1的化合物，其中：R1为C1-6烷基或C3-8环烷基，任选地由卤素或C1-6烷氧基取代，或R1为杂环基，任选地由C1-6烷基取代；
n为1；
A为-CON(R2)-或-N(R2)CO-；
R2选自H和C1-6烷基；
X不存在或为C1-4亚烷基，其可任选地由一个或多个C1-4烷基或羟基基团取代；
Z为芳基、杂芳基、C3-8环烷基或杂环基，
每个所述基团可任选地被以下基团取代：
(1)一个选自-Y-芳基、-Y-杂芳基、Y-杂环基和-Y-C3-8环烷基的基团，
其中Y表示一个键、O、NR14或C1-6亚烷基，并且所述芳基选自苯基，所述杂芳基选自***基、噻唑基、噻吩基和吡唑基，所述杂环基选自吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吡咯烷基，并且所述C3-8环烷基选自环丙基和环丁基；或
(2)一至三个选自以下的取代基：
C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、N，N-C1-6二烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-羰基、羧基、C1-6烷氧基-羰基、氨基甲酰基、C1-6烷基-氨基甲酰基、羟基C1-6烷基和＝O；或
当X存在时Z可为H，
其中选自-Y-芳基、-Y-杂芳基、-Y-C3-8环烷基和-Y-杂环基的Z的取代基可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、羟基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-6烷基和C1-6烷基。
4.权利要求1的化合物，其中：R1为C1-6烷基或C3-8环烷基；
n为1；
A为-C(R2)(OR3)-；
R2和R3各自独立地为H或C1-6烷基；
X不存在或为C1-4亚烷基；
Z为杂芳基或杂环基，
每个所述基团可任选地被选自以下基团的1至3个取代基取代：
C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-羰基、羟基取代的C1-6烷基-羰基、羧基、C1-6烷氧基-羰基、C3-8环烷基-羰基、氨基甲酰基、C1-6烷基-氨基甲酰基。
5.权利要求1的化合物，其中：R1为C1-6烷基或C3-8环烷基；
n为1；
A为C1-4亚烷基；
R2和R3各自独立地为H或C1-6烷基；
X不存在或为C1-4亚烷基；
Z为杂芳基或杂环基，
每个所述基团可任选地被选自以下基团的1至3个取代基取代：
C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-羰基、羟基取代的C1-6烷基-羰基、羧基、C1-6烷氧基-羰基、C3-8环烷基-羰基、氨基甲酰基、C1-6烷基-氨基甲酰基，
其中所述杂芳基或杂环基基团Z至少由羟基、CF3或＝O取代。
6.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1为C1-3烷基、杂环基或C3-8环烷基。
7.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1为C3-8环烷基取代的C1-3烷基。
8.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1为环丙基乙基或环丙基甲基。
9.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、四氢呋喃基和环戊基。
10.权利要求1的化合物，其中R1进一步由一个选自F、甲基、羟基、C1-6烷氧基和CH2F的基团取代。
11.前述权利要求任一项的化合物，其中R2为H。
12.前述权利要求任一项的化合物，其中R3为H。
13.前述权利要求任一项的化合物，其中X为直链C1-4亚烷基基团，任选地具有一个或多个甲基或乙基取代基。
14.权利要求13的化合物，其中X为亚甲基或亚乙基。
15.权利要求1的化合物，其中Z为芳基、杂芳基、C3-8环烷基或杂环基，每个所述基团可由选自以下的一个或多个取代基所取代：C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、氨基、C1-6烷氧基、-COR4、-CONR12R13、芳基和杂芳基。
16.权利要求1的化合物，其中Z为杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、***基、四唑基、咪唑基、咪唑并吡啶基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、中氮茚基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、氟代吡啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基和苯并噻二唑基基团。
17.权利要求1或2的化合物，其中Z为芳基，所述芳基选自苯基、萘基和四氢萘基基团。
18.权利要求1的化合物，其中Z为杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、二氧杂环己烷基、氧硫杂环戊烷基、氧硫杂环己烷基、二噻烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、二氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并吡喃基、奎宁环基、2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂基和四氢异喹啉基基团。
19.权利要求1的化合物，其中Z为环烷基，所述环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基基团。
20.权利要求1至3任一项的化合物，其中A为-CON(R2)-，并且n为0、1或2。
21.权利要求1或2的化合物，其中A为-OC(O)-或-C(O)O-，并且n为0、1或2。
22.权利要求1或2的化合物，其中A为-C(R2)(OR3)-或-CO-，并且n为0、1或2。
23.权利要求20或权利要求22的化合物，其中R2为H。
24.权利要求22或权利要求23的化合物，其中R3为H或C1-4烷基。
25.一种药物组合物，包含前述权利要求任一项的化合物，与一种或多种可药用赋形剂。
26.权利要求1至24任一项的化合物，或权利要求25的组合物，用于治疗。
27.权利要求1至24任一项的化合物，或权利要求25的组合物，用于治疗或预防其发展或症状与组胺H3受体活性有关的病症，其中针对权利要求1的条件不适用。
28.一种治疗或预防其发展或症状与组胺H3受体活性有关的病症，所述方法包括给予需要所述治疗或预防的受试者治疗有效量的权利要求1至24任一项的化合物，其中针对权利要求1的条件不适用。
29.权利要求27的化合物，或权利要求28的方法，其中所述病症是一种中枢神经***障碍。
30.权利要求29的化合物或方法，其中所述障碍选自精神***症、神经变性障碍(如阿尔茨海默氏症)、认知障碍(如痴呆)、睡眠障碍、疼痛、肥胖症、注意障碍和癫痫症。
31.一种具有以下结构式的中间体化合物：
Figure FPA00001299835400071
其中n、A、X和Z具有与权利要求1中相同的意思，或Z-X-A-一起表示C1-6烷基磺酰氧基、硝基、卤素(如Br)、甲醛O-C1-6烷基肟、氨基，连接一个氨基保护基团的氨基或芳基磺酰基，并且其中J为一个氨基保护基团或H，条件是当Z含一个哌嗪部分时Z经一个碳原子连接于X或A，并且条件是：
当A为-OC(O)-，J为H，n为0且X为-CH2CH2-时，Z不是H；
当A为-OC(O)-，J为叔丁氧羰基，n为0且X为-CH2-时，Z不是H；
当A为-NHCO-，J为叔丁氧羰基，n为0且X为-异丙基时，Z不是H；和
当A为-NHCO-，J为叔丁氧羰基、氨基亚氨基甲基或H，n为0且X为-CH2-或-CH2CH2-时，Z不是由氧基、苯丙基和乙酸取代基取代的吡咯烷-2-基。
32.一种具有以下结构式的中间体化合物：
Figure FPA00001299835400081
其中n和R1具有与权利要求1中相同的意思，并且其中Q选自氰基、氨基、连接一个氨基保护基团的氨基、芳基磺酰基和卤素(如Br)。
33.权利要求31或权利要求32的中间体化合物用于权利要求1至24任一项的化合物的合成的用途，其中针对权利要求31的条件不适用。
34.一种权利要求1的化合物的合成方法，其中A为-N(R2)CO-，所述方法包含具有以下结构式的中间体在催化剂存在的情况下与胺(Z-X)(R2)NH的反应：
Figure FPA00001299835400082
其中n、Z、X、R1和R2具有与权利要求1中相同的意思，并且其中M表示H或一种一价金属阳离子。
35.一种权利要求1的化合物的合成方法，其中A为-CO-或-C(R2)(OR3)-且X存在，所述方法包括一种具有以下结构式的被保护的中间体在催化剂存在的情况下与一种醛Z-CHO的反应：
Figure FPA00001299835400083
之后将所述被保护的胺脱保护并且将其用R1取代，并且任选地再进行催化氢化，其中n、Z、X、R1、R2和R3具有与权利要求1中相同的意思，并且其中Prot表示一种胺保护基团。
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