CN101993399A - 一锅法制备氟苯尼考琥珀酸钠的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及到一种一锅法制备氟苯尼考琥珀酸钠的方法。该法为在有机溶剂存在的情况下，以三正丁胺作为催化剂，氟苯尼考与琥珀酸酐发生酯化反应，得到氟苯尼考琥珀酸三正丁胺盐溶液；不用分离纯化出氟苯尼考琥珀酸酯，直接加入异辛酸钠的乙酸乙酯溶液，进行复分解反应，生成氟苯尼考琥珀酸钠白色结晶体，该钠盐晶形好，收率高，纯度高；并且稳定性好，常态下，不易吸潮，不易变粘，水溶性好(1g氟苯尼考琥珀酸钠，常态下，在1ml水里能完全溶解)，方便贮存使用。

Description

一锅法制备氟苯尼考琥珀酸钠的方法

一、技术领域

本发明属于有机合成领域，氟苯尼考琥珀酸钠是广谱抗菌药氟苯尼考的一种前药。

二、背景技术

氟苯尼考又称氟甲砜霉素，是美国Schering-Plough公司于20世纪70年代末成功开发的新一代酰胺醇类动物专用的广谱抗菌药物。与同属于酰胺醇类抗菌药物的甲砜霉素、氯霉素相比，氟苯尼考具有抗菌谱广、安全高效等优点，它对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌及耐甲砜霉素菌均有很好的效果，且无潜在的致再生障碍性贫血作用。目前已广泛应用于渔业及禽畜养殖行业，成为治疗各类感染的首选药物。

但是，由于氟苯尼考水溶性差，难溶于水，目前国内多数氟苯尼考制剂生产厂家的氟苯尼考可溶性粉均通过采用加入如改性淀粉、葡萄糖、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精等辅料包合技术来助溶，或氟苯尼考溶液或注射液通过加入如N，N-二甲基甲酰胺、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮等有机溶剂溶解来提高其水溶性。但所有这些方法仍存在着水溶性不理想的缺点，并且由于辅料或有机溶剂的加入，极大的增加了养殖成本。

鉴于此，国内外一些制药公司，纷纷从前药开发的角度着手解决氟苯尼考的水溶性问题。美国Schering-Plough公司于2004年成功开发出氟苯尼考磷酸酯钠(US2005182031、US2007021387)，并在中国大陆和台湾地区申请了专利(CN1897954、TW262181)。作为氟苯尼考的一个前药，氟苯尼考磷酸酯钠极大的改善了氟苯尼考的水溶性，但存在着工艺路线长，生产条件苛刻，原料成本高等一系列缺点，不易推广。中国专利CN101289416、CN101279941报道了另一个氟苯尼考前药——氟苯尼考琥珀酸钠的合成，但存在着反应温度高，需要分离氟苯尼考琥珀酸酯等缺点；并且采用强碱性的无机成盐剂氢氧化钠、碳酸氢钠会部分造成氟苯尼考琥珀酸酯结构的破坏，不利于结晶析出氟苯尼考琥珀酸钠，采用冻干技术生产氟苯尼考琥珀酸钠，生产成本非常高；其制得的氟苯尼考琥珀酸钠常态下易潮解、发粘，不易贮存使用。

三、发明内容

针对上述缺点，潜心研究，发明了一种一锅法制备氟苯尼考琥珀酸钠的方法，其特征是：在有机溶剂中，以三正丁胺为催化成盐剂，氟苯尼考与琥珀酸酐发生酯化反应，得到氟苯尼考琥珀酸三正丁胺盐溶液；然后，加入异辛酸钠的乙酸乙酯溶液，进行复分解反应，经固液分离，真空干燥，得到氟苯尼考琥珀酸钠的白色结晶体。用反应方程式表示为：

酯化反应

复分解反应

本发明所述的酯化反应的有机溶剂为正己烷、环己烷、石油醚，用量为每克氟苯尼考对应于4～10ml有机溶剂；复分解反应的乙酸乙酯的用量为每克氟苯尼考对应于3～10ml乙酸乙酯。

本发明所述的氟苯尼考、琥珀酸酐、三正丁胺、异辛酸钠的摩尔比为1∶1.0～1.5∶1.0～1.5∶1.0～2.0。

本发明所述的酯化反应的温度为-15～10℃；复分解反应的温度为-15～35℃。

本发明所述的一锅法制备氟苯尼考琥珀酸钠的方法，操作简单，易于工业化。酯化反应结束后，不用分离纯化出氟苯尼考琥珀酸酯，在同一反应器中直接进行后续复分解反应，减少了操作步骤，提高了设备的利用率，生成的氟苯尼考琥珀酸钠晶形好，收率高，产品纯度高；并且稳定性好，常态下，不易吸潮，不易变粘，水溶性好(1g氟苯尼考琥珀酸钠，常态下，在1ml水里能完全溶解)，方便贮存使用。

四、附图说明(略)

五、具体实施方式

实施例1：将氟苯尼考30g(0.084mol)、琥珀酸酐10.9g(0.109mol)及正己烷135ml，投入到干燥得反应瓶中，室温搅拌，充分混合均匀，然后降温至5℃，缓慢滴加三正丁胺15.5g(0.084mol)，滴毕，5～10℃搅拌反应，薄层色谱点板跟踪确认无氟苯尼考原料点，为酯化反应结束。然后，于5℃，缓慢滴加异辛酸钠的乙酸乙酯溶液，于5～10℃搅拌反应3小时，固液分离，少量冷冻的乙酸乙酯漂洗滤饼，45℃真空干燥，得到氟苯尼考琥珀酸钠白色结晶体36.0g，含量为99.3％，摩尔收率为89.5％。

实施例2：将氟苯尼考50g(0.14mol)、琥珀酸酐14.7g(0.147mol)及石油醚250ml，投入到干燥得反应瓶中，室温搅拌，充分混合均匀，然后降温至0℃，缓慢滴加三正丁胺31g(0.168mol)，滴毕，0～-5℃搅拌反应，薄层色谱点板跟踪确认无氟苯尼考原料点，为酯化反应结束。然后，于-5℃，缓慢滴加异辛酸钠的乙酸乙酯溶液，于0～-5℃搅拌反应3小时，固液分离，冷冻的乙酸乙酯漂洗滤饼，45℃真空干燥，得到氟苯尼考琥珀酸钠白色结晶体62.88g，含量为99.0％，摩尔收率为93.8％。

实施例3：室温下，将氟苯尼考琥珀酸钠10g与饮用水10ml加入比色管中，稍用力振荡，于澄明灯下观察，完全溶解澄清。

Claims (5)

1.一锅法制备氟苯尼考琥珀酸钠的方法，其特征是：在有机溶剂中，以三正丁胺为催化成盐剂，氟苯尼考与琥珀酸酐发生酯化反应，得到氟苯尼考琥珀酸三正丁胺盐溶液；然后，加入异辛酸钠的乙酸乙酯溶液，进行复分解反应，生成氟苯尼考琥珀酸钠白色结晶体。

2.根据权利要求1所述的一锅法制备氟苯尼考琥珀酸钠的方法，其特征是：酯化反应的有机溶剂为正己烷、环己烷、石油醚，用量为每克氟苯尼考对应于4～10ml有机溶剂；复分解反应的乙酸乙酯的用量为每克氟苯尼考对应于3～10ml乙酸乙酯。

3.根据权利要求1所述的一锅法制备氟苯尼考琥珀酸钠的方法，其特征是：氟苯尼考、琥珀酸酐、三正丁胺、异辛酸钠的摩尔比为1∶1.0～1.5∶1.0～1.5∶1.0～2.0。

4.根据权利要求1所述的一锅法制备氟苯尼考琥珀酸钠的方法，其特征是：酯化反应的温度为-15～10℃；复分解反应的温度为-15～35℃。

5.根据权利要求1所述的一锅法制备氟苯尼考琥珀酸钠的方法，其特征是：酯化反应结束后，不用分离纯化出氟苯尼考琥珀酸酯，在同一反应器中直接进行后续复分解反应，即酯化反应生成的氟苯尼考琥珀酸三正丁胺盐与异辛酸钠进行复分解反应，生成氟苯尼考琥珀酸钠白色结晶体。