CN102010326A - 相转移法合成2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸的工业化方法 - Google Patents
相转移法合成2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸的工业化方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种相转移法合成2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸的工业化方法，将对羟基苯甲醚、氢氧化钠、相转移催化剂、水搅拌混合，常温常压反应10～20min，得到混合料液，在混合料液中加入2-氯丙酸和有机相，反应0.5～1.5h，得到产物2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸；反应后的反应液用HCl溶液或硫酸溶液调成酸性，静置使水相和有机相分离；有机相分离液蒸发去除溶剂，经过酸碱重结晶，得到2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸。反应终结时2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸的收率达90％以上，反应温度降低至40～60℃，反应时间仅为0.5～1.5h，终产品中2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸的含量可达99.5％。
Description
技术领域
本发明属于食品科学领域，具体涉及一种利用相转移法工业化制备2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸的新方法。
背景技术
甜味抑制剂是通过阻塞甜度和味觉的受体，从而控制或降低含糖食品的甜度的一类新型添加剂。国内很多传统食品，如蜜饯、月饼、巧克力等，都是以蔗糖作为防腐剂的，在达到防腐的同时，不同程度的存在着过甜的问题。而使用了甜味抑制剂后，既能发挥蔗糖的防腐、改善质构等功能，又不会使食品过甜而影响口感。因此甜味抑制剂的应用前景十分广泛。
中国发明专利ZL200510101321.1已报道过一种天然甜味抑制剂三萜烯糖苷的工业化生产方法。它是从森林匙羹藤酸(Glymnemic acid)、Hodulcin(存在于鼠李科植物Hoveniadulcis Thumb.的叶子中)及某些枣属植物(如大枣、酸枣)叶、种子、果实中分离出来的。
除此以外，2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸也是一种常用的甜味抑制剂，天然存在于咖啡豆中。但天然咖啡豆中的2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸含量仅为0.55～1.2mg/kg，利用植物提取2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸受季节气候等条件的影响，产量低，成本高，不具备经济价值。
2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸是一种无色或淡奶油色的晶状固体，可溶于水和***、丙二醇等有机溶剂中，对蔗糖及其它人工甜味剂都有甜味抑制作用。国际食品香料工业组织(IOFI)评定它是一种安全的、可在食品工业生产中添加的使用添加剂。目前，生产2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸方法主要化学合成法。美国发明专利4760172报道了一种利用2-氯丙酸和4-羟基苯甲醚化学合成2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸的方法，产品纯度达到75％以上。反应体系中2-氯丙酸和对羟基苯甲醚的摩尔浓度比为1∶(3～10)，加入NaOH使反应在碱性条件下进行，反应终结时，通过用浓盐酸或浓硫酸调节反应体系呈现不同的pH值，分别回收过量的4-羟基苯甲醚和产品2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸。整个反应是在水相中进行，反应温度为80～150℃，反应时间需要4～10h。但是该方法反应温度高、时间长、得率低，产品纯度低，因此生产成本高。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的缺点，提供一种总收率90％以上，纯度可达99.5％以上、条件温和、工艺简单、成本低，适合大规模工业化生产的相转移法合成2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸的工业化方法。
本发明一种2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸的化合物结构如式(Ⅰ)
是由原料对羟基苯甲醚如式(Ⅱ)与2-氯丙酸如式(Ⅲ)在相转移催化剂作用下，利用水相——有机相相转移方法合成。
反应式如下：
近年来，相转移催化在化学合成中应用的越来越广泛，中国发明专利CN1296157A报道了一种利用相转移催化生产2，6-双[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧]苯甲酸钠的合成方法，具有操作简便，反应收率高等优点。利用对羟基苯甲醚和2-氯丙酸合成2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸的反应是一个可逆反应，在反应过程中2-氯丙酸易发生副反应生产副产物，所以通常加入量很高，以促进对羟基苯甲醚的完全转化，产品收率低。2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸在***等有机溶剂中的溶解度远高于水。本发明利用此特性，在反应过程中加入有机相和相转移催化剂，及时将反应产物2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸转入有机相，以保证水相中合成反应向2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸方向快速进行。该方法在简化产物分离提取操作的同时，提高产品收率，降低了生产成本。目前还没利用相转移催化化学合成2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸的方法报道。
本发明的目的通过如下技术方案实现：
一种相转移法合成2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸的工业化方法，包括如下步骤：
(1)将对羟基苯甲醚、氢氧化钠、相转移催化剂、水按质量比为1∶(1～3)∶(0.2～0.4)∶(15～20)的比例搅拌混合，搅拌转速100～200r/min，常温常压反应10～20min，将对羟基苯甲醚转化对甲氧基苯酚钠，得到混合料液A；所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵；链状聚乙二醇二烷基醚、吡啶、三丁胺或环糊精；
(2)在混合料液A中加入2-氯丙酸和有机相，2-氯丙酸加入质量为对羟基苯甲醚质量的1～3倍，水相和有机相的体积比为1∶(0.8～1.2)；将反应温度升高至40～60℃，反应压力2～3MPa，搅拌转速为60～120r/min，反应0.5～1.5h，得到产物2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸；所述的有机相为***、石油醚、丙酮、四氯化碳、苯、2-氯乙烷或异丙醇；所述的有机相为***、石油醚、丙酮、四氯化碳、苯、2-氯乙烷或异丙醇中的一种；
(3)反应后的反应液用HCl溶液或硫酸溶液调成酸性，静置使水相和有机相分离，水相中的2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸钠转化为羧酸形式，进入有机相，分离收集有机相；
(4)有机相分离液蒸发去除溶剂，冷却后，经过酸碱重结晶，得到2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸产品。
为进一步实现本发明目的，所述的有机相优选为***、丙酮、四氯化碳、苯或异丙醇。
所述的相转移催化剂优选为四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、吡啶、三丁胺或环糊精。
所述的HCl溶液质量浓度优选为10～30％。
所述的酸碱重结晶为1～3次，酸碱重结晶的工艺条件为：有机相提取液蒸发去除溶剂后得到的固体加入NaOH水溶液，调节溶液pH至8～10，使其完全溶解；然后再加入HCl，调节其pH至1～3，静置，有白色片状结晶析出，此过程为酸碱重结晶一次；根据重结晶的次数重复上述操作，最终分离结晶，干燥得到终产品。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1.提高转化效率。对羟基苯甲醚和2-氯丙酸合成2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸的反应是一个可逆反应，反应过程中要通过加大某种反应底物的摩尔浓度，才能保证转化效率，加入有机相后，可以将产物及时从反应体系中转移，不仅提高了化学合成的转化效率，同时省去生产工艺中回收过量反应底物的步骤；
2.降低反应温度。现有生产工艺中反应温度为80～150℃，通过此种生产工艺，反应温度可以降低至40～60℃；
3.缩短反应时间。常规生产工艺中反应时间为4～10h，利用此生产工艺，提高转化效率，反应时间可缩短至0.5～2h。
具体实施方法
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但是实施例并不构成对本发明要求保护范围的限制。有机相为***、石油醚、丙酮、四氯化碳、苯、2-氯乙烷或异丙醇；
实施例1
(1)分别在反应釜中加入对羟基苯甲醚10kg、氢氧化钠11kg、相转移催化剂四丁基溴化铵0.4kg、水150L，在常温常压下搅拌混合，搅拌转速150r/min，反应15min，将对羟基苯甲醚转化对甲氧基苯酚钠，得到混合料液A；
(2)在混合料液A中，加入15kg的2-氯丙酸，150L的***，反应温度40℃，反应压力为3MPa，搅拌转速为150r/min，反应1.5h，得到产物2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸；
(3)反应后的反应液用20％的HCl溶液调成酸性，静置使水相和有机相***分离，水相中的2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸钠转化为2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸进入有机相***，分离收集有机相。
(4)有机相分离液蒸发去除溶剂，冷却后得到的固体加入质量浓度为30％的NaOH水溶液，调节溶液pH至8～10，使其完全溶解，然后再加入质量浓度为30％的HCl溶液，调节其pH至1～2，静置，有白色片状结晶析出，再加入NaOH，调节溶液pH至8～9，使其完全溶解，然后再加入HCl，调节其pH至1～3，静置，有白色片状结晶析出，分离结晶干燥，得到2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸终产品14.38kg。产品的理论收率为15.8g，实际收率为理论收率的91％，产品纯度可达99.5％。
实施例2
(1)分别在反应釜中加入对羟基苯甲醚10kg、氢氧化钠20kg、相转移催化剂环糊精0.6kg、水200L，在常温常压下搅拌混合，搅拌转速200r/min，反应10min，将对羟基苯甲醚转化对甲氧基苯酚钠，得到混合料液A；
(2)在混合料液A中，加入2-氯丙酸15kg，正己烷200L，将反应温度升高至45℃，压力2MPa，搅拌转速为200r/min，反应1h，得到产物2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸；
(3)反应后的反应液用15％的H2SO4溶液调成酸性，静置使水相和有机相正己烷分离，水相中的2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸钠转化为2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸进入有机相，分离收集有机相；
(4)有机相分离液蒸发去除溶剂，冷却后得到的固体加入质量浓度为20％的NaOH水溶液，调节溶液pH至9～10，使其完全溶解，然后再加入质量浓度为10％的HCl溶液，调节其pH至1，静置，有白色片状结晶析出，此为酸碱重结晶一次，重复上述操作，酸碱重结晶3次后，收集结晶干燥，得到2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸终产品14.78kg，产品收率为理论收率的93.5％，产品纯度可达99.7％。
实施例3
(1)分别在反应釜中加入对羟基苯甲醚10kg、氢氧化钠25kg、相转移催化剂环糊精0.8kg、水150L，在常温常压下搅拌混合，搅拌转速200r/min，反应10min，将对羟基苯甲醚转化对甲氧基苯酚钠，得到混合料液A；
(2)在混合料液A中，加入2-氯丙酸20kg，石油醚160L，将反应温度升高至40℃，压力2MPa，搅拌转速为200r/min，反应1h，得到产物2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸；
(3)反应后的反应液用10％的H2SO4溶液调成酸性，静置使水相和有机相石油醚分离，水相中的2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸钠转化为2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸进入有机相，分离收集有机相；
(4)有机相分离液蒸发去除溶剂，冷却后，得到的固体加入质量浓度为25％的NaOH溶液，调节溶液pH至9，使其完全溶解，然后再加入质量浓度为10％的HCl溶液，调节其pH至2，静置，有白色片状结晶析出，收集结晶干燥，得到2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸终产品14.30kg，产品收率为理论收率的90.4％，产品纯度可达99.5％。
实施例4
(1)分别在反应釜中加入对羟基苯甲醚10kg、氢氧化钠20kg、相转移催化剂三丁胺0.6kg、水150L，在常温常压下搅拌混合，搅拌转速200r/min，反应20min，将对羟基苯甲醚转化对甲氧基苯酚钠，得到混合料液A；
(2)在混合料液A中，加入2-氯丙酸15kg，正己烷180L，将反应温度升高至50℃，压力2MPa，将反应温度升高至50℃，搅拌转速为150r/min，反应1.5h，得到产物2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸；
(3)反应后的反应液用30％的HCl溶液调成酸性，静置使水相和有机相分离，水相中的2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸钠转化为2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸进入有机相，分离收集有机相；
(4)有机相分离液蒸发去除溶剂，冷却后得到的固体加入质量浓度为25％的NaOH溶液，调节溶液pH至10，使其完全溶解，然后再加入质量浓度为15％HCl溶液，调节其pH至3，静置，有白色片状结晶析出，再加入质量浓度为25％的NaOH溶液，调节溶液pH至10，使其完全溶解，然后再加入HCl，调节其pH至1～3，静置，有白色片状结晶析出，分离结晶干燥，得到2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸终产品15kg，产品收率为理论收率的94.9％，产品纯度可达99.5％。
Claims (5)
1.一种相转移法合成2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸的工业化方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将对羟基苯甲醚、氢氧化钠、相转移催化剂、水按质量比为1∶(1～3)∶(0.2～0.4)∶(15～20)的比例搅拌混合，搅拌转速100～200r/min，常温常压反应10～20min，将对羟基苯甲醚转化对甲氧基苯酚钠，得到混合料液A；所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵；链状聚乙二醇二烷基醚、吡啶、三丁胺或环糊精；
(2)在混合料液A中加入2-氯丙酸和有机相，2-氯丙酸加入量为对羟基苯甲醚质量的1～3倍，水相和有机相的体积比为1∶(0.8～1.2)；将反应温度升高至40～60℃，反应压力2～3MPa，搅拌转速为60～120r/min，反应0.5～1.5h，得到产物2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸；所述的有机相为***、石油醚、丙酮、四氯化碳、苯、2-氯乙烷或异丙醇；
(3)反应后的反应液用HCl溶液或硫酸溶液调成酸性，静置使水相和有机相分离，水相中的2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸钠转化为羧酸形式，进入有机相，分离收集有机相；
(4)有机相分离液蒸发去除溶剂，冷却后，经过酸碱重结晶，得到2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸产品。
2.根据权利要求1所述的相转移法合成2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸的工业化方法，其特征在于：所述的有机相为***、丙酮、四氯化碳、苯或异丙醇。
3.根据权利要求1所述的相转移法合成2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸的工业化方法，其特征在于：所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、吡啶、三丁胺或环糊精。
4.根据权利要求1所述的相转移法合成2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸的工业化方法，其特征在于：所述的HCl溶液质量浓度为10～30％。
5.根据权利要求1所述的相转移法合成2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸的工业化方法，其特征在于：所述的酸碱重结晶为1～3次，酸碱重结晶的工艺条件为：有机相提取液蒸发去除溶剂后得到的固体加入NaOH水溶液，调节溶液pH至8～10，使其完全溶解；然后再加入HCl，调节其pH至1～3，静置，有白色片状结晶析出，为酸碱重结晶一次；根据重结晶的次数重复上述操作，最终分离结晶，干燥得到终产品。
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