CN102093297A - 替米沙坦化合物及其新制法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种替米沙坦化合物及其新制法，通过通过酸碱转化、活性炭吸附和中性氧化铝制备色谱柱分离纯化的方法，即可达到精制纯化的目的，最终得到高纯度的替米沙坦化合物，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，保障了替米沙坦在制备降血压药物中的应用的用药安全。

Description

替米沙坦化合物及其新制法

技术领域

本发明涉及一种替米沙坦化合物及其新制法，属于医药技术领域。

背景技术

替米沙坦(Telmisartan)，化学名称为：4′-[4-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙基-1H-苯并咪唑基甲基]联苯基-2-羧酸；分子式C₃₃H₃₀N₄O₂，分子量514.63，结构式为：

属于降血压药物，由德国BoehringerIngelheim制药公司研制，1991年获准德国专利EP502314，1998年11月首先批准在美国上市，而后有在德国、菲律宾、澳大利亚、比利时、英国等国上市。替米沙坦是一种特异性血管紧张素II受体拮抗剂，通过替代血管紧张素II受体与血管紧张素I受体亚型(已知的血管紧张素II作用位点)高亲和性结合，而起到降血压的作用。

关于替米沙坦的合成方法以及精制，国内外研究大多以2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑为起始原料，经酰化、硝基化、还原、环合、缩合、水解等反应后得到替米沙坦。很多专利例如WO2009006860，CN101100458，CN101550107A，WO2006136916，US20060211866，WO2006044648，及文献OPRD(2007)11(1)，81-85都有报道，早期常见的合成方法是经替米沙坦叔丁酯水解，该工艺杂质多，收率低，不适于工业生产；后期比较常见的是经替米沙坦甲酯、乙酯或其盐酸盐水解。这一类方法主要是，首先合成制备替米沙坦甲酯或乙酯粗品，不经纯化直接合成替米沙坦，得到产品后精制处理。该方法中，精制处理使用的溶剂多为高沸点溶剂，易残留。

WO2006044754，OPRD(2007)11(1)，81-85等文献或专利中，采用了先精制替米沙坦甲酯，后水解的方法，其缺点是：有些用成盐法，工艺流程长；有些精制过程繁琐，收率较低。

CN101838243A公开了一种替米沙坦的精制方法，其工艺路线为：I.替米沙坦粗品与碱在水、有机溶剂或有机溶剂和水组成的混合溶剂A中反应得到替米沙坦盐的粗品；II.将替米沙坦盐的粗品在有机溶剂或有机溶剂和水组成的混合溶剂B中重结晶，得到精制替米沙坦盐；III.得到的精制替米沙坦盐水解，结晶，即得到无色至白色的精制替米沙坦结晶。为了减少精制后替米沙坦中的有色杂质，同时提高产品的纯度，可以在上述精制方法的步骤I-III中增加活性炭脱色的操作，但产率最高只能达到89.2％。

上述方法制备的替米沙坦，一般需在进行一系列处理步骤后(粗产物并不具有所需纯度，除非进行再结晶两次)，才能得到令人满意的品质，并且在分离该物质时需要很长的离心及干燥时间。进行工业规模合成的替米沙坦，需要将其产物进行第二结晶反应以完成纯化。在绝对必要的所述结晶步骤中，结晶出的目的产物的形态会导致预想不到的问题。呈长针形式沉淀的产物很难被过滤，洗涤并分离，并且由于含有溶剂，所以也需要很长干燥时间，并在进行所述干燥方法时会形成很硬的大块状物。这些块状物磨碎会产生干燥粉末，很容易产生静电，因此实际上很难应用。

这些产物的上述不良性质已被证明是大规模制备化合物的主要障碍，因为这些产物不能够大量地再现性制备，并且很难得到高纯度产物。

上述方法制备的替米沙坦的纯度较低，达不到制剂标准要求的限度，很难制备出合格的制剂。

另外，在替米沙坦化合物存放不当或存放时间过长时，会导致药物活性成分含量降低，色泽加强，有关物质含量升高。在某些情况下，由于生产工艺控制不当，导致药物纯度也不符合要求。因此有必要对不合格的产品进一步进行纯化，以高产率提供高纯度的替米沙坦化合物。

本发明需要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种替米沙坦的新的精制纯化方法，该方法简单、替米沙坦纯度高，收率高，易于工业化生产。

发明内容

药物化学上，本领域具有一般经验的技术人员清楚地知道在获得高纯度高产率的化合物方面面临种种困难，所有这些绝非根据现有一般分离纯化的理论就可以预期解决的，需要克服许多难题。

申请人在大量现有文献的基础上，通过大量筛选的实验，发现上述文献以及一般的纯化分离方法例如结晶等方法难于获得高纯度高产率的化合物，而各种分离纯化方法以及多种条件参数又存在多种多样组合的可能性和不可预测性。本发明人经过长期认真的研究，经过筛选组合应用特定的方法并优化参数后，意外发现了一种替米沙坦化合物的精制纯化方法，令人惊奇地获得高产率高纯度的产品。

本发明的目的在于克服现有技术存在的缺陷，提供一种替米沙坦化合物的精制纯化方法，通过酸碱转化、活性炭吸附和制备色谱柱分离纯化的方法，即可达到精制纯化的目的，最终得到高纯度的替米沙坦化合物，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，保障了临床用药的安全。

本申请人经过长期认真的大量研究，筛选了酸碱、有机溶剂、色谱条件、反应温度、时间和pH值范围等各项考察点，最终得到最优化的工艺。

在本发明的一个方面，药物的分离和纯化方法包括吸附方法，如使用活性炭。不幸的是，除了去除颜色和其它不需要的物质外，活性炭还不可逆地吸附所感兴趣的药物，这导致产率明显降低。本发明证实活性炭适宜的使用量为溶液总体积的0.05-4％(g/ml)，优选为0.1-2％(g/ml)，特别优选为0.2-0.4％(g/ml)。

在本发明的一个方面，色谱柱的直径为约1至约200cm，优选为至少5cm。色谱柱长度范围优选为约10厘米至约100厘米。

一般而言，分离纯化过程中，色谱柱填料可以为硅胶、氧化铝或大孔树脂等，所用硅胶的粒径可为45-250μm、孔径为80-100

的细孔硅胶；所用氧化铝可为中性氧化铝，所用中性氧化铝可以为100～200目或200～300目；所用的大孔树脂型号可为Amberlite XAD-6、Amberlite XAD-7、Amberlite XAD-8、Diaion HP2MG、GDX-501、HPD400、HPD450、HPD750、Hz841、Amberlite XAD-9、Amberlite XAD-10、GDX-401、GDX-601、NKA-II、NKA-9、HPD500/600，本发明人意外发现应用大孔树脂对产品的纯度并没有明显改善，硅胶也不理想，而中性氧化铝不仅可以充分吸附上柱物中的成分杂质及其它色素，还对本品纯化有着独到的效果，而且成本相对较低，操作较简易。

在本发明的一个方面，本发明固定相填料优选为氧化铝柱。所用氧化铝最优选为中性氧化铝，所用中性氧化铝可以为100～200目或200～300目。

本发明人在上述基础上进行大量的优化实验，筛选得到了适宜的流动相，因此在本发明的一个方面，优选地，上述精制方法中所述的色谱柱纯化条件为：以体积比为1∶(1-6)的异丙醇和乙腈混合溶剂为流动相，固定相填料选自中性氧化铝，流速为1.7-5.5ml/min，柱温20-40℃。

在本发明的一个方面，作为优选，每次纯化药物的质量与色谱柱填料的质量之比为1∶10-200，优选质量比为1∶15-100。流动相的用量只要满足将药物基本上完全洗脱即可，洗脱后的流分分段收集，不同段的流分中药物的含量不同，为了获得高纯度的药物(纯度大于99.5％)，需将药物含量大于85％的流分合并，优选将药物含量大于90％的流分合并。

在本发明的一个实施方案中，本发明提供的替米沙坦的精制方法，包括如下步骤：

(1)将替米沙坦粗品分散于水中，然后缓慢加入碱或者强碱弱酸盐，至溶液pH值为7.5-9.5，生成替米沙坦盐，然后用溶液总体积0.2-0.8％(g/ml)活性炭吸附，40-50℃搅拌20-30min，过滤脱碳，收集滤液；

(2)将上述滤液和酸反应，生成替米沙坦沉淀，过滤，用少量水洗涤，干燥；

(3)将步骤(2)中的沉淀用制备型中性氧化铝色谱柱进行分离纯化，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得到替米沙坦纯品。

作为本发明一优选实施方案，其中和碱反应至溶液pH值优选为8-9。

作为本发明一优选实施方案，其中步骤(1)加入溶剂总体积0.2-0.5％(g/ml)的活性炭，搅拌吸附20-30min。

作为本发明一优选实施方案，其中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾中的一种或多种，优选为碳酸氢钠或碳酸氢钾。

作为本发明一优选实施方案，其中和酸反应至溶液pH值为4-6，优选4.7-5.5。

作为本发明一优选实施方案，其中所述的酸选自盐酸、磷酸、醋酸、草酸、氢溴酸、乙酸中的一种，优选盐酸。

作为本发明一优选实施方案，其中色谱柱的条件为：以体积比为1∶(1-6)的异丙醇和乙腈混合溶剂为流动相，固定相填料选自中性氧化铝，流速为1.7-5.5ml/min，柱温20-40℃。

作为本发明一优选实施方案，其中流动相为体积比为1∶(2-3)的异丙醇和乙腈的混合溶液，流速为2.1-3.0ml/min。

在本发明的一个方面，提供了本发明方法制备的替米沙坦化合物在制备降血压药物中的应用。

本发明提供的替米沙坦化合物的精制纯化方法，通过酸碱转化、活性炭吸附和制备色谱柱分离纯化的方法，最终得到高纯度的替米沙坦化合物，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，保障了临床用药的安全。而且与现有技术相比，本方法工艺简便易行，反应条件温和，成本低，收率高，产品纯度高，适合于工业化生产。

关于一些大孔树脂为填充剂的层析柱或离子树脂交换柱的纯化方法，由于大孔树脂刚性不强、易破碎以及致孔剂等合成原料或溶剂去除不净而残留，易流入药液造成二次污染，对其预处理、再生纯化工艺缺乏规范性指标，使用离子树脂交换柱则是成本太高，还需要柱子的再生活化，较为复杂，而且会引入大量的钠离子，纯度并没有明显改善。本发明人在筛选实验中发现本发明的中性氧化铝柱方法显著优于这些纯化方法。

具体实施方式

以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。

实施例1  替米沙坦精制

(1)将100g替米沙坦粗品(纯度为98.2％)分散于约1000ml水中，然后缓慢加入1％(g/ml)的碳酸氢钠溶液中，至溶液的pH值为8.0，搅拌反应30分钟，然后加入5g的活性炭，50℃保温搅拌20分钟，过滤，收集滤液；

(2)向上述滤液中滴加2mol/L的盐酸溶液至溶液的pH值是为5.5，室温搅拌反应60分钟，析出沉淀，过滤，用少量水洗涤，45℃真空干燥；

(3)将步骤(2)中的沉淀用少量流动相溶解，再加入100g中性氧化铝搅拌均匀，挥去溶剂后加到制备的色谱柱上端，利用制备型色谱柱进行分离纯化，其中所用的流动相为体积比为1∶2的异丙醇和乙腈的混合溶剂，固定相为中性氧化铝柱，流速为2.1ml/min，柱温20℃，波长298nm，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得替米沙坦93.4g，收率为95.1％，纯度为99.8％。

实施例2  替米沙坦精制

(1)将100g替米沙坦粗品(纯度为98.2％)分散于约1000ml水中，然后缓慢加入1％(g/ml)的碳酸氢钾溶液中，至溶液的pH值为9，搅拌反应30分钟，然后加入5g的活性炭，50℃保温搅拌20分钟，过滤，收集滤液；

(2)向滤液中滴加1mol/L的乙酸溶液至溶液的pH值是为4.7，室温搅拌反应60分钟，析出沉淀，过滤，用少量水洗涤，45℃真空干燥；

(3)将步骤(2)中的沉淀用流动相溶解，再加入100g中性氧化铝搅拌均匀，挥去溶剂后加到制备的色谱柱上端，利用制备型色谱柱进行分离纯化，其中所用的流动相为体积比为1∶3的异丙醇和乙腈的混合溶剂，固定相为中性氧化铝柱，流速为3.0ml/min，柱温40℃，波长298nm，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得替米沙坦92.8g，收率为94.5％，纯度为99.7％。

实施例3  替米沙坦精制

(1)将50g替米沙坦粗品(纯度为98.2％)分散于约500ml水中，然后缓慢加入1％(g/ml)的乙酸钠溶液中，至溶液的pH值为8.5，搅拌反应30分钟，然后加入2g的活性炭，50℃保温搅拌20分钟，过滤，收集滤液；

(2)向滤液中滴加1mol/L的盐酸溶液至溶液的pH值是为5.0，室温搅拌反应60分钟，析出沉淀，过滤，用少量水洗涤，45℃真空干燥；

(3)将步骤(2)中的沉淀用流动相溶解，再加入50g中性氧化铝搅拌均匀，挥去溶剂后加到制备的色谱柱上端，利用制备型色谱柱进行分离纯化，其中所用的流动相为体积比为1∶3的异丙醇和乙腈的混合溶剂，固定相为中性氧化铝柱，流速为2.5ml/min，柱温30℃，波长298nm，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得替米沙坦91.5g，收率为93.2％，纯度为99.6％。

实施例4  替米沙坦精制

(1)将100g替米沙坦粗品(纯度为98.2％)分散于约1500ml水中，然后缓慢加入1％(g/ml)的乙酸钠溶液中，至溶液的pH值为8.0，搅拌反应30分钟，然后加入6g的活性炭，50℃保温搅拌20分钟，过滤，收集滤液；

(2)向滤液中滴加1mol/L的乙酸溶液至溶液的pH值是为5.5，室温搅拌反应60分钟，析出沉淀，过滤，用少量水洗涤，45℃真空干燥；

(3)将步骤(2)中的沉淀用流动相溶解，再加入100g中性氧化铝搅拌均匀，挥去溶剂后加到制备的色谱柱上端，利用制备型色谱柱进行分离纯化，其中所用的流动相为体积比为1∶3的异丙醇和乙腈的混合溶剂，固定相为中性氧化铝柱，流速为2.5ml/min，柱温30℃，波长298nm，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得替米沙坦93.3g，收率为95.0％，纯度为99.7％。

实施例5  替米沙坦精制

(1)将100g替米沙坦粗品(纯度为98.2％)分散于约1000ml水中，然后缓慢加入1％(g/ml)的碳酸氢钠溶液中，至溶液的pH值为9，搅拌反应30分钟，然后加入3g的活性炭，50℃保温搅拌20分钟，过滤，收集滤液；

(2)向滤液中滴加1mol/L的盐酸溶液至溶液的pH值是为6.0，室温搅拌反应60分钟，析出沉淀，过滤，用少量水洗涤，45℃真空干燥；

(3)将步骤(2)中的沉淀用少量流动相溶解，再加入100g中性氧化铝搅拌均匀，挥去溶剂后加到制备的色谱柱上端，利用制备型色谱柱进行分离纯化，其中所用的流动相为体积比为1∶2.5的异丙醇和乙腈的混合溶剂，固定相为中性氧化铝柱，流速为2.5ml/min，柱温30℃，波长298nm，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得替米沙坦94.5g，收率为92.8％，纯度为99.6％。

下面列举现有技术类似方法或本发明筛选过程的部分对比实施例，以说明本发明的技术效果。

对比实施例1

按照CN101838243A中最高收率的实施例2重复进行实验如下：

1)制备替米沙坦钾盐粗品

1000ml四口瓶内依次投入异丙醇500ml、替米沙坦65g(含量98.2％)、氢氧化钾8.0g(0.143mol)搅拌，升温75-80℃溶清，加入6.5g活性炭，并在此温度下脱色1小时，过滤，滤液冷却至0℃结晶8小时，过滤，滤饼60℃减压烘干8小时，得65g替米沙坦钾盐粗品。

2)替米沙坦钾盐精制

500ml四口瓶内投入异丙醇350ml，替米沙坦钾盐粗品65g，升温75-80℃溶清，加入活性炭5g脱色1小时，过滤，滤液冷却至0℃结晶8小时，过滤，滤饼60℃减压烘干8小时，得61g精制替米沙坦钾盐

3)替米沙坦钾盐水解得到精制替米沙坦

1000ml四口瓶内投入甲醇390ml，水130ml，精制替米沙坦钾盐61g升温65-70℃溶清，加入活性炭3g，回流脱色1小时，过滤，滤液搅拌升温65-70℃，用50％的甲酸调PH＝4-6搅拌0.5小时，复测，PH＝4-6。冷却5-10℃，过滤，滤饼500ml纯化水淋洗，60℃减压烘干12小时得白色结晶替米沙坦57g。收率为89.3％，纯度为99.1％。

对比例2使用硅胶柱精制替米沙坦

(1)将100g替米沙坦粗品(纯度为98.2％)分散于约1000ml水中，然后缓慢加入1％(g/ml)的碳酸氢钠溶液中，至溶液的pH值为8.0，搅拌反应30分钟，然后加入5g的活性炭，50℃保温搅拌20分钟，过滤，收集滤液；

(2)向上述滤液中滴加2mol/L的盐酸溶液至溶液的pH值是为5.5，室温搅拌反应60分钟，析出沉淀，过滤，用少量水洗涤，45℃真空干燥；

(3)将步骤(2)中的沉淀用少量流动相溶解，再加入100g硅胶搅拌均匀，挥去溶剂后加到制备的色谱柱上端，利用制备型色谱柱进行分离纯化，其中所用的流动相为体积比为1∶2的异丙醇和乙腈的混合溶剂，固定相为硅胶柱，流速为2.1ml/min，柱温20℃，波长298nm，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得替米沙坦89.4g，收率为91.0％，纯度为99.3％。

对比实施例3使用Amberlite XAD-6大孔树脂色谱柱精制替米沙坦

(1)将100g替米沙坦粗品(纯度为98.2％)分散于约1000ml水中，然后缓慢加入1％(g/ml)的碳酸氢钾溶液中，至溶液的pH值为9，搅拌反应30分钟，然后加入5g的活性炭，50℃保温搅拌20分钟，过滤，收集滤液；

(2)向滤液中滴加1mol/L的乙酸溶液至溶液的pH值是为4.7，室温搅拌反应60分钟，析出沉淀，过滤，用少量水洗涤，45℃真空干燥；

(3)将步骤(2)中的沉淀用流动相溶解，再加入100g AmberliteXAD-6树脂搅拌均匀，挥去溶剂后加到制备的色谱柱上端，利用制备型大孔树脂色谱柱进行分离纯化，其中所用的流动相为体积比为1∶3的异丙醇和乙腈的混合溶剂，固定相为Amberlite XAD-6柱，流速为3.0ml/min，柱温40℃，波长298nm，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得替米沙坦88.3g，收率为89.9％，纯度为98.9％。

对比实施例4：粗品替米沙坦的直接精制

将50g替米沙坦粗品(纯度为98.2％)用流动相溶解，再加入50g中性氧化铝搅拌均匀，挥去溶剂后加到制备的色谱柱上端，利用制备型色谱柱进行分离纯化，其中所用的流动相为体积比为1∶3的异丙醇和乙腈的混合溶剂，固定相为中性氧化铝柱，流速为2.5ml/min，柱温30℃，波长298nm，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得替米沙坦90.5g，收率为92.2％，纯度为99.0％。

对比实施例5～6∶按照上述方法应用硅胶柱和Amberlite XAD-6大孔树脂色谱柱分别代替中性氧化铝柱对粗品替米沙坦进行直接精制，其分离后的纯度和产率均不如对比实施例4，说明直接应用色谱柱精制不能获得满意的效果。

上述实施例和对比例从不同方面充分说明了本发明特定组合方法的优越性，尤其是包括中性氧化铝柱的色谱条件和优化的参数，带来了意想不到的效果，是理论上无法合理预期的。不受理论限制，可能是各种纯化方法对药物中不同杂质的除去效果不同，本发明提供的精制方法具有实质的特点和显著的进步，取得了意想不到的技术效果，获得了高产率高纯度的产品。

本发明的上述描述旨在用作说明，而不是限制。对本领域技术人来说，可以进行本文所述实施方案中的多种变化或修改。在没有脱离本发明的范围或精神内可以得到这些变化。本申请所引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。

Claims (8)

1.一种式(I)所示的替米沙坦化合物，包括如下步骤：

(1)将替米沙坦粗品分散于水中，然后缓慢加入碱或者强碱弱酸盐，至溶液pH值为7.5-9.5，生成替米沙坦盐，然后用溶液总体积0.2-0.8％(g/ml)活性炭吸附，40-50℃搅拌20-30min，过滤脱碳，收集滤液；

(2)将上述滤液和酸反应，生成替米沙坦沉淀，过滤，用少量水洗涤，干燥；

(3)将步骤(2)中的沉淀用制备型中性氧化铝色谱柱进行分离纯化，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得到替米沙坦纯品。

2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于所述溶液pH值为8-9。

3.根据权利要求1-2所述的精制方法，其特征在于所述的碱或强碱弱酸盐选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾中的一种或多种，优选为碳酸氢钠或碳酸氢钾。

4.根据权利要求1-3所述的精制方法，其特征在于和酸反应至溶液pH值为4-6，优选4.7-5.5。

5.根据权利要求4所述的精制方法，其特征在于其中所述的酸选自盐酸、磷酸、醋酸、草酸、氢溴酸、乙酸中的一种或多种，优选盐酸。

6.根据权利要求1-5所述的精制方法，其特征在于色谱柱的条件为：以体积比为1∶(1-6)的异丙醇和乙腈混合溶剂为流动相，固定相填料选自中性氧化铝，流速为1.7-5.5ml/min，柱温20-40℃。

7.根据权利要求6所述的精制方法，其特征在于流动相为体积比为1∶(2-3)的异丙醇和乙腈的混合溶液，流速为2.1-3.0ml/min。

8.根据权利要求1-7所述方法制备的替米沙坦化合物在制备降血压药物中的应用。