CN102030710A - 杀菌剂唑菌酯14c标记化合物的合成方法 - Google Patents

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丁兴成
叶庆富
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Abstract

本发明公开了一种新型杀菌剂唑菌酯14C标记化合物的合成方法。它是以14C标记对氯苯甲酸为起始原料，在氮气保护下，四氢呋喃为溶剂，通过14C标记对氯苯甲酸与丙二酸单乙酯镁反应，***萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，得中间体(I)；在中间体(I)中加入甲基肼，回流反应6-8小时，旋干溶剂，得中间体(II)。中间体(II)直接与2-(2-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯在100～120℃条件下反应8～10小时，加水，乙酸乙酯萃取，减压浓缩，随后通过柱层析纯化，获得14C标记唑菌酯化合物。本发明合成步骤少，产物收率高，条件温和，工艺简单，操作便捷。

Description

杀菌剂唑菌酯14C标记化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种杀菌剂唑菌酯14C标记化合物的合成方法，尤其是以羧基14C标记对氯苯甲酸为原料制备吡唑环14C标记唑菌酯的合成方法。
背景技术
唑菌酯是沈阳化工研究院自主创制的一种杀菌剂，它具有广谱的杀菌活性，可有效地防治黄瓜霜霉病、小麦白粉病；对油菜菌核病菌、葡萄白腐病菌、苹果斑点落叶病菌等均具有良好的抑菌活性，是一种新型的高效低毒杀菌剂。该药同时还具有明显的杀虫和杀螨活性，田间应用可以达到病虫害兼治的作用。2009年，唑菌酯已获得了农业部颁发的农药生产临时登记许可证书，使之成为我国为数不多的、具有自主知识产权的农药新品种。放射性同位素示踪技术具有灵敏度高、结果准确、直观简便等特点，因此，在农药的代谢途径、作用机理等研究中，国内外大多采用放射性同位素标记物作为示踪剂。放射性同位素标记合成通常是微量和半微量的，要求标记位置结构稳定，合成步骤少，放化产率高，产品的放射化学纯度高等，与常规的有机合成有所不同。为了更好地研究唑菌酯的代谢途径、作用机理、环境行为和归宿等一系列问题，对唑菌酯进行14C放射性同位素的标记合成是进行上述研究的唯一手段。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应步骤少，产物收率高、工艺操作简单的杀菌剂唑菌酯14C标记化合物的合成方法。
本发明的唑菌酯14C标记化合物的合成方法，其步骤包括：
1)在氮气保护下，以四氢呋喃为溶剂，将14C标记对氯苯甲酸与丙二酸单乙酯镁按摩尔当量比1∶1.0～1.2在40℃反应1～3小时，***萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，得中间体(I)。
2)在中间体(I)中加入质量浓度为40％的甲基肼，中间体(I)与甲基肼的摩尔比为1∶1.2～1.5，回流反应6-8小时，旋干溶剂，得中间体(II)。
3)在中间体(II)中直接加入2-(2-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯，中间体(II)与2-(2-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯的摩尔比为1∶1.2～1.5，100～120℃条件下反应8～10小时，加水后乙酸乙酯萃取，重复三次，合并萃取液，减压浓缩，随后通过柱层析纯化，获得14C标记在羧基碳上的唑菌酯14C标记化合物。
反应式为：
Figure BSA00000358807700021
本发明的合成方法从14C标记对氯苯甲酸为原料，在氮气保护下以四氢呋喃为溶剂与丙二酸单乙酯镁反应，后依次与甲基肼、2-(2-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯反应，一锅法进行了环化和烷基化反应，制得了唑菌酯14C标记化合物。本发明具有反应步骤少，产物收率高，反应条件温和，工艺简单，操作便捷等优点。
具体实施方式
以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容：
实施例1
在50mL装有搅拌、温度计、回流冷凝器的反应瓶中，分别加入2.0mL THF和3.0mmol 14C标记对氯苯甲酸，室温搅拌1.5hrs；加入丙二酸单乙酯镁(945.5mg，3.3mmol)，1.0ml THF冲洗，40℃下继续反应3.0hrs。整个实验过程中用氮气保护以隔绝空气。反应结束后，分别用5.0ml***和水萃取，连续萃取三遍，综合有机相，2×5.0ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得到中间体(I)(666.5mg，收率98.0％)。将制备得到的中间体(I)溶解于10ml甲醇中，缓慢加入40％甲基肼(184.1mg，4.0mmol)，回流(90-100℃)反应8.0hrs。反应结束后，分别用5.0ml水和二氯甲烷萃取，连续萃取三次，合并有机相，2×5.0ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得到中间体(II)(533.7mg，收率87.0％)。用10ml DMF溶解中间体(II)(533.7mg，2.6mmol)，加入2-(2-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(795.2mg，3.3mmol)，加热至110℃，恒温反应8.0hrs，TLC跟踪至反应结束。分别用5.0ml水和乙酸乙酯萃取产物，连续萃取三遍，综合有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，加入石油醚∶二氯甲烷＝1∶1混合溶液溶解。液相直接用4.0g 100～200目的硅胶拌样。选用直径4.0cm的层析柱，55g 200～300目硅胶湿法装柱，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1的混合溶剂。收集流出液，旋蒸得淡黄色粉末状14C标记唑菌酯(823.7mg，收率68.1％)。
实施例2
在50mL装有搅拌、温度计、回流冷凝器的反应瓶中，分别加入2.0mL THF和3.0mmol 14C标记对氯苯甲酸，室温搅拌1.5hrs；加入丙二酸单乙酯镁(945.5mg，3.0mmol)，1.0ml THF冲洗，40℃下继续反应1.0hrs。整个实验过程中用氮气保护以隔绝空气。反应结束后，分别用5.0ml***和水萃取，连续萃取三遍，综合有机相，2×5.0ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得到中间体(I)(582.7mg，收率85.1％)。将制备得到的中间体(I)溶解于10ml甲醇中，缓慢加入40％甲基肼(140.8mg，3.1mmol)，回流(90-100℃)反应8.0hrs。反应结束后，分别用5.0ml水和二氯甲烷萃取，连续萃取三次，合并有机相，2×5.0ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得到中间体(II)(426.9mg，收率78.1％)。用10ml DMF溶解中间体(II)(426.9mg，2.0mmol)，加入2-(2-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(848.2mg，3.5mmol)，加热至120℃，恒温反应10.0hrs，TLC跟踪至反应结束。分别用5.0ml水和乙酸乙酯萃取产物，连续萃取三遍，综合有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，加入石油醚∶二氯甲烷＝1∶1混合溶液溶解。液相直接用4.0g 100～200目的硅胶拌样。选用直径4.0cm的层析柱，55g 200～300目硅胶湿法装柱，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1的混合溶剂。收集流出液，旋蒸得淡黄色粉末状14C标记唑菌酯(590.8mg，收率71.3％)。
实施例3
在50mL装有搅拌、温度计、回流冷凝器的反应瓶中，分别加入2.0mL THF和3.0mmol 14C标记对氯苯甲酸，室温搅拌1.5hrs；加入丙二酸单乙酯镁(1031.5mg，3.6mmol)，2.0ml THF冲洗，40℃下继续反应3.0hrs。整个实验过程中用氮气保护以隔绝空气。反应结束后，分别用5.0ml***和水萃取，连续萃取三遍，综合有机相，2×5.0ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得到中间体(I)(674.7mg，收率99.2％)。将制备得到的中间体(I)溶解于10ml甲醇中，缓慢加入40％甲基肼(166.2mg，3.6mmol)，回流(90-100℃)反应6.0hrs。反应结束后，分别用5.0ml水和二氯甲烷萃取，连续萃取三次，合并有机相，2×5.0ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得到中间体(II)(505.2mg，收率80.2％)。用10ml DMF溶解中间体(II)(505.2mg，2.4mmol)，加入2-(2-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(694mg，2.9mmol)，加热至100℃，恒温反应8.0hrs，TLC跟踪至反应结束。分别用5.0ml水和乙酸乙酯萃取产物，连续萃取三遍，综合有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，加入石油醚∶二氯甲烷＝1∶1混合溶液溶解。液相直接用4.0g 100～200目的硅胶拌样。选用直径4.0cm的层析柱，55g 200～300目硅胶湿法装柱，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1的混合溶剂。收集流出液，旋蒸得淡黄色粉末状14C标记唑菌酯(596.9mg，收率60.1％)。
实施例4
在50mL装有搅拌、温度计、回流冷凝器的反应瓶中，分别加入2.0mL THF和3.0mmol 14C标记对氯苯甲酸，室温搅拌1.5hrs；加入丙二酸单乙酯镁(1031.5mg，3.6mmol)，2.0ml THF冲洗，40℃下继续反应3.0hrs。整个实验过程中用氮气保护以隔绝空气。反应结束后，分别用5.0ml***和水萃取，连续萃取三遍，综合有机相，2×5.0ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得到中间体(I)(674.7mg，收率99.2％)。将制备得到的中间体(I)溶解于10ml甲醇中，缓慢加入40％甲基肼(207.2mg，4.5mmol)，回流(90-100℃)反应8.0hrs。反应结束后，分别用5.0ml水和二氯甲烷萃取，连续萃取三次，合并有机相，2×5.0ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得到中间体(II)(552.7mg，收率89.0％)。用10ml DMF溶解中间体(II)(552.7mg，2.6mmol)，加入2-(2-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(939.8mg，3.9mmol)，加热至120℃，恒温反应10.0hrs，TLC跟踪至反应结束。分别用5.0ml水和乙酸乙酯萃取产物，连续萃取三遍，综合有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，加入石油醚∶二氯甲烷＝1∶1混合溶液溶解。液相直接用4.0g 100～200目的硅胶拌样。选用直径4.0cm的层析柱，55g 200～300目硅胶湿法装柱，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1的混合溶剂。收集流出液，旋蒸得淡黄色粉末状14C标记唑菌酯(767.9mg，收率70.5％)。

Claims (1)

1.杀菌剂唑菌酯14C标记化合物的合成方法，其步骤包括：
1)在氮气保护下，以四氢呋喃为溶剂，将14C标记对氯苯甲酸与丙二酸单乙酯镁按摩尔当量比1∶1.0～1.2在40℃反应1～3小时，***萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，得中间体(I)。
2)在中间体(I)中加入质量浓度为40％的甲基肼，中间体(I)与甲基肼的摩尔比为1∶1.2～1.5，回流反应6-8小时，旋干溶剂，得中间体(II)。
3)在中间体(II)中直接加入2-(2-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯，中间体(II)与2-(2-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯的摩尔比为1∶1.2～1.5，100～120℃条件下反应8～10小时，加水后乙酸乙酯萃取，重复三次，合并萃取液，减压浓缩，随后通过柱层析纯化，获得14C标记在羧基碳上的唑菌酯14C标记化合物。
反应式为：
Figure FSA00000358807600011
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