CN102060901A - 由双烯醇酮醋酸酯合成***的工艺方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种由双烯醇酮醋酸酯合成***的工艺方法，该方法一是在氢化反应过程中，采用低温氢化，氢化反应过程中温度控制在10-15℃，氢化反应时间2-3小时；二是将氢化液直接采用氢氧化钠在低温下水解，水解温度控制在15-20℃，水解反应时间为1.5-2小时；三是在沃氏氧化物水汽冲馏完毕，离心甩干，即得***粗品，再将粗品溶于温热的乙醇中，加入活性氧化铝与活性白土，加热回流，过滤，滤液冷却后甩干，干燥，即得精品***，产品含量达到99.3%以上；本发明经改进后使***收率比国内先进水平65%提高了4个百分点，收率达到69%，主杂质在0.3%以下，生产成本大幅度下降。
Description
㈠技术领域：本发明涉及化学药物的合成方法，具体是由双烯醇酮醋酸酯合成***的工艺方法。
㈡现有技术：目前，生产***的传统工艺，是以双烯醇酮醋酸酯为原料，经氢化、浓缩、水解、浓缩结晶、过滤、水洗、干燥，即得孕烯醇酮；再进行沃氏氧化、冲馏、甩干，再用石油醚浸泡进行预处理，再次甩干，得***粗品，首先进行第一次精制用乙醇溶解，用活性炭脱色，过滤，浓缩，冷却，结晶，甩滤，然后进行第二次精制，用乙醇将滤饼进行加热溶解，过滤，浓缩，冷却，结晶，甩滤，得***精品，进行分析检测，若合格，则可直接入库；若不合格，则需进行第三次精制，再次用乙醇将其加热溶解，冷却结晶，方可得***精品。上述工艺中在对双烯醇酮醋酸酯进行氢化反应时，采用乙醇作为溶剂，利用活性镍作为催化剂，在34-36℃温度条件下反应3.5小时；后来有的生产厂家将温度提高到50±3℃，反应5小时；在水解工序时，将氢化液中的乙醇浓缩近干，加入甲醇将氢化物进行溶解，加入碳酸钾溶液，在回流状态进行水解，温度大约为60-65℃，即采用高温的方式进行水解；这种氢化水解反应条件会产生诸多不利结果，即氢化反应温度高、反应时间长，易产生副反应，将双烯醇酮醋酸酯中5号位的双键也氢化饱和了，从而形成杂质，影响产品品质；在水解工序中需更换溶剂，将氢化反应中所用的乙醇蒸馏浓缩干，然后加入甲醇作为溶剂，操作程序复杂，溶剂消耗量大，并使用价格较高的碱（碳酸钾）进行水解，生产的中间体孕烯醇酮收率低，成本高，从而导致***的收率低成本高。精制过程中需先对***粗品进行预处理，然后经过二次或三次精制方可得到合格的***产品，程序烦琐，产品收率低，溶剂消耗大。
多年来，各生产厂家都是利用上述工艺从原料双烯醇酮醋酸酯生产***，产品收率一直在60-65%，为了提高***的收率与产品质量，有人从不同角度提出和进行过工艺改进，但至今产品收率未超过65%，且产品质量尚不能令人满意，这主要表现为主杂质偏高。
如何提高***的收率和产品质量，是国内有关单位很关注的问题，而且许多单位都在研究，但都未获得满意的结果。
㈢发明内容：本发明的目的就是提供一种经改进的由双烯醇酮醋酸酯合成***的工艺方法；本方法通过对氢化水解反应、氧化反应、精制工序几个关键步骤中相关工艺条件进行改进，使***收率比
国内先进水平65%提高了4个百分点，使收率达到69%，主杂质在0.3%以下，生产成本大幅度下降。
本发明方法的工艺步骤如下：
a、氢化水解
先在氢化罐中加入乙醇总量2/9的乙醇溶液，在氮气保护下投入活性镍，再将双烯醇酮醋酸酯与余量的乙醇混合后抽入氢化罐中，将罐内温度升至60±5℃，溶解30分钟以上，用氢气将罐内空气置换干净，再降温，控制温度在10-15℃之间通氢反应2-3小时，沉降，将上清液抽入水解反应罐，将温度控制在15-20℃之间，滴加氢氧化钠的饱和溶液，滴加完毕，保温在1.5-2小时，用冰醋酸回调至PH＝7.0，进行减压浓缩，回收乙醇，直至把乙醇浓缩近干，出料，冷却至5℃以下离心甩干，用温水洗至无明显泡沬，再离心甩干，送入烘箱烘干，即得孕烯醇酮；上述原料之间的重量份比为双烯醇酮醋酸酯：乙醇：活性镍：氢氧化钠饱和溶液=1:30:2:0.2；
b、沃氏氧化
在沃氏氧化反应罐内先放入甲苯，加热脱水，冷却至95-105℃，再加入环己酮和孕烯醇酮，搅拌溶解后再次脱水，降温至90℃以下，投入异丙醇铝，于110-115℃反应2小时，冷却至80℃，加2.5%冷稀硫酸，静置分层，分去水层，甲苯层用水洗至中性，然后进行水汽冲馏，将甲苯蒸出，剩余物离心甩干，即得***粗品；
c、精制
将乙醇抽入脱色罐中，再投入***粗品，加热回流溶解，再投入活性氧化铝与活性白土，加热回流60分钟，趁热过滤到结晶罐中进行浓缩，冷却至5℃以下，离心甩干，在70-75℃烘干，即得含量达到99.3%以上的***精品。
本发明通过对现有工艺中氢化水解、氧化、精制等步骤中的关键工艺条件进行改进，与现有技术相比具有下述特点：
①将氢化反应温度降低至10-15℃，采用低温的方法进行氢化反应。低温氢化可增强氢化反应的选择性，使其只氢化饱和双烯醇酮醋酸酯中16号位的双键，不氢化5号位的双键，降减少副反应的发生，提高产品的含量；根据PV＝nRT公式，降低温度T，增加n，即可以提高反应罐中氢气的浓度，有利于提高反应速度，根据我们的生产实践经验，反应2-2.5小时即可完成。比其它的高温氢化工艺的反应时间大为缩短，提高了生产效率;
②在水解反应中，于15-20℃条件下在氢化液中直接滴加饱和的氢氧化钠水溶液进行水解，不需将氢化液中的乙醇浓缩蒸馏置换出来，无需加入甲醇溶剂,由于无需置换溶剂品种，直接在氢化液中进行水解，从而简化了操作程序，缩短了生产时间，提高了生产效率，减少了溶剂消耗。采用价格低廉的氢氧化钠（2300元/吨）替代价格较高的碳酸钾（10400元/吨），采用低温水解的方法，降低了能源消耗，减少了溶剂的挥发损耗；使生产成本大幅减低；③精制工艺中将原来的一次预处理加二次或三次精制，简化为一次精制，大大降低于溶剂的消耗，简化了生产工序，提高了产品收率，亦降低了生产成本。
（四）具体实施方式：
实施例1
a、氢化水解
先在氢化罐中加入200L乙醇，在氮气保护下投入活性镍60kg，再将双烯醇酮醋酸酯30kg与乙醇700L的混合液抽入氢化罐，将罐内温度升至60±5℃，溶解30分钟以上，用氢气将罐内空气置换干净，再降温，控制温度在10-15℃之间通氢反应2-2.5小时，沉降，上清液抽入水解反应罐，将温度控制在15-20℃之间，滴加氢氧化钠的饱和溶液6kg，滴加完毕，保温1.5-2小时，用冰醋酸回调至PH＝7.0，进行减压浓缩，回收乙醇，直至把乙醇浓缩近干，出料，冷却至5℃以下，离心甩干，用温水洗至无明显泡沬，再离心甩干，送入烘箱烘干，即得孕烯醇酮约25.5kg；
b、沃氏氧化
在沃氏氧化反应罐内先放入甲苯14L，加热脱水，冷却至95-105℃，再加入环己酮125L和孕烯醇酮50kg(两批合并氧化)，搅拌溶解后再次脱水，降温至90℃以下，投入异丙醇铝10kg，于110-115℃反应2小时，冷却至80℃，加入2.5%的冷稀硫酸3.75L，静置分层，分去水层，甲苯层用水洗至中性，然后进行水汽冲馏，将甲苯蒸出，剩余物离心甩干，即得***粗品98kg；
c、精制
将乙醇300L抽入脱色罐中，再投入***粗品98kg，加热回流溶解，再投入活性氧化铝及活性白土各5kg，加热回流60分钟，趁热过滤到结晶罐中进行浓缩，冷却至5℃以下，离心甩干，在70-75℃烘干，即得含量达到99.3%以上的***精品约83kg。
表1是工艺改进前后生产***主要经济指标对照情况
表2是本发明中所用的原料规格
本发明工艺中除改进的几个相关步骤中所涉及的原料及用量作适应性改进之外，其余各步骤和工艺条件，使用的原料及配比均与现有工艺相同。
Claims (1)
1.由双烯醇酮醋酸酯合成***的工艺方法，其特征在于包括下述工艺步骤：
a、氢化水解
先在氢化罐中加入乙醇总量2/9的乙醇溶液，在氮气保护下投入活性镍，再将双烯醇酮醋酸酯与余量的乙醇混合后抽入氢化罐中，将罐内温度升至60±5℃，溶解30分钟以上，用氢气将罐内空气置换干净，再降温，控制温度在10-15℃之间通氢反应2-3小时，沉降，将上清液抽入水解反应罐，将温度控制在15-20℃之间，滴加氢氧化钠的饱和溶液，滴加完毕，保温在1.5-2小时，用冰醋酸回调至PH＝7.0，进行减压浓缩，回收乙醇，直至把乙醇浓缩近干，出料，冷却至5℃以下离心甩干，用温水洗至无明显泡沬，再离心甩干，送入烘箱烘干，即得孕烯醇酮；上述原料之间的重量份比为双烯醇酮醋酸酯：乙醇：活性镍：氢氧化钠饱和溶液=1:30:2:0.2；
b、沃氏氧化
在沃氏氧化反应罐内先放入甲苯，加热脱水，冷却至95-105℃，再加入环己酮和孕烯醇酮，搅拌溶解后再次脱水，降温至90℃以下，投入异丙醇铝，于110-115℃反应2小时，冷却至80℃，加2.5%冷稀硫酸，静置分层，分去水层，甲苯层用水洗至中性，然后进行水汽冲馏，将甲苯蒸出，剩余物离心甩干，即得***粗品；
c、精制
将乙醇抽入脱色罐中，再投入***粗品，加热回流溶解，再投入活性氧化铝与活性白土，加热回流60分钟，趁热过滤到结晶罐中进行浓缩，冷却至5℃以下，离心甩干，在70-75℃烘干，即得含量达到99.3%以上的***精品。
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Denomination of invention: Process for synthesizing progesterone by using dehydropregnenolone acetate Effective date of registration: 20121227 Granted publication date: 20120905 Pledgee: Jiang Shou commercial (China) Trading Co.,Ltd. Pledgor: HUBEI FANGTONG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: 2012990000853 |
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Date of cancellation: 20141121 Granted publication date: 20120905 Pledgee: Jiang Shou commercial (China) Trading Co.,Ltd. Pledgor: HUBEI FANGTONG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: 2012990000853 |
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Granted publication date: 20120905 |