CN102091042B - 一种单分散纳米微球药物载体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种单分散纳米微球药物载体的制备方法。该方法包括以下步骤：将聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物溶于有机溶剂构成有机相；将乳化剂溶于蒸馏水构成水相；在超声和搅拌的协同作用下，冰水浴下将有机相按体积比滴加到水相中形成水包油型的乳化溶液；将上述乳化溶液在常温下继续搅拌4～20h，并去除有机溶剂；低速离心去除聚集物后，对上清液超滤冷冻离心和水洗，得到单分散纳米微球药物载体。本发明制备的单分散纳米微球，球型规整，粒度在100～500nm之间，大小可控，尺寸均一性好，适用于包载各种水溶性或脂溶性的药物，具有生物可降解性，可控释放药物等优点。
Description
技术领域
本发明属于药用纳米微球材料的制备领域，具体涉及一种单分散纳米微球药物载体的制备方法。
背景技术
纳米微球是指直径在纳米级至微米级，形状为球形或其它几何形状的高分子材料或高分子复合材料，其形貌可以包括实心、空心、多孔等等。由于其独特的形状和形貌，单分散性的纳米级及微米级聚合物微粒具备其它材料所不具备的特殊功能，已经广泛应用于纳米技术、粒子吸附、生物化学、聚合物填料、催化剂、电子信息、药物控制释放等领域。
聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(Poly Lactic-co-Glycolic Acid，简称：PLGA)由乳酸和羟基乙酸两种单体随机聚合而成，是一种可生物降解的功能高分子有机化合物，具有良好的生物相容性、无毒、良好的成球和成膜的性能，被广泛应用于药物载体、医用工程材料领域。在美国PLGA通过食品和药物管理局(FDA)认证，被正式作为药用辅料收录进美国药典。由于PLGA具有生物可降解性，并且其降解速度可通过调整分子量和链段共聚比来控制，因此可用于构建具有不同药物释放模型的可控释放载体材料。
目前制备PLGA纳米微球药物载体的方法主要有沉淀法、乳化法、溶剂蒸发法、喷雾干燥法、相分离法、透析法等。其中乳化法是制备PLGA药物载体微球最常用的方法。该方法是将不相混溶的两相通过机械搅拌或超声乳化方式制成乳化液，挥发除去内相溶剂，成球材料析出，固化成微球。该方法中常用的乳化剂是聚乙烯醇(简称：PVA)。聚乙烯醇虽然具有较好的成球效果，但本身具有一定毒性；而且如需制备直径小于500nm的微球载体，则需要使用高浓度的聚乙烯醇，高浓度聚乙烯醇粘度大，制备过程中洗涤工序繁琐且容易残留；此外，由高粘度聚乙烯醇为乳化剂制备的纳米微球分布较宽，容易形成较大粒径微球，影响药物载体的整体均一性，导致在药物缓控释阶段中不易精准控制。
发明内容
聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯是维生素E的水溶性衍生物，它既含有维生素E亲脂基团，又含有聚乙二醇长链的亲水基团，是一种非离子型表面活性剂，室温时临界胶束浓度的质量分数约为0.02％，亲水亲油平衡值约为13～17，可用作增溶剂、乳化剂、吸收增强剂、水溶性维生素E的原料，以提高药物的生物利用度，提高水溶性差的药物的溶解性，从而作为药物释放***、抗癌药的载体等。而毒理学研究也表明，聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯作为药用辅料非常安全。
本发明的目的在于针对制备PLGA药物载体纳米微球的传统技术缺陷，提供一种单分散纳米微球药物载体的制备方法，采用聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯作为乳化剂，获得球型规整，粒度在100～500nm之间、大小可控、尺寸均一性好的PLGA单分散纳米微球药物载体。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种单分散纳米微球药物载体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物溶于有机溶剂构成有机相；
(2)将乳化剂溶于蒸馏水构成水相；
(3)在超声和搅拌的协同作用下，冰水浴下将有机相按体积比滴加到水相中形成水包油型的乳化溶液；
(4)将上述乳化溶液在常温下继续搅拌4～20h，并去除有机溶剂；
(5)低速离心去除聚集物后，对上清液超滤冷冻离心和水洗，得到单分散纳米微球药物载体。
本发明所述聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物的平均分子量为5000～1000000，质量浓度为1mg/mL～100mg/mL；分子链段中的丙交酯∶乙交酯(简称LA∶GA)的摩尔比为90∶10、85∶15、75∶25、60∶40或50∶50。
本发明所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙醇、N’N’-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯中的一种或两种以上。
本发明所述乳化剂为聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯；水相中聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的质量分数为0.02～2％。
本发明所述超声的功率为40W～500W，搅拌的速度为400～1000r/min，搅拌和超声的协同作用时间为1～30min。
本发明所述有机相与水相的体积比为1∶20～1∶200，滴加速度为0.5滴/秒至10滴/秒。
本发明所述低速离心的转速为1000～3000rpm，优选2000rpm；时间为2～10min。
本发明所述超滤冷冻离心的转速为3000～15000rpm，水洗的次数为3～5次。
通过本发明得到的单分散纳米微球药物载体球型规整，粒度在100～500nm，大小可控，尺寸均一性好，单分散性能好。
本发明与现有技术相比，具有如下优点：
1.采用PLGA作为载体材料，制备的单分散纳米微球药物载体具有良好的生物相容性、无毒、良好的成球性能，生物可降解性，可控释放药物；
2.采用聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯作为乳化剂，乳化效率高，生物安全性好，避免了常用乳化剂聚乙烯醇的高粘度不易操作和自身毒性对纳米微球载体的影响；
3.制备的单分散纳米微球药物载体球型规整，粒度在100～500nm，大小可控，尺寸均一性好，单分散性能好。
附图说明
图1是本发明实施例2所制备的单分散纳米微球粒度分布图。
图2是本发明实施例4所制备的单分散纳米微球药物载体的透射电子显微镜照片。
图3是本发明实施例5所制备的单分散纳米微球药物载体的扫描电子显微镜照片。
具体实施方式
下面结合附图对本发明进行进一步的说明。
实施例1
(1)将60mg聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(分子量30000，LA∶GA＝50∶50)溶于1ml N’N’-二甲基甲酰胺中构成有机相；
(2)将0.004mg聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯溶于200ml蒸馏水构成水相；
(3)在100W超声和1000rpm搅拌的协同作用下，冰水浴下将有机相以每秒0.5滴的速度滴加到水相中，1分钟后滴加完毕，停止超声；
(4)常温下继续搅拌6h，旋转蒸发仪上挥发以尽量去除有机溶剂；
(5)1000rpm离心去除聚集物，上清液再经3000rpm超滤冷冻离心10min，水洗3次，得单分散纳米微球药物载体。
本实施制备的纳米微球药物载体经动态激光粒度仪测定，其平均粒度为120nm，呈单分散性。
实施例2
(1)将250mg聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(分子量30000，LA∶GA＝50∶50)溶于5ml N’N’-二甲基甲酰胺中构成有机相；
(2)将0.05mg聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯溶于100ml蒸馏水构成水相；
(3)在200W超声和600rpm搅拌的协同作用下，冰水浴下将有机相以每秒2滴的速度滴加到水相中，5分钟后滴加完毕，停止超声；
(4)常温下继续搅拌6h，旋转蒸发仪上挥发以尽量去除有机溶剂；
(5)2000rpm离心去除聚集物，上清液再经5000rpm超滤冷冻离心8min，水洗3次，得单分散纳米微球药物载体。
本实施制备的纳米微球药物载体经动态激光粒度仪测定，其平均粒度为148nm，呈单分散性。
实施例3
(1)将100mg聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(分子量25000，LA∶GA＝75∶25)溶于2ml N’N’-二甲基甲酰胺中构成有机相；
(2)将0.2mg聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯溶于200ml蒸馏水构成水相；
(3)在40W超声和400rpm搅拌的协同作用下，冰水浴下将有机相以每秒4滴的速度滴加到水相中，10分钟后滴加完毕，停止超声；
(4)常温下继续搅拌6h，旋转蒸发仪上挥发以尽量去除有机溶剂；
(5)2000rpm离心去除聚集物，上清液再经8000rpm超滤冷冻离心6min，水洗4次，得单分散纳米微球药物载体。
本实施制备的纳米微球药物载体经动态激光粒度仪测定，其平均粒度为174nm，呈单分散性。
由图1可以看出，其纳米微球粒度大小均一，成规整球型状。
实施例4
(1)将60mg聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(分子量35000，LA∶GA＝50∶50)溶于2ml N’N’-二甲基甲酰胺中构成有机相；
(2)将0.45mg聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯溶于300ml蒸馏水构成水相；
(3)在300W超声和600rpm搅拌的协同作用下，冰水浴下将有机相以每秒8滴的速度滴加到水相中，25分钟后滴加完毕，停止超声；
(4)常温下继续搅拌6h，旋转蒸发仪上挥发以尽量去除有机溶剂；
(5)3000rpm离心去除聚集物，上清液再经10000rpm超滤冷冻离心4min，水洗4次，得单分散纳米微球药物载体。
本实施制备的纳米微球药物载体经动态激光粒度仪测定，其平均粒度为234nm。
由图2可以看出，制备的纳米微球药物载体呈单分散性。
实施例5
(1)将100mg聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(分子量30000，LA∶GA＝50∶50)溶于2ml二氯甲烷中构成有机相；
(2)将0.2mg聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯溶于100ml蒸馏水构成水相；
(3)在500W超声和800rpm搅拌的协同作用下，冰水浴下将有机相以每秒10滴的速度滴加到水相中，30分钟后滴加完毕，停止超声；
(4)常温下继续搅拌6h，旋转蒸发仪上挥发以尽量去除有机溶剂；
(5)3000rpm离心去除聚集物，上清液再经15000rpm超滤冷冻离心2min，水洗5次，得单分散纳米微球药物载体。
本实施制备的纳米微球药物载体经动态激光粒度仪测定，其平均粒度为338nm。
由图3可以看出，制备的纳米微球药物载体呈单分散性。
Claims (8)
1.一种单分散纳米微球药物载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物溶于有机溶剂构成有机相；
(2)将乳化剂溶于蒸馏水构成水相；所述乳化剂为聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯；
水相中聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的质量分数为0.02～2％；
(3)在超声和搅拌的协同作用下，冰水浴下将有机相按体积比滴加到水相中形成水包油型的乳化溶液；
(4)将上述乳化溶液在常温下继续搅拌4～20h，并去除有机溶剂；
(5)低速离心去除聚集物后，对上清液超滤冷冻离心和水洗，得到单分散纳米微球药物载体。
2.根据权利要求1所述一种单分散纳米微球药物载体的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物的平均分子量为5000～1000000，质量浓度为1mg/mL～100mg/mL；分子链段中丙交酯∶乙交酯的摩尔比为90∶10、85∶15、75∶25、60∶40或50∶50。
3.根据权利要求1所述一种单分散纳米微球药物载体的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙醇、N’N’-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯中的一种或两种以上。
4.根据权利要求1所述一种单分散纳米微球药物载体的制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述超声的功率为40W～500W，搅拌的速度为400～1000r/min，搅拌和超声的协同作用时间为1～30min。
5.根据权利要求1所述一种单分散纳米微球药物载体的制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述有机相与水相的体积比为1∶20～1∶200，滴加速度为0.5滴/秒至10滴/秒。
6.根据权利要求1所述一种单分散纳米微球药物载体的制备方法，其特征在于步骤(5)中，所述低速离心的转速为1000～3000rpm；时间为2～10min。
7.根据权利要求1所述一种单分散纳米微球药物载体的制备方法，其特征在于步骤(5)中，所述超滤冷冻离心的转速为3000～15000rpm，水洗的次数为3～5次。
8.根据权利要求1至7之一所述一种单分散纳米微球药物载体的制备方法，其特征在于所述单分散纳米微球药物载体粒度为100～500nm。
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