CN102008434B - 复方多烯紫杉醇脂微球注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种复方多烯紫杉醇脂微球注射液和制备方法，它属于药品技术领域。复方多烯紫杉醇脂微球注射液，其特征在于它是由下述原料按重量份数比制备而成，多烯紫杉醇∶鸦胆子油∶中链油∶卵磷脂∶聚乙二醇类表面活性剂∶甘油∶灭菌注射用水＝0.5～5∶30～150∶30～150∶10～30∶10～60∶20～35∶700～950。本发明药物是水包油型脂微球制剂，将主药多烯紫杉醇包裹在水包油微球的鸦胆子油与中链油复合油相中，该脂微球有较小的粒径(低于100nm)，制剂有较好的稳定性。复合油相成分起到协同抗癌作用的同时减轻了注射刺激性反应，以及溶血、过敏等副反应，具有靶向作用，提高了药效。
Description
技术领域
本发明涉及一种复方多烯紫杉醇脂微球注射液和制备方法，该制剂具有良好的抗癌作用，属药品技术领域。
背景技术
多烯紫杉醇是紫杉醇的衍生物，又称为多西他赛，英文名为Docetaxel，化学名为{2aR-[2aα，4β，4aβ，6β，9α(αR*，βs*)，11α，12α，12aα，12bα]}-β-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}-α-羰基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4，6，11-三羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸五烯并[3，4]苯并[1，2-b]氧杂丁环-9-基]酯。紫杉醇类物质具有独特的抗癌作用机制，通过诱导和促进微管蛋白聚合、装配及稳定微管作用，阻止肿瘤细胞生长，对卵巢癌、乳腺癌、头颈部癌、非小细胞性肺癌及***癌疗效显著。自1993年在美国上市以来，迅速为临床接受，成为目前也是历史上全世界范围内最为畅销的抗肿瘤药物。紫杉醇类化学成分几乎不溶于水，为此，自80年代起，人们即致力于改善其水溶性，通过结构改造制备紫杉醇的水溶性前体药物，并使其在生理条件下能够释放以达到抗癌的目的，但这些前体药物因稳定性不够，一直未能商品化。所以，目前临床用制剂，如Taxolx(美国)、Anzatxg(澳大利亚)以及国产的紫素、泰素等，均为紫杉醇的聚氧乙烯蓖麻油(Cemophor EL)-无水乙醇(50∶50)油溶液。处方中的Cemophor EL对紫杉醇有良好的增溶作用，但会引起体内组胺释放，发生过敏反应，并且会与常用的聚氯乙烯塑料输液器相互作用，浸提出其中的增塑剂邻苯二甲酸类物质(DEHP)，引起毒性。所以，必须改用玻璃或聚乙烯输液器，预服抗组胺药并加强监控，有诸多不便。为此，寻找新的增溶***或增溶方法，制备不含Cemophor EL的静脉注射剂，成为紫杉醇制剂研究中的一个热点。多烯紫杉醇疗效及安全性均较紫杉醇有较大的提高，但是仍然难溶于水，注射剂采用吐温-80和乙醇助溶，制剂存在的隐患较大，容易出现过敏、溶血现象，临床副反应较大。
多烯紫杉醇属于细胞毒药，对人体免疫***具有较大的伤害性，由此带来很多临床安全性问题。因此，在提高多烯紫杉醇疗效的同时，如何保护人体免疫***，增加药物疗效，降低药物毒性成为医学药学界研究热点。以往在中国抗癌临床治疗过程中，有许多中西医治疗相结合，对癌症成功治愈的例子。这种治疗的方法主要是采用细胞毒药与中药相结合，利用中药提高人体免疫，辅助抗癌的作用，达到提高抗癌药物疗效，并降低毒性目的。另外，现在医学研究发现，一些化学成分和天然产物具有提高癌细胞对化疗细胞毒药物敏感性作用，可以提高抗癌药药效。因此，如果能够发现同紫杉醇与多烯紫杉醇具有协同抗癌作用的、同时降低毒性的药物，将有助于紫杉醇和多烯紫杉醇的应用。
目前有关紫杉醇类药物的注射制剂文献及专利报道较多，其中包括很多与本专利关联的乳剂和脂质体文献、专利。如中国专利03134714.2一种新的紫杉醇静脉注射用制剂描述了紫杉醇乳剂的处方及制备方法，但该技术使用了蓖麻油、吐温等表面活性剂，由于采用了蓖麻油助溶方案，有较大的毒副作用，同时没有与降低毒性、增效相关的技术内容。中国专利200510084055.6一种含有多烯紫杉醇的脂肪乳剂和制备方法描述了多烯紫杉醇乳剂制备方法，该专利在其乳剂制备方法中直接将多烯紫杉醇溶于油相中，从以往的技术得知，多烯紫杉醇在专利中所列的油，如大豆油、麻油、棉籽油等中溶解度较小，如大豆油仅溶解0.1mg/mL等等，因此，油中的药物可能处于从乳剂中析出状态，将对临床用药构成安全影响，另外，该专利未涉及与其他活性成分共用以提高药效、降低毒性的技术内容。世界专利WO2005065676与WO2005065677，即名称为含有溶解或分散多烯紫杉醇脂肪乳剂专利，描述了以溶解或分散状态溶于油中的紫杉醇和多烯紫杉醇的脂肪乳剂的制备方法，该专利公开了将多烯紫杉醇部分溶于和分散在油中，在乳化剂作用下，进而制备成脂肪乳剂的技术，所使用的油为大豆油、麻油、棉籽油等，该专利也存在上述问题，同时也未涉及到与其它活性成分共同用药的技术内容。
文献Journal ofControlled Release 58(1999)271-278中Pei Kan报道了采用三丁酸甘油酯和三辛酸甘油酯作为油相，在乳化剂磷脂和吐温-80的作用下，制备紫杉醇脂肪乳剂，浓度可达0.75mg/mL取得较好的效果，但该技术需要加入表面活性剂吐温-80，可能会因此产生过敏、溶血现象，该文献也未涉及与其他活性成分共同用药的技术内容，该文献中给出了紫杉醇在大豆油中仅溶0.18mg/ml，在棉籽油溶0.23mg/ml的数据。中国专利200410068134.3一种紫杉醇静脉注射用乳剂及制备方法描述了紫杉醇乳剂的制备方法，该专利直接将紫杉醇溶于植物油中，由于紫杉醇在油中较溶解度较低，紫杉醇应该大多悬浮在油中，且制备成乳剂后，临床稀释后药物极易析出，存在用药安全隐患，同样该专利未涉及联合用药的技术。中国专利200810304857.7复方紫杉醇与鸦胆子油采用鸭胆子油与乙醇为油相，含有有机溶媒，有一定毒性。中国专利200610045752.5描述了复方紫杉醇及衍生物多烯紫杉醇脂肪乳剂及制备方法，该专利通过符合油相方法，提高了紫杉醇在油相的溶解度，并且强调了抗癌鸦胆子油提高免疫力作用，增效减毒的作用，但乳剂属于属于亚微乳范围，粒径在150-1000nm范围。上述采用脂肪乳剂方法都不可避免采用热压灭菌的最终灭菌方式，由于多烯紫杉醇在热压灭菌后药物降解严重，制剂含量下降，因此这些技术很多都存在主药多烯紫杉醇或其制剂不稳定的缺点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种复方多烯紫杉醇脂微球注射液，它可以达到小粒径100nm以下的效果，物理稳定性更好，载药不易泄漏，可以过滤除菌，解决了由于热压灭菌引起制剂中药物含量下降的问题。
本发明人在前述专利200610045752.5中，详细描述了复方紫杉醇及衍生物多烯紫杉醇脂肪乳剂和制备工艺，紫杉醇或多烯紫杉醇在与鸦胆子油等抗癌植物油的协同作用下，抗癌效果得到了加强，同时，复合油相使紫杉醇及多烯紫杉醇溶解度得到了提高，其中叙述了鸦胆子油同大豆油组成复合油相后的效果。本发明在前述专利752基础上，继续以多烯紫杉醇与抗癌鸦胆子油组成复方，但油相以鸦胆子油同中链油(简称MCT)复合，乳化剂以卵磷脂与聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(solutol HS15，简称HS15)或聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(简称TPGS)复合，可以达到更小粒径100nm以下的效果，物理稳定性更好，载药不易泄漏的优点，可以过滤除菌，解决了由于热压灭菌引起制剂中药物含量下降的问题。
本发明研究发现，抗癌鸦胆子油如鸦胆子油主要以长链脂肪酸油酸为主，与中链油MCT复配后，既增加了多烯紫杉醇在油相中溶解度即提高了载药量又因为大量油酸的存在大大提高了制剂的物理稳定性，使临床应用的安全性进一步提高。卵磷脂与聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯或聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(简称TPGS)复配后，可以提高制剂的电位，降低粒径至100nm以下，达到纳米乳的效果(热力学稳定体系)。更为主要的是由于聚乙二醇类表面活性剂即聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯或聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(简称TPGS)的引入，避免了药物在血中快速被清除，能进一步增强药物的靶向效果。临床方面，复方乳剂鸦胆子油同多烯紫杉醇具有协同抗癌作用。
为了解决上述技术问题，本发明是通过如下技术方案实现的。
复方多烯紫杉醇脂微球注射液，它是由下述原料按重量份数比制备而成，多烯紫杉醇∶鸦胆子油∶中链油∶卵磷脂∶聚乙二醇类表面活性剂∶甘油∶灭菌注射用水＝0.5～5∶30～150∶30～150∶10～30∶10～60∶20～35∶700～950。
所述复方多烯紫杉醇脂微球注射液是由下述原料按优选重量份数比制备而成，多烯紫杉醇∶鸦胆子油∶中链油∶卵磷脂∶聚乙二醇类表面活性剂∶甘油∶灭菌注射用水＝1.0～2.0∶50～100∶50～100∶15～20∶15～20∶20～30∶700～950。
所述的卵磷脂是大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。
所述的中链油是中碳链甘油三酸酯。
所述的聚乙二醇类表面活性剂是聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(solutolHS15，简称HS15)或聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(简称TPGS)或者它们的混合物
所述复方多烯紫杉醇脂微球注射液的制备方法，按上述重量比分别取鸦胆子油、中链油、聚乙二醇类表面活性剂、卵磷脂使混溶，形成复合油相；按上述重量比取多烯紫杉醇加入至上述复合油相中，加热溶解；按上述重量比取甘油和55-65℃灭菌注射用水，向上述复合油相加入灭菌注射用水及按上述重量比所取的甘油，高速剪切均质2～5分钟，形成初乳；然后，使用高压均质机，在20～100MPa的压力下，通N2保护，经过4～6次循环，形成均一的脂微球，制备好的脂微球首先使用0.35-0.55μm的微孔滤膜加压过滤，再使用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，分装后100℃流通蒸汽辅助灭菌20-40分钟。
本发明紫杉醇脂肪乳剂的含量测定方法主要采用高效液相色谱法，方法是取复方多烯紫杉醇脂微球注射液适量，无水乙醇破乳并定容至适量浓度后作为供试品溶液，进样10μl，色谱条件：C 18柱，流动相乙腈∶甲醇∶水＝26∶45∶29(体积比)，检测波长232nm，外标法计算含量。
本发明多烯紫杉醇脂微球粒径测定方法，取本品0.1ml，加纯化水(预先用孔径为0.22μml滤膜过滤)稀释成5000倍，混匀，做为供试液，采用马尔文Nano-ZS 90粒度测定仪测定。
本发明的优点和效果如下：
多烯紫杉醇难溶于水，临床非肠道给药困难，针对这种情况，本发明提供了一种将多烯紫杉醇载入脂微球的技术，这种技术采用中链油与鸦胆子油复配成油相，卵磷脂与聚乙二醇类表面活性剂组成乳化剂，可以达到纳米级脂微球的效果，微球稳定性提高。改变多烯紫杉醇的体内分布，使主药在血中的循环时间增加，提高了靶组织中的药物分布，利用抗癌鸦胆子油增加癌细胞对多烯紫杉醇敏感性，提高抗癌效果，采用对紫杉醇和多烯紫杉醇溶解度较大的中链油与抗癌鸦胆子油混合，形成复合油相，使药物的溶解度提高，增加制剂的载药量，更方便于临床应用。油相和水相制备后，在天然卵磷酯和乳化剂聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯或聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯共同作用下，使用甘油或其它等渗调节剂(糖醇类)调节渗透压，可以制备形成粒径在100nm以下的脂微球制剂。多烯紫杉醇溶解于水包油脂微球的油相中，水相中不含有多烯紫杉醇及其他抗癌油相成分，临床稀释后避免了制剂包封率下降导致药物析出，进一步提高了工艺稳定性，这区别于以往的技术。微球中药物可以从油相中缓慢释放出药物，具有缓释和靶向作用。该制剂不含有毒助溶成分，如吐温-80、蓖麻油等，溶血、过敏及血管刺激性等副反应将减轻；同时，由于外水相中不含多烯紫杉醇成分，将有效降低由于药物引起的静脉炎，过敏的可能性，增强患者的顺应性。另外，脂微球由于靶向性作用，可降低外靶区的药物浓度，减少全身副反应的发生，提高了病人的生存质量。
本发明的制备方法不采用剧烈的热压灭菌法，使过滤除菌成为可能，避免了多烯紫杉醇因热压灭菌引起的药物含量下降，提高多烯紫杉醇制备工艺的稳定性。
本发明的复合油相除了具有溶解紫杉醇及衍生物多烯紫杉醇作用以外，兼具提高免疫、生白及抗癌作用，可以逆转癌细胞耐药性，因而具有增效作用，同主药组成复方制剂，共同发挥抗癌作用，与单独用药相比，提高了抗癌疗效的同时，降低了紫杉醇类药物的毒副反应。
表1.多烯紫杉醇在不同油相中溶解度
从上表可以看出多烯紫杉醇在本专利油相中具有更高的溶解度，从而保证药品成分***漏。
表2.本发明与前述专利200610045752.5微球粒径比较
附图说明
图1多烯紫杉醇(DOC)在不同组织中的分布
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步详细说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
实施例1：
本发明复方多烯紫杉醇脂微球注射液是由下述原料按重量份数比制备而成，多烯紫杉醇∶鸦胆子油∶中链油∶蛋黄卵磷酯∶聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯∶甘油∶灭菌注射用水＝0.5∶30∶30∶10∶10∶20∶700。
将10g精制蛋黄卵磷酯(德国Lipoid公司)与10g的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯分散到30g注射级鸦胆子油与30g中链油组成的复合油相中，按上述重量比精密称取多烯紫杉醇0.5g加入到上述油相中，使溶解，加入700g约55-65℃灭菌注射用水和20g甘油，以20000rpm，均质5分钟，形成初乳，将初乳加入到高压均质机(意大利Niro-Soavi)中，通N2保护，初始压力为20～30MPa，循环2分钟，然后升至80～100Mpa，循环6次，形成均一的脂微球，放出均质乳；在百级净化车间中，采用微孔滤膜设备，过0.35-0.55μm滤膜，过0.22μm滤膜除菌，分装，100℃流通蒸汽30分钟辅助灭菌既得本发明产品。经检测，含多烯紫杉醇0.45mg/mL，平均粒径85nm。其中胆子油是植物鸦胆子的种子油。
实施例2：
本发明复方多烯紫杉醇脂微球注射液是由下述原料按重量份数比制备而成，多烯紫杉醇∶鸦胆子油∶中链油∶大豆卵磷脂∶聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯∶甘油∶灭菌注射用水＝5∶150∶150∶30∶60∶35∶950。
将30g精制大豆卵磷脂(德国Lipoid公司)与60g的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯分散到150g注射级鸦胆子油与150g中链油组成的复合油相中按上述重量比精密称取多烯紫杉醇5g加入到上述油相中，使溶解，加入950g约60℃灭菌注射用水和35g甘油，以20000rpm，均质2-4分钟，形成初乳，将初乳加入到高压均质机(意大利Niro-Soavi)中，通N2保护，初始压力为30～40MPa，循环2分钟，然后升至60～90Mpa，循环4或5次，形成均一的脂微球，放出均质乳；在百级净化车间中，采用微孔滤膜设备，过0.45μm滤膜，过0.22μm滤膜除菌，分装，100℃流通蒸汽40分钟辅助灭菌既得本发明产品。
经液相色谱测定，含多烯紫杉醇3.8mg/mL，平均粒径80nm。
实施例3：
本发明复方多烯紫杉醇脂微球注射液是由下述原料按重量份数比制备而成，多烯紫杉醇∶鸦胆子油∶中链油∶卵磷脂∶聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯∶聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯∶甘油∶灭菌注射用水＝2∶50∶50∶15∶7∶8∶20∶800。
其制备方法如下：
将15g卵磷脂(德国lipoid公司)与7g的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯和8g的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯：分散到50g注射级鸦胆子油与50中链油组成的复合油相中按上述重量比精密称取多烯紫杉醇2g加入到上述油相中，使溶解，加入800g约60℃灭菌注射用水和20g甘油，以20000rpm，均质2-4分钟，形成初乳，将初乳加入到高压均质机(意大利Niro-S oavi)中，通N2保护，初始压力为30～40MPa，循环2分钟，然后升至60～90Mpa，循环4或5次，形成均一的脂微球，放出均质乳；在百级净化车间中，采用微孔滤膜设备，过0.45μm滤膜，过0.22μm滤膜除菌，分装，100℃流通蒸汽40分钟辅助灭菌既得本发明产品。
经液相色谱测定，含多烯紫杉醇2mg/mL，粒径100nm乳粒大于90％。
实施例4：
本发明复方多烯紫杉醇脂微球注射液是由下述原料按重量份数比制备而成，多烯紫杉醇∶鸦胆子油∶中链油∶蛋黄卵磷脂∶聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯∶甘油∶灭菌注射用水＝1∶50∶50∶15∶15∶25∶900。
其制备方法同实施例1。
经液相色谱测定，含紫杉醇0.7mg/mL，粒径67nm乳粒大于90％。
实施例5：
本发明复方多烯紫杉醇脂微球注射液是由下述原料按重量份数比制备而成，多烯紫杉醇∶鸦胆子油∶中链油∶大豆卵磷脂∶聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯∶聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯∶甘油∶灭菌注射用水＝2∶100∶100∶20∶5∶15∶25∶700。
其制备方法同实施例1。
经液相色谱测定，含多烯紫杉醇1.9mg/ml，粒径92nm乳粒大于90％。
实施例6：
本发明复方多烯紫杉醇脂微球注射液是由下述原料按重量份数比制备而成，多烯紫杉醇∶鸦胆子油∶中链油∶蛋黄卵磷脂∶聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯∶甘油∶灭菌注射用水＝2∶50∶50∶15∶15∶25∶800。
其制备方法同实施例1。
经液相色谱测定，含多烯紫杉醇2.0mg/mL，粒径105nm乳粒大于90％。
实施例7：
本发明复方多烯紫杉醇脂微球注射液是由下述原料按重量份数比制备而成，多烯紫杉醇∶鸦胆子油∶中链油∶大豆卵磷脂∶聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯∶甘油∶灭菌注射用水＝2∶75∶75∶15∶15∶25∶900。
其制备方法同实施例1。经液相色谱测定，含多烯紫杉醇1.47mg/mL，粒径60nm乳粒大于90％。
实施例8：
本发明复方多烯紫杉醇脂微球注射液是由下述原料按重量份数比制备而成，多烯紫杉醇∶鸦胆子油∶中链油∶蛋黄卵磷脂∶聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯∶甘油∶灭菌注射用水＝3∶60∶60∶20∶20∶27∶900。
其制备方法同实施例1。经液相色谱测定，含多烯紫杉醇2.47mg/mL，粒径40nm乳粒大于90％。
实施例9：
本发明复方多烯紫杉醇脂微球注射液是由下述原料按重量份数比制备而成，多烯紫杉醇∶鸦胆子油∶中链油∶蛋黄卵磷脂∶聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯∶甘油∶灭菌注射用水＝3∶50∶50∶20∶15∶27∶900。
其制备方法同实施例1。经液相色谱测定，含多烯紫杉醇2.6mg/mL，平均粒径为96nm。
实施例10：
本发明复方多烯紫杉醇脂微球注射液是由下述原料按重量份数比制备而成，多烯紫杉醇∶鸦胆子油∶中链油∶蛋黄卵磷脂∶聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯∶聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯∶甘油∶灭菌注射用水＝2∶70∶70∶20∶15∶15∶27∶900。
其制备方法同实施例1。经液相色谱测定，含多烯紫杉醇1.7mg/mL，粒径60nm乳粒大于90％。
实施例11：
复方多烯紫杉醇脂微球对小鼠肉瘤S180的生长抑制作用
取体重18g～22g的昆明种小白鼠50只，每组10只，分别为空白对照组(control)给予生理盐水、多烯紫杉醇注射液组(S-DOC)、多烯紫杉醇脂微球组(E-DOC)(按实施例3方法制得)、多烯紫杉醇脂肪乳组(专利752，E-752)、阳性对照药环磷酰胺注射液(S-CL)组，给药途径均为尾静脉注射。取无菌吸取接种8-10天的肉瘤S180传代小鼠腹水，用生理盐水稀释成5×106/mL的瘤细胞悬液，每只小鼠右前肢腋窝皮下接种0.2mL。各组动物于接种后1、3、5d分别给予相应剂量药物。每天观察小鼠的精神、活动状况。第14天处死各组小鼠，称体重，剥取瘤块并称瘤重，计算肿瘤抑制率。
抑瘤率I(％)＝(1-给药组平均瘤重/对照组平均瘤重)×100％
表3.复方多烯紫杉醇脂微球对小鼠移植性S180肉瘤生长的影(x±s)
*P＜0.05，**P＜0.01
各给药组对小鼠肉瘤S180的生长均有明显的抑制作用，但乳剂及脂微球组的肿瘤抑制率显著高于注射液组，单独比较乳剂及脂微球组，后者的效果要优于前者。
实施例12：
按本发明实施例4制备的复方多烯紫杉醇脂微球制剂刺激性试验：
1、选成年健康家兔24只，雌雄兼用，体重2.0～2.5kg，随机分组，第一组给生理盐水，第二组为市售多烯紫杉醇注射液，第三组为复方多烯紫杉醇脂微球制剂。经耳缘静脉给药，20mL/只，1mL/分恒速推入，给药后两小时处死动物，取注射部位，10％***液固定，石腊包埋，H.E.染色，普通显微镜下观察注射部位血管，毛细血管对药物的反应。
2、选成年家兔24只，雌雄兼用，体重2.0～2.5kg，随机分组，第一组为生理盐水，第二组为市售多烯紫杉醇注射液，第三组为复方多烯紫杉醇脂微球制剂。每日经耳缘静脉给药一次，20mL/只，1mL/分恒速推入，连续给药一周，第七天给药后2小时处死动物，取注射部位，10％***液固定，石腊包埋，H.E.染色，普通显微镜观察注射部位血管，毛细血管对药物的反应。
结果，复方多烯紫杉醇脂微球制剂8例中有1例嗜中性白细胞向血管壁附着及浸润，而市售多烯紫杉醇注射液8例中有4例嗜中性白细胞向血管壁附着及浸润，两者均有不同程度的间质浮肿。
市售多烯紫杉醇注射液8例中有5例都存在混合血栓。复方多烯紫杉醇脂微球制剂8例中只有1例较轻微透明血栓。二者均有不同程度的静脉内皮肿胀、毛细管周围炎性反应，但复方多烯紫杉醇脂微球制剂显著轻于市售多烯紫杉醇注射液。
实施例13：
药代动力学及组织分布实验
取健康昆明种小鼠99只，随机分成3组(n＝3)；DOC-市售注射溶液组(DOC-S)，按752专利实施例乳剂组(DOC-E1，平均粒径200nm)，本专利脂微球E2组(DOC-E2，平均粒径92nm)(按本发明实施例5)备的复方多烯紫杉醇脂微球)。小鼠于实验前禁食过夜，均按50mg/kg，分别于给药后0，1min，5min，15min，30min，1h，1.5h，2h，8，12，24h眼眶静脉取血约0.5mL置于涂有肝素的1.5mL离心管中，离心取血浆，沉淀蛋白，提取药物，以乙腈-甲醇-水为流动相，液相法检测血浆中药物，外标法计算药物浓度。
采用药动学软件(DAS2.0，孙瑞元等主编)，利用非隔室模型计算药动学参数。
表4.注射液及不同粒径乳剂经尾静脉注射后血浆中药物的药代动力学参数(n＝3)
由药代动力学参数可知，与溶液型相比较，乳剂组与脂微球组的半衰期均有所增加，但脂微球组更为明显，AUC数据表明，粒径减小(100nm以下)有利于减缓药物在血中的清除，增加了药物在血中的循环时间，因此脂微球组的MRT与V最大，而CL最小。
组织分布实验
给药方案同药代动力学，眼眶取血后处死小鼠，取出心，肝，脾，肺，肾，脑，用生理盐水洗净，滤纸吸干，称重后-20℃冷冻，待匀浆。处理组织，沉淀蛋白提取药物，液相法检测药物峰面积，根据标准曲线计算各时间点组织内的药物浓度，并进一步折算成每克组织内所含的药物量，结果见图1。
由组织分布结果可知，乳剂组改变了药物在体内各组织的分布。与溶液剂相比，小鼠静脉注射乳剂后，药物在肝，脾，肺中的分布明显增加，在心，肾中分布减小，但脂微球组在肺中的分布明显有所提高，说明粒径减小，药物的清除率降低，延长了药物在血中的循环时间，因此也增加了在靶器官(肺)中的分布。
Claims (4)
1.复方多烯紫杉醇脂微球注射液，其特征在于它是由下述原料按重量份数比制备而成，多烯紫杉醇∶鸦胆子油∶中链油∶卵磷脂∶聚乙二醇类表面活性剂∶甘油∶灭菌注射用水＝0.5～5∶30～150∶30～150∶10～30∶10～60∶20～35∶700～950；所述的聚乙二醇类表面活性剂是聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯或聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯，或者它们的混合物。
2.根据权利要求1所述的复方多烯紫杉醇脂微球注射液，其特征在于它是由下述原料按重量份数比制备而成，多烯紫杉醇∶鸦胆子油∶中链油∶卵磷脂∶聚乙二醇类表面活性剂∶甘油∶灭菌注射用水＝1.0～2.0∶50～100∶50～100∶15～20∶15～20∶20～30∶700～950。
3.根据权利要求1或2所述的复方多烯紫杉醇脂微球注射液，其特征在于所述的卵磷脂是大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。
4.一种权利要求1所述的复方多烯紫杉醇脂微球注射液的制备方法，其特征在于按上述重量比分别取鸦胆子油、中链油、聚乙二醇类表面活性剂、卵磷脂使混溶，形成复合油相；按上述重量比取多烯紫杉醇加入至上述复合油相中，加热溶解；按上述重量比取甘油和55-65℃灭菌注射用水，向上述复合油相加入灭菌注射用水及按上述重量比所取的甘油，高速剪切均质2～5分钟，形成初乳；然后，使用高压均质机，在20～100MPa的压力下，通N2保护，经过4～6次循环，形成均一的脂微球，制备好的脂微球首先使用0.35-0.55μm的微孔滤膜加压过滤，再使用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，分装后100℃流通蒸汽辅助灭菌20-40分钟。
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