CN102000070B - 用于***的锰卟啉-氯尼达明联合用药物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于***的锰卟啉-氯尼达明联合用药物，包括锰卟啉以及氯尼达明且任选的可以包括一种或多种可药用载体。本申请的发明人做了一系列相关实验研究，实验证明，将不具备抗肿瘤作用的锰卟啉与氯尼达明联合用药后，可以显著提高肿瘤治疗效果，并可以降低其毒性，延长实验动物的存活时间，取得了意想不到的效果。

Description

用于***的锰卟啉-氯尼达明联合用药物

技术领域

本发明涉及用于***的联合用药物，尤其涉及包含有锰卟啉的用于***的联合用药物。

背景技术

近年来我国每年新增肿瘤患者160万-170万人，总数在450万人左右。其发病率和死亡率均呈现上升趋势。国家***发布的《2009年中国卫生统计提要》显示，2008年部分市县前十位疾病死亡专率中，恶性肿瘤居于首位，已成为危害人类健康的头号杀手。

尽管已存在许多抗肿瘤药物，而且有更多的化合物已被发现具有抗肿瘤作用，如二氯乙酸盐和色甘酸钠。但是，大多数抗肿瘤药物由于缺乏理想的选择性，在抑制或杀伤肿瘤细胞的同时，对人体正常组织细胞也具有抑制或损伤作用，因而具有较多的副作用，如蒽环类抗癌抗生素阿霉素的心脏毒性、顺铂加环磷酰胺化疗方案所致骨髓毒性的作用、顺铂治疗卵巢癌或睾丸癌所诱导的神经毒性及其肾毒性等。因此，如何在保持和提高抗肿瘤药物疗效的同时，减小其毒性作用是抗肿瘤药物研发的重点。

金属卟啉是目前正在研发的一类超氧化物歧化酶(SOD)模拟物，其中包括多种锰卟啉，可催化性清除自由基，用于治疗自由基过多引起的疾病。在多种锰卟啉中，锰(III)-5，10，15，20-四-[3-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]苯基]-卟啉氯化物(公开在中国专利CN1450066A中，公开日：2003年10月22日)作为小分子催化性抗氧化剂，可以消除体内过多的氧自由基，预防和治疗由于有害过氧化物的存在而引起的疾病。目前，尚未有将将锰卟啉同抗肿瘤药物联合使用用于***的报道。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了一类用于***的联合用药物。

一种用于***的联合用药物，包括锰卟啉以及色甘酸钠且任选的可以包括一种或多种可药用载体，其中锰卟啉与色甘酸钠的质量配比以1∶1～15为佳。

一种用于***的联合用药物，包括锰卟啉以及二氯乙酸或其药学上可接受的盐且任选的可以包括一种或多种可药用载体，其中锰卟啉与二氯乙酸的质量配比以1∶1～10为佳。

一种用于***的联合用药物，包括锰卟啉以及任一种抗肿瘤药物且任选的可以包括一种或多种可药用载体。

所述抗肿瘤药物为阿霉素或其可药用的盐、氯尼达明或其可药用的盐、铂类抗肿瘤药物中的任一种。

所述铂类抗肿瘤药物为卡铂、双环铂、顺铂、奥沙利铂中的任一种。

所述抗肿瘤药物为除氧氮磷环类药物外的烷化剂。

所述烷化剂为氮芥、卡莫司汀、尼莫司汀、丙卡巴肼、尿嘧啶氮芥、替莫唑胺、苯丙氨酸氮芥中的任一种或其可药用的盐。

上述锰卟啉与阿霉素的质量配比以1∶1～6为佳，锰卟啉与氯尼达明的质量配比以1∶7.5～20为佳，锰卟啉与卡铂的质量配比以1∶2～10为佳，锰卟啉与顺铂的质量配比以1∶1～4为佳，锰卟啉与氮芥的质量配比以1∶0.5～6为佳，锰卟啉与卡莫司汀的质量配比以1∶1～9为佳，锰卟啉与丙卡巴肼的质量配比以1∶5～12为佳，锰卟啉与替莫唑胺的质量配比以1∶22～30为佳。

所述锰卟啉为锰(III)-5，10，15，20-四-[3-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]苯基]-卟啉氯化物。

本发明还公开了锰卟啉在制备与抗肿瘤药物一起给药的***的联合用药物中的用途。

所述锰卟啉的有效治疗剂量为0.1～50mg/Kg体重，优选0.01～5mg/Kg体重。

所述可药用的盐包括酸加成的盐，比如盐酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸等。

所述可药用载体为本领域技术人员所公知和常用的，如丸剂、片剂、胶囊剂等中的填充剂或载体物质，这些物质通常被保健专家认可用于这一目的且作为药剂的非活性成分。

所述联合用药物可以制成任意剂型。

应当理解，本发明所述的联合使用包括以下两种方式∶

一是将锰卟啉及可联合使用的药物分别制成单独的制剂，两种制剂的剂型可以不同，并且可联合使用的药物可以采用其现有剂型。在使用时可以将这两种药物先后使用，也可以同时服用。将两种药物先后使用时，锰卟啉的单独制剂可以首先服用。依次给药时，给予第二种组分时第一种组分应该还未丧失其在体内的有效作用。

二是将上述锰卟啉及可联合使用的药物制成单一的复方制剂，使用时同时服用。

配制药物组合物及使用时，需要产生作用的锰卟啉及可联合用药物的剂量可以改变，且最终由医务人员决定，所考虑的因素包括患者年龄及疾病性质和严重程度。

本申请的发明人做了一系列相关实验研究，实验证明，将锰卟啉与上述可联合使用的药物联合用药，可以提高肿瘤治疗效果，并可以降低其毒性，延长实验动物的存活时间。

锰卟啉本身并没有抗肿瘤的作用，但将其与抗肿瘤药物联合用药后，却可以显著地增强抗肿瘤药物的疗效，并降低其毒副作用，取得了意想不到的效果。

下面通过附图和具体实施方式作详细的说明。

附图说明

图1为体内TUN-EL标记法测定的胰腺癌细胞凋亡率示意图(％，20×)；其中，A NS组胰腺癌细胞凋亡率(4.7±1.5)，B色甘酸钠组胰腺癌细胞凋亡率(10.4±1.8)，C锰卟啉+色甘酸钠组胰腺癌细胞凋亡率(22.1±3.4)。

图2为各组裸大鼠皮下接种人肺癌A549细胞后肿瘤直径变化曲线示意图；

图3为锰卟啉与顺铂联合用药物对肺腺癌小鼠移植瘤肿瘤生长的影响示意图。

具体实施方式

实施例1锰卟啉卡莫司汀复方注射液

配方如下：

锰卟啉           400mg

卡莫司汀         3.5g

聚乙二醇         150ml

注射用水         加至250ml

制成             50支

制备工艺：

西林瓶、胶塞先粗洗，后用经0.45μm微孔滤膜滤过的注射用水精洗至可见异物合格，然后烘干备用。

向配液灌中加入处方量的锰卟啉，聚乙二醇50ml，使其完全溶解，作为溶液1。

在另一配液灌中加入处方量的卡莫司汀，聚乙二醇100ml，使其完全溶解，作为溶液2。

将溶液2合并加入溶液1中，80℃加热10分钟，冷却加注射用水至全量，混匀。

实施例2锰卟啉与色甘酸钠联合用药物对小鼠胰腺癌的治疗作用评价

人胰腺癌MIAPaCa-2细胞悬液调整至每毫升5×10⁶个细胞，0.2ml细胞悬液(含1×10⁶个细胞)接种于30只免疫复合缺陷雌鼠胰腺，1周后随机分为三组，对照组(NS)每天尾静脉注射生理盐水0.2ml，色甘酸钠组每天尾静脉注射色甘酸钠30mg/kg体重，锰卟啉+色甘酸钠组每天尾静脉注射锰卟啉2mg/kg体重，色甘酸钠30mg/kg体重。连续注射3周后处死动物，解剖提取肿瘤，测定肿瘤体积(V＝1/6×π×长×高×宽)。肿瘤组织置于4℃三聚甲醛中固定2-4h，包埋于鸟氨酸胺甲酰基转移酶复合物中，液氮速冻，-80℃冷藏。切成5μm厚的组织切片行CD31免疫组化染色。

增殖细胞核抗原免疫组化法测定胰腺癌细胞增殖情况：肿瘤组织切片用PBS液冲洗，采用过氧化酶标记的链霉卵白素免疫组织化学法。每批染色均设阴性对照(以PBS置换一抗作阴性对照)。光镜下观察结果。每片观察5个高倍视野，统计阳性细胞数所占的百分数。增殖细胞核抗原(PCNA)为颗粒型或弥漫型棕色阳性，定位于癌细胞核内，胞浆一般不着色。部分核***细胞显示整个细胞的阳性反应。

TUNE荧光法测定胰腺癌细胞凋亡率：将对照组及各实验组的肿瘤标本在体积测量后取出，10％***液固定，TUNEL标记检测。凋亡细胞可被dUTP标记，荧光显微镜下呈荧光阳性。分别在至少5个有代表性的100倍视野下计数500个细胞中的凋亡细胞，计算各组凋亡率。

实验数据用平均值±标准差表示，单因素各组间样本均数的多重比较采用单因素方差分析和LSD-t检验。用SPSS10.0软件分析结果。实验结果如下：

肿瘤体积：见表1。LSD-t检验进行组间的多重比较：各治疗组平均肿瘤体积均显著低于NS组(P＜0.05)，锰卟啉+色甘酸钠组平均肿瘤体积显著低于色甘酸钠组(P＜0.05)。

表1锰卟啉与色甘酸钠联合用药物对小鼠胰腺癌的治疗作用评价(n＝10)

^a：与对照组相比P＜0.05；^b：与色甘酸钠组相比P＜0.05。

胰腺癌细胞增殖指数：见表1。胰腺癌细胞增殖指数多组间比较方差分析F＝26.47，P＝0.000。LSD-t检验进行组间的多重比较：各治疗组癌细胞增值指数均明显低于NS组(P＜0.05)；锰卟啉+色甘酸钠组细胞增殖指数显著低于NS组和色甘酸钠组(P＜0.05)。

胰腺癌细胞凋亡率：见表1、图1。细胞凋亡率多组间比较方差分析F：60.22，P＝0.000。LSD-t检验进行组间的多重比较：各治疗组细胞凋亡率显著高于对照组(P＜0.05)；锰卟啉+色甘酸钠组细胞增殖指数显著高于NS组和色甘酸钠组(P＜0.05)。

以上结果提示，色甘酸钠在体内可显著抑制胰腺癌细胞增殖，促进胰腺癌细胞凋亡，从而抑制胰腺癌生长，而锰卟啉与色甘酸钠的联合用药物可以提高色甘酸钠对胰腺癌的抑制作用。

实施例3锰卟啉与二氯乙酸钠联合用药物对大鼠肺癌的治疗作用评价

人肺癌A549细胞悬液调整至每毫升15×10⁶个细胞，取0.2ml(3×10⁶个细胞)左前肢腋窝皮下注射接种于30只雄性成年裸大鼠，接种二周后随机分为三组，对照组(NS)每天尾静脉注射生理盐水0.2ml，二氯乙酸钠组将二氯乙酸钠以0.075g/L溶于喂饲用水中，每天自由摄取)，锰卟啉+二氯乙酸钠组除给予含二氯乙酸钠的喂饲用水外，每天尾静脉注射锰卟啉2mg/kg体重。每周用游标卡尺测量各组动物肿瘤的最大直径至给药后四周，后处死裸大鼠，结果见图2。由数据可知，给药组均可显著逐渐抑制肿瘤的生长，其中锰卟啉+二氯乙酸钠组抑制效果优于二氯乙酸钠组及NS组。

实施例4锰卟啉与阿霉素联合用药物对实体瘤的治疗作用评价

健康昆明种小鼠30只，体重20-24g，雌雄兼用。

瘤细胞接种无菌抽取荷H-22肝癌小鼠第7天腹水，用生理盐水稀释10倍，于受试小鼠右前肢腋窝皮下注射0.2ml。

所有小鼠随机分为3组，每组10只，雌雄各半。对照组(NS)尾静脉注射生理盐水0.2ml；阿霉素组(ADR)，尾静脉注射高剂量阿霉素8mg/kg体重；锰卟啉+ADR组尾静脉注射低剂量ADR 4mg/kg体重，尾静脉注射锰卟啉2mg/kg体重。各组小鼠均于接种瘤细胞后第2天开始实验，NS组和ADR组每周给药2次，连续2周。锰卟啉+ADR组每次注射阿霉素前1h，尾静脉注射锰卟啉。瘤细胞接种后第14天以脱臼法处死小鼠，用天平称重，再分离瘤体用电子天平称瘤重，计算瘤重/体重比值。抑瘤率按照公式(NS组瘤重-给药组瘤重)/NS组瘤重×100％计算。实验数据见表2。其中锰卟啉+ADR组的肿瘤抑制效果显著由于ADR组和NS组。

表2各组小鼠平均瘤重、瘤重/体重及抑瘤率(n＝10)

^a：与NS组相比P＜0.05；^b：与ADR组相比P＜0.05。

实施例5锰卟啉与阿霉素(ADR)联合用药物对腹水型肿瘤的治疗作用评价

S₁₈₀腹水型荷瘤小鼠接种后7天，抽取乳白色粘稠腹水，稀释后调整瘤细胞数为每m12×10⁷个细胞。将0.2ml瘤细胞悬液(含瘤细胞约4×10⁶个)接种于每只昆明种小鼠(30只，雌雄各半，体重18-24g)前肢腋下皮下组织。将实验动物随机分为3组，对照组(NS)尾静脉注射生理盐水0.2ml；ADR组，尾静脉注射高剂量ADR 8mg/kg体重；锰卟啉+ADR组尾静脉注射低剂量ADR 4mg/kg体重，锰卟啉2mg/kg体重。接种瘤细胞悬液24h后，各给药组按照总剂量的1/5尾静脉注射给药，连续给药5d，每次给药容积为0.2ml。给药后观察动物生存时间，按下列公式计算各给药组动物生命延长率(％)：

(给药组动物平均存活天-NS组动物平均存活天数)/NS组动物平均存活天数×100％。

结果见表3，实验数据用平均值±标准差表示。

表3各组动物生命延长率

^a：与NS组相比P＜0.01；^b：与ADR组相比P＜0.01。

锰卟啉+ADR组动物平均存活天数显著长于NS组和ADR组。

实施例6锰卟啉与氯尼达明(LND)联合用药物对腹水型肿瘤的治疗作用评价

SPF级C3H/Km小鼠，30只，12-14周龄，体重30-35g，左腋下皮下接种RIF-1肿瘤细胞，2×10⁵细胞每只，接种后10天左右，待肿瘤体积接近100mm³，随机分为3组，对照组(NS)尾静脉注射生理盐水0.2ml，LND组尾静脉注射氯尼达明40mg/kg体重，锰卟啉+LND组尾静脉注射氯尼达明40mg/kg体重，锰卟啉2mg/kg体重。用游标卡尺测量肿瘤体积，每2天测量一次，直至肿瘤体积为给药时体积的四倍。以各组肿瘤体积生长至给药时体积四倍的天数差异(与NS组相比)计算肿瘤生长延缓时间，数据以平均值±标准差表示。利用的体重减轻作为各治疗组毒性定量指标，体重减轻通过体重减去肿瘤重量计算，肿瘤重量(mg)按照(A×B²)K/2计算，其中A为瘤纵轴的长度(mm)、B为瘤垂直轴的宽(mm)、K为转化系数，结果以百分数(以分组时为基准)表示。实验结果见表4。由所得数据可知，锰卟啉与LND联合用药物的肿瘤抑制效果显著优于LND和NS组，且其毒性小于LND和NS组。

表4各组动物的肿瘤生长延缓时间

^a：与NS组相比P＜0.01；^b：与LND组相比P＜0.01。

实施例7锰卟啉与丙卡巴肼联合用药物对多发性骨髓瘤的治疗作用评价

动物：SCID小鼠，30只，6-7周龄，体重20-25g左右、雌雄各半

细胞株与抗体：IL-6依赖的人多发性骨髓瘤细胞株XG7、激发型gp130mAb

SCID小鼠的渗漏检测：用毛细管于SCID小鼠ELISA后静脉丛采血，分离血清，用ELISA法检测鼠血清中IgG含量。

肿瘤细胞的培养：人多发性骨髓瘤细胞株XG7培养于含3μg/ml的IL-6和10％FCS的RMPI-1640中，置于37℃、5％C0₂的细胞培养箱中。移植前一周，添加5μg/ml的激发型gP130mAb，连续培养一周，取对数生长期的XG7细胞备用。

移植瘤动物模型建立及给药：取合格SCID小鼠，分别经尾静脉注射制备的XG7细胞0.5ml(1×10⁷个细胞)，进行初次接种。在初次接种的当天，每只小鼠注射100g的激发型gp130mAb，随后每隔4天注射一次，每次50g，共5次。对5只形成实体肿瘤的小鼠，摘眼球取血，并摘取肿瘤，在无菌条件下，将新鲜肿瘤标本浸泡于细胞培养液中，清除脂肪、纤维和坏死组织，然后剪碎肿瘤组织成3mm³左右，用套管针接种于SCID小鼠皮下。接种后15天，取30只合格SCID小鼠随机分为三组，对照组(NS)尾静脉注射0.2ml生理盐水，丙卡巴肼组尾静脉注射丙卡巴肼12mg/kg体重，锰卟啉+丙卡巴肼组尾静脉注射丙卡巴肼12mg/kg体重，锰卟啉2mg/kg体重。给药后20天处死小鼠，取出肿瘤，测定肿瘤最大长径(a)及横径(d)，根据公式V＝ab²/2计算肿瘤体积。结果见表5，数据表明锰卟啉可显著提高丙卡巴肼的抗肿瘤效果。

表5各组动物多发性骨髓瘤体积(mm³)

^a：与NS组相比P＜0.01；^b：与丙卡巴肼组相比P＜0.01。

实施例8锰卟啉与替莫唑胺联合用药物对脑肿瘤治疗作用的实验研究

取对数生长期人脑肿瘤SF763细胞，生理盐水调节浓度为1×10⁶/ml，对BALB/cA小鼠进行接种，接种体积为0.025ml，接种点为一等边三角形的顶点，底边为右耳与右眼的连线，高为5mm左右，接种深度为2mm左右。将小鼠用4.35％三氯水合氯醛麻醉后，酒精消毒，用注射器接种。接种7天后，小鼠分别随机分为3组，每组10只。对照组(NS)每天尾静脉注射0.2ml生理盐水，替莫唑胺(TMZ)组每天尾静脉注射TMZ 60.0mg/kg体重的剂量瘤内注射，锰卟啉+TMZ组每天尾静脉注射TMZ 60.0mg/kg体重，锰卟啉2.0mg/kg体重，每两日给药一次。观察和记录动物死亡时间，记算平均生存天数和生命延长率，生命延长率以给药组平均生存天数与对照组平均生存天数的差值除以对照组平均生存天数所得的百分数计算。实验结果见表6，数据表明锰卟啉可显著提高替莫唑胺的抗肿瘤效果。

表6对脑肿瘤的治疗作用

^a：与NS组相比P＜0.01；^b：与TMZ组相比P＜0.01。

实施例9锰卟啉与卡铂联合用药物的抗肿瘤作用

BABIMc nu/nu裸小鼠30只，SPF级，雌雄各半，6周龄，体重17-25g。裸小鼠皮下传代的胃癌组织SGC-7901，种植时处死荷瘤鼠，皮肤消毒，完整分离、摘取肿瘤组织，浸入生理盐水中，剪碎为约2mm直径的肿瘤碎块分别种植至30只裸鼠背部皮下。接种后第二周，动物随机分成三组，对照组(NS)尾静脉注射生理盐水0.2ml，卡铂组尾静脉注射卡铂6mg/kg体重，锰卟啉+卡铂组尾静脉注射卡铂6mg/kg体重，锰卟啉3mg/kg体重，每周给药两次，治疗第6周末断颈处死小鼠，取完整肿瘤组织，测量皮下肿瘤的最大长径(a)与横径(b)，根据公式V＝ab²/2计算肿瘤体积，并计算抑瘤率，抑瘤率＝(治疗组肿瘤体积-NS组肿瘤体积)/NS组肿瘤体积×100％，数据以平均值±标准差表示，实验结果见表7。锰卟啉可以显著提高卡铂的抗肿瘤效果。

表7对裸小鼠皮下接种人胃癌SGC-7901的生长抑制作用

^a：与NS组相比P＜0.05；^b：与TMZ组相比P＜0.05

实施例10锰卟啉与顺铂联合用药物的抗肿瘤作用

4-5周龄T739雄性小鼠30只，SPF级，20g左右；LA795肺腺癌荷瘤鼠2只。处死荷瘤鼠，无菌条件下剥离瘤块，按1g肿瘤组织加4ml生理盐水放入表面皿中，剪碎肿瘤，研磨成匀浆液，过360目钢网，制成肿瘤细胞悬液，倒入离心管，加生理盐水，显微镜下调节细胞密度为2×10⁶/ml，每只小鼠右后腿根部外侧皮下注射0.2ml肿瘤细胞悬液，建立小鼠高转移性肿瘤模型。

接种4天后将30只实验小鼠随机分成3组，每组10只。对照组(NS)每只尾静脉注射生理盐水0.2ml，每日一次；顺铂组，顺铂2mg/(kg·d)溶于生理盐水0.2ml尾静脉注射，于接种后第4、11、18天各一次；锰卟啉+顺铂组，顺铂按顺铂组用药量用药，锰卟啉每日给药剂量2mg/kg体重，给药时间同顺铂组。

用药期间每2天用游标卡尺测量小鼠皮下肿瘤最大长径(a)和横径(b)，根据公式V＝ab²/2计算肿瘤体积，结果如图3所示，肿瘤接种后的第1-4天，移植瘤生长速度基本相同，成瘤率为100％，各组皮下移植瘤的体积逐渐增大，对照组移植瘤生长明显快于给药组，锰卟啉+顺铂组肿瘤生长最慢。提示锰卟啉可以提高顺铂对肿瘤的抑制作用。

实施例11锰卟啉与卡莫司汀联合用药物的抗肿瘤作用

C6胶质瘤细胞接种于含有15％胎牛血清的1640培养液中，37℃，5％CO₂培养箱中常规培养。取对数生长期细胞，按每只鼠接种1×10⁶细胞的量，将其稀释与15μl细胞培养液内备用。30只Wistar大鼠，体重200-250g，麻醉钻孔后用微量注射器垂直***硬膜下5cm，将15μl细胞悬液缓慢注入(10min)，出针后骨蜡封闭骨孔，缝合皮肤。

接种后5天，大鼠随机分为三组，对照组(NS)每只尾静脉注射生理盐水0.2ml，每日一次；卡莫司汀组，按卡莫司汀2mg/kg溶于0.2ml生理盐水尾静脉注射每日一次；锰卟啉+卡莫司汀组，卡莫司汀按顺卡莫司汀组用药量用药，锰卟啉每日给药剂量2mg/kg体重。给药后记录各组动物存活时间。

NS组接种后14-18天死亡，最长存活23天，平均存活17天；卡莫司汀组最短存活26天，大部分超过30天，2只存活超过80天，最长存活127天，平均存活62天；锰卟啉+卡莫司汀组最短存活42天，5只存活超过80天，2只已存活150天，仍未出现神经症状。可见锰卟啉可显著提高卡莫司汀对鼠胶质瘤的抑制作用。

实施例12锰卟啉与氮芥联合用药物对HL-60白血病细胞的抑制作用

将HL-60细胞置于含10％胎牛血清的RPMI-1640培养体系中，在37℃、5％体积分数的CO₂、饱和湿度下培养，48-72h传代1次。

取对数生长期h1-60细胞接种于96孔板，每孔接种约1.5×10³个细胞。实验分3组：对照组(只加培养液)、氮芥组(氮芥的终浓度0.80mg/l)、锰卟啉+氮芥组(锰卟啉的终浓度为1.5mg/l，氮芥的终浓度同氮芥组)。每组设3个复孔，24、48、72h后检测。检测前4h加入5mg/ml MTT 20μl，继续培养4h后，水平离心，吸干上清，加入DMSO 150μl震荡5min，490nm测定吸光度(OD值)。重复3次。计算细胞生长抑制率，吸光度以平均值±标准差表示，结果见表8。

表8锰卟啉与氮芥联合用药物对HL-60白血病细胞的抑制效果

^＊：与氮芥组相比P＜0.05

Claims (1)

1.一种用于治疗腹水型肿瘤的锰卟啉-氯尼达明联合用药物，其特征在于：包括锰卟啉以及氯尼达明且任选的可以包括一种或多种可药用载体。

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