CN102010525A - 一种超顺磁性微米淀粉的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种超顺磁性微米淀粉的制备方法，包括以下步骤：1)称取FeCl3·6H2O固体和FeCl2·4H2O固体溶解后，加入浓氨水，然后逐滴加入油酸，搅拌反应后得到黑色溶胶状物质，利用外加磁场将所得的沉淀从反应体系中分离出来得到磁流体；2)磁流体与酶制剂混合磁分离后得到吸附有酶制剂的磁性纳米粒子；3)采用不溶性生淀粉加去离子水搅拌得到生淀粉分散液；4)将吸附有酶制剂的磁性纳米粒子加入到生淀粉分散液中，反应后磁分离得到磁性淀粉沉淀；5)将步骤4)得到的磁性淀粉沉淀干燥或冷冻干燥即得超顺磁性微米淀粉粉末。本发明制备工艺简单、绿色、环保，无任何有毒试剂，因此可作用医药载体。
Description
技术领域
本发明涉及磁性淀粉，具体涉及一种超顺磁性微米淀粉的制备方法。
背景技术
磁性微球具有粒径小、比表面积大、易于吸附其它物质、具超顺磁性等特点，利用生物相容性材料制备的磁性微球可将药物包封或吸附在高分子层，因此可作为靶向药物载体实现定向给药，具有重要的应用价值。药物载体会随药物一起进入人体内，要求载体对人体无害。
以淀粉制备的磁性微球具有无毒、代谢产物可排出体外、可生物降解、制备方便、材料便宜等诸多优点，且淀粉不会产生蛋白类材料的抗原性，更利于使用。
现有的磁性淀粉微球，一般是先制备纳米级超顺磁粒子，然后配制可溶性淀粉溶液，再将超顺磁纳米粒子分散在可溶性淀粉溶液中，反应一定时间使淀粉分子吸附在磁性纳米粒子表面，烘干后制得磁性纳米淀粉。该方法制备的磁性纳米淀粉使用的是可溶性淀粉，已经破坏了淀粉内部的多孔结构，会严重降低淀粉的吸附载药容量。
温其标等人在专利200610123853.X中公开了一种制备超顺磁性淀粉的制备方法，首先使用淀粉乳吸附可溶性亚铁盐，然后利用过氧化氢氧化吸附在淀粉内部和表面的亚铁粒子，经干燥后得到超顺磁淀粉。由于该方法一次制备过程中不能提供足够四氧化三铁晶体生产的亚铁粒子，所以需经多次吸附氧化才能制备出超顺磁淀粉，且在表面分布有较多的超顺磁淀粉颗粒。
王莉等人在专利200610146935.6中提供了一种交联双醛淀粉磁性高分子微球的制备方法，针对淀粉磁性微球中只含有羟基，在用于靶向制剂时，含氨基的药物不易固载在淀粉磁性微球上的缺陷，对淀粉磁性微球进行改性，制备了交联双醛淀粉磁性微球，使羟基更多的转化为醛基，使之易与药物中的-NH2结合。
发明内容
本发明的目的是提供一种利用各种不溶性淀粉及淀粉衍生物制备的超顺磁微米淀粉的方法，所制备的超顺磁微米淀粉具有生淀粉的结构和超顺磁特性。
为了达成上述目的，本发明的解决方案是：
一种超顺磁性微米淀粉的制备方法，包括以下步骤：
1）称取FeCl3·6H2O固体和FeCl2·4H2O固体溶解后剧烈搅拌条件下，加入浓氨水，然后逐滴加入油酸，搅拌反应后得到黑色溶胶状物质，利用外加磁场将所得的沉淀从反应体系中分离出来得到磁流体；
2）磁流体与酶制剂等体积混合磁分离后得到吸附有酶制剂的磁性纳米粒子；
3）采用不溶性生淀粉加去离子水搅拌得到生淀粉分散液；
4）将步骤2）中得到的吸附有酶制剂的磁性纳米粒子加入到步骤3）所得到的生淀粉分散液中，反应后磁分离得到磁性淀粉沉淀；
5）将步骤4）得到的磁性淀粉沉淀干燥或冷冻干燥即得超顺磁性微米淀粉粉末，所得的超顺磁性微米淀粉内部含有一颗或多颗超顺磁纳米粒子，部分淀粉表面也可能有磁性纳米粒子，其结构和形状维持所使用的生淀粉原有的特性。
所述的步骤1）中FeCl3·6H2O固体用量为7-9g，溶解于140-160mL去离子水后转移入三口烧瓶中；FeCl2·4H2O固体用量为4-5g，溶解于8-12mL去离子水、过滤后也转移入三口烧瓶中；所述的浓氨水浓度为25%（w/v），加入量为15-20mL，反应时间为1-5min；所述的油酸的滴加量为3-6g，50-80℃下继续快速搅拌30-120min得到黑色溶胶状物质。
所述的步骤1）中利用外加磁场将所得的黑色溶胶状物质的沉淀从反应体系中分离出来，利用酒精洗涤2—5次除去多余的油酸，再用去离子水洗涤至pH=7左右；然后加入100-200 ml浓度为8—12 mg/ml的KMnO4溶液氧化磁流体表面油酸形成羧基，超声波清洗仪超声振荡8 h，磁分离后用去离子水洗涤3次，得到磁流体。
所述的磁流体经过洗涤之后，真空冷冻干燥40 h，得到表面修饰有羧基的磁性纳米粒子。
所述的步骤2）中采用配置成30—50mg/ml的的磁流体10ml；采用浓度为3—5mg/ml的酶制剂10ml；等体积混合后在5—20℃下反应2—24h。
所述的步骤3）中不溶性生淀粉称取3—5g加入100ml～200ml去离子水中，并且保持温度在生淀粉糊化温度20℃—40℃以下，搅拌使生淀粉分散均匀得到生淀粉分散液。
所述的步骤4）中磁性纳米粒子加入到生淀粉分散液中的反应温度在10℃～40℃，搅拌反应5—48h，反应完成后，磁分离得磁性淀粉沉淀。
所述的步骤5）中干燥温度为40℃以下。
所述的不溶性生淀粉包括具有完整颗粒结构的各种生淀粉，采用玉米淀粉、大米淀粉、土豆淀粉、木薯淀粉中的一种，且步骤3）中得到的生淀粉分散液中采用交联剂对生淀粉进行交联维持其完整的颗粒结构；所述的交联剂采用三偏磷酸钠、乙二醛、环氧氯丙烷中的一种。
所述的酶制剂采用糖化酶、淀粉酶、异淀粉酶中的一种。
本发明的有益效果为：本发明利用玉米、大米（大米分为粳米和糯米）、土豆、木薯等各种生淀粉制备的超顺磁微米淀粉维持生淀粉原有的多孔结构和形状，且具有超顺磁特性，可作为靶向药物载体，提高药物的生物利用度，降低药物的副作用。本发明与现有技术相比，具有如下优点：首先本发明制备的磁性淀粉维持生淀粉的完整结构，可充分利用生淀粉的吸附性能载药。其次本发明采用酶引导磁性纳米颗粒计入淀粉内部，制的磁性淀粉表面含较少磁性纳米颗粒。所以本发明制备工艺简单、绿色、环保，无任何有毒试剂，因此可用作医药载体。
具体实施方式
实施例1
超顺磁粳米淀粉的制备
精确称取六水合三氯化铁8.1g溶于142.5 ml去离子水，转移到三口烧瓶中，搅拌加热至70℃。称取四水合氯化亚铁4.4 g溶于10ml去离子水中，过滤，取7.5 ml加入三口烧瓶。 在剧烈搅拌的条件下， 快速加入18 ml浓氨水(25%， w/v)，1 min后，逐滴加入4.66 g油酸， 70℃下继续快速搅拌1 h。反应结束后，得到黑色溶胶状物质，利用外加磁场将所得的沉淀从反应体系中分离出来。用酒精洗涤2次除去多余的油酸，再用去离子水洗涤至pH=7左右。然后加入160 ml浓度为10 mg/ml的KMnO4溶液，KMnO4溶液氧化磁流体表面油酸形成羧基。超声波清洗仪超声振荡8 h，磁分离后用去离子水洗涤3次，得到磁流体。也可以将磁流体洗涤之后，真空冷冻干燥40 h，得到表面修饰有羧基的磁性纳米粒子备用。
配置浓度为50mg/ml磁流体10ml，配置浓度为5mg/ml的糖化酶溶液10ml，将2者等体积混和，20℃下反应4h，磁分离后得到吸附有糖化酶的磁性纳米粒子。
将不溶性粳米淀粉5g加入100ml去离子水中，20℃保温1h。搅拌得到粳米生淀粉分散液。
将吸附有糖化酶的磁性纳米粒子加入上述粳米生淀粉分散液中，维持温度在40℃，搅拌反应15h，反应完成后，磁分离得磁性淀粉沉淀，40℃以下冷冻干燥得到超顺磁微米淀粉粉末。
超顺磁粳米淀粉负载5-氨基水杨酸
以5-氨基水杨酸为模型药物，配置200ml的5-氨基水杨酸饱和溶液，将实施例4中制备的磁性淀粉5g加入200ml的5-氨基水杨酸饱和溶液，搅拌吸附3h后，磁分离过滤、干燥，得到吸附有5-氨基水杨酸的磁性淀粉。该载药磁性淀粉在结肠液中的体外释放性能如表1所示，因此可以将磁性淀粉在外加磁性作用下定向移动到病灶部位进行靶向治疗。
实施例2
超顺磁木薯淀粉的制备
精确称取六水合三氯化铁8.1 g溶于142.5 ml去离子水，转移到三口烧瓶中，搅拌加热至70℃。称取四水合氯化亚铁4.4 g溶于10ml去离子水中，过滤，取7.5 ml加入三口烧瓶。在剧烈搅拌的条件下，快速加入18 ml浓氨水(25%， w/v)，1 min后，逐滴加入4.66 g油酸，70℃下继续快速搅拌1 h。反应结束后，得到黑色溶胶状物质，利用外加磁场将所得的沉淀从反应体系中分离出来。用酒精洗涤2次除去多余的油酸，再用去离子水洗涤至pH=7左右。然后加入160 ml浓度为10 mg/ml的KMnO4溶液，KMnO4溶液氧化磁流体表面油酸形成羧基。超声波清洗仪超声振荡8 h， 磁分离后用去离子水洗涤3次，得到磁流体。或者在洗涤之后，真空冷冻干燥40 h，得到表面修饰有羧基的磁性纳米粒子备用。
配置浓度为50mg/ml磁流体10ml，配置浓度为5mg/ml的生淀粉酶溶液10ml，将2者等体积混和，20℃下反应4h，磁分离后得到吸附有生淀粉酶的磁性纳米粒子。
将不溶性木薯淀粉5g加入100ml去离子水中，加入交联剂三偏磷酸钠，30℃保温1h。过滤后重新分散于100ml去离子水中，搅拌得到木薯生淀粉分散液。
将吸附有生淀粉酶的磁性纳米粒子加入上述木薯生淀粉分散液中，维持温度在30℃，搅拌反应24h，反应完成后，磁分离得磁性淀粉沉淀，40℃以下冷冻干燥得到超顺磁微米淀粉粉末。
超顺磁木薯淀粉负载5-氨基水杨酸
以5-氨基水杨酸为模型药物，配置200ml的5-氨基水杨酸饱和溶液，将实施例2中制备的磁性淀粉5g加入200ml的5-氨基水杨酸饱和溶液，搅拌吸附3h后，磁分离过滤、干燥，得到吸附有5-氨基水杨酸的磁性淀粉。该载药磁性淀粉在结肠液中的体外释放性能如表1所示，因此可以将磁性淀粉在外加磁性作用下定向移动到病灶部位进行靶向治疗。
实施例3
超顺磁玉米淀粉的制备
精确称取六水合三氯化铁7g溶于140ml去离子水，转移到三口烧瓶中，搅拌加热至50℃。称取四水合氯化亚铁4g溶于8ml去离子水中，过滤，取7ml加入三口烧瓶。在剧烈搅拌的条件下，快速加入15ml浓氨水(25%， w/v)，3 min后，逐滴加入3.2g油酸，50℃下继续快速搅拌30min。反应结束后，得到黑色溶胶状物质，利用外加磁场将所得的沉淀从反应体系中分离出来。用酒精洗涤3次除去多余的油酸，再用去离子水洗涤至pH=7左右。然后加入100 ml浓度为8mg/ml的KMnO4溶液，KMnO4溶液氧化磁流体表面油酸形成羧基。超声波清洗仪超声振荡8 h，磁分离后用去离子水洗涤3次，得到磁流体。或者在洗涤之后，真空冷冻干燥40 h，得到表面修饰有羧基的磁性纳米粒子备用。
配置浓度为30mg/ml磁流体10ml，配置浓度为3mg/ml的糖化酶溶液10ml，将2者等体积混和，5℃下反应24h，磁分离后得到吸附有糖化酶的磁性纳米粒子。
将不溶性玉米淀粉3g加入150ml去离子水中，加入交联剂乙二醛，20℃保温1h。过滤后重新分散于150ml去离子水中，搅拌得到玉米生淀粉分散液。
将吸附有糖化酶的磁性纳米粒子加入上述玉米生淀粉分散液中，维持温度在10℃，搅拌反应48h，反应完成后，磁分离得磁性淀粉沉淀，40℃以下冷冻干燥得到超顺磁微米淀粉粉末。
超顺磁玉米淀粉负载5-氨基水杨酸
以5-氨基水杨酸为模型药物，配置200ml的5-氨基水杨酸饱和溶液，将实施例3中制备的磁性淀粉5g加入200ml的5-氨基水杨酸饱和溶液，搅拌吸附3h后，磁分离过滤、干燥，得到吸附有5-氨基水杨酸的磁性淀粉。该载药磁性淀粉在结肠液中的体外释放性能如表3所示，因此可以将磁性淀粉在外加磁性作用下定向移动到病灶部位进行靶向治疗。
实施例4
超顺磁土豆淀粉的制备
精确称取六水合三氯化铁9g溶于150ml去离子水，转移到三口烧瓶中，搅拌加热至80℃。称取四水合氯化亚铁5g溶于12ml去离子水中，过滤，取9.5 ml加入三口烧瓶。在剧烈搅拌的条件下，快速加入20 ml浓氨水(25%， w/v)，5min后，逐滴加入6g油酸，80℃下继续快速搅拌120min。反应结束后，得到黑色溶胶状物质，利用外加磁场将所得的沉淀从反应体系中分离出来。用酒精洗涤5次除去多余的油酸，再用去离子水洗涤至pH=7左右。然后加入200 ml浓度为12 mg/ml的KMnO4溶液，KMnO4溶液氧化磁流体表面油酸形成羧基。超声波清洗仪超声振荡8 h， 磁分离后用去离子水洗涤3次，得到磁流体。或者在洗涤之后，真空冷冻干燥40 h，得到表面修饰有羧基的磁性纳米粒子备用。
配置浓度为40mg/ml磁流体10ml，配置浓度为4mg/ml的生淀粉酶溶液10ml，将2者等体积混和，15℃下反应12h，磁分离后得到吸附有生淀粉酶的磁性纳米粒子。
将不溶性土豆淀粉4g加入200ml去离子水中，加入交联剂环氧氯丙烷，40℃保温1h。过滤后重新分散于200ml去离子水中，搅拌得到土豆生淀粉分散液。
将吸附有生淀粉酶的磁性纳米粒子加入上述土豆生淀粉分散液中，维持温度在40℃，搅拌反应12h，反应完成后，磁分离得磁性淀粉沉淀，40℃以下冷冻干燥得到超顺磁微米淀粉粉末。
超顺磁土豆淀粉负载5-氨基水杨酸
以5-氨基水杨酸为模型药物，配置200ml的5-氨基水杨酸饱和溶液，将实施例4中制备的磁性淀粉5g加入200ml的5-氨基水杨酸饱和溶液，搅拌吸附3h后，磁分离过滤、干燥，得到吸附有5-氨基水杨酸的磁性淀粉。该载药磁性淀粉在结肠液中的体外释放性能如表4所示，因此可以将磁性淀粉在外加磁性作用下定向移动到病灶部位进行靶向治疗。
Claims (10)
1.一种超顺磁性微米淀粉的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）称取FeCl3·6H2O固体和FeCl2·4H2O固体溶解后剧烈搅拌条件下，加入浓氨水，然后逐滴加入油酸，搅拌反应后得到黑色溶胶状物质，利用外加磁场将所得的沉淀从反应体系中分离出来得到磁流体；
2）磁流体与酶制剂溶液混合，磁分离后得到吸附有酶制剂的磁性纳米粒子；
3）采用不溶性生淀粉加去离子水搅拌得到生淀粉分散液；
4）将步骤2）中得到的吸附有酶制剂的磁性纳米粒子加入到步骤3）所得到的生淀粉分散液中，反应后磁分离得到磁性淀粉沉淀；
5）将步骤4）得到的磁性淀粉沉淀干燥或冷冻干燥即得超顺磁性微米淀粉粉末。
2.如权利要求1所述的一种超顺磁性微米淀粉的制备方法，其特征在于：所述的步骤1）中FeCl3·6H2O固体用量为7-9g，溶解于140-160mL去离子水后转移入三口烧瓶中；FeCl2·4H2O固体用量为4-5g，溶解于8-12mL去离子水、过滤后也转移入三口烧瓶中；所述的浓氨水浓度为25%（w/v），加入量为15-20mL，反应时间为1-5min；所述的油酸的滴加量为3-6g，50-80℃下继续快速搅拌30-120min得到黑色溶胶状物质。
3.如权利要求1所述的一种超顺磁性微米淀粉的制备方法，其特征在于：所述的步骤1）中利用外加磁场将所得的黑色溶胶状物质的沉淀从反应体系中分离出来，利用酒精洗涤2—5次除去多余的油酸，再用去离子水洗涤至pH=7左右；然后加入100-200 ml浓度为8—12 mg/ml的KMnO4溶液氧化表面油酸形成羧基，超声波清洗仪超声振荡8 h，磁分离后用去离子水洗涤3次，得到磁流体。
4.如权利要求3所述的一种超顺磁性微米淀粉的制备方法，其特征在于：所述的磁流体经过洗涤之后，真空冷冻干燥40 h，得到表面修饰有羧基的磁性纳米粒子。
5.如权利要求1所述的一种超顺磁性微米淀粉的制备方法，其特征在于：所述的步骤2）中采用配置成30—50mg/ml的的磁流体10ml；采用浓度为3—5mg/ml的酶制剂10ml；等体积混合后在5—20℃下反应2—24h。
6.如权利要求1所述的一种超顺磁性微米淀粉的制备方法，其特征在于：所述的步骤3）中不溶性生淀粉称取3—5g加入100ml～200ml去离子水中，并且保持温度在生淀粉糊化温度20℃—40℃以下，搅拌使生淀粉分散均匀得到生淀粉分散液。
7.如权利要求1所述的一种超顺磁性微米淀粉的制备方法，其特征在于：所述的步骤4）中磁性纳米粒子加入到生淀粉分散液中的反应温度在10℃～40℃，搅拌反应5—48h，反应完成后，磁分离得磁性淀粉沉淀。
8.如权利要求1所述的一种超顺磁性微米淀粉的制备方法，其特征在于：所述的干燥温度为40℃以下。
9.如权利要求1所述的一种超顺磁性微米淀粉的制备方法，其特征在于：所述的不溶性生淀粉包括具有完整颗粒结构的各种生淀粉，采用玉米淀粉、大米淀粉、土豆淀粉、木薯淀粉中的一种，且步骤3）中得到的生淀粉分散液中采用交联剂对生淀粉进行交联维持其完整的颗粒结构；所述的交联剂采用三偏磷酸钠、乙二醛、环氧氯丙烷中的一种。
10.如权利要求1所述的一种超顺磁性微米淀粉的制备方法，其特征在于：所述的步骤5）中酶制剂采用糖化酶、淀粉酶、异淀粉酶中的一种。
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