CN102070689B - 一种地奥司明的生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种地奥司明的生产方法，包括主反应、清洗、纯化、干燥、粉碎与混合、碘的回收各道生产工序，采用上述技术方案，有机原料橙皮苷转化率高于95％，收率和含量较高；碘、吡啶、甲醇、乙醇都能够在线回收套用，回收率达90％，物耗较低，生产成本低；而且具有工艺过程较简单，工艺稳定的优点。

Description

一种地奥司明的生产方法

技术领域

本发明涉及一种地奥司明生产方法。

背景技术

地奥司明又名香叶木甙，英文名称：Diosmin，分子式：C28H32O15，分子量：608.54，化学名：3′，5，7-三羟基-4′-甲氧基黄酮；7-{[6-O-(6-脱氧-α-L-甘露糖)-β-D-吡喃葡萄糖]氧基}-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯)-4H-L-苯并吡喃-4-酮。地奥司明是一种黄酮类药物，其生产是以从天然的枳实中提取的橙皮甙为原料，经半合成而来。

据统计，全球全年地奥司明消耗量3000t，主要集中在欧洲和南美。由于很多其他国家也正在培养这种药品的消费习惯，需求量还在不断增长中，前景可观。目前，我国是橙皮甙的主要生产国，年产量在几千吨，其中90％用于出口。国际上地奥司明生产主要集中在法国。但由于国内消耗量较少，我国地奥司明规模化生产的厂家几乎没有，年产量都在50t吨以下，而且总数不过四家，按《中国地奥司明产业发展研究报告》评述，中国地奥司明产业能源消耗大、产出率低、环境污染严重、对自然资源破坏力大；企业总体规模偏小、技术创新能力薄弱。

现有技术中的合成方法一般采用如下几种：

一、橙皮苷-乙酞基保护的橙皮昔-溴水氧化反应-水解-地奥司明。

二、橙皮苷-固体碱除水-碘取代反应-吗琳脱碘反应-地奥司明。

三、橙皮苷-高沸点溶剂脱水-碘取代反应-碱水解-地奥司明。

其中，方法一工艺路线长，反应复杂，相关杂质难于控制，收率低，实现工业化生产的难度较高。方法二的反应体系中加入了固体碱碳酸钠，反应速度降低，同时造成产品的相关杂质难于控制，影响了反应纯度；采用吗琳脱碘不但提高了生产成本，而且造成环境污染。方法三中采用高沸点溶剂脱水存在溶剂回收的问题，反应周期长达8-20小时。

而且，方法二、三中主要辅料碘的投料量占橙皮苷投料量的50-60％，其中碘作为合成中的还原剂使用目前尚无法代替，同时碘单质作为一种稀缺战略资源，国内供应短缺，大部分依赖智利、日本等国家的进口，价格在每吨人民币20万元以上。其成本占地奥司明生产综合成本的30％以上。目前大多数厂家只能当废碘低价卖给专业回收公司，利用大型专业设备回收精制。目前废碘的回收精制方法有：

方法一，废碘经氧化、蒸发、树脂吸收、还原洗脱、氧化结晶、升华得到精碘。其缺点在于工艺繁长，需要树脂柱和陶瓷生化等设备，投资大。

方法二，废碘经富集、氧化、结晶、浓硫酸脱水得到精碘。其缺点在于浓硫酸精制对设备要求高，操作具有危险性；加热后挥发损失大，污染环境严重。

发明内容

为了解决上述弊端，本发明所要解决的技术问题是，提供一种能极大降低成本，收率高，利于环保的地奥司明生产方法。为了解决所述技术问题，本发明采用的技术方案是，一种地奥司明的生产方法，包括以下生产工序，各物料的投放量按下述重量或重量比：

第一，主反应：将360公斤橙皮苷、42公斤碘和1474公斤吡啶依次投入反应釜，封闭好釜口，搅拌，缓慢加热至回流，常压下搅拌加热至温度110℃±5℃，保持温度在110℃±5℃时搅拌反应2小时，然后取样，用HPLC检测方法检测，当橙皮甙小于5％地奥司明浓度时终止反应，加热回收溶剂吡啶；

第二，清洗：将浓缩出的膏状物体加入1吨纯水，加入纯碱79.5公斤，搅拌一小时，将搅拌均匀的物料放入敞口不锈钢搅拌罐，加入盐酸150公斤，调节PH值至7，将物料用过滤机过滤，滤液另外收集，进入回收碘的流程，然后用纯化水冲洗所得的固态物质，清洗至出水无色透明为止，滤饼为地奥司明粗品；

第三，纯化：将粗品投入容器中加1吨纯水并搅拌均匀，投入片碱240公斤，甲醇1920公斤，乙醇760公斤，充分搅拌均匀，用不锈钢过滤机循环过滤除去不溶解的杂质，用360公斤冰醋酸调节PH至7，将上述混合物用板框过滤机过滤，过滤出的滤液打进酒精回收塔回收甲醇乙醇，滤饼用纯水充分清洗，滤饼为地奥司明半成品；

第四，干燥、粉碎与混合：将半成品投入烘箱，温度70℃条件下干燥16个小时，将干燥后的物料用粉碎机粉碎，粉碎后的产品投入微粉机进一步粉碎成微粉，然后投入双锥总混机进行总混，转速2转/分钟，正反各翻转30分钟，得地奥司明成品；

第五，碘的回收：将清洗工序中产生的含碘滤液缓慢加入氢氧化钾149公斤，放置24小时，然后缓慢加入硫酸130公斤，搅拌均匀，缓慢加入双氧水100公斤，放置3小时，用离心机过滤甩出液体，滤布内得到回收的碘。

本发明的有益效果在于，采用上述技术方案，经物料平衡分析，有机原料橙皮苷转化率高于95％，收率和含量较高；碘、吡啶、甲醇、乙醇都能够在线回收套用，回收率达90％，物耗较低，生产成本低，；而且具有工艺过程较简单，工艺稳定的优点。

在原辅料方面，有机原料橙皮苷，溶剂甲醇、吡啶，中和剂冰醋酸均为低毒、无毒和腐蚀性较低物质，其中甲醇、吡啶，冰醋酸可生化性好，橙皮苷虽然可生化性差，但水溶解性高，在水污染控制方面相对简单。无机原料盐酸、硫酸、烧碱、纯碱属于强酸、强碱物质，由于生产中均对应中和，无PH超标问题。故该技术方案环保性能较好。

下面将结合附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。

附图说明

图1为本发明生产工艺合成路线图；

图2为在线脱水***结构示意图；

图3为二级冷却***结构示意图。

具体实施方式

以下生产流程应按GMP规范确定各区域洁净级别。洁净区为十万级。

第一，主反应：将360公斤橙皮苷、42公斤碘和1474公斤吡啶(1500L)依次投入反应釜，封闭好釜口，搅拌，缓慢加热至回流，常压下搅拌加热至温度110℃±5℃，保持温度在110℃±5℃时搅拌反应2小时，然后取样，用HPLC检测方法检测，当橙皮甙小于5％地奥司明浓度时终止反应，加热回收溶剂吡啶；

第二，清洗：将浓缩出的膏状物体加入1吨纯水，加入纯碱79.5公斤，搅拌一小时，将搅拌均匀的物料放入敞口不锈钢搅拌罐，加入盐酸150公斤，调节PH值至7，将物料用过滤机过滤，滤液另外收集，进入回收碘的流程，然后用纯化水冲洗所得的固态物质，清洗至出水无色透明为止，废水排进废水池.滤饼卸下，得地奥司明粗品；

第三，纯化：将粗品投入容器中加1吨纯水并搅拌均匀，投入片碱240公斤，甲醇1920公斤，乙醇760公斤，充分搅拌均匀，用不锈钢过滤机循环过滤除去不溶解的杂质，用360公斤冰醋酸调节PH至7，将上述混合物用板框过滤机过滤，过滤出的滤液打进酒精回收塔回收甲醇乙醇，回收乙醇甲醇后的剩余液体1吨进入废水池.滤饼用纯水充分清洗，污水排进污水处理站，滤饼卸下，得地奥司明半成品；

第四，干燥、粉碎与混合：将半成品投入烘箱，温度70℃条件下干燥16个小时，将干燥后的物料用粉碎机粉碎，粉碎后的产品投入微粉机进一步粉碎成微粉，然后投入双锥总混机进行总混，转速2转/分钟，正反各翻转30分钟，得地奥司明成品，每批大约收成品300公斤；

第五，碘的回收：将清洗工序中产生的含碘滤液缓慢加入氢氧化钾149公斤，放置24小时，然后缓慢加入硫酸130公斤，搅拌均匀，缓慢加入双氧水100公斤，放置3小时，用离心机过滤甩出液体，滤布内得到回收的碘，甩出的液体约一吨排入废水池。

成品检验合格后，装入聚乙烯无菌袋进行内包，内包完成后装入纸板桶进行外包、入库。

上述过程中，地奥司明合成主反应是一个产生反应水的化学过程，但反应本身要在无水条件下才能正常进行，因为存在这样的矛盾，现有工艺即使对设备、原辅料进行脱水处理，加入大量的吸附性辅料，随着反应的进行，还是会产生一定量自由水，足以严重影响反应的顺利进行。反应速度呈几何级衰减，最后20％的反应占总反应时间的80％以上。反应液在萃取产品后必须经过脱水程序，水分达到一定限度后才能循环使用。主反应时间8-10小时，溶剂脱水时间8小时。工序多，生产周期长。同时水的存在还会严重影响产品纯度。

作为本发明的一种改进，可以在反应过程中利用溶剂回流的行程实现在线高效脱水分水作业，具体方法是：在主反应过程中采用一台微型溶剂精馏回收塔对溶剂吡啶和水的共沸蒸汽进行精馏分离，塔顶的低沸点溶剂水经回收塔上层的冷凝单元排出反应***；回收塔底高沸点的剩余物吡啶经加热再沸室回流至反应***。具体结构参见图2，包括由搅拌电机1、设有加热套3的常压反应釜2构成的主反应设备，还包括在溶剂精馏回收塔6，所述在溶剂精馏回收塔6由下层的加热再沸室7、中部填料层8及上层的冷凝单元9三部分组成，中部填料层8连接所述反应釜2的溶剂和水的共沸蒸汽出口10，加热再沸室7的出口11连接所述反应釜2的溶剂回流口12，冷凝单元9设有排水口13。该设计可以实现反应过程持续脱水，使主反应体系维持近无水状态至反应结束，反应速度保持在较高水平，主反应2小时，溶剂在线脱水，反应时间较现有工艺减少80％左右，副反应明显减少，对原辅料及回收溶剂无水分要求。

在上述主反应过程中，由于反应溶剂吡啶为易挥发恶臭气味，最高容许浓度5ppm，微量泄露现场操作人员感官即无法忍受，其蒸汽与空气形成***性混合物，遇明火、高热能引起燃烧***。与氧化剂能发生强烈反应。其蒸汽比空气重，能在较低处扩散到相当远的地方，遇火源引着回燃。若遇高热，容器内压增大，有开裂和***的危险。为了实现常压条件下充分回流反应溶剂，另因为合成反应速度存在前期极快(释放大量反应热)后期减慢的特点，原冷却***在设计上必须过度冷却才能保证整个反应过程的安全。实践中主反应正常反应温度110-115℃，即反应溶剂的沸腾温度。500L反应釜正常运行必须配套30KW以上制冷机组。盐水冷却***工作温度0℃以下。回流的溶剂温度30-50℃，导致反应液温度迅速降低，必须持续提供大量热能维持反应温度。整个***中存在明显高耗能弊端。

作为本发明的另一种改进，上述高耗能弊端可以采用二级冷却方法解决，其具体方案是：在地奥司明生产主反应设备上连接一套二级冷却***，该冷却***包括主要由反应釜构成的主反应设备，所述冷却***由一级冷凝器和二级冷凝器构成，其冷媒由常温常压水构成，一级冷凝器溶剂进口连接反应釜汽态溶剂出口，一级冷凝器溶剂出口通过汽液分离器分别连接二级冷凝器汽态溶剂进口和反应釜液态溶剂回流口；二级冷凝器溶剂出口连接所述反应釜液态溶剂回流口。具体结构参见图3，二级冷却***包括搅拌电机1、设有加热套3的常压反应釜2组成的主反应设备，还包括一级冷凝器210和二级冷凝器220，其冷媒由常温常压水构成，一级冷凝器210的汽态溶剂进口101连接反应釜汽态溶剂出口21，一级冷凝器汽液混合溶剂出口102通过汽液分离器23分别连接二级冷凝器汽态溶剂进口201和反应釜液态溶剂回流口22；二级冷凝器液态溶剂出口202连接所述反应釜液态溶剂回流口22。所述汽液分离器23可以是比主管道直径大5-10倍的管状容器，上部连接二级冷凝器汽态溶剂进口201分流汽态溶剂、下部连接反应釜液态溶剂回流口22排出液态溶剂。反应釜液态溶剂回流口22前可以设置液封弯管。

采用上述二级冷却***，适当调节冷凝器换热面积大小，使80-90％的溶剂蒸汽在一级冷凝器内得到冷凝液化，回流溶剂温度在90-105℃，不会过多影响反应体系温度；未冷凝的少量溶剂蒸汽在通过二级冷却器时得到充分冷凝回流，保证***安全运行。二级冷却***因为不存在为安全因素的过度冷却及维持反应温度的大量热能补偿。在保证安全的前提下，同等工况下相对于原有***能够实现节能60％以上，而且反应时间缩短，副反应明显减少。

作为本发明的一种优选，为了大幅减少清洗用水量，从而减少项目废水排放量。在本发明的清洗工艺中可以采用采用逆流漂洗工艺，具体方法是：增加数座清洗水池，按浓度高低依次向过滤机供应清洗水，清洗后出水也按浓度的递增量由相应浓度的清洗水池重新收集，再循环清洗，废水最终由最高浓度水池排出，清水作为最后一道清洗用水补充排出的水量。

Claims (4)

1.一种地奥司明的生产方法，包括以下生产工序，各物料的投放量按下述重量或重量比：

第一，主反应：将360千克橙皮苷、42千克碘和1474千克吡啶依次投入反应釜，封闭好釜口，搅拌，缓慢加热至回流，常压下搅拌加热至温度110℃±5℃，保持温度在110℃±5℃时搅拌反应2小时，然后取样，用HPLC检测方法检测，当橙皮甙小于5％地奥司明浓度时终止反应，加热回收溶剂吡啶；

第二，清洗：将浓缩出的膏状物体加入1吨纯水，加入纯碱79.5千克，搅拌一小时，将搅拌均匀的物料放入敞口不锈钢搅拌罐，加入盐酸150千克，调节pH值至7，将物料用过滤机过滤，滤液另外收集，进入回收碘的流程，然后用纯化水冲洗所得的固态物质，清洗至出水无色透明为止，滤饼为地奥司明粗品；

第三，纯化：将粗品投入容器中加1吨纯水并搅拌均匀，投入片碱240千克，甲醇1920千克，乙醇760千克，充分搅拌均匀，用不锈钢过滤机循环过滤除去不溶解的杂质，用360千克冰醋酸调节pH至7，将上述混合物用板框过滤机过滤，过滤出的滤液打进酒精回收塔回收甲醇乙醇，滤饼用纯水充分清洗，滤饼为地奥司明半成品；

第四，干燥、粉碎与混合：将半成品投入烘箱，温度70℃条件下干燥16个小时，将干燥后的物料用粉碎机粉碎，粉碎后的产品投入微粉机进一步粉碎成微粉，然后投入双锥总混机进行总混，转速2转/分钟，正反各翻转30分钟，得地奥司明成品；

第五，碘的回收：将清洗工序中产生的含碘滤液缓慢加入氢氧化钾149千克，放置24小时，然后缓慢加入硫酸130千克，搅拌均匀，缓慢加入双氧水100千克，放置3小时，用离心机过滤甩出液体，滤布内得到回收的碘。

2.如权利要求1所述的一种地奥司明的生产方法，其特征在于，在所述主反应过程中采用一台微型溶剂精馏回收塔对溶剂吡啶和水的共沸蒸汽进行精馏分离，塔顶的低沸点溶剂水经回收塔上层的冷凝单元排出反应***；回收塔底高沸点的剩余物吡啶经加热再沸室回流至反应***。

3.如权利要求1所述的一种地奥司明的生产方法，其特征在于，在所述主反应过程中，在主反应设备上连接一套二级冷却***，该冷却***包括主要由反应釜构成的主反应设备，所述冷却***由一级冷凝器和二级冷凝器构成，其冷媒由常温常压水构成，一级冷凝器溶剂进口连接反应釜汽态溶剂出口，一级冷凝器溶剂出口通过汽液分离器分别连接二级冷凝器汽态溶剂进口和反应釜液态溶剂回流口；二级冷凝器溶剂出口连接所述反应釜液态溶剂回流口。

4.如权利要求1所述的一种地奥司明的生产方法，其特征在于，所述清洗工艺中采用采用逆流漂洗工艺：增加数座清洗水池，按浓度高低依次向过滤机供应清洗水，清洗后出水也按浓度的递增量由相应浓度的清洗水池重新收集，再循环清洗，废水最终由最高浓度水池排出，清水作为最后一道清洗用水补充排出的水量。

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