CN102099032B - 治疗α肾上腺素能介导的病症的方法 - Google Patents

治疗α肾上腺素能介导的病症的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102099032B
CN102099032B CN200980126849.0A CN200980126849A CN102099032B CN 102099032 B CN102099032 B CN 102099032B CN 200980126849 A CN200980126849 A CN 200980126849A CN 102099032 B CN102099032 B CN 102099032B
Authority
CN
China
Prior art keywords
pain
amine
dihydro
imidazoles
benzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN200980126849.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102099032A (zh
Inventor
W·K·方
P·X·阮
周健雄
T·M·海德尔堡
D·G·戈梅斯
M·E·加斯特
S·C·辛哈
D·W·吉尔
J·E·唐奈罗
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of CN102099032A publication Critical patent/CN102099032A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102099032B publication Critical patent/CN102099032B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

本发明描述的是通过给予受试者一种含有效量的α-肾上腺素能调节剂的药用组合物，来治疗受试者的病症或疾病的化合物及方法。所述化合物及方法还可用于缓解各种急性及慢性疼痛。

Description

治疗α肾上腺素能介导的病症的方法
相关申请的相互参引
本申请以2008年6月9日提交的序列号为61/059,837的美国临时专利申请为基础并依据35U.S.C.§120要求其优先权，该临时申请通过援引的方式纳入本说明书。
技术领域
本发明涉及用本申请公开的化合物治疗疼痛的方法。
背景技术
临床疼痛包含伤害性疼痛及神经性疼痛。各种疼痛均具有伤害部位以及附近正常组织的超敏性这一特征。伤害性疼痛通常持续时间有限且对已有的阿片类药物治疗有良好的响应，而神经性疼痛可在引发事件结束之后持续很长时间，例如常在截肢术后的“假痛”中所表现的。诸如慢性神经性疼痛的慢性疼痛综合征可由大量的身体损伤的任何一种引起，包括外科手术、压迫性损伤或创伤、感染性因子、有毒药物、炎症或代谢病如糖尿病或缺血。
遗憾的是，诸如慢性神经性疼痛的慢性疼痛通常对已有的药物治疗具有抗性。并且，现有的治疗有严重的副作用，例如，认知改变、镇静作用、恶心，并且对***而言存在成瘾性。很多神经性疼痛和其它慢性疼痛的患者年龄较大或具有会限制他们对已有镇痛药治疗所伴随的副作用的耐受性的医学病症。现有疗法在缓解神经性疼痛同时又不产生不耐受的副作用方面的不足之处，常表现在慢性疼痛患者的抑郁和***倾向上。
作为现有镇痛药的另一种选择，正在开发无呼吸抑制作用和潜在的成瘾性的α2肾上腺素能激动剂。这类药物在脊柱给药时是有效的镇痛剂。然而，α肾上腺素能激动剂的不良药理性能，特别是镇静作用和低血压，限制了其在口服给药或其他外周途径给药中的使用。因此，需要这样一种有效的镇痛剂，即其可口服或以其他外周途径给药，并且没有诸如镇静和低血压一类的不良副作用。本发明满足这一需要并同时提供了相关优点。
本发明还提供了用于慢性疼痛患者的新疗法，这些患者到现在一直面临着终身的每日药物治疗以控制他们的疼痛。不幸的是，现有的慢性神经性疼痛的治疗，如三环类抗抑郁药物、抗癫痫(anti-seizure)药物以及局部麻醉注射剂，仅能暂时缓解症状，且缓解程度不一。目前还没有可用的治疗方法可以逆转过敏性疼痛状况或治愈诸如神经性疼痛等疼痛。目前还没有例如可以一个月给药一次或数次且镇痛活性维持数周或数月的有效药物。因此，需要一种长期缓解慢性疼痛的新方法。本发明满足这一需要并同时提供了相关优点。
发明内容
本发明描述的是通过给予受试者一种含有效量的α-肾上腺素能调节剂的药用组合物，来治疗受试者的病症或疾病的化合物及方法。所述化合物及方法还可用于缓解各种急性及慢性疼痛。
本发明描述了一种通过激活哺乳动物的α-肾上腺素能受体而缓解的病症或疾病的治疗方法，包含：给予一种具有以下结构的化合物
其中R1及R2各自独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、卤素、NR’2、CN、CO2R’、C(O)NR’R”、醇、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基，以及取代或未取代的芳基或杂芳基；R’选自氢、C1-4烷基、及C1-4卤代烷基、取代或未取代的芳基或杂芳基；R”选自氢及C1-4烷基、取代或未取代的芳基或杂芳基；并且其中所述化合物激活至少一种α肾上腺素能受体。
本发明还描述了一种通过激活哺乳动物的α-肾上腺素能受体缓解的病症或疾病的治疗用组合物，包含：一种具有以下结构的化合物
其中R1及R2各自独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、卤素、NR’2、CN、CO2R’、C(O)NR’R”、醇、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、以及取代或未取代的芳基或杂芳基；R’选自氢、C1-4烷基及C1-4卤代烷基、取代或未取代的芳基或杂芳基；R”选自氢、C1-4烷基、取代或未取代的芳基或杂芳基；并且其中所述化合物激活至少一种α-肾上腺素能受体。
在一个实施方案中，所述病症及疾病选自：高血压、充血性心力衰竭、哮喘、抑郁症、青光眼、升高的眼内压、缺血性神经病、视神经病变、疼痛、内脏疼痛、角膜疼痛、头痛、偏头痛、癌症疼痛、背部疼痛、应激性肠道综合征疼痛、肌肉疼痛、糖尿病神经病变伴随的疼痛、糖尿病视网膜病的治疗、其它视网膜退化病症、中风、认知缺陷、神经精神病病症、药物依赖、药物成瘾、戒断症状、强迫症、肥胖症、胰岛素抵抗、应激相关病症、腹泻、多尿、鼻充血、痉挛、注意力缺陷障碍、精神病、焦虑、自身免疫性疾病、克隆氏病(Crohn’s disease)、胃炎、阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、以及其它神经变性疾病。在一个实施方案中，所述病症或疾病为疼痛。
在一个实施方案中，R1及R2各自独立地为卤素或卤代烷基。在另一个实施方案中，所述化合物为N-(2-氯-3-氟-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺。在另一个实施方案中，所述化合物为N-(2-二氟甲氧基)-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺。在另一个实施方案中，所述化合物为N-(2，3-二甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺。在另一个实施方案中，所述化合物为N-(三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺。在另一个实施方案中，所述化合物为N-(三氟甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺。在另一个实施方案中，所述化合物为N-(2-氟-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺。在另一个实施方案中，所述化合物为N-(2-氟-3-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺。在另一个实施方案中，所述化合物为N-(2，3-二甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺。在另一个实施方案中，所述化合物为N-(3-溴-2-甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺。在另一个实施方案中，所述化合物为N-(2-氯-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺。在另一个实施方案中，所述化合物为N-(2-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺。在另一个实施方案中，所述化合物为N-(3-氯-2-氟-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺。在另一个实施方案中，所述化合物为N-(2，3-二氯苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺。在另一个实施方案中，所述化合物为N-(2，3-二甲基苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺。在另一个实施方案中，所述化合物为N-(2-氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺。
在一个实施方案中，所述化合物选自：N-(2-氯-3-氟-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺、N-(2-二氟甲氧基)-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺、N-(2，3-二甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺、N-(三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺、N-(三氟甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺、N-(2-氟-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺、N-(2-氟-3-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺、N-(2，3-二甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺、N-(3-溴-2-甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺、N-(2-氯-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺、N-(2-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺、N-(3-氯-2-氟-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺、N-(2，3-二氯苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺、N-(2，3-二甲基苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺、N-(2-氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺，及其结合物。
附图说明
图1示出了30μg/kg、100μg/kg或300μg/kg的单口服剂量的N-(2，3-二氯苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺对钟氏(Chung)模型大鼠的外周镇痛作用。
图2示出了腹膜内注射1mg/kg及10mg/kg剂量的N-(2，3-二氯苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺后30分钟的镇静作用(总活性计数)。
术语的定义
前药：“前药”是在给药后转化为治疗活性化合物的化合物。可通过水解酯基团或一些其它生物不稳定基团进行转化，但不欲对本发明的范围形成限制。前药的制备是本领域众所周知的。例如，Richard B.Silverman，Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，2d Ed，Elsevier Academic Press：Amsterdam，2004，496-557中的一章“Prodrugsand Drug Delivery Systems”提供了该主题的其它细节。
卤素：正如本发明所用，“卤素”指元素周期表VIIA列的取代基，包括氟、氯、溴及碘。
互变异构体：正如本发明所用，“互变异构体”指质子在邻近的单键与双键间的移动。互变异构过程是可逆的。本申请描述的化合物可经历以下互变异构化：
具体实施方式
本发明描述了作为亚型选择性α2A及/或α2C肾上腺素能调节剂的具有以下通式的N-(2及/或3-取代苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺化合物。
其中R1及R2各自独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、卤素、NR’2、CN、CO2R’、C(O)NR’R”、醇、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、以及取代或未取代的芳基或杂芳基；R’选自氢、C1-4烷基及C1-4卤代烷基、取代或未取代的芳基或杂芳基；且R”选自氢、C1-4烷基、取代或未取代的芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，其中R1及R2各自独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10烷氧基、OH、卤素、NR’2、CN、CO2R’、C(O)NR’R”、醇、C1-10卤代烷基、C1-10卤代烷氧基、以及取代或未取代的芳基或杂芳基；R’选自氢、C1-10烷基及C1-10卤代烷基、取代或未取代的芳基或杂芳基；且R”选自氢、C1-10烷基、取代或未取代的芳基或杂芳基。
R1及R2可各自独立地为C1-10烷基，其包括C3-10环烷基及C3-10带支链的烷基。R1及R2也可各自独立地为取代或未取代的芳基或杂芳基，其可包括芳基、杂芳基、或多杂芳基。所述取代或未取代的芳基或杂芳基可选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、萘基、喹啉基、茚满基、或苯并呋喃基。示例性取代或未取代的芳基或杂芳基包括但不限于：苯类、吡啶类、噻吩类、呋喃类、萘类、喹啉类、茚满类或苯并呋喃类。所述芳基可被任意普通有机官能团所取代。这类芳基可在该芳基上可取代的任意位置处与式1相连。
一个示例性的芳基为苯(式2)：
其中至少一个R4-9必须为式1且其中剩余的R4-9可各自独立地被普通有机官能团所取代，所述普通有机官能团包括但不限于：氢、C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、氰基、硝基、巯基或被C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、氰基、硝基或巯基所取代的羧基。
另一种芳基可为式3的吡啶：
其中至少一个R4-8必须为式1且其中剩余的R4-8可各自独立地被普通有机官能团所取代，所述普通有机官能团包括但不限于：氢、C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、氰基、硝基、巯基、或被C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、氰基、硝基或巯基所取代的羧基。
另一种芳基可为式4的噻吩：
其中至少一个R4-7必须为式1且其中剩余的R4-7可各自独立地被普通有机官能团所取代，所述普通有机官能团包括但不限于：氢、C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、氰基、硝基、巯基、或被C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、氰基、硝基或巯基所取代的羧基。
另一种芳基可为式5的呋喃：
其中至少一个R4-7必须为式1且其中剩余的R4-7可各自独立地被普通有机官能团所取代，所述普通有机官能团包括但不限于：氢、C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、氰基、硝基、巯基、或被C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、氰基、硝基或巯基所取代的羧基。
另一种芳基可为式6的萘：
其中至少一个R4-11必须为式1且其中剩余的R4-11可各自独立地被普通有机官能团所取代，所述普通有机官能团包括但不限于：氢、C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、氰基、硝基、巯基或被C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、氰基、硝基或巯基所取代的羧基。
另一种芳基可为式7的喹啉：
其中至少一个R4-10必须为式1且其中剩余的R4-10可各自独立地被普通有机官能团所取代，所述普通有机官能团包括但不限于：氢、C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、氰基、硝基、巯基、或被C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、氰基、硝基或巯基所取代的羧基。
另一种芳基可为式8的茚满：
其中至少一个R4-13必须为式1且其中剩余的R4-13可各自独立地被普通有机官能团所取代，所述普通有机官能团包括但不限于：氢、C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、氰基、硝基、巯基、或被C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、氰基、硝基或巯基所取代的羧基。
另一种芳基可为式9的苯并呋喃：
其中至少一个R4-9必须为式1且其中剩余的R4-9可各自独立地被普通有机官能团所取代，所述普通有机官能团包括但不限于：氢、C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、氰基、硝基、巯基、或被C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、氰基、硝基或巯基所取代的羧基。
已通过分子量和药学方法对α2肾上腺素能受体进行了表征；所述方法涵盖α1A、α1B、α1D、α2A、α2B以及α2C亚型。这些α-受体的激活可引起生理响应。本文所述肾上腺素能调节剂可激活α2B及/或α2C受体中的一种或者两种均能激活，并且具有有益的治疗作用。
根据本发明，考虑了如下结构：
本申请所描述的化合物可用于治疗许多种通过激活α2B及/或α2C而缓解的病症及疾病，包括但不限于：高血压、充血性心力衰竭、哮喘、抑郁症、青光眼、升高的眼内压、缺血性神经病、视神经病变、疼痛、内脏疼痛、角膜疼痛、头痛、偏头痛、癌症疼痛、背部疼痛、应激性肠道综合征疼痛、肌肉疼痛、糖尿病神经病变伴随的疼痛、糖尿病视网膜病的治疗、其它视网膜退化病症、中风、认知缺陷、神经精神病病症、药物依赖、药物成瘾、戒断症状、强迫症、肥胖症、胰岛素抵抗、应激相关病症、腹泻、多尿、鼻充血、痉挛、注意力缺陷障碍、精神病、焦虑、自身免疫性疾病、克隆氏病、胃炎、阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、以及其它神经变性疾病。
申请人发现了这些化合物可激活或调节α2B及α2C受体。此外，这些化合物还起到高效镇痛剂的作用(特别是在慢性疼痛模型中)，同时其不良副作用(例如镇静和心血管抑制)极小，这些副作用通常可见于α2B及α2C受体激动剂。
这类化合物可以以有效药用剂量给药。所述剂量通常为达到所需治疗效果必需的最小剂量；在慢性疼痛的治疗中，该量大致为将疼痛所致的不适降低到可以耐受的水平所必需的量。一般而言，所述量在1-1000mg/日范围内；更优选地在10-500mg/日范围内。然而，在任意给定的情况下，化合物给药的实际量由医生考虑相关情况后决定，例如疼痛的剧烈程度、患者的年龄和体重、患者的一般生理状况、疼痛的原因、以及给药的途径。
所述化合物可用于治疗哺乳动物、特别是人类的疼痛。优选地，以任意可接受的形式，例如片剂、液体、胶囊、粉剂等对患者口服给药。然而，其它途径可能是需要或必要的，特别是患者恶心时。这类其它途径可包括但不限于：经皮的、肠胃外的、皮下的、鼻内的、鞘内的、肌内的、静脉内的、以及直肠内的送递方式。此外，可将所述制剂设计成使所述活性化合物在一段给定的时间中延迟释放、或在治疗过程中的一给定时间点上小心控制药物所释放的量。
另一个实施方案涉及如下的治疗组合物，所述治疗组合物包含式1的化合物、可药用的衍生物、盐、前药及/或这些化合物的结合物，以及可药用的赋形剂。所述赋形剂可为载体或稀释剂；其通常与活性化合物混合、或可以稀释活性化合物或包裹活性化合物。如果为稀释剂，所述载体可为充当活性化合物的赋形剂或者载体的固态、半固态、或液态材料。这些制剂还可包含润湿剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂及/或调味剂。如果以眼用形式或输注形式使用，所述制剂通常将包含一种或多种盐以影响所述制剂的渗透压。
另一个实施方案涉及通过将式1的化合物及其可药用盐和衍生物给予有需要的哺乳动物而治疗疼痛——特别是慢性疼痛——的方法。正如上文中指出的，所述化合物通常被制成与所需给药方式相符的形式。
一些实施方案提供了基于向受试者给予一种或多种药用组合物的方法。这里所用的术语“受试者”指任何能够经受疼痛的动物，例如人或其它哺乳动物，例如灵长类动物、马、牛、狗或猫。
本申请描述的方法用于治疗急性和慢性疼痛，并且作为非限制性的实例有由神经病、内脏原因或炎症引起的疼痛。在具体的实施方案中，本发明的方法用于治疗神经性疼痛、内脏疼痛、手术后疼痛、癌症或癌症治疗引起的疼痛及炎性疼痛。
急性和慢性疼痛均可采用本文所述的方法治疗，术语“疼痛”包括急性和慢性疼痛。这里所用的术语“急性疼痛”指由诸如切伤、压伤、烧伤等伤害或诸如暴露于辣椒中的活性组分辣椒素时受到的化学刺激所引起的即刻的、阈值通常比较高的疼痛。这里所用的术语“慢性疼痛”指除急性疼痛以外的疼痛，包括但不限于神经性疼痛、内脏疼痛、炎性疼痛、头痛、肌肉痛和牵涉性痛。慢性疼痛被认为持续时间相对较长，例如持续几年，并且可为连续性的或间歇性的。
除非另作申明，否则所提及的化合物应广义地理解为包括具有所示结构或化学名称的化学个体的化合物、可药用盐、前药、互变异构体、可变固体形式、非共价复合物、及其结合物。
可药用盐为任意适于对动物或人给药的母体化合物的盐。可药用盐还指因给予一种酸、另一种盐、或转化为一种酸或盐的前药而在生物体内可以形成的任意的盐。盐包含所述化合物的一种或多种离子形式，例如与一种或多种相应的反荷离子结合的共轭酸或碱。盐可由一种或多种去质子化的酸性基团(例如羧酸/羧酸根)、一种或多种质子化的碱性基团(例如胺/铵)、或者这二者(两性离子)形成，或者可包含这些基团。
前药是在给药之后转化为治疗活性化合物的化合物。例如可通过水解酯基或其它生物不稳定基团来进行转化。前药的制备是本领域众所周知的。例如，Richard B.Silverman，Organic Chemistry of Drug Design andDrug Action，2d Ed.，Elsevier Academic Press：Amsterdam，2004，496-557中的一章“Prodrugs and Drug Delivery Systems，”提供了该主题的其它细节。
互变异构体为彼此处于快速平衡的异构体。例如，互变异构体可通过质子、氢原子、或氢负离子的转移相关联。无意于受到上述化合物的限制，上述化合物的各种互变异构体都是有可能的。例如，无意进行限制，如下所示，互变异构体可能处于4，5-二氢噁唑及相邻氮之间。
当所述化合物包括——例如但不限于——烯醇、酮、内酰胺(lactamin)、酰胺、亚胺酸、胺、以及亚胺基团时，其它互变异构体是可能的。互变异构体通常会达到一个平衡状态，其中两个键长以共振形式共有双键。
除非清楚无误地描述其立体化学结构，否则一个结构意欲包括每种可能的立体异构体，其为纯净的形式或任意可能的混合物形式。
可变固体形式为与可通过实施本文所述的方法所产生的形式不同的固体形式。例如可变固体形式可为多形体、不同类的无定形固体形式、玻璃等。
非共价复合物为可在所述化合物与一种或多种其它化学物质间形成的、不涉及所述化合物和所述其他化学物质间的共价键合作用的复合物。其中的所述化合物与所述其它化学物质间可具有或没有特定的比率。实例可包括溶剂合物、水合物、电荷转移复合物等。
以下实施例提供了形成本申请所述化合物的方法。本领域的技术人员将会理解这些实施例使得技术人员能够合成出本申请所述的化合物。
实施例1
反应通式1
方案A
上述方案A中，式11可商购获得或通过不同的还原胺化法由式10合成得到。David J.H.等人公开了这类方法中的一种(J.Org.Chem.48：289-294(1983))。关键步骤是式11与2位上具有合适的离去基团的咪唑啉偶联得到式12。所述离去基团可为甲基巯基(R＝(O)COMe)或硫酸(R＝H)。还有本领域技术人员所知的其它已知偶联方法或者通过对本领域技术人员所知的已知方法作出修改而为人所知的其他已知方法。
方案B
方案B中，描述了另一种由取代的苯甲酸、取代的酯或取代苄醇(以上物质皆市售可得)合成式11的方法。式13转化为可用试剂氢化铝锂(LAH)或硼烷还原成式14的酯。醇(式14)可通过诸如用二苯基磷酰基叠氮化物经Mitsunobu反应进行一步转化的方法转化为叠氮化物(式15)，或者将醇转化成可被叠氮阴离子替代的良好离去基团从而转化为叠氮化物(式15)。用诸如三苯基膦等膦使叠氮化物脱氮生成胺。
随后的碱性水解释放出中间体给胺。
本申请所述的化合物还可通过本领域技术人员已知的其它方法合成。
实施例2
N-(2-氯-3-氟-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺的合成
于0℃下向2-氯-3-氟苯甲醛1(1.00g，购自3B Medical Systems，Inc.)于8.0mL四氢呋喃(THF)中的7.08mmol溶液中用注射器加入8.50mL的1.0M锂二(三甲基甲硅烷基)-酰胺。所得溶液于0℃搅拌3小时。用注射器加入8.50mL的1.0M LAH。三小时之后，将反应混合物小心倒入碎冰中。将氯化铵(水溶液)及罗谢尔盐(水溶液)加入该混合物中。用200mL的三氯甲烷/异丙醇(3∶1)萃取水层三次。用硫酸镁干燥合并的有机层。过滤该混合物，真空移除溶剂，得到(2-氯-3-氟苯基)甲胺2。产品重量为0.92g。
将0.92g(2-氯-3-氟苯基)甲胺2及0.790g的4，5-二氢-1H-咪唑-2-磺酸(购自Astatech)于10.0mL乙醇中的混合物在密封管中加热至90℃16小时。然后，将反应混合物冷却至室温。之后，真空移除乙醇。用碳酸氢钠水溶液碱化残留物，并用2M的氢氧化钠将pH调节至约10。用100mL的三氯甲烷/异丙醇(3∶1)萃取水层三次。用硫酸镁干燥合并的有机层，然后过滤该混合物。将氨基改性硅胶加入至滤液并在真空下移除溶剂。通过色谱法在氨基改性硅胶上纯化(含3.5％甲醇的二氯甲烷)得到0.575g的N-(2-氯-3-氟-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺3，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.32-7.21(m，2H)，7.15-7.09(m，1H)，4.42(s，2H)，3.48(s，4H)。根据实施例2也可制备以下化合物。
N-(2-二氟代甲氧基)-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝7.43-7.32(m，2H)，7.24-7.16(m，2H)，6.90(t，J＝73.8Hz，1H)，4.43(s，2H)，3.62(s，4H)。
N-(2，3-二甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝7.11-7.04(m，3H)，4.33(s，2H)，3.56(s，4H)。
N-(三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝7.76-7.65(m，2H)，7.58-7.50(m，2H)，4.61(s，2H)，3.74(s，4H)。
N-(三氟甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝7.51-7.48(m，1H)，7.39-7.28(m，3H)，4.45(s，2H)，3.60(s，4H)。
N-(2-氟-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝7.40(t，J＝7.5Hz，1H)，7.28(q，J＝7.2Hz，1H)，7.11-7.03(m，2H)，4.41(s，2H)，3.56(s，4H)。
N-(2-氟-3-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝7.66(t，J＝7.5Hz，1H)，7.57(q，J＝7.5Hz，1H)，7.30(t，J＝7.5Hz，1H)，4.42(s，2H)，3.50(s，4H)。
N-(2，3-二甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝7.05-6.87(m，3H)，4.34(s，2H)，3.83(s，6H)，3.55(s，4H)。
实施例3
N-(3-溴-2-甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺的合成
将5.0mL的硫酸(H2SO4)缓慢加入至5.0g的3-溴-2-甲氧基-苯甲酸4于100mL甲醇(MeOH)中的溶液中。将所得溶液加热回流过夜。将所述溶液冷却至室温并用碳酸氢钠淬灭使pH为7。用乙酸乙酯将水层萃取数次。用盐水洗涤合并的有机萃取物并用硫酸钠干燥。过滤所得混合物。减压下蒸除溶剂，得到5.3g的3-溴-2-甲氧基-苯甲酸甲酯5。
于0℃下将2.4g硼氢化锂(LiBH4)加入至5.3g的3-溴-2-甲氧基-苯甲酸甲酯5于200mL***(Et2O)中的溶液中。搅拌5分钟之后，加入5mL的甲醇。将反应混合物升温至室温并保持2.5小时。之后，加入多于2.4g的硼氢化锂。用氯化铝淬灭该反应混合物。标准的水溶液后处理以及硅胶柱纯化(己烷/乙酸乙酯2∶1)之后，得到4.0g的3-溴-2-甲氧基-苯基-甲醇6。
于0℃下将6.00g的叠氮磷酸二苯基酯及4.1g的1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯加入至4.0g 3-溴-2-甲氧基-苯基-甲醇6于100mL甲苯中的溶液中。室温下搅拌该混合物过夜。用氯化铵水溶液淬灭反应混合物。用乙酸乙酯/THF萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物并用硫酸镁干燥。过滤该混合物。在真空下移除溶剂。通过硅胶色谱法纯化残留物得到1-叠氮甲基-3-溴-2-甲氧基-苯7。
将1.1g的氢氧化钾(KOH)及5.8g的三苯基膦(Ph3P)加入至1-叠氮甲基-3-溴-2-甲氧基-苯7于100mL THF和10mL水中的溶液中。室温下搅拌该混合物过夜。用浓盐酸水溶液淬灭该混合物。标准酸/碱水溶液后处理之后，(两步之后)得到3.9g的3-溴-2-甲氧基-苄基胺8粗品。
将10mL的乙酸(HOAc)加入至3.9g的3-溴-2-甲氧基-苄基胺8及3.1g的2-(甲基硫)-4，5-二氢-1H-咪唑-1-羧酸甲酯于100mL甲醇中的溶液中。将所得溶液加热至温和回流并回流过夜。将溶液冷却至室温，用氢氧化钠淬灭并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物并用硫酸镁干燥。然后过滤该混合物。在真空下移除溶剂。通过硅胶色谱法(二氯甲烷中含有10％饱和氨甲醇)纯化该残留物得到(3-溴-2-甲氧基-苄基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺9。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝7.51(d，J＝3Hz，1H)，7.25-7.29(m，1H)，6.80(d，J＝9Hz，1H)，4.46(s，2H)，3.84(s，4H)，3.63(s，3H)。
根据实施例3也可制备出以下化合物。
N-(2-氯-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝7.51-7.53(m，1H)，7.28-7.29(m，1H)，7.14-7.21(m，2H)，4.59(s，2H)，3.58(s，4H)。
N-(2-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝7.08-7.12(m，4H)，4.45(d，J＝6Hz，2H)，3.54(s，4H)，2.28(s，3H)。
N-(3-氯-2-氟-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝7.40-7.31(m，2H)，7.16-67.10(m，1H)，4.42(s，2H)，3.56(s，4H)。
实施例4
N-(2，3-二氯苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺的合成
将5.32g的(2，3-二氯苯基)甲胺10与4.56g的4，5-二氢-1H-咪唑-2-磺酸的混合物混合在40.0mL的乙醇(EtOH)中，并在密封管中将其在90℃加热16小时。然后，将该反应混合物冷却至室温。之后，在真空下移除乙醇。用碳酸氢钠水溶液碱化该残留物并用2M的氢氧化钠将pH调节至约10。用400mL的三氯甲烷/异丙醇(3∶1)萃取水层三次。用硫酸镁干燥合并的有机层，然后将其过滤。将滤液加入至氨基改性硅胶中(含4-5％甲醇的二氯甲烷)，得到3.99g的化合物11，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.43(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H，7.37-7.33m，1H)，7.26(t，J＝7.8Hz，1H)，4.43(s，2H)，3.51(s，4H)。
实施例5
内在生物活性数据
用受体选择和扩增技术(RSAT)测定法(Messier et al.，1995，Pharmacol.Toxicol.76，308-311)检测一些本文所述化合物的α-肾上腺素能活性。将分别仅表达一种α2肾上腺素能受体的细胞与多种化合物一起孵育，并测量受体介导的生长响应。所述化合物的活性表示为与标准全激动剂相比而言的相对效能(见以下表1)。此处描述的化合物可激活α2B和/或α2C受体。
nd＝未测定
实施例6
内在生物活性数据
将不同浓度的N-(2，3-二氯苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺对钟氏模型大鼠口服给药。根据Kim and Chung 1992，Pain 150，355-363(钟氏模型)用于慢性疼痛(特别是外周神经病变)的模型涉及实验动物一侧的L5(以及任选地L6)脊神经的手术结扎。术后恢复的大鼠体重增加并表现出与正常大鼠相似水平的总体活性。然而，这些大鼠的足部表现反常，其中后爪轻微外翻且趾头并在一起。更重要的是，手术后约一周内，受手术影响的一侧的后爪似乎对来自低阈值的机械刺激的疼痛变得敏感，例如使人产生微弱触感的机械刺激。这种对正常无痛触碰的敏感被称为“触诱发痛”(tactile allodynia)，并持续至少两个月。这种反应包括提起受影响的后爪以躲避刺激、舔舐所述后爪及并将其举在空中数秒。这些反应均未在对照组中正常看到。
手术前麻醉大鼠。把手术部位的毛刮净并用优碘(Betadine)或Novacaine准备好手术部位。从第XIII胸椎向下到骶骨切开。并将肌肉组织与L4到S2水平的椎骨(左侧)分离。找到L6椎骨，用咬骨钳小心地除去横突，露出L4-L6脊神经。分离出L5～L6脊神经并用6-0丝线紧紧结扎。用同样的方法处理右侧作为对照，但没有结扎脊神经。
确认完全止血后缝合伤口。在切开区域涂抹少量抗生素药膏后，将大鼠转移到可调的热-温度灯下的塑料恢复笼中。实验当天——术后至少七天以后，通过腹膜内(i.p.)注射或口服管饲法对通常每个测试组的六只大鼠给药。对于i.p.注射，将所述化合物配置在d H2O中并用18号的3英寸饲管针(其缓慢***穿过食管进入胃部)以1ml/kg的量给药。
用弗雷氏毛(Frey hair)在给药之前及给药后30分钟测量触诱发痛，弗雷氏毛是一系列劲度递增的细毛。将大鼠置于底部为金属丝网的塑料笼里使其适应约30分钟。将弗雷氏毛垂直穿过网眼至大鼠后爪的跖肌中部区域，施加足够的力使其微弯并保持6-8秒。施加的力经计算在0.41至15.1g的范围内。如果爪子马上缩回，则认为是阳性反应。正常的动物不会对该范围内的刺激产生反应，但是手术结扎过的爪子会对1-2g的毛有缩回反应。用Dixon，W.J.，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.20：441-462(1980)(该文献通过引用的方式纳入本说明书)的方法测量50％爪子缩回阈值。将给药后阈值与给药前阈值进行对比，且以正常阈值为15.1g来计算触觉敏感性的逆转百分数。
以下表2显示出在30μg/kg、100μg/kg或300μg/kg的剂量下的异常性疼痛逆转的峰值。
表2
  剂量   异常性疼痛逆转的峰值(口服，30min)
  300μg/kg   84％+/-7.5％
  100μg/kg   68％+/-12.7％
  30μg/kg   28％+/-9.5％
如表2所示，30μg/kg的口服剂量导致28％的异常性疼痛逆转。在很短时间内(在约30分钟之内)就观察到了镇痛作用。图1显示了在30分钟时显示出异常性疼痛逆转百分数的峰值，之后在约120分钟时稳定下降至基线。
实施例7
体内活性数据
数据从经N-(2，3-二氯苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺的腹膜内(IP)给药的野生型大鼠获得。将大鼠按六只一组分组，然后以1mg/kg或10mg/kg的剂量给予N-(2，3-二氯苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺以评估给予该物质后的镇静作用。如图2及表3所示，10mg/kg对被给药的大鼠有显著镇静作用。
表3
  剂量   镇静作用(IP)
  1mg/kg   无显著作用
  10mg/kg   23％镇静
除非另外指出，否则本说明书和权利要求书使用的所有表示组分数量、性质(例如分子量)、反应条件等的数字都应理解为在所有情况下均用术语“约”修饰。因此，除非相反地指出，否则本说明书及所附权利要求书中列举的数值参数都是近似值，其可依据本发明旨在获得的所需性质而进行变化。最起码，并且不欲限制对权利要求的范围适用等同原则的情况下，各个数值参数应当至少根据所述有效数字的数目并使用普通舍入法解释。虽然列举在本发明的宽泛范围内的数值范围及参数为近似值，但具体实例中所列数值尽量精确地叙述。然而，任何数值本身都不可避免地因各个试验测量值存在标准偏差而包含某些误差。
除非本文另外指出或明显与上下文相悖，否则描述本发明的上下文(尤其在以下的权利要求的上下文)中使用的术语“一个”、“一种”、“该”及类似指称都应解释为包括单数及复数形式。本文的数值范围的列举仅意欲作为逐一表示落入该范围的各个独立的数值的简写方法。除非本文另外指出，否则各个独立的数值均纳入本说明书，就如同本文逐一述及它们一样。除非本文另外指出或明显与上下文相悖，否则说明书中描述的所有方法均可以任意合适的顺序实施。本文提供的任意的及所有的实例、或者示例性语言(如“例如”)的使用仅仅是为了更好地描述本发明，而不是对所要求保护的本发明的范围进行限制。说明书中的语句都不应解释为表示任何未要求保护的要素对于实施本发明是必不可少的。
本文公开的发明的各组备选要素或实施方案都不应理解为具有限制作用。每一个组成员都可单独地提及并要求保护，或者与该组的其他成员或其中的其他要素以任何结合形式提及并要求保护。可以预期，出于方便及/或可授予专利的原因，一个组中的一个或多个成员可包括在一个组中、或者从中删除。当发生任意的这类包括或者删除时，本说明书被认为包含了修改过的组，因此完成了随附权利要求中所有马库什基团的书面记载。
本文中描述了本发明的一些实施方案，包括发明人已知的实施本发明的最佳方式。当然，这些描述的实施方案的变化方案对于阅读了前文描述内容的本领域的普通技术人员来说是显而易见的。本发明人预期技术人员可适当地使用这类变化方案，并且发明人预期本发明可以以不同于本文具体描述的方式实施。因此，本发明包括现行法律允许的、随附权利要求中所述主题的所有修改方案和等同方案。此外，除非本文另外指出或明显与上下文相悖，其所有可能的变化方案中的上述要素的任意组合都涵盖于本发明。
此外，本说明通篇提及了大量专利和出版物。上文引述的参考文献和公开出版物的每一篇分别通过引用的方式全文纳入本说明书。
总之，应理解本文公开的本发明的实施方案都是用于举例说明本发明原理。可以使用的其它修改方案均在本发明范围内。因此，非限制性地，例如，可根据本发明的教导使用本发明的替代形式。因此，本发明并不限于精确显示及描述的内容。

Claims (2)

1.具有以下结构的化合物用于制备治疗哺乳动物的疼痛的药物的用途，
。
2.一种治疗哺乳动物疼痛用组合物，包含：
一种具有以下结构的化合物
。
CN200980126849.0A 2008-06-09 2009-06-05 治疗α肾上腺素能介导的病症的方法 Active CN102099032B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5983708P 2008-06-09 2008-06-09
US61/059,837 2008-06-09
PCT/US2009/046432 WO2009152052A1 (en) 2008-06-09 2009-06-05 Methods of treating alpha adrenergic mediated conditions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102099032A CN102099032A (zh) 2011-06-15
CN102099032B true CN102099032B (zh) 2014-07-09

Family

ID=40823137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980126849.0A Active CN102099032B (zh) 2008-06-09 2009-06-05 治疗α肾上腺素能介导的病症的方法

Country Status (15)

Country Link
US (2) US8071636B2 (zh)
EP (3) EP2303264B1 (zh)
JP (1) JP5571072B2 (zh)
CN (1) CN102099032B (zh)
AU (1) AU2009257692A1 (zh)
CA (3) CA3133261A1 (zh)
DK (2) DK2303264T3 (zh)
ES (2) ES2665293T3 (zh)
HK (1) HK1214132A1 (zh)
HU (1) HUE039357T2 (zh)
PL (2) PL2303264T3 (zh)
PT (2) PT2932968T (zh)
SI (1) SI2303264T1 (zh)
TR (1) TR201802766T4 (zh)
WO (1) WO2009152052A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120083508A1 (en) * 2006-12-22 2012-04-05 Allergan, Inc. Alpha-2b receptor agonist and anticonvulsant compositions for treating chronic pain
US7902247B2 (en) * 2008-01-09 2011-03-08 Allergan, Inc. Substituted-aryl-2-phenylethyl-1H-imidazole compounds as subtype selective modulators of alpha 2B and/or alpha 2C adrenergic receptors
JP5938407B2 (ja) 2010-08-16 2016-06-22 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ α−２Ｂアドレナリン受容体作動薬を用いて制御性Ｔ細胞を活性化する方法
RS60163B1 (sr) 2014-03-31 2020-05-29 Scripps Research Inst Farmakofor koji indukuje trail
AU2018355487B2 (en) 2017-10-27 2023-09-21 Shanghai Yao Yuan Biotechnology Co., Ltd. Compositions and methods of modulating the immune response by activating alpha protein kinase 1

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1174988A (en) * 1966-06-30 1969-12-17 Boehringer Sohn Ingelheim Novel Benzylaminoimidazoline Derivatives, the preparation thereof and Compositions containing the same
CN1617857A (zh) * 2002-01-31 2005-05-18 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 2′－卤代－3′,5′－二烷氧苯－1′－基－亚氨基－2－咪唑烷衍生物及其在治疗尿失禁中的用途
CN101687812A (zh) * 2007-07-02 2010-03-31 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 对痕量胺相关受体(taar)具有良好亲和性的2-咪唑啉化合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2259160A1 (de) * 1972-12-02 1974-06-06 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte 2-phenylaminoimidazoline, deren saeureadditionssalze und verfahren zur herstellung derselben sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4256755A (en) * 1980-04-28 1981-03-17 E. I. Du Pont De Nemours & Company Method of using N-substituted dihydro-2-oxazolamines as analgesics
FR2806082B1 (fr) * 2000-03-07 2002-05-17 Adir Nouveaux composes bicycliques antagonistes des recepteurs de la vitronectine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2002089794A1 (en) * 2001-05-07 2002-11-14 Universite Catholique De Louvain Method for treating neuropathic pain and pharmaceutical preparation therefor
US7345065B2 (en) 2002-05-21 2008-03-18 Allergan, Inc. Methods and compositions for alleviating pain
KR20080018891A (ko) 2005-05-19 2008-02-28 바이엘 크롭사이언스 아게 살충성을 가지는 치환된 벤질아미노 헤테로사이클릭 및헤테로아릴 유도체
WO2008123821A1 (en) * 2007-03-01 2008-10-16 Albireo Ab 4, 5-dihydro-lh-imidazol-2-amine derivatives for use in the treatment of respiratory, cardiovascular, neurological or gastrointestinal disorders
US20110160265A1 (en) * 2007-10-18 2011-06-30 Luhrs Lauren M B Method of treating motor disorders with alpha-2b adrenergic receptor agonists

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1174988A (en) * 1966-06-30 1969-12-17 Boehringer Sohn Ingelheim Novel Benzylaminoimidazoline Derivatives, the preparation thereof and Compositions containing the same
CN1617857A (zh) * 2002-01-31 2005-05-18 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 2′－卤代－3′,5′－二烷氧苯－1′－基－亚氨基－2－咪唑烷衍生物及其在治疗尿失禁中的用途
CN101687812A (zh) * 2007-07-02 2010-03-31 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 对痕量胺相关受体(taar)具有良好亲和性的2-咪唑啉化合物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Akira Kosasayama ETAL.Cyclic guanidines. VII. Structure-activity relationships of hypoglycemic cyclic guanidines..《Chem. Pharm. Bull.》.1979,第27卷1596-1604. *
F. Sàczewskia.Synthesis, Structure, and Binding of Some 2-Imidazolines to Rat Brain Alfa-1 and Alfa-2-Adrenergic Receptors.《Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem》.2000,第333卷(第12期),425-430. *
ROGER J. SUMMERS ETAL.Displacment of [3H] clonidine binding by clonidine analogues in membranes from rat cerebral cortex.《European Journal of Pharmacology》.1980,第66卷(第2-3期),233-242. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2932968A1 (en) 2015-10-21
DK2932968T3 (en) 2018-03-12
JP5571072B2 (ja) 2014-08-13
CA3133261A1 (en) 2009-12-17
HK1214132A1 (zh) 2016-07-22
JP2011522893A (ja) 2011-08-04
HUE039357T2 (hu) 2018-12-28
WO2009152052A1 (en) 2009-12-17
WO2009152052A8 (en) 2010-11-11
EP2377534A1 (en) 2011-10-19
CA2744929C (en) 2017-07-25
US20120035235A1 (en) 2012-02-09
US20090306161A1 (en) 2009-12-10
PL2932968T3 (pl) 2018-06-29
PT2932968T (pt) 2018-03-13
CA2959793A1 (en) 2009-12-17
US8071636B2 (en) 2011-12-06
PL2303264T3 (pl) 2018-08-31
EP2303264A1 (en) 2011-04-06
AU2009257692A1 (en) 2009-12-17
CN102099032A (zh) 2011-06-15
ES2672777T3 (es) 2018-06-18
SI2303264T1 (en) 2018-08-31
DK2303264T3 (en) 2018-05-22
CA2744929A1 (en) 2009-12-17
PT2303264T (pt) 2018-05-14
EP2932968B1 (en) 2018-01-17
TR201802766T4 (tr) 2018-03-21
EP2303264B1 (en) 2018-04-04
ES2665293T3 (es) 2018-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102099032B (zh) 治疗α肾上腺素能介导的病症的方法
CN102548983B (zh) 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的杂芳族和芳族哌嗪基氮杂环丁基酰胺
CN101959404A (zh) 单磷酸腺苷活化蛋白激酶调节剂
AU2016276966A1 (en) Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives useful for the prophylaxis and treatment of REM sleep behavior disorder
KR101860120B1 (ko) 글루코키나아제 활성화제와 병용되는 메트포르민의 용도, 및 메트포르민과 글루코키나아제 활성화제를 포함하는 조성물
US20230062049A1 (en) Methods of treating alpha adrenergic mediated conditions
KR20060130159A (ko) 당뇨병 및 비만증 치료용 글리코겐 인산화효소억제제로서의(3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2-일-아미노)-벤즈아미드유도체 및 관련 화합물
CN102781445A (zh) 用于预防和/或治疗术后疼痛的σ配体
CN103200941A (zh) 用于降低眼内压的[3-(1-(1h-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药
EP2716302B1 (en) Prophylactic or therapeutic agent for neuropathic pain associated with guillain-barre syndrome
CA2521000A1 (en) Preventive and/or therapeutic agent for neuropathic pain
US8063231B2 (en) Methods of treating alpha adrenergic mediated conditions
WO2009035307A2 (en) Novel compounds, process for preparing the same, and composition comprising the same for inhibiting pain
CN1938281A (zh) 离子通道调节剂
KR101891846B1 (ko) (3-(1-(1h-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐)메탄올을 포함하는 약제학적 조성물
RU2361581C2 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая противодиабетической, гиполипидемической, гипогликемической и гипохолестеринемической активностью, способ ее получения и способы лечения указанных заболеваний
WO2019200061A1 (en) Anesthetic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent for invention or patent application
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Fang Wenkui K.

Inventor after: Nguyen Phong X

Inventor after: Zhou Jianxiong

Inventor after: Heidelbaugh Todd M.

Inventor after: Gomez Dario G.

Inventor after: Garst Michael E.

Inventor after: Sinha Santosh C.

Inventor after: Gil Daniel W.

Inventor after: Donello John E.

Inventor before: Fang Wenkui K.

Inventor before: Nguyen Phong X

Inventor before: Zhou Jianxiong

Inventor before: Heidelbaugh Todd M.

Inventor before: Gomez Dario G.

Inventor before: Garst Michael E.

Inventor before: Sinha Santosh C.

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: FANG WENKUI K. NGUYEN PHONG X. ZHOU JIANXIONG HEIDELBAUGH TODD M. GOMEZ DARIO G. GARST MICHAEL E. SINHA SANTOSH C. TO: FANG WENKUI K. NGUYEN PHONG X. ZHOU JIANXIONG HEIDELBAUGH TODD M. GOMEZ DARIO G. GARST MICHAEL E. SINHA SANTOSH C. GIL DANIEL W. DONELLO JOHN E.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant