CN102083465B - 用于治疗癌症的c-Met的拮抗剂和氨基杂芳基化合物的组合物 - Google Patents

用于治疗癌症的c-Met的拮抗剂和氨基杂芳基化合物的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明还涉及特别是作为药物的含有c-Met的抗体拮抗剂和氨基杂芳基化合物的组合物。本发明还含有作为用于同时、单独或顺序使用的组合制品的含有所述抗c-Met抗体和所述氨基杂芳基化合物的药物组合物。本发明涉及本发明的组合物用于治疗哺乳动物癌症的用途。

Description

用于治疗癌症的c-Met的拮抗剂和氨基杂芳基化合物的组合物
技术领域
本发明涉及含有特别是作为药物的c-Met的抗体拮抗剂和氨基杂芳基化合物的组合物。本发明还含有作为同时使用、单独或顺序使用的组合制品的含有所述抗c-Met抗体和所述氨基杂芳基化合物的药物组合物。本发明涉及本发明的组合物在治疗哺乳动物癌症中的用途。
背景技术
c-Met是还包括RON和SEA的RTK亚家族的原型成员。c-Met RTK家族在结构上与其它的RTK家族不同，并且是唯一已知的肝细胞生长因子(HGF)，也称为离散因子(scater factor，SF)的高亲和受体[D.P.Bottaro等人，Science 1991，251：802-804；L.Naldini等人，Eur.Mol.Biol.Org.J.1991，10：2867-2878]。c-Met和HGF广泛表达在各种组织中，且其表达在正常情况下分别限于上皮细胞和间充质来源的细胞[M.F.DiRenzo等人，Oncogene 1991，6：1997-2003；E.Sonnenberg等人，J.Cell.Biol.1993，123：223-235]。两者是哺乳动物的正常发育所需的，且已经显示其在细胞迁移、形态发生分化和三维管状结构的组织化以及生长和血管发生中特别重要[F.Baldt等人，Nature 1995，376：768-771；C.Schmidt等人，Nature.1995：373：699-702；Tsarfaty等人，Science 1994，263：98-101]。虽然已经显示c-Met和HGF的受控的调控在哺乳动物发育、组织维持和修复中是重要的[Nagayama T，Nagayama M，Kohara S，Kamiguchi H，Shibuya M，Katoh Y，Itoh J，Shinohara Y.，Brain Res.2004，5；999(2)：155-66；Tahara Y，Ido A，Yamamoto S，Miyata Y，Uto H，Hori T，Hayashi K，Tsubouchi H.，J Pharmacol Exp Ther.2003，307(1)：146-51]，其失调牵涉到癌症的进展。
通过不适当的c-Met激活驱动的异常信号传导是人类癌症中观察到的最常见的改变之一，且在肿瘤发生和转移中发挥关键作用[Birchmeier等人，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2003，4：915-925；L.Trusolino和Comoglio P.M.，Nat Rev.Cancer.2002，2(4)：289-300]。
c-Met的激活可以由各种机制引起，包括i)配体结合，ii)导致自发的不依赖配体的二聚化的受体过表达，或iii)主要发生在c-Met的细胞内结构域中并引起c-Met增加的和持续的磷酸化或组成型受体激活的突变[J.G.Christensen，Burrows J.和Salgia R.，Cancer Letters.2005，226：1-26]。
激活的c-Met将信号传导效应器募集至其位于细胞质结构域中的多停泊位点，引起几个关键的信号传导途径的激活，所述信号传导途径包括Ras-MAPK、PI3K、Src和Stat3[Gao CF，Vande Woude GF，Cell Res.2005，15(1)：49-51；Furge KA，Zhang YW，Vande Woude GF，Oncogene.2000，19(49)：5582-9]。这些途径对于肿瘤细胞的增殖、侵入和血管发生和对于避免细胞凋亡是重要的[Furge KA，Zhang YW，Vande Woude GF，Oncogene，2000，19(49)：5582-9；Gu H，Neel BG Trends Cell Biol.2003Mar，13(3)：122-30；Fan S，Ma YX，Wang JA，Yuan RQ，Meng Q，Cao Y，Laterra JJ，Goldberg ID，Rosen EM，Oncogene.2000Apr 27，19(18)：2212-23]。另外，相对于其它的RTK而言，c-Met信号传导的独特方面是其被报道的与局部粘连(focal adhesion)复合物和非激酶结合伴侣如α6β4整合素[Trusolino L，Bertotti A，Comoglio PM，Cell.2001，107：643-54]、CD44v6[Van der Voort R，Taher TE，Wielenga VJ，Spaargaren M，Prevo R，Smit L，David G，Hartmann G，Gherardi E，Pals ST，J Biol Chem.1999，274(10)：6499-506]、Plexin B1或semaphorins[Giordano S，Corso S，Conrotto P，Artigiani S，Gilestro G，Barberis D，Tamagnone L，Comoglio PM，Nat Cell Biol.2002，4(9)：720-4；Conrotto P，Valdembri D，Corso S，Serini G，Tamagnone L，Comoglio PM，Bussolino F，Giordano S，Blood.2005，105(11)：4321-9；Conrotto P，CorsoS，Gamberini S，Comoglio PM，Giordano S，Oncogene.2004，23：5131-7]的相互作用，其进一步增加了通过这一受体调控细胞功能的复杂性。最后，近期的数据证实c-Met可能参与肿瘤对吉非替尼或厄洛替尼的抗性，这提示靶向EGFR和c-Met两者的化合物的组合物可能具有重大的兴趣[Engelman JA at al.，Science，2007，316：1039-43]。
已经在c-met RTK中发现了多于20种的突变[Ma P.C.等人Cancerand metastasis rev.2003，22：309-25]。大多数这些突变是位于c-Met的细胞内部分、在酪氨酸激酶的结构域中且可以损害靶向这一酪氨酸激酶结构域的治疗性化合物的亲和性质或结合性质的错义突变。以那样的方式，c-Met的突变可以或多或少地对治疗性抑制做出反应。例如，在SU11274(对抗c-Met的小分子酪氨酸激酶抑制剂)的临床前研究中，某些突变显著地对该试剂的作用敏感和有抗性[Schmidt L.等人Nat Genet.1997，16：68-73；Zhuang Z.等人Nat Genet.1998，20：66-9]。M1268T和H1112Y是显示降低细胞生长和运动性的敏感突变。发现其它的突变如L1213V和Y1248对SU11274有抗性且不受其影响[Hahn O.等人Hematol Oncol Clin N Am.2005，19：343-67]。这些研究证实了特异的突变对靶向c-Met的治疗的直接影响。但是，在存在或不存在配体时，c-Met的寡聚化是调控激酶对ATP和含有酪氨酸的肽底物的结合亲和力和结合动力学所需的[Hays J.1.，Watowich SJ，Biochemistry.2004，43：10570-8]。
在过去的几年中，已经研发了许多不同的对策以减弱癌细胞系中的c-Met信号传导。这些对策包括i)抗c-Met或HGF/SF的中和抗体[Cao B，Su Y，Oskarsson M，Zhao P，Kort EJ，Fisher RJ，Wang LM，VandeWoude GF，Proc Natl Acad Sci U S A.2001，98(13)：7443-8；Martens T，Schmidt NO，Eckerich C，Fillbrandt R，Merchant M，Schwall R，WestphalM，Lamszus K，Clin Cancer Res.2006，12(20)：6144-52]或使用HGF/SF的拮抗剂NK4来防止配体结合至c-Met[Kuba K，Matsumoto K，Date K，Shimura H，Tanaka M，Nakamura T，Cancer Res.，2000，60：6737-43]，ii)阻断激酶活性的c-Met的小ATP结合位点抑制剂[Christensen JG，Schreck R，Burrows J，Kuruganti P，Chan E，Le P，Chen J，Wang X，RuslimL，Blake R，Lipson KE，Ramphal J，Do S，Cui JJ，Cherrington JM，MendelDB，Cancer Res.2003，63：7345-55]，iii)干扰进入多停泊位点的工程化的SH2结构域多肽和减少受体或配体表达的RNAi或核酶。大多数这些方法显示了对c-Met的选择性抑制，从而引起肿瘤的抑制，并显示c-Met对于癌症中的治疗性干预是令人感兴趣的。
在为了靶向c-Met而产生的分子中，一些是抗体。
最广泛描述的一个是Genentech制备的抗c-Met 5D5抗体[WO96/38557]，当在各种模型中将其单独加入时，其表现为有力的激动剂，当将其用作Fab片段时，其表现为拮抗剂。另一个靶向c-Met的抗体被Pfizer描述为“主要作为c-Met拮抗剂作用的，和在一些情况下作为c-Met激动剂作用的”抗体[WO 2005/016382]。
发明内容
发明人已经证明了本文所述的称为224G11、227H1、223C4和11E1的且还在2007年7月12日提交的专利申请EP 07301231.2和2008年1月11日提交的US 61/020,639中公开的c-Met的抗体拮抗剂或其功能片段具有抑制c-Met二聚化的性质且在体内有活性。
然后可以认为本发明所要解决的问题是提供具体的而不只是假定的对治疗癌症有益的组合物(combination)。
更特别地，本发明的目的是提供能够影响如前所述的参与c-Met激活的所有因子的新的和意想不到的组合物。
在一般的方面，本发明涉及治疗哺乳动物癌症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的含有c-Met的拮抗剂和氨基杂芳基化合物的活性成分的组合物。
在另一个一般的方面，本发明涉及优选用作药物的含有c-Met抗体拮抗剂或其功能片段和氨基杂芳基化合物的组合物。
本发明进一步涉及作为同时使用、单独使用或顺序使用的组合制品的含有至少下列成分的药物组合物：
i)一种c-Met的抗体拮抗剂或其功能片段；和
ii)氨基杂芳基化合物。
“同时使用”被理解为意思是以单一和相同的药物形式给予根据本发明的组合物的两种化合物。
“单独使用”被理解为意思是在相同的时间以不同的药物形式给予根据本发明的组合物的两种化合物。
“顺序使用”被理解为意思是相继给予每种是不同药物形式的根据本发明的组合物的两种化合物。
根据本发明，组合物优选与赋形剂和/或药学上可接受的载体混合。
还描述并要求了作为药物的根据本发明的组合物。
在另一个具体实施方案中，本发明的组合物可以是几个部分的试剂盒的形式。因此本发明包括含有c-Met抗体拮抗剂或这些功能片段之一和氨基杂芳基化合物的制品，其作为用于治疗有需要的哺乳动物的癌症的用于同时、单独或顺序递送的组合的制备物，优选能够抑制如上定义的c-Met蛋白激酶活性。在一个具体实施方案中，制品含有如上定义的c-Met抗体拮抗剂或其功能片段和氨基杂芳基化合物，作为用于治疗有需要的哺乳动物的癌症的用于同时、单独或顺序使用的组合的制备物。
在一个具体实施方案中，本发明提供了含有用于一个单个哺乳动物的一个抗癌治疗疗程的药包，其中所述的药包含有单位剂量形式的(a)至少一个单位的c-Met抗体拮抗剂和(b)至少一个单位的氨基杂芳基化合物。
在更特别的方面，本发明涉及治疗哺乳动物癌症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的根据本发明的活性成分的组合物，其含有c-Met抗体拮抗剂或其功能片段和氨基杂芳基化合物。
在也是更特别的方面中，本发明涉及含有根据本发明的c-Met抗体拮抗剂或其功能片段和氨基杂芳基的组合物，其用于治疗优选是哺乳动物的癌症，更优选是人类的癌症。所述抗癌治疗包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明的组合物。优选地，所述组合物还含有药学上可接受的载体和/或赋形剂。
在优选的具体实施方案中，所述氨基杂芳基化合物能够抑制c-Met蛋白激酶，更优选的是以下的氨基杂芳基化合物：在相同的分析方法条件中具有氨基杂芳基化合物(称为PF-02341066)的被证明的c-Met蛋白激酶抑制活性的至少25％，优选40％、50％、60％、75％和85％的c-Met蛋白激酶抑制活性的氨基杂芳基混合物(见本文中该PF-02341066化合物的完整结构)。
在可以用于在所述氨基杂芳基化合物存在时测定c-Met蛋白激酶活性水平的分析方法中，我们可以引用称为“HGFR持续偶联的分光光度分析”的方法分析，其在WO 2006/021884号下公开的PCT专利申请中从第100页有描述。
术语“一种抗体”、“多种抗体”或“免疫球蛋白”以最广泛的意义交换使用且包括单克隆抗体(例如全长或完整的单克隆抗体)、多克隆抗体、多价抗体或多特异性抗体(例如双特异性抗体，只要其显示所需的生物学活性)。
更特别地，这样的分子存在于糖蛋白中，其含有通过二硫键相互连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链。每条重链由重链可变区(或结构域)(本文缩写为HCVR或VH)和重链恒定区组成。重链恒定区由三个结构域CH1、CH2和CH3组成。每条轻链由轻链可变区(本文缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区组成。轻链恒定区由一个结构域CL组成。VH和VL区可以进一步被再分成高可变区，其被称为互补决定区(CDR)，其中散布着称为骨架区(FR)的更保守的区。每个VH和VL由三个CDR和四个FR组成，以下列顺序从氨基端至羧基端排列：FR1，CDR1，FR2，CDR2，FR3，CDR3，FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白结合至宿主组织或因子，包括免疫***的各种细胞(例如效应器细胞)和经典补体***的第一成分(Clq)。
其还可以包括本文更详细描述的某些抗体功能片段，所述片段显示所需的结合特异性和亲和力，而不管免疫球蛋白类型的来源(即IgG、IgE、IgM、IgA等)。
通常，为了制备单克隆抗体或其功能片段，特别是鼠源的抗体或片段，可以参考在手册“抗体”中特别描述的技术(Harlow和Lane，Antibodies：A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory，ColdSpring Harbor NY，pp.726，1988)或参考Kohler和Milstein描述的从杂交瘤进行制备的技术(Nature，256：495-497，1975)。
表述“拮抗剂”必须被理解为能够直接地或间接地抵消、降低或抑制c-Met生物学活性的化合物。
通常，“治疗有效量”是指有效防止、减轻、减小或改善疾病症状或延长被治疗患者存活的一种化合物或几种化合物的最小浓度或量。更特别地，在提及癌症的治疗时，治疗有效量是指具有下列效果的量：(1)减小肿瘤的大小(或优选消除肿瘤)；(2)抑制(就是减慢至某种程度，优选是停止)肿瘤转移；(3)将肿瘤生长抑制至某种程度(就是减慢至某种程度，优选是停止)；和/或，(4)将一种或多种与癌症相关的症状减轻至某种程度(或优选是消除)。
更特别地，所述c-Met的抗体拮抗剂或其功能片段选自下列成分：
-含有重链和轻链的抗体(源自224G11抗体)或其功能片段，所述重链含有分别含有氨基酸序列SEQ ID No.1、2和3的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，所述轻链含有分别含有氨基酸序列SEQ ID No.10、11和12的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3；
-含有重链和轻链的抗体(源自227H1抗体)或其功能片段，所述重链含有分别含有氨基酸序列SEQ ID No.4、5和6的CDR-Hi、CDR-H2和CDR-H3，所述轻链含有分别含有氨基酸序列SEQ ID No.13、11和14的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3；
-含有重链和轻链的抗体(源自223C4抗体)，所述重链含有分别含有氨基酸序列SEQ ID No.7、8和9的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，所述轻链含有分别含有氨基酸序列SEQ ID No.15、16和17的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3；和
-含有重链和轻链的抗体(源自11E1抗体)，所述重链含有分别含有氨基酸序列SEQ ID No.47、48和49的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，所述轻链含有分别含有氨基酸序列SEQ ID No.50、51和52的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3。
在更优选的具体实施方案中，所述c-Met的抗体拮抗剂或其功能片段选自下列成分：
-含有重链和轻链的抗体(源自224G11抗体)或其功能片段，所述重链含有氨基酸序列SEQ ID No.18，所述轻链含有氨基酸序列SEQID No.21；
-含有重链和轻链的抗体(源自227H1抗体)或其功能片段，所述重链含有氨基酸序列SEQ ID No.19，所述轻链含有氨基酸序列SEQID No.22；
-抗体(源自223C4抗体)，含有氨基酸序列SEQ ID No.20的重链和含有氨基酸序列SEQ ID No.23的轻链；和
-含有重链和轻链的抗体(源自11E1抗体)，所述重链含有氨基酸序列SEQ ID No.53，所述轻链含有氨基酸序列SEQ ID No.54。
在另一个特别的方面，所述c-Met的抗体拮抗剂或其功能片段是源自所述224G11、227H1、223C4或11E1抗体的重组的、嵌合的或人源化的抗体或其片段(源自用于指明含有至少6个CDR或含有每种这些抗体如上定义的至少轻链和重链的抗体或其片段)。
更特别地，在优选的具体实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法或组合物，其中所述c-Met的抗体拮抗剂选自224G11、227H1、223C4或11E1。
所有这些单克隆抗体均由03/14/2007保藏在CNCM的保藏号为CNCM I-3724(对应于11E1)、I-3731(对应于224G11)、I-3732(对应于227H1)下和07/06/2007在保藏号I-3786(对应于223C4)下的杂交瘤分泌。这些杂交瘤存在于引起免疫的小鼠脾细胞与骨髓瘤细胞系(Sp20Ag14)的细胞融合的鼠杂交瘤中。
CDR区或CDR用于指明IMGT定义的免疫球蛋白的重链和轻链的高可变区。
已经定义了IMGT的独特编号从而比较可变结构域，无论抗原受体、链的类型或种类[Lefranc M.-P.，Irnmunology Today 18，509(1997)；Lefranc M.-P.，The Immunologist，7，132-136(1999)；Lefranc，M.-P.，Pommié，C.，Ruiz，M.，Giudicelli，V.，Foulquier，E.，Truong，L.，Thouvenin-Contet，V.and Lefranc，Dev.Comp.Immunol.，27，55-77(2003)]。在IMGT的独特编号中，保守的氨基酸总是具有相同的位置，例如半胱氨酸23(第一个CYS)、色氨酸41(保守的TRP)、疏水氨基酸89、半胱氨酸104(第二个CYS)、苯丙氨酸或色氨酸118(J-PHE或J-TRP)。IMGT的独特编号提供了骨架区(FR1-IMGT：位置1至26，FR2-IMGT：39至55，FR3-IMGT：66至104和FR4-IMGT：118至128)和互补决定区(CDR1-IMGT：27至38，CDR2-IMGT：56至65和CDR3-IMGT：105至117)的标准化界定。由于空隙代表未被占有的位置，CDR-IMGT的长度(显示于括号之间并被点分开，例如[8.8.13])变成了重要的信息。IMGT的独特编号用于被指定为IMGT Colliers dePerles的2D图示中[Ruiz，M.和Lefranc，M.-P.，Immunogenetics，53，857-883(2002)；Kaas，Q.和Lefranc，M.-P.，Current Bioinformatics，2，21-30(2007)]，以及用于IMGT/3Dstructure-DB中的3D结构中[Kaas，Q.，Ruiz，M.和Lefranc，M.-P.，T cell receptor and MHC structural data.Nucl.Acids.Res.，32，D208-D210(2004)]。
存在三条重链CDR和三条轻链CDR。这里使用术语CDR或CDRs是为了表明(根据情况)这些区中的一个或这些区中的几个或甚至全部，所述的区含有负责抗体通过亲和力结合抗原或其识别的抗原决定簇的大多数氨基酸残基。
下述的表1重组了关于优选抗体的元素。
表1
在根据本发明的方法或组合物的另一个优选的具体实施方案中，所述c-Met的抗体拮抗剂是源自称为224G11的抗体(含有至少6个CDR SEQ ID No.1、2、3、10、11和12或至少SEQ ID No.18和21)的抗体或这些功能片段之一。
如2006年3月2日公开的专利申请WO 2006/021884中所述，(该教导通过引用并入本申请)，氨基杂芳基化合物已知是c-Met的抑制剂并呈现蛋白酪氨酸激酶活性。
作为令人惊讶的结果，本申请的申请人第一次显示了说明如上所述的c-Met的单克隆抗体拮抗剂与如公开的专利申请WO 2006/021884中所述的氨基杂芳基化合物的组合的相关协同作用的结果。
本发明涉及用于治疗哺乳动物癌症的方法或组合物，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的活性成分的组合，所述成分包括至少一种如上所述的c-Met的抗体拮抗剂和优选选自那些公开在专利申请WO 2006/021884中的氨基杂芳基化合物。
作为优选的例子，本发明的组合物的氨基杂芳基化合物存在于对映体纯的通式I化合物中
通式I
其中：
Y是N或CR12；
R1选自氢、卤素、C6-12芳基、5-12元杂芳基，C3-12环烷基、3-12元杂脂环、-O(CR6R7)nR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-CN、-NO2、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-C(O)NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(＝NR6)NR4R5、C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基；且R1中的每个氢任选地被一个或多个R3基团取代；
R2是氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-S(O)mR4，-SO2NR4R5，-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)PR5或-C(O)NR4R5，且R2中的每个氢任选地被R8取代；
每个R3独立地是卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基，C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)PR5或-C(O)NR4R5，R3中的每个氢任选地被R8取代，且邻近原子上的R3基团可以结合从而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环基团；
每个R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基；或者结合至相同氮原子上的R4、R5、R6和R7中的任意两个和其所结合的氮一起经合并形成3至12元杂脂环或5-12元杂芳基基团，其任选地含有选自N、O或S的1至3个另外的杂原子；或者结合至相同碳原子上的R4、R5、R6和R7中的任意两个可以经结合形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环或5-12元杂芳基基团；且R4、R5、R6和R7中的每个氢任选地被R8取代；
每个R8独立地是卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)；且R8中的每个氢任选地被R11取代；
每个R9和R10独立地是氢、卤素、C1-12烷基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)PR5或-C(O)NR4R5；R9或R10可以与A的环原子(ring atom)或A的取代基结合从而形成与A稠合的C3-12环烷基、3-12元杂脂环、C6-12芳基或5-12元杂芳基环；且R9和R10中的每个氢任选地被取代R3；
每个R11独立地是卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环)、-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)或-CN，且R11中的每个氢任选地被卤素、-OH、-CN、可以被部分或全部卤化的-C1-12烷基、可以被部分或全部卤化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO或-SO2取代；
R12是氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)PR5或-C(O)NR4R5，且R12中的每个氢任选地被R3取代；
每个R13独立地是卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12元杂脂环)、-(CR6R7)n(C3-12环烷基)、-(CR6R7)n(C6-12芳基)、-(CR6R7)n(5-12元杂芳基)、-(CR6R7)nC(O)NR4R5或-(CR6R7)nC(O)R4，在邻近原子上的R13基团可以结合从而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环基团，且R13中的每个氢任选地被R3取代；
每个m独立地是0、1或2；
每个n独立地是0、1、2、3或4；
每个p独立地是1或2；
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
在另一个优选的例子中，所述氨基杂芳基化合物存在于对映体纯的通式Ia化合物中：
通式Ia
其中：
Y是N或CH；
R1是呋喃、噻吩(thiopene)、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、二氧戊烷、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、异噁唑、异噻唑、噁二唑、***、噻二唑(thiadiazole)、吡喃、吡啶、哌啶、二噁烷、吗啉、二噻烷、硫吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、三噻烷、吖丁啶(azitidine)或苯基基团；R1中的每个氢任选地被R3取代；
每个R3独立地是卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的每个氢任选地被R8取代，且在邻近原子上的R3基团可以结合从而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环基团；
每个R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基；或者结合至相同氮原子上的R4、R5、R6和R7中的任意两个和其所结合的氮一起经结合形成3至12元杂脂环或5-12元杂芳基基团，其任选地含有选自N、O或S的1至3个另外的杂原子；或者结合至相同碳原子上的R4、R5、R6和R7中的任意两个可以结合从而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环或5-12元杂芳基基团；且R4、R5、R6和R7中的每个氢任选地被R8取代；
每个R8独立地是卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)；且R8中的每个氢任选地被R11取代；
每个R9和R10独立地是氢、卤素、C1-12烷基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)PR5或-C(O)NR4R5；R9或R10可以与A的环原子或A的取代基结合从而形成C3-12环烷基、3-12元杂脂环、C6-12芳基或与A稠合的5-12元杂芳基环；且R9和R10中的每个氢任选地被R3取代；
每个R11独立地是卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环)、-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)或-CN，且R11中的每个氢任选地被卤素、-OH、-CN、可以部分或完全卤化的-C1-12烷基、可以部分或完全卤化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO或-SO2取代；
每个R13独立地是卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)PR5、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12元杂脂环)、-(CR6R7)n(C3-12环烷基)、-(CR6R7)n(C6-12芳基)、-(CR6R7)n(5-12元杂芳基)、-(CR6R7)nC(O)NR4R5或-(CR6R7)nC(O)R4，在邻近原子上的R13基团可以结合从而形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环基团，且R13中的每个氢任选地被R3取代；
每个m独立地是0、1或2；
每个n独立地是0、1、2、3或4；
每个p独立地是1或2；
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
更特别地，本发明中优选的氨基杂芳基化合物选自氨基吡啶或氨基吡嗪化合物。
根据本发明的一个具体实施方案，所述氨基杂芳基化合物优选地选自5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺；5-碘-3-[(R)1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；5-溴-3-[1(R)-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸；(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮；4-(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯；3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[4-(哌嗪-i-基羰基)苯基]吡啶-2-胺；4-{6-氨基-5-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺；(4-{6-氨基-5-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}苯基)甲醇；4-{6-氨基-5-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基苯甲酰胺；叔丁基4-(4-{6-氨基-5-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}苯甲酰基)哌嗪-1-羧化物；3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺；1-[4-(4-{6-氨基-5-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-乙酮；3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺；3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺；3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺；3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺；1-[4-(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-乙酮；3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡嗪-2-基胺；1-[4-(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-二甲基氨基-乙酮；3-[(R)-1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
在本发明的另一个优选的具体实施方案中，氨基杂芳基化合物是3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺。给这一化学化合物起的另一个名称是PF-02341066(也写作PF-2341066)。
这一特定化合物在公开的专利申请WO 2006/021884的实施例13中有详细描述，其制备方法在下面引用的过程62中有描述。
一般过程62：
向无水DMF(100mL)中的5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(12.83g，33.76毫摩尔)溶液中加入二叔丁基碳酸氢盐(21.25g，97.35毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(4-dimethylami[pi]opyridine)(0.793g，6.49毫摩尔)。在环境温度和氮气下搅拌反应物18小时。向混合物中加入饱和的NaHCd3溶液(300mL)，并用EtOAc(3x250mL)萃取。合并的萃取物用水(5x100mL)、饱和的NaHCO3和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥。在过滤、蒸发和高真空干燥后，获得灰白色泡沫固体形式的二-boc保护的5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(19.59g，100％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(d，1H)，7.83(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.48(t，1H)，6.25(q，1H)，1.75(d，3H)，1.39(s，9H)，1.19(s，9H)。
向DMSO(68mL)中的二-boc保护的5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(19.58g，33.76毫摩尔)的溶液中加入醋酸钾(11.26g，114.78毫摩尔)和双戊酰二硼(10.29g，40.51毫摩尔)。对混合物除气并用氮气充满三次，然后加入Pd(dppf)CI2.CH2CI2(1.38g，1.69毫摩尔)。将反应混合物除气并用氮气充满三次，然后在氮气下在80℃的油浴中搅拌12小时。将反应物冷却至环境温度，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并穿过用乙酸乙酯洗涤的硅藻土垫过滤。用水(5x100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的乙酸乙酯溶液(700mL)，并在Na2SO4上干燥。过滤和浓缩后，在用EtOAc/己烷(0％-50％)洗脱的硅胶柱上纯化残渣从而提供作为泡沫固体的二-boc保护的3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基胺(20.59g，97％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.20(d，1H)，7.70(d，1H)，7.63(dd，1H)17.47(t，1H)，6.20(q，1H)，1.73(d，3H)，1.50-1.13(m，30H)。
向CH2CI2(80mL)中的二-boc保护的3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基胺(20.34g，32.42毫摩尔)溶液中加入二噁烷中的干HCl的溶液(4N，40.5mL，162毫摩尔)。在氮气下、40℃的油浴中搅拌反应溶液12小时。将反应混合物冷却至环境温度，用EtOAc(400mL)稀释，然后小心地但快速地用饱和的NaHCO3洗涤，直到水层为碱性(pH＞8)。用盐水洗涤有机层并在Na2SO4上干燥。过滤、蒸发和高真空干燥后，获得灰白色泡沫固体形式的3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基胺(13.48g，97％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.01(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.17(d，1H)，7.03(t，1H)，6.12(q，1H)，5.08(bs，2H)，1.81(d，3H)，1.30(s，6H)，1.28(s，6H)。
向DME(40mL)中的搅拌的3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基胺(4.2711g，10.0毫摩尔)和4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.9628g，12.0毫摩尔)的溶液中加入水(10mL)中的Na2CO3(3.1787g，30.0毫摩尔)的溶液。将溶液除气并用氮气充满三次。向溶液中加入Pd(PPh3J2CI2(351mg，0.50毫摩尔)。将反应溶液除气并用氮气充满三次。在87℃油浴中搅拌反应溶液约16小时(或直到消耗了硼烷频哪醇酯(borane pinacolester))，冷却至环境温度并用EtOAc(200mL)洗涤。将反应混合物穿过硅藻土垫过滤并用EtOAc洗涤。用盐水洗涤EtOAc溶液，在Na2SO4上干燥并浓缩。在用EtOAc/己烷***(0％EtOAc至100％EtOAc)洗脱的硅胶柱上纯化粗产物从而提供4-(4-{6-氨基-5-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.4167g，65％产率，-95％纯度)，其Rf为0.15(50％EtOAc/己烷)。MS m/e 550(M+1)+。
向甲醇(5mL)或二氯甲烷(dichlorometha[pi]e)(30mL)中的4-(4-{6-氨基-5-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(566.7mg，1.03毫摩尔)溶液中加入4N HCl/二噁烷(15mL)。将溶液搅拌约1小时或直到完成去保护。将溶剂蒸发，将残渣溶解于甲醇中并在用乙腈/水(从5％至30％的0.1％醋酸的线性梯度)洗脱的反相C-18制备型HPLC上纯化。冻干后，获得白色固体形式的3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基醋酸胺(410mg，78％产率，100％HPLC纯，96.4％ee)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.84(s，1H)，7.68(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.46(s，1H)，7.37(t，1H)，6.83(d，1H)，6.02(q，1H)，5.57(bs，2H)，4.09(m，1H)，2.98(m，2H)，2.53(m，2H)，1.88(m，2H)，1.82(s，3H)，1.73(d，3H)，1.70(m，2H)。MS m/e 450(M+1)+。
在本发明的特别的方面，可以想象本发明的组合物，其中所述氨基杂芳基化合物是通式Ib化合物：
通式Ib
在另一个方面，本发明涉及一种方法，其中所述癌症选自过表达c-Met和/或显示自磷酸化的c-Met的癌症。
更特别地，所述癌症选自***癌、骨肉瘤、肺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、成胶质细胞瘤(glycoblastoma)或结肠癌。
在优选的具体实施方案中，本发明涉及上面提及的组合物，其中，所述c-Met的抗体拮抗剂选自224G11、227H1、223C4和11E1衍生的抗体或选自其功能片段。
更特别地，所述c-Met的抗体拮抗剂源自224G11抗体。
还在本发明的另一个具体实施方案中，在本文中描述了一种组合物，其中所述氨基杂芳基化合物选自氨基吡啶或氨基吡嗪化合物。
更特别地，所述氨基杂芳基化合物是通式Ib化合物：
通式Ib
本发明还涉及本申请中定义的组合物在治疗哺乳动物癌症中的用途。
在特别优选的具体实施方案中，所述癌症选自过表达c-Met和/或显示自磷酸化的c-Met的癌症。更特别地，所述癌症选自***癌、骨肉瘤、肺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、成胶质细胞瘤或结肠癌。
通过阅读下列实施例将会更好地理解本发明，其中：
附图说明
图1说明了224G11对于NCI-H441NSCLC的体内活性和PF-2341066对于NCI-H441NSCLC的体内活性，和
图2说明了224G11和PF-2341066的组合对于NCI-H441NSCLC的体内协同活性。
具体实施方式
实施例1：224G11和PF-02341066作为单一治疗的体内活性
为了证实实验室可获得的NCI-H441体内模型对224G11抗体和PF-2341066化合物都敏感，使用了皮下植入NCI-H441的免疫受损小鼠。简而言之，来自ATCC的NCI-H441NSCLC细胞在RPMI 1640培养基、10％FCS、1％L-谷氨酰胺中培养。在植入前两天将细胞分瓶以便其处于对数生长期。将1000万个NCI-H441细胞皮下注射入无胸腺的裸鼠中。植入后5天，肿瘤是可测定的，并将动物分成具有可比较的肿瘤大小的6只小鼠的组。为了进行抗体治疗，用2mg 224G11Mab/小鼠的加载剂量经腹腔内治疗小鼠，然后一周两次用1mg抗体/小鼠进行治疗。每日p.o.(口强饲法)给予50mg/kg的PF-02341066一周，然后用第五天剂量的双倍剂量给予一周5天。在整个实验中持续治疗。一周测量肿瘤体积两次，并通过公式计算：π/6X长度X宽度X高度。
图1中所述的结果显示了用224G11和PF-02341066二者治疗的小鼠肿瘤生长的显著差异。在该实验中，224G11和PF2341066显示了相当的抗肿瘤活性。
实施例2：224G11和PF-02341066组合的体内活性
来自ATCC的NCI-H441细胞在RPMI 1640培养基、10％FCS、1％L-谷氨酰胺中常规培养。在植入前两天将细胞分瓶以便其处于对数生长期。将1000万个NCI-H441细胞移植入无胸腺的裸鼠中。植入后5天，肿瘤是可测量的，将动物分成具有可比较的肿瘤大小的6只小鼠的组。为了进行抗体治疗，用2mg 224G11Mab/小鼠的加载剂量经腹腔内治疗小鼠，然后一周两次用1mg抗体/小鼠进行治疗。每日p.o.(口强饲法)给予50mg/kg的PF-2341066一周，然后用第五天剂量的双倍剂量给予一周5天。根据与上面对每种化合物所述的方式相同的方式治疗接受了224G11和PF-2341066两者的小鼠组。一周测量肿瘤体积两次，并通过公式计算：π/6X长度X宽度X高度，在治疗期间每日检测动物的重量。
使用Mann-Whitney检验在每个测量的时间进行统计学分析。在该实验中，由于伦理的原因，在第53天处死对照组的小鼠。在第一次注射后的第53天，对于224G11、PF-2341066和224G11+PF-2341066，单一方式治疗组的平均肿瘤体积分别减小64％、73％和93％。在第53天，相对于单一治疗处理，结合的治疗显著改善了肿瘤的生长(相对于单独的PF-2341066，p≤0.002，且相对于单独的224G11，p≤0.002)，6只小鼠中的一只在结合治疗组中没有肿瘤。在2个单一方式治疗之间没有观察到显著的差异。
图2中表示的这些结果在治疗结尾后14天得到了证实(D67)，其中接受组合治疗的组中的肿瘤体积与用单一方式治疗的相比保持显著的低，且其中接受结合治疗的小鼠的16％仍然无肿瘤。

Claims (10)

1.一种含有c-Met的抗体拮抗剂和氨基杂芳基化合物的组合物，其中：
i)所述c-Met的抗体拮抗剂包括包含CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3的重链和包含CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的轻链，所述CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3的氨基酸序列分别如SEQ ID NO1、2和3所示，所述CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的氨基酸序列分别如SEQ ID NO10、11和12所示；以及
ii)所述氨基杂芳基化合物选自：
3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺；3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺；3-[(R)-1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其作为药物。
3.一种含有至少下列成分的药物组合物：
i)如权利要求1所定义的c-Met的抗体拮抗剂；和
ii)如权利要求1所定义的氨基杂芳基化合物，
其作为同时、单独或顺序使用的组合制品。
4.根据权利要求1至3任一项所述的组合物，其中所述c-Met的抗体拮抗剂包括重链和轻链，所述重链的氨基酸序列如SEQ ID No.18所示，所述轻链的氨基酸序列如SEQ ID No.21所示。
5.根据权利要求1-4任一项所述的组合物，其中所述c-Met的抗体拮抗剂是称为224G11的由2007年3月14日在CNCM的保藏号I-3731下保藏的杂交瘤分泌的单克隆抗体。
6.根据权利要求1至5任一项所述的组合物，其中所述氨基杂芳基化合物是通式Ib化合物：
7.根据权利要求1至6任一项所述的组合物，其用于治疗癌症，其中所述癌症选自过表达c-Met和/或显示自磷酸化的c-Met的癌症。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述癌症是肺癌。
9.根据权利要求7和8任一项所述的组合物，用于治疗哺乳动物的肺癌。
10.根据权利要求7-9任一项所述的组合物，用于治疗人的肺癌。
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