CN102002009B - 一种5-甲基异恶唑-4-甲酰氯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及5-甲基异恶唑-4-甲酰氯的制备方法，以5-甲基异恶唑-4-甲酸为起始原料，与氯代试剂双光气或三光气在有机胺催化剂的作用下反应，制得5-甲基异恶唑-4-甲酰氯。该制备方法工艺简单、生产安全可靠、反应收率高、生产成本低、基本无三废产生，且产品纯度高、杂质少，非常适合工业化生产。本发明制备的5-甲基异恶唑-4-甲酰氯作为中间体用于制备高纯来氟米特。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及来氟米特的一种关键中间体5-甲基异恶唑-4-甲酰氯的制备方法，以及制备高纯来氟米特的方法。
发明背景
来氟米特，化合物名为N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰胺，结构式如式I所示，是一种具有抗增殖活性的免疫调节剂，用于治疗类风湿性关节炎，有助于改善关节疼痛等类风湿症状。
现有技术中有多篇文献均公开了利用5-甲基异恶唑-4-甲酸与二氯亚砜反应，经过分馏纯化得到中间体5-甲基异恶唑-4-甲酰氯，该中间体通过与对三氟甲基苯胺反应得到来氟米特的方法。比如WO03042193A1中公开了将5-甲基异恶唑-4-甲酸与重蒸的二氯亚砜混合，加入无水甲苯，在氮气保护条件下回流反应。反应完成后，将得到的棕色溶液在85-90℃温度下分馏，得到约8-10ml淡黄色油状物。在氮气保护条件下，将得到的淡黄色油状物与对三氟甲基苯胺混合，用无水甲苯稀释，降温至0-4℃，向体系中滴加三乙胺，滴加完成后，室温反应过夜。将产生的固体滤除，甲苯洗涤滤饼。母液用6MHCl洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去甲苯，得到淡黄色固体；用甲苯重结晶后可得含量为99.8％的来氟米特。其反应路线如下图所示：
在WO0160363A1中公开了与上述相似的5-甲基异恶唑-4-甲酰氯的合成方法，但是在来氟米特合成步骤中，反应体系由有机相改为水相反应，降低成本，简化操作。
现有技术的方法均采用了氯化亚砜作为氯代试剂制备关键中间体5-甲基异恶唑-4-甲酰氯。氯化亚砜作为氯代试剂的反应经典，也较完全；但氯化亚砜对设备的腐蚀较为严重，工业尾气中含有大量窒息性的二氧化硫，属于国家环保严格控制的气体之一，三废处理困难。而且，氯化亚砜的运输和使用受到严格控制，对反应设备密封性要求很高，投资也较大，生产操作安全性差。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的不足，提供一种工艺简单、生产安全可靠、反应收率高、生产成本低、基本无三废产生、适合于工业化生产的5-甲基异恶唑-4-甲酰氯的制备方法，以及用此方法制备的5-甲基异恶唑-4-甲酰氯用于制备高纯来氟米特的方法。
本发明的技术方案如下：
本发明以5-甲基异恶唑-4-甲酸为起始原料，与氯代试剂在有机胺催化剂的作用下反应，制得5-甲基异恶唑-4-甲酰氯(中间体)，其中，所述氯代试剂是双光气或三光气。
将该中间体5-甲基异恶唑-4-甲酰氯与对三氟甲基苯胺在水相体系中反应得到来氟米特粗品，将来氟米特粗品用乙醇与非水溶性有机溶剂的混合溶剂重结晶得到高纯度的来氟米特。反应路线如下：
术语说明：
双光气，化学名氯甲酸三氯甲酯；
三光气，化学名二(三氯甲基)碳酸酯。
更加详细的制备方法说明如下：
一种5-甲基异恶唑-4-甲酰氯的制备方法，步骤如下：
(1)氯代试剂用有机溶剂I溶解，制成氯代试剂溶液，所述氯代试剂是双光气或三光气；
(2)将5-甲基异恶唑-4-甲酸加入到有机溶剂II中，并加入有机胺催化剂，振摇，固体全部溶清，与步骤(1)制得的氯代试剂溶液混合，于0～60℃搅拌反应1-20h；
(3)反应完成后，抽滤除去不溶物，旋蒸母液，得到油状物5-甲基异恶唑-4-甲酰氯。
本发明上述方法制备的5-甲基异恶唑-4-甲酰氯作为中间体制备高纯来氟米特，继续以下步骤：
(4)将对三氟甲基苯胺在水相体系中溶解，与步骤(3)得到的5-甲基异恶唑-4-甲酰氯于10～50℃保温反应0.5～5h。反应结束后，抽滤，将得到的滤饼用体积比浓度为40-55％的乙醇打浆，抽滤得到固体粉末。室温真空干燥，得到来氟米特粗品；
(5)将步骤(4)得到的来氟米特粗品用乙醇/非水溶性有机溶剂＝(1～3)∶1体积比的混合溶剂重结晶，冰浴析晶后，抽滤得到白色结晶性粉末，即来氟米特纯品。
上述方法中，氯代试剂优选三光气。
上述方法中，反应物投料摩尔比为5-甲基异恶唑-4-甲酸∶三光气∶有机胺＝1∶0.4～3∶0.5～1；优选摩尔比5-甲基异恶唑-4-甲酸∶三光气∶有机胺＝1∶(0.4～0.8)∶(0.8～1)。以双光气作为氯代试剂，其投料量为三光气的1.5倍，其他原料加量不变。
上述方法中，所述的有机胺催化剂选自：三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基甲酰胺或4-二甲氨基吡啶；优选吡啶或三乙胺。有机胺的加量为催化量。
上述步骤(1)中所述的有机溶剂I选自苯、甲苯、正己烷、环己烷、二异丙基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，4-二氧六环之一或组合。其中，优选甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷中之一或组合。有机溶剂I的用量为溶解量。
上述步骤(2)中所述的有机溶剂II选自苯、甲苯、正己烷、环己烷、二异丙基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，4-二氧六环之一或组合。其中，优选甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷中之一或组合。
上述步骤(2)中所述的有机溶剂II的用量为5-甲基异恶唑-4-甲酸2-10倍(体积质量比，单位：毫升比克)；其中优选，有机溶剂II的用量为5-甲基异恶唑-4-甲酸的5-7倍(体积质量比，单位：毫升比克)。
优选的，上述步骤(1)中所述的有机溶剂I与步骤(2)中所述的有机溶剂II是同一种溶剂。
优选的，上述步骤(2)中的反应于15～50℃搅拌反应5-15h；进一步优选的，步骤(2)中的反应于20～35℃搅拌反应10-15h。
上述步骤(3)中反应完成的料液中还可以加入干燥剂进行处理，然后再进行抽滤。所述干燥剂选自：无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水氯化钙、无水碳酸钾、无水碳酸镁、分子筛等。其中，优选干燥剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠。
上述步骤(4)中所述水相体系选自：碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钾水溶液或碳酸钾水溶液；其中优选碳酸氢钠水溶液。
优选的，上述步骤(4)中反应条件是于20～40℃保温反应1～3h。
上述步骤(5)中所述非水溶性有机溶剂选自：正己烷、环己烷、甲苯、氯苯、乙酸乙酯；优选环己烷。
目前，光气由于毒性较大，在实际操作中应用较少。双光气和三光气制备酰氯的方法在现有技术中应用较少，方法尚未成熟；而且，由于在反应中双光气和三光气首先在碳、氮、氧等亲核试剂存在下温和反应分解为光气参与反应，反应复杂，因而副产物多；比如三光气可以发生羰基化、氯化、氯甲酰化反应、环合缩合和某些聚合反应。因其反应的复杂性，双光气和三光气在实际生产中的应用还较少。本发明出乎意料的发现以双光气或三光气代替了传统的氯化亚砜作为酰氯制备的卤代试剂，得到的产品纯度高、杂质少，并在此改进的基础上，发明了相应的高纯度的来氟米特的合成方法。其有益效果体现在：工艺路线先进，工艺条件合理，革除了污染严重的氯化亚砜的使用，从根本上消除了传统工艺安全隐患大、三废难于处理等问题，操作简单安全，反应收率高，生产成本低，基本无三废产生，具有较大的实施价值和社会经济效益。
双光气和三光气分解为光气的反应机理如下：一分子的双光气和三光气可以分别产生二分子和三分子的光气。
本发明与传统工艺相比较，具有生产安全，设备腐蚀性小，操作方便，便于计量，反应周期短，原料易得，反应收率高，三废少且易于处理，产品质量好等优点。而且副产物氯化氢经双塔吸收可制备30％的工业盐酸，是一个较适应于工业化的方法。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明做进一步描述，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1、5-甲基异恶唑-4-甲酰氯的制备
250ml三颈瓶中加入17.5g(0.06mol)三光气，用45ml二氯甲烷溶解，连接干燥装置及酸性气体吸收装置，将15g(0.12mol)5-甲基异恶唑-4-甲酸加入到75ml二氯甲烷中，并加入4.7g(0.06mol)吡啶，振摇，固体全部溶清，加入到三光气溶液中，30℃搅拌反应15h。反应完成后，向反应体系中加入适量无水硫酸镁，搅拌，抽滤，旋蒸母液得到棕黄色油状物17.5g，收率100％。
1HNMR(CDCl3)：δ(ppm)2.73(3H，s，CH3)，8.56(1H，s，CH＝N)
实施例2、5-甲基异恶唑-4-甲酰氯的制备
250ml三颈瓶中加入17.5g(0.06mol)三光气，用45ml甲苯溶解，连接干燥装置及酸性气体吸收装置，冰浴降温。将15g(0.12mol)5-甲基异恶唑-4-甲酸加入到150ml甲苯中，并加入4.7g(0.06mol)吡啶，振摇，固体全部溶清。在冰浴条件下，将5-甲基异恶唑-4-甲酸溶液滴入到三光气溶液中，滴加完毕后，冰浴搅拌反应20h。反应完成后，向反应体系中加入适量无水碳酸钾，搅拌，抽滤，旋蒸母液得到棕黄色油状物13.0g，收率：74.2％。
1HNMR(CDCl3)：δ(ppm)2.73(3H，s，CH3)，8.56(1H，s，CH＝N)。
实施例3、5-甲基异恶唑-4-甲酰氯的制备
250ml三颈瓶中加入17.5g(0.06mol)三光气，用45ml甲苯溶解，连接干燥装置及酸性气体吸收装置，将15g(0.12mol)5-甲基异恶唑-4-甲酸加入到150ml甲苯中，并加入2.3g(0.12mol)吡啶，振摇，固体全部溶清，滴入到三光气溶液中，滴加完毕后，60℃反应5h。反应完成后，向反应体系中加入适量无水硫酸镁，搅拌，抽滤，旋蒸母液得到棕黄色油状物15.5g，收率：88.7％。
1HNMR(CDCl3)：δ(ppm)2.73(3H，s，CH3)，8.56(1H，s，CH＝N)。
实施例4、5-甲基异恶唑-4-甲酰氯的制备
250ml三颈瓶中加入28.5g(0.096mol)三光气，用45ml甲苯溶解，连接干燥装置及酸性气体吸收装置，将15g(0.12mol)5-甲基异恶唑-4-甲酸加入到150ml甲苯中，并加入2.3g(0.12mol)吡啶，振摇，固体全部溶清，滴入到三光气溶液中，滴加完毕后，40℃反应10h。反应完成后，向反应体系中加入适量无水硫酸钠，搅拌，抽滤，旋蒸母液得到棕黄色油状物16.7g，收率：95.5％。
1HNMR(CDCl3)：δ(ppm)2.73(3H，s，CH3)，8.56(1H，s，CH＝N)。
实施例5、5-甲基异恶唑-4-甲酰氯的制备
250ml三颈瓶中加入15g(0.12mol)5-甲基异恶唑-4-甲酸加入，加入150ml甲苯，加热至60℃，固体全部溶清。连接干燥装置及酸性气体吸收装置。将14.3g(0.072mol)双光气，用45ml甲苯溶解。在60℃下，将双光气滴入到5-甲基异恶唑-4-甲酸溶液溶液中，滴加完毕后，保温搅拌5h。反应完成后，旋蒸除去甲苯，分馏，收集80-92℃的馏分，得到淡黄色油状物13.8g，收率：79.0％。
1HNMR(CDCl3)：δ(ppm)2.73(3H，s，CH3)，8.56(1H，s，CH＝N)。
实施例6、来氟米特的制备
250ml三颈瓶中加入10.0g(0.12mol)碳酸氢钠，加入100ml水及19.3g(0.12mol)对三氟甲基苯胺，升温至40℃，固体全部溶清。将上步得到的5-甲基异恶唑-4-甲酰氯17.5g(按17.2g(0.12mol)计)滴加到反应体系中。滴加过程中析出大量固体，滴加完成后保温反应1h。反应结束后，抽滤，将得到的滤饼用40％乙醇打浆，抽滤得到类白色固体粉末。室温真空干燥，得到来氟米特粗品22.5g，收率：69.4％。将来氟米特粗品用50ml乙醇/环己烷＝3∶1的混合溶剂重结晶，冰浴析晶后，抽滤得到白色结晶性粉末19.2g(熔点：166.2-166.8℃，文献值：166.5℃。HPLC分析含量99.9％。
IR(KBr)σ3332，1692，1607，1541，1322cm-1。1HNMR(CDCl3)：δ(ppm)2.77(3H，s，CH3)，7.61(2H，d，A rH)，7.70(2H，d，A rH)，8.48(1H，s，A rNH)。
实施例7、来氟米特的制备
250ml三颈瓶中加入9.2g(0.11mol)碳酸氢钠，加入100ml水及17.7g(0.11mol)对三氟甲基苯胺，升温至50℃，固体全部溶清。将5-甲基异恶唑-4-甲酰氯16.5g(0.11mol)滴加到反应体系中。滴加过程中析出大量固体，滴加完成后保温反应5h。反应结束后，抽滤，将得到的滤饼用40％乙醇打浆，抽滤得到类白色固体粉末。室温真空干燥，得到来氟米特粗品21.4g，收率：72.0％。将来氟米特粗品用50ml乙醇/乙酸乙酯＝1∶1的混合溶剂重结晶，冰浴析晶后，抽滤得到白色结晶性粉末16.1g(熔点：166.2-166.8℃，文献值：166.5℃。HPLC分析含量99.9％。
IR(KBr)σ3332，1692，1607，1541，1322cm-1。1HNMR(CDCl3)：δ(ppm)2.77(3H，s，CH3)，7.61(2H，d，A rH)，7.70(2H，d，A rH)，8.48(1H，s，A rNH)。
实施例8、来氟米特的制备
250ml三颈瓶中加入10.0g(0.10mol)碳酸氢钾，加入100ml水及17.7g(0.10mol)对三氟甲基苯胺，升温至40℃，固体全部溶清。将5-甲基异恶唑-4-甲酰氯15.5g(0.10mol)滴加到反应体系中。滴加过程中析出大量固体，滴加完成后保温反应5h。反应结束后，抽滤，将得到的滤饼用40％乙醇打浆，抽滤得到类白色固体粉末。室温真空干燥，得到来氟米特粗品18.5g，收率：68.5％。将来氟米特粗品用100ml乙醇/环己烷＝1∶1的混合溶剂重结晶，冰浴析晶后，抽滤得到白色结晶性粉末15.7g(熔点：166.2-166.8℃，文献值：166.5℃。HPLC分析含量99.9％。
IR(KBr)σ3332，1692，1607，1541，1322cm-1。1HNMR(CDCl3)：δ(ppm)2.77(3H，s，CH3)，7.61(2H，d，A rH)，7.70(2H，d，A rH)，8.48(1H，s，A rNH)。
以上实施例中所说的文献值出自US4284786。
Claims (4)
1.一种来氟米特的制备方法，以5-甲基异恶唑-4-甲酸为起始原料，与氯代试剂在有机胺催化剂的作用下反应制得5-甲基异恶唑-4-甲酰氯，5-甲基异恶唑-4-甲酰氯用于制备来氟米特；所述氯代试剂为三光气，步骤如下：
（1）氯代试剂用有机溶剂I溶解,制成氯代试剂溶液；
（2）将5-甲基异恶唑-4-甲酸加入到有机溶剂II中，并加入有机胺催化剂，振摇，固体全部溶清,与步骤（1）制得的氯代试剂溶液混合,于20-35℃搅拌反应10-15h；
（3）反应完成后，抽滤除去不溶物，旋蒸母液，得到油状物5-甲基异恶唑-4-甲酰氯；
所述有机胺催化剂为吡啶或三乙胺，所述反应投料摩尔比为5-甲基异恶唑-4-甲酸：三光气：有机胺=1:（0.4-0.8）:（0.8-1）；所述有机溶剂I或有机溶剂II为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷中之一或组合；所述有机溶剂II的用量为5-甲基异恶唑-4-甲酸的5-7倍，体积质量倍，单位：毫升比克；
（4）将对三氟甲基苯胺在水相体系中溶解，滴入步骤（3）得到的5-甲基异恶唑-4-甲酰氯，滴加过程中析出大量固体，滴加完成后于10～40℃保温反应1～3h；反应结束后，抽滤，将得到的滤饼用体积比浓度为40-55%的乙醇打浆，抽滤得到固体粉末；室温真空干燥，得到来氟米特粗品；
（5）将上述步骤（4）得到的来氟米特粗品用乙醇/非水溶性有机溶剂=(1～3):1体积比的混合溶剂重结晶，冰浴析晶后，抽滤得到白色结晶性粉末，即来氟米特纯品。
2.如权利要求1所述的来氟米特的制备方法，其特征在于：所述的氯代试剂为三光气。
3.如权利要求1所述的来氟米特的制备方法，其特征在于：步骤（3）中反应完成的料液中还加入干燥剂进行处理，然后再进行抽滤；所述干燥剂选自：无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水氯化钙、无水碳酸钾、无水碳酸镁或分子筛。
4.如权利要求3所述的来氟米特的制备方法，其特征在于：所述干燥剂是无水硫酸镁或无水硫酸钠。
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