CN102089002A - 稳定剂和含一种或多种减毒活黄病毒的疫苗组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于包含一种或多种减毒活黄病毒的疫苗组合物的稳定剂、用该稳定剂稳定的散装疫苗组合物、尤其是制备自该散装疫苗组合物的干燥疫苗组合物、以及用于稳定一种或多种减毒活黄病毒的方法。

Description

稳定剂和含一种或多种减毒活黄病毒的疫苗组合物
本发明涉及用于包含一种或多种减毒活黄病毒的疫苗组合物的稳定剂、用该稳定剂稳定的散装(bulk)疫苗组合物、尤其是制备自该散装疫苗组合物的干燥疫苗组合物、以及用于稳定一种或多种减毒活黄病毒的方法。
黄病毒为黄病毒科的病毒属。所述属包括登格热(DEN)病毒、黄热病(YF)病毒、圣路易斯脑炎病毒(Saint Louis encephalitis virus)、日本脑炎(JE)病毒和西尼罗(WN)病毒。在这些病毒中，某些为不稳定的。
在本发明的范围内，术语“黄病毒”意指黄病毒科中对动物包括哺乳动物是致病的任何病毒，尤其是对人类是致病的黄病毒。作为非限制性实例，可指以下黄病毒：登格热(DEN)病毒血清型1、2、3和4、日本脑炎(JE)病毒、黄热病(YF)病毒和西尼罗(WN)病毒。
术语“活的”以其常规意思使用，活病毒为未灭活的病毒，即能在允许细胞中复制的病毒。
减毒活黄病毒为不会引起由相应的野生型病毒在动物或人类中引起的疾病，并且能诱导特异性免疫应答的黄病毒。
作为可与本发明的稳定剂一起使用的减毒活黄病毒的非限制性实例，可指减毒病毒株例如JEV毒株SA-14-14-2、描述于US 6589522中的YF毒株、描述于申请WO 2006/134433 A1中的登格热病毒株、尤其是VDV1毒株、描述于申请WO 2006/134443 A1中的毒株、尤其是VDV2毒株；例如在申请：WO 02/66621、WO 00/57904、WO 00/57908、WO 00/57909；WO 00/57910、WO 02/095075和WO 02/102828中描述的毒株，以及毒株DEN-1 16007/PDK13(也称为“LAV1”)、DEN-2 16681/PDK53(也称为“LAV2”)和LAV4，其描述于专利申请EP1 159 968 A中。
VDV1毒株为得自野生型DEN-1毒株16007的毒株，该野生型DEN-1毒株16007在PDK细胞中经过11次传代(DEN-1 16007/PDK11)，随后将其在Vero细胞中于32℃下扩繁，纯化其RNA并转染至Vero细胞中。VDV-1毒株与疫苗毒株DEN-1 16007/PDK13(在PDK-原代犬肾细胞中经过13次传代)相比具有14个额外的突变。VDV-1毒株的完整序列以及制备方法和表征在申请WO 2006/134433A1中给出。所述毒株可基于该教导容易地繁殖。
VDV-2毒株为得自野生型DEN-2毒株16681的毒株，所述DEN-2毒株16681在PDK细胞中经过50次传代(DEN-2 16681/PDK50)，纯化空斑，然后在转染入Vero细胞之前提取和纯化其RNA。随后通过在Vero细胞中的空斑纯化和扩繁得到VDV-2毒株。VDV-2毒株与疫苗毒株DEN-2 16681/PDK53(在PDK细胞中经过53次传代)相比具有10个额外的突变。VDV-2毒株的完整序列以及制备方法和表征在申请WO 2006/134443 A1中给出。所述毒株可基于该教导容易地繁殖。
在可与本发明的稳定剂一起使用的减毒活黄病毒中，还可以非限制性方式提及嵌合病毒，例如：描述于例如国际申请WO 93/06214中的嵌合病毒以及ChimeriVaxTM。术语“ChimeriVaxTM”或“CYD”指嵌合黄热病(YF)病毒，其包含YF病毒的骨架，其中编码前驱膜(premembrane)蛋白和包膜蛋白的序列已用不同黄病毒(例如登格热(DEN)病毒、日本脑炎(JE)病毒或西尼罗(WN)病毒)的任何毒株的相应序列置换。这些ChimeriVaxTM的构建已详细描述于国际专利申请WO 98/37911和WO 03/101397，可作出对其关于制备这些ChimeriVaxTM方法的准确描述的引用。由C.-J.Lai和T.P.Monath在“Advances in Virus Research”，(2003)第61卷，第469-509页中给出关于可在本发明的范围内使用的减毒活嵌合黄病毒的综述。
因此，包含登格热血清型1毒株(DEN-1)的prM和E序列的嵌合YF病毒称为CYD-1或CYD DEN1。包含DEN-2毒株的prM和E序列的嵌合YF病毒称为CYD-2或CYD DEN2。包含DEN-3毒株的prM和E序列的嵌合YF病毒称为CYD-3或CYD DEN3。包含DEN-4毒株的prM和E序列的嵌合YF病毒称为CYD-4或CYD DEN4。登格热嵌合病毒可例如为ChimeriVaxTM DEN-1、尤其是YF17D/DEN-1病毒、或其它ChimeriVaxTM DEN-2、尤其是YF17D/DEN-2病毒、ChimeriVaxTM DEN-3、尤其是YF17D/DEN-3病毒、或者ChimeriVaxTM DEN-4、尤其是YF17D/DEN-4病毒。在实施例中描述的嵌合体通过使用得自DEN 1 PUO359(TVP1140)、DEN2 PUO218、DEN3 PaH881/88和DEN4 1228(TVP 980)毒株的prM和E序列产生。
优选的是，嵌合YF病毒包含减毒黄热病毒株YF17D(Theiler M和Smith HH(1937)J Exp.Med 65，第767-786页.)(YF17D/DEN-1、YF17D/DEN-2、YF17D/DEN-3、YF17D/DEN-4病毒)的骨架。可使用的YF17D毒株的实例包括YF17D204(YF-Vax
Figure BPA00001293649900031
Sanofi-Pasteur，Swifwater，PA，USA；Stamaril
Figure BPA00001293649900032
Sanofi-Pasteur，Marcy I′Etoile，France；ARILVAXTM，Chiron，Speke，Liverpool，UK；FLAVIMUN
Figure BPA00001293649900033
Berna Biotech，Bern，Switzerland；YF17D-204 France(X15067，X15062)；YF17D-204，234 US(Rice等，1985，Science，229：726-733)，或者其它相关毒株YF17DD(Genbank登记号U17066)、YF17D-213(Genbank登记号U17067)和由Galler等(1998，Vaccines 16(9/10)：1024-1028)描述的YF17DD毒株。可在人类中使用的任何其它减毒黄热病毒株可用于嵌合体的构建。因此，这些所述黄热病毒株可与本发明的稳定剂一起用于制备可在针对黄热病的免疫情形下使用的组合物。
如例如在专利申请WO 96/40933和WO 01/60847中所述，其中载体为登格热病毒的嵌合体也可与本发明的稳定剂一起使用。
嵌合病毒的不同实施方案也描述于申请WO 02/102828；WO 03/103571；WO 02/072835；WO 2004/045529；WO 2005/082020中，其病毒也可与本发明的稳定剂一起使用。
此外，其中***的异源序列为如申请WO 03/102166中所述的序列的上述嵌合载体也可在本发明的范围内使用。
嵌合病毒具有显示如上面定义的减毒活病毒特征的特殊性。因此，有可能在本发明的范围内使用任何嵌合病毒，其表达包膜蛋白或者一种或多种黄病毒的一种或多种包膜蛋白的一个或多个表位，并且诱导特异性免疫应答，所述特异性免疫应答包括中和所述包膜蛋白或所述表位所来源的毒株或者至少一种所述毒株的抗体。
在本发明的范围内，术语“散装疫苗组合物”意指退出抗原产生的最终阶段，纯化或非纯化的、单价、或多价混合后的组合物。
在本发明的范围内，术语“干疫苗组合物”意指以下组合物，其残留水含量少于或等于3％，并且其随时可用水溶液重构以用作疫苗或直接呈干颗粒形式。
术语“喷雾冷冻干燥”应理解为意指在低温环境中与流体一起喷雾，接着冷冻干燥所得到的冷冻颗粒。
术语“泡沫干燥”应理解为意指通过蒸发水以玻璃状泡沫形式干燥浓溶液。
术语“冷冻泡沫干燥”应理解为意指在低于玻璃化转变温度和矩阵坍塌温度(matrix collapse temperature)的温度下，通过冰的升华以玻璃状泡沫形式干燥预冷冻的溶液。
黄病毒的含水组合物在长期和温度高于5℃下不允许良好的病毒稳定性。作为实例，YF-DEN(黄热病-登格热)嵌合体的散装含水组合物在液体中稳定时在37℃下储存1天后损失超过4log。现今，该热不稳定性在冷藏环节条件下运输困难的亚热带YF流行国家中是严重的问题。
在1970-1980年间，冻干的黄热病疫苗显示严重的热不稳定问题(储存：在+5℃下6个月)。这些冻干的无稳定剂的疫苗当暴露于高于20℃的温度下时降解非常迅速。人们作出了对改善冻干的黄热病疫苗组合物的稳定性的努力(在37℃下于7天内的损失，未稳定化疫苗：0.87log，稳定化疫苗：0.24log)。发现开发用于黄热病的稳定剂(M.Barme和C.Bronnert，J.Biol.Standardization，1984，12，第435页)，在用于嵌合YF-DEN(黄热病-登革热)疫苗时为无效的(在37℃下于7天内的损失对于血清型1：2.1log；对于血清型2：1.3log；对于血清型3：1.4log；对于血清型4：1.9log)。最近，A.A.Adebayo等(Biologicals(1998)26，309-316)提出了用于冻干的17D黄热病疫苗的稳定剂，他们发现在37℃下储存28天后活的且有效的17D病毒的损失为50％(0.3log)。也是最近，在WO 2008/057550中提出将作为稳定剂的人血清白蛋白(HSA)与作为填充剂的糖以及缓冲剂混合用于含减毒活黄病毒的冻干组合物中。
本发明使解决黄病毒疫苗组合物、尤其是嵌合黄病毒疫苗、特别是YF-DEN(黄热病-登革热)嵌合体的稳定化问题成为可能。
因此，本发明涉及用于包含一种或多种减毒活黄病毒的疫苗组合物的稳定剂，其特征在于其在无动物源蛋白且没有加入具有二价阳离子的盐的水溶液中包含
- 缓冲剂，
- 2.5％-6.5％的山梨醇，
- 2.5％-13％的蔗糖，
- 0-7.5％的海藻糖和/或0-7.5％的任何其它二糖或三糖，
- 0.2％-0.5％的尿素，
- 0.8％-2.5％的氨基酸混合物，其包含精氨酸(Arg)、胱氨酸(Cys-Cys)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、甲硫氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、苏氨酸(Thr)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、缬氨酸(Val)、丙氨酸(Ala)、天冬酰胺(Asn)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、甘氨酸(Gly)、脯氨酸(Pro)和丝氨酸(Ser)。
本发明的稳定剂可包含一种或多种选自以下的缓冲剂：TRIS(三(羟基甲基)氨基甲烷)、HEPES(2-(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基)乙磺酸)和磷酸钾和/或磷酸钠，TRIS的浓度例如为5-10mM，HEPES的浓度例如为7.5-20mM。
更具体的是，本发明的稳定剂包含
3.8％(w/v)的山梨醇，
7.5％(w/v)的蔗糖，
5.5％(w/v)的海藻糖，
0.25％(w/v)的尿素和
1.5％(w/v)的氨基酸混合物。
本发明还涉及稳定化散装含水疫苗组合物，其包含一种或多种减毒活黄病毒以及本发明的上述稳定剂。
本发明的组合物可包含减毒活登格热(DEN)病毒和/或减毒活黄热病(YF)病毒和/或减毒活西尼罗(WN)病毒病病毒和/或减毒日本脑炎(JE)病毒的一种或多种血清型。
本发明的变体包括一种或多种减毒活嵌合黄病毒，例如嵌合YF-DEN(黄热病-登革热)病毒、嵌合YF-WN(黄热病-西尼罗病毒)病毒和/或嵌合YF-JE(黄热病-日本脑炎)病毒的一种或多种血清型。
本发明还涉及用于稳定一种或多种减毒活黄病毒的方法。在制备减毒活黄病毒的最后阶段(例如，在Vero细胞中培养，感染和病毒培养，之后的一步或多步纯化)，通过加入稳定剂以得到终浓度的本发明稳定剂，来稀释包含减毒活黄病毒的纯化或非纯化的和浓缩或非浓缩的病毒收获物(viral harvest)，以得到本发明的稳定化散装含水疫苗组合物。通过混合纯化或非纯化的、浓缩或非浓缩的且稳定化病毒收获物，得到多价组合物。
本发明的稳定化方法还可包括通过选自以下的方法干燥含水组合物：泡沫干燥、喷雾干燥或冷冻泡沫干燥，例如通过冷冻干燥法或通过喷雾冷冻干燥法干燥含水组合物。就选择冷冻干燥或喷雾冷冻干燥法而言，本发明的稳定化方法可通过以下步骤改良：在第一步中以均匀颗粒或珠粒形式冷冻含水溶液，在第二步中干燥冷冻的均匀颗粒或珠粒，以便得到均匀颗粒形式或珠粒形式的稳定化干燥制品。珠粒的产生可优选在无菌条件下进行。通过滴入非常冷的气体(蒸发的液氮)中或通过直接滴入低温液体(例如液氮)中冷冻本发明的含水组合物的液滴，来产生均匀颗粒或珠粒(或更具体地微珠)。从水溶液或液体制备冷冻的均匀颗粒或冷冻的珠粒阐述于Price等(US 36555838)、Adams等(US 4211015)、A.A.Fawzy等(US 5307640)、R.O.Williams III等(US6862890B2)、P.F.Herbert等(WO 96/36317)和P.-R.Nyssen等(US 6903065B2)中。还可例如实现对小滴的冷冻，以对本发明的稳定化散装含水疫苗组合物进行造粒(prill)，以便产生标准小滴(calibrated droplet)，其直径范围为100μm至1500μm，具有极窄的粒度分布。这些小滴落入低温室，其中通过制冷剂(freezing medium)通过直接喷射/喷雾液氮或者通过逆流流动非常冷的气体例如氮气、CO2或空气来保持低温。在小滴落下期间使其冷冻，以便形成标准冷冻颗粒。
造粒(prilling)，也称为层状射流分散技术(laminar jet break-up technique)，为产生标准液体小滴的熟知技术，标准液体小滴常用于生物催化剂和活细胞固定化领域(Hulst等，1985.A new technique for the production of immobilized biocatalyst and large quantities(用于制备和大量制备固定化生物催化剂的新技术).Biotechnol.Bioeng.27，870-876；Gotoh等，1993.Mass production of biocatalyst-entrapping alginate gel particles by a forced oscillation method(通过强迫振荡法大量制备包埋生物催化剂的藻酸盐凝胶颗粒).Chem.Eng.Commun.120，73-84.；Seifert和Philips，1997.Production of small，monodispersed alginate beads for cell immobilization(用于细胞固定化的小的单分散藻酸盐珠粒的制备).Biotechnol.Prog.13，562-568)。Lord Rayleigh最早分析关于牛顿流体从喷嘴中喷出的毛细管射流的不稳定性并提出描述该不稳定性的模型(Rayleigh L，1978.On the stability of jets(关于射流的稳定性).Proc.London Math.Soc.10，4-13)。Weber(Weber C，1931.Zum Zerfall eines Flüssigkeitsstrahles.Z.Angew.Math.Mech.11，136-154)扩展了该分析，包括了粘度的影响。关于最快增长扰动(fastest growing disturbance)和射流分散的最佳波长由以下公式给出：
λ opt = π · 2 · d j · 1 + 3 η ρσ d j
其中λopt为射流分散的最佳波长，dj为射流直径，η为流体的粘度，ρ为流体的密度，而σ为流体的表面张力。所形成小滴的直径d可由以下公式计算：
d = 1.5 · d j 2 · λ opt 3
施加至流体以达到所需结果的频率f与射流速度(以及因此流体的流速)uj和波长有关，其关系如下：
λ = u j f
因此，最佳条件可根据已知过程参数和流体特性计算。然而，根据喷嘴直径、流体的流变学和表面张力，存在频率和射流速度的范围以形成均匀小滴(Meesters G.，1992.Mechanisms of droplet formation(小滴形成的机理).Delft University Press，Delft，NL)。合适的工作频率还可通过目测评估小滴形成的稳定性而在实验上确定。标准造粒设备装配有光频闪观测器以观察小滴形成：对于给定制品和给定工作条件，可手动调节频率直至用该频闪闪光灯观察到稳定且静止的小滴链。此外，已开发出用于无菌造粒应用的多喷嘴***(Brandenberger H.等1998.A new multinozzle encapsulation/ immobilization system to produce uniform beads of alginates(制备藻酸盐的均匀珠粒的新型多喷嘴包封/固定化***).J.Biotechnol.63，73-80)。总之，根据可用工具和对制品的认识，在理论上和实验上两者都可确定工作频率。
造粒方法适用于粘性流体。当前供应商可接受的最大粘度为约300mPa.s。必须控制工艺管道***和喷嘴中的温度，以避免在小滴形成前溶剂结晶。考虑到赋形剂之间可能的相互作用，制剂领域的技术人员会调整在制品中的不同赋形剂的浓度，以避免非受控结晶和高出给定限的粘度。
本发明的稳定化散装含水疫苗组合物可经造粒，以便产生标准小滴，其直径范围为100μm-1500μm，具有极窄的粒度分布。这些小滴落入低温室，其中通过直接喷射/喷雾液氮或者通过逆流流动非常冷的气体例如氮气、CO2或空气保持低温。在小滴落下期间使其冷冻，以形成标准冷冻颗粒。冷冻小滴(即，使小粒(pellet)固化的冰晶形成)的最低下落高度可通过限制过冷而最小化。可通过在小滴中接入冰核减少过冷，接入冰核通过与液氮雾或小滴接触(在室内直接喷射液氮)或者与微小冰晶(microscopic ice)接触(在冷室内直接喷雾水或过热蒸汽)来进行。
本领域已知用于获得标准小滴(例如超声原子化(Sindayihebura D.，Dobre M.，Bolle L.，1997 - Experimental study of thin liquid film ultrasonic atomization(薄液膜超声波原子化的实验性研究).ExHFT′97，Bruxelles.))以及随后获得标准冷冻颗粒的其它技术，或者如从食品工业已知的其它技术，用如US 5,036,673中公开的特定的冷冻转筒(freezing drum)。
随后，将均匀颗粒形式或以珠粒(微珠)形式冷冻的含水溶液冻干。在层流上限(laminar-flow ceiling)下，微珠分布在盘上。在以下描述所进行的步骤：
●将冷冻干燥机的搁板预冷至-50℃。
●将标签贴在盘上用于盘的标识。
●在冷冻干燥机的搁板上将操作工具和盘冷却至-50℃，达约1个小时。
随后将冷冻的微珠从其容器转移至盘中。随后搅动盘使得珠粒均匀分布。随后将分布在盘上的珠粒冻干。从该过程形成的稳定化干燥制品的这些均匀颗粒或珠粒(微珠)具有约100μm-1500μm的直径，更具体地约500μm-1000μm的直径。
用于将溶液以冷冻的均匀颗粒或珠粒形式冷冻，接着通过干燥以获得均匀颗粒形式或珠粒(微珠)形式的干燥制品的方法和设备，阐述于例如W.L.Porter等(US 3162019)、K.M.Gover等(US 3431655)、G.J.Malecki(US 3313032)、K.D.Heck等(DE 26 59 546 A1)、A.T.M.Wilderbeek(EP 0 799 613 A1)和D.Gehrmann等(US 2008/0060213 A1)中。
本发明还涉及干燥疫苗组合物，其通过干燥本发明的稳定化散装组合物获得。该干燥疫苗组合物的特征可在于所述组合物以均匀颗粒形式或以珠粒形式存在。均匀颗粒形式或珠粒形式的该干燥疫苗组合物的特征可在于每一个颗粒或每一个珠粒包含各种减毒活黄病毒和/或嵌合减毒活黄病毒的混合物。均匀颗粒形式或珠粒形式的该干燥疫苗组合物的特征还可在于每一个颗粒或每一个珠粒包含单一类型的减毒活黄病毒和/或嵌合减毒活黄病毒。
本发明还涉及用于制备疫苗的方法，其包括用水溶液重构通过干燥本发明的稳定化散装组合物而获得的干燥疫苗组合物的步骤，所述散装组合物可以呈或不呈均匀颗粒或珠粒(微珠)形式。
本发明还涉及黄病毒的疫苗试剂盒，其包括含本发明的干燥疫苗组合物的第一容器和含用于重构疫苗的水溶液的第二容器。该试剂盒的特征可在于第一容器包含各种疫苗组合物的混合物，各个颗粒或各个珠粒含单一类型的减毒活黄病毒和/或嵌合减毒活黄病毒。
实施例
实施例1：稳定化嵌合黄热病-登革热散装含水疫苗组合物的制备
单价组合物通过将嵌合体YF-DEN，血清型1、2、3或4(CYD-1、-2、-3或-4)与稳定剂混合以获得特别稳定的赋形剂浓度来制备。多价组合物通过混合单价组合物获得。
将各种纯化的单价疫苗组合物用本发明的稳定剂稳定化、过滤、均匀化、等分，然后在低于其玻璃化转变温度的温度下以冷冻的含水形式储存。
将各种单价疫苗组合物搅拌解冻，待加至最终混合物以便以目标终浓度制备二价、三价和四价疫苗组合物的各种疫苗组合物的体积根据以下计算公式确定：
Figure BPA00001293649900111
BFP表示总终制品(Bulk Final Product)或者单价或多价疫苗组合物。
采集计算目标体积的各种含水疫苗组合物，并将剩余体积的单价疫苗组合物重新冻结。将各种体积的单价疫苗组合物与本发明的稳定剂混合，以便达到目标终浓度和目标体积。通过在5℃温度下搅拌20分钟均匀化混合物并无菌过滤，随后冷冻或干燥混合物。混合物在静置期间的温度为5℃。
疫苗组合物可如下制备：将嵌合黄热病-登革热(CYD)病毒的一种、两种、三种或四种散装单价组合物与本发明的稳定剂混合，以获得所选目标浓度(log/ml)的最终组合物，随后冷冻或干燥单价、二价、三价和四价散装混合物。根据所选目标，在各单价疫苗组合物之间的浓度可相等或不等。
实施例2：稳定化嵌合黄热病-登革热散装冻干疫苗组合物的制备
根据实施例1的描述获得含水单价、二价、三价或四价疫苗组合物。将经搅拌且温度为5℃的该混合物以能够重复的方式按每小瓶0.3ml持续工业冷冻干燥机装载所需的一段时间的速度分配。随后将小瓶装载至冷冻干燥机中的由标签标识的盘上，将冷冻干燥机的搁板预冷至5℃。按照下文描述的冻干周期将包含最终目标效价的含水疫苗组合物的小瓶冻干。将小瓶冷冻至温度为-50℃。一旦达到目标温度，就使包含在各小瓶中的冷冻疫苗组合物升华16.5h，其中对于初级升华阶段压力为50μbar而搁板温度为-28℃。二级干燥在50μbar和30℃下进行5h。随后在真空或部分氮压下，将冻干的小瓶在冷冻干燥机内通过搁板压力塞住。将小瓶卸载并束缚(crimp)、标记，然后储存于5℃温度下。
实施例3：按照实施例1和2的冻干的、稳定化嵌合黄热病-登格热散装四价疫苗组合物的稳定性
将稳定化含水嵌合黄热病-登格热散装四价疫苗组合物以目标浓度为6log/ml用本发明的稳定剂稳定化，随后冻干向其中已分配0.3ml的各小瓶。稳定化四价疫苗组合物的赋形剂百分比在下表1中出示：
表1：赋形剂百分比
  赋形剂   ％
  盐酸L精氨酸   1.021
  L胱氨酸   0.012
  L组氨酸   0.008
  L异亮氨酸   0.026
  L亮氨酸   0.026
  盐酸L赖氨酸   0.037
  L甲硫氨酸   0.008
  L苯丙氨酸   0.017
  L苏氨酸   0.024
  L色氨酸   0.004
  L酪氨酸   0.018
  L缬氨酸   0.024
  L丙氨酸   0.009
  L天冬酰胺   0.015
  L天冬氨酸   0.013
  L谷氨酸   0.015
  甘氨酸(Glycocol)   0.008
  L脯氨酸   0.012
  L丝氨酸   0.011
  蔗糖   7.500
  D-海藻糖二水合物   5.500
  D-山梨醇   3.750
  Tris   0.073
  尿素   0.250
再水合各种冻干物质，随后用0.4％ NaCl溶液滴定。滴定3-6个小瓶以获得平均效价。
使用两种滴定技术。CCID50技术基于登格热病毒悬浮液的系列稀释液，将各稀释制品分配至含Vero细胞的96孔板的孔中。在培养7天后，将Vero细胞固定，然后在使用了对各血清型特异的单克隆抗体后，在存在登格热病毒时变色。根据阳性孔的数量计算感染性效价，阳性孔的数量与样品的稀释度相关。CCID50通过最小二乘法计算，而效价表示为log 10 CCID50/ml。
μPFU技术基于与CCID50技术相同的原理。然而，通过单独计算细胞致病作用获得效价。通过图像分析进行分析。滴定精确至+/-0.3log。
表2：冻干物质的稳定性结果，以损失形式表示(log)
Figure BPA00001293649900141
表3：再水合的冻干物质的稳定性结果，以损失形式表示(log)
Figure BPA00001293649900142
实施例4：按照实施例1和2的冻干的、稳定化嵌合黄热病-登革热散装四价疫苗组合物——在糖方面不同的组合物的稳定性
将7.5％蔗糖/5.5％海藻糖的混合物用13％的蔗糖替换，其它组分保持不变。
表4：冻干物质的稳定性结果，以损失形式表示(log)
Figure BPA00001293649900143
表5：再水合的冻干物质的稳定性结果，以损失形式表示(log)
Figure BPA00001293649900152
实施例5：按照实施例1和2的冻干的稳定化嵌合黄热病-登革热散装四价疫苗组合物——HEPES缓冲液组合物的稳定性
将Tris缓冲液用0.36％的HEPES缓冲液替换，稳定剂组分的其它百分比维持不变。
表6：冻干物质的稳定性结果，以损失形式表示(log)
Figure BPA00001293649900153
表7：再水合的冻干物质的稳定性结果，以损失形式表示(log)
Figure BPA00001293649900154
实施例6：冻干微珠形式的四价散装疫苗组合物的稳定性
本研究将如实施例1所述制备的以冻干物质形式(实施例2)或者以冻干微珠形式干燥的四价散装疫苗组合物的稳定性进行了比较。冻干微珠使用图1所述的方法制备：
根据“造粒”技术使散装含水疫苗组合物形成标准小滴，所述技术基于标准喷嘴(calibrated nozzle)的振动。随后随着这些小滴落入低温室内使其冷冻，低温室内的温度通过直接喷射液氮或者通过逆流吹扫该非常冷的气体(温度＜-110℃)保持在低于-110℃。将因此获得的冷冻标准珠粒分布在预冷的金属盘上。随后将这些盘放置在冷冻干燥机的预冷至-50℃的搁板上，使得冷冻珠粒的温度决不会超过其在最大低温浓缩时的玻璃化转变温度(可介于-10℃与-40℃之间的Tg’)。这使得有可能避免珠粒的局部熔融、聚集或某些赋形剂的重结晶。一旦将制品置于冷冻干燥机中，就将该仪器置于真空下以便形成冰升华，如现有技术对制品的常规冻干法所定义。关于该应用，使用以下干燥参数：
在搁板温度等于-35℃而压力等于50μbar下进行初级干燥10h。
在搁板温度等于20℃而压力等于50μbar下进行二级干燥3h。
图2给出了关于通过该方法得到的珠粒的粒度的显示：
大量收集干燥的微珠以便分析和储存。使储存条件适于储存干燥、易碎且吸湿的粉末。当用稀释液再水合微珠时，重构立即发生。
通过国际药典(第4版，Methods of Analysis：2.Chemical methods：2.8 Determination of water by the Karl Fischer method)阐述的卡尔·费歇尔法测定制品的残留水含量。得到的值小于2％。
随后将所获得的珠粒分配以得到每小瓶都等量的一份剂量。将这些小瓶储存在37℃下和45℃下，以研究该制品的热稳定性，并将其与通过常规冷冻干燥法干燥的进行比较。病毒的活性通过μPFU技术测定，所得结果的详细资料在下表8-10中给出：
表8：散装含水疫苗组合物的各种血清型在干燥前的初始效价，表示为log10 PFU/剂：
Figure BPA00001293649900161
表9：在以微珠形式干燥期间各种血清型活性的损失，log10 PFU/剂：
Figure BPA00001293649900171
表10：冻干微珠的各种血清型在37℃下和在45℃下的热稳定性结果：
Figure BPA00001293649900172
对于4种血清型中的每一种，在干燥处理期间的损失在冷冻干燥法(描述于实施例2和3中)与微珠法(0.2-0.4 log10 PFU/剂)之间是相等的。以微珠形式的干燥形式在37℃下和在45℃下都表现出比标准冷冻干燥形式更好的热稳定性：在37℃下经历1个月后相差0.3log，在45℃下储存14天后差异增加并达到0.8log。
已知稳定性的差异是用同样的疫苗组合物观察到的，微珠法的操作条件，更具体地速冻阶段，对活的嵌合病毒的稳定性有有益的作用。
实施例7：按照实施例1和2的冻干的、稳定化嵌合黄热病-西尼罗散装疫苗组合物的稳定性
将稳定化、含水嵌合黄热病-西尼罗散装疫苗组合物用本发明的稳定剂稳定化(按照实施例1和2)，随后冷冻干燥(按照实施例3)向其中已分配0.3ml的各小瓶。稳定化冻干疫苗组合物的赋形剂百分比表示于实施例3的表1中。平行地，将稳定化含水嵌合黄热病-西尼罗散装疫苗组合物用含人血清白蛋白(HSA)的参比稳定剂稳定，随后冷冻干燥向其中已分配0.3ml的各小瓶。
使用PFU技术测定效价。下表比较了嵌合黄热病-西尼罗病毒的两种稳定剂的稳定性概况。
表11：关于冻干物质的嵌合黄热病-西尼罗病毒的稳定性结果，以损失形式表示(log)
Figure BPA00001293649900181

Claims (28)

1.一种用于包含一种或多种减毒活黄病毒的疫苗组合物的稳定剂，所述稳定剂在无动物源蛋白且没有加入具有二价阳离子的盐的水溶液中包含：
缓冲剂，
2.5％-6.5％的山梨醇，
2.5％-13％的蔗糖，
0-7.5％的海藻糖和/或0-7.5％的任何其它二糖或三糖，
0.2％-0.5％的尿素，
0.8％-2.5％的氨基酸混合物，其包含精氨酸(Arg)、胱氨酸(Cys-Cys)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、甲硫氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、苏氨酸(Thr)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、缬氨酸(Val)、丙氨酸(Ala)、天冬酰胺(Asn)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、甘氨酸(Gly)、脯氨酸(Pro)和丝氨酸(Ser)。
2.权利要求1的稳定剂，所述稳定剂包含一种或多种选自以下的缓冲剂：TRIS(三(羟基甲基)氨基甲烷)、HEPES(2-(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基)乙磺酸)和磷酸钾和/或磷酸钠。
3.权利要求2的稳定剂，其中所述TRIS以5-10mM的浓度存在。
4.权利要求2的稳定剂，其中所述HEPES以7.5-20mM的浓度存在。
5.权利要求1-4中任一项的稳定剂，所述稳定剂包含：
3.8％(w/v)的山梨醇，
7.5％(w/v)的蔗糖，
5.5％(w/v)的海藻糖，
0.25％(w/v)的尿素以及
1.5％(w/v)的氨基酸混合物。
6.一种稳定化散装含水疫苗组合物，所述组合物包含一种或多种减毒活黄病毒以及权利要求1-5中任一项的稳定剂。
7.权利要求6的组合物，所述组合物包含一种或多种减毒活登格热(DEN)病毒血清型。
8.权利要求6或7的组合物，所述组合物包含减毒活黄热病(YF)病毒。
9.权利要求6或8的疫苗组合物，所述疫苗组合物包含减毒活西尼罗(WN)病毒病病毒。
10.权利要求6-9中任一项的疫苗组合物，所述疫苗组合物包含减毒活日本脑炎(JE)病毒。
11.权利要求6-10中任一项的疫苗组合物，所述疫苗组合物包含一种或多种嵌合减毒活黄病毒。
12.权利要求11的疫苗组合物，所述疫苗组合物包含嵌合YF-DEN(黄热病-登格热)病毒的一种或多种血清型。
13.权利要求11-12中任一项的疫苗组合物，所述疫苗组合物包含嵌合YF-WN(黄热病-西尼罗病毒)病毒。
14.权利要求11-13中任一项的疫苗组合物，所述疫苗组合物包含嵌合YF-JE(黄热病-日本脑炎)病毒。
15.一种用于稳定一种或多种减毒活黄病毒的方法，所述方法包括通过加入稳定剂以获得终浓度的权利要求1-5中限定的稳定剂，来稀释包含一种或多种减毒活黄病毒的纯化并浓缩的病毒收获物，以获得权利要求6-14中任一项的组合物。
16.权利要求15的稳定化方法，所述方法包括用选自泡沫干燥、喷雾干燥或冷冻泡沫干燥的方法干燥含水组合物。
17.权利要求15的稳定化方法，所述方法包括用冷冻干燥法干燥含水组合物。
18.权利要求15的稳定化方法，所述方法包括用喷雾冷冻干燥法干燥含水组合物。
19.权利要求17和18中的任一项的稳定化方法，其中在第一步中，以均匀颗粒形式或以珠粒形式冷冻水溶液，以及其中在第二步中，使冷冻的均匀颗粒或珠粒经过干燥，以获得均匀颗粒形式或珠粒形式的稳定化干燥制品。
20.权利要求19的稳定化方法，其中稳定化干燥制品的均匀颗粒或珠粒具有约100μm-1500μm的直径。
21.权利要求20的稳定化方法，其中稳定化干燥制品的均匀颗粒或珠粒具有约500μm-1000μm的直径。
22.一种干燥疫苗组合物，所述组合物通过干燥权利要求6-14中任一项的稳定化散装组合物而获得。
23.权利要求22的干燥疫苗组合物，所述组合物以均匀颗粒形式或以珠粒形式存在。
24.权利要求23的干燥疫苗组合物，其中每一个颗粒或每一个珠粒包含各种减毒活黄病毒和/或嵌合减毒活黄病毒的混合物。
25.权利要求23的干燥疫苗组合物，其中每一个颗粒或每一个珠粒包含单一类型的减毒活黄病毒和/或嵌合减毒活黄病毒。
26.一种用于制备疫苗的方法，所述方法包括用水溶液重构权利要求22-25中任一项的组合物的步骤。
27.一种黄病毒的疫苗试剂盒，所述试剂盒包括含权利要求22-25中任一项的干燥疫苗组合物的第一容器，以及含用于重构疫苗的水溶液的第二容器。
28.权利要求27的试剂盒，其中第一容器包含权利要求25的各种疫苗组合物的混合物。
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