CN101977603A - 使用免疫调节化合物来调节cd59水平的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供治疗、预防或控制与低CD59水平相关的病症的方法,该方法包括施用本发明的免疫调节化合物,例如3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2基)-哌啶-2,6-二酮或者1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3基)-4-氨基二氢异吲哚。更进一步描述了使用所述免疫调节化合物与其它治疗剂或者治疗相结合的治疗方法。还公开了适于在本发明的方法中应用的药物组合物和单一剂量单元形式。
Description
本申请要求2008年1月29日提交的美国临时申请号61/063,011的优先权,其全文通过引用被纳入本文。
1.技术领域
本发明提供通过施用免疫调节化合物治疗、预防或控制与CD59缺乏相关的疾病,包括溶血性疾病例如阵发性睡眠性血红蛋白尿(“PNH”)的方法。示例的免疫调节化合物包括,例如3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮,其也被称为来那度胺(lenalidomide),和4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)二氢异吲哚-1,3-二酮,其也被称为CC-4047或者pomolidomide。
在一个实施方案中,本发明的方法和组合物包括应用来那度胺与其它治疗(例如类固醇治疗、输血、抗凝血治疗、骨髓移植及其组合)的特定组合或者“鸡尾酒疗法”。本发明还提供所述免疫调节化合物的药物组合物和给药方案。
2.背景技术
阵发性睡眠性血红蛋白尿(“PNH”)是一种血液疾病,其累及红细胞,因此与正常红细胞相比这种红细胞的破坏更快。PNH由导致异常血细胞产生的骨髓细胞突变引起。更明确地说,PNH是产生不同种群成熟血细胞的造血干细胞的疾病。相信该疾病的基础是体细胞突变导致不能合成将蛋白质结合至细胞膜的糖基磷脂酰肌醇(“GPI”)锚。突变基因PIG-A(A型磷脂酰肌醇聚糖)位于X染色体并且可能具有从缺失突变到点突变的几种不同的突变。
PNH引起在细胞膜上发生的对补体蛋白质的敏感性。PNH细胞缺乏多种蛋白质,例如,PNH细胞与缺乏必需的补体调节表面蛋白质有关。这些补体调节表面蛋白质包括衰变加速因子(“DAF”)或称为CD55,和膜反应性溶解抑制物(“MIRL”)或称为CD59。
在文献中已经描述了CD59缺乏在包括缺血再灌注损伤(Yamada et.al.J.Immun.2004;Omidvar et.al.J.Immun.2006,Turnberg et alAmer.J of Pathology2004)和自身免疫病例如红斑狼疮和类风湿性关节炎(Kinderlerer et al.ArhritisResearch & Therapy 2006,Alahlafi et.al.J Cutaneous Pathology 2005)疾病的病理生理学方面有潜在的作用。
对用来治疗、预防或控制与CD59缺乏相关的疾病(包括溶血性疾病,例如PNH)的有效方法和组合物有持续的需求。
3.发明概述
在一个实施方案中,本发明提供治疗、预防或控制与CD59缺乏相关的疾病(包括血液病,例如阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH))的方法。
在另一个实施方案中,本发明提供上调CD59水平的方法。在某些实施方案中,CD59水平上调超过大约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或更多。在某些实施方案中,通过刺激基因表达(例如转录和翻译)上调CD59水平。在某些实施方案中,提供治疗、预防或控制缺血再灌注损伤和自身免疫病例如红斑狼疮和类风湿性关节炎的方法。
另一方面,研究了一种增加溶血性疾病患者中补体敏感性III型红细胞在总红细胞含量中比例的方法。在某些实施方案中,增加补体敏感性III型红细胞的比例的结果是提高溶血性疾病患者的总红细胞计数。在某些实施方案中,补体敏感性III型红细胞的比例增加超过大约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或更多。通过增加III型红细胞计数,还可以减轻溶血性疾病患者的疲劳和贫血等症状。因此,在某些实施方案中,本发明提供治疗溶血性疾病患者的疲劳的方法。
在另一实施方案中,本发明提供一种治疗血栓形成的方法。在又一方面,本发明提供一种治疗溶血性疾病患者的方法,通过施用:1)一种或多种已知增加血细胞生成(例如,或者通过增加产生、消除干细胞的破坏,或者消除干细胞的抑制)的化合物,与2)本发明的免疫调节化合物联合。合适的已知增加血细胞生成的化合物包括,例如类固醇、免疫抑制剂(例如环孢素)、抗凝剂(例如华法林)、叶酸、铁及其类似物、***(EPO)和抗胸腺细胞球蛋白(ATG)和抗淋巴细胞球蛋白(ALG)。在某些实施方案中,***(EPO)(一种已知增加血细胞生成的化合物)与抗C5抗体联合施用。抗C5抗体的例子包括但不限于艾库组单抗(eculizumab)、h5G1.1-mAb、h5G1.1-scFv和h5G1.1的其它功能性片段。
所述方法包括给患者施用治疗或者预防有效量的本发明的免疫调节化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、包合物、或前药。
在另一个实施方案中,本发明的免疫调节化合物与传统上用于治疗、预防或者控制与CD59缺乏相关的症状(包括溶血和血栓形成)的疗法联合施用。所述传统疗法的实例包括但不限于类固醇治疗、输血、抗凝治疗、骨髓移植及其组合。
本发明还提供了药物组合物、单一剂量单元形式和给药方案,包括本发明的免疫调节化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、包合物、或前药,以及第二或其它活性剂或者成分。第二活性剂或者成分包括药物或疗法或二者的特定组合或者“鸡尾酒疗法”。
在一个实施方案中,用于所述方法和组合物中的化合物是3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2基)-哌啶-2,6-二酮(来那度胺)、4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)二氢异吲哚-1,3-二酮或者N-{[2-(2,6-二氧代(3-哌啶基)-1,3-二氧代二氢异吲哚-4-基]甲基}环丙基-甲酰胺。
4.附图简述
图1显示用示例性免疫调节化合物来那度胺和CC-4047处理后,外周血液单核细胞中CD59mRNA水平增加。
图2显示用示例性免疫调节化合物来那度胺或CC-4047处理后,未受刺激的单核细胞中CD59mRNA水平增加。
图3显示用示例性免疫调节化合物来那度胺和CC-4047处理后,α-cd3/cd28刺激的T细胞中CD59mRNA水平增加。
5.发明详述
在某些实施方案中,本发明提供通过施用治疗或者预防有效量的本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、包合物、或者前药上调CD59水平的方法。在一个实施方案中,本发明提供包括治疗、预防或者控制与CD59相关的溶血性疾病(包括阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、缺血再灌注损伤和自身免疫病)的方法。在某些实施方案中,所述自身免疫病选自红斑狼疮和类风湿性关节炎。
5.1免疫调节化合物
除非另有说明,本发明使用的术语“免疫调节化合物”包括某些抑制LPS诱导的单核细胞中TNF-α、IL-1β、IL-12、IL-6、MIP-1α、MCP-1、GM-CSF、G-CSF和/或COX-2的产生,包括已知的“”(Celgene公司)的有机小分子。具体的免疫调节化合物在下文中讨论。
TNF-α是急性炎症期间由巨噬细胞和单核细胞产生的炎症因子。TNF-α负责广泛范围的细胞内信号事件。不受限于任何特定理论,本发明的免疫调节化合物的生物效应之一就是减少髓细胞的TNF-α产生。本发明的免疫调节化合物可促进TNF-αmRNA降解。
此外,没有理论限制,本发明使用的免疫调节化合物也可以是潜在的T细胞协同刺激物,以剂量依赖的形式显著增强细胞增殖。本发明的免疫调节化合物还可对CD8+T细胞亚群产生比CD4+T细胞亚群更大的协同刺激效应。另外,在某些实施方案中,所述化合物对骨髓细胞反应有抗炎性质,因而有效地协同刺激T细胞产生更大量的IL-2、IFN-γ,并且促进T细胞增殖和CD8+T细胞毒活性。进一步地,不受限于任何特定理论,本发明使用的免疫调节化合物能够间接通过细胞因子激活和直接通过自然杀伤细胞(“NK”)和自然杀伤T细胞(“NKT”)起作用,增强NK细胞产生有益的细胞因子例如但不限于IFN-γ的能力,并且增强NK细胞和NKT细胞的细胞毒活性。
免疫调节化合物的具体例子包括:例如美国专利号5,929,117中公开的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物;美国专利号5,874,448和5,955,476中描述的1-氧代-2-(2,6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)二氢异吲哚和1,3-二氧代-2(2,6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)二氢异吲哚;美国专利号5,798,368中描述的四取代2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚;1-氧代和1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)二氢异吲哚(例如沙利度胺的4-甲基衍生物)、取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)邻苯二甲酰亚胺和取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚,包括但不限于在美国专利号5,635,517、6,281,230、6,316,471、6,403,613、6,476,052和6,555,554里所描述的那些;美国专利号6,380,239中描述的在二氢吲哚环的4-或5-位被取代的1-氧代和1,3-二氧代二氢异吲哚(例如4-(4-氨基-1,3-二氧代二氢异吲哚-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸);美国专利号6,458,810中描述的在2-位被2,6-二氧代-3-羟基哌啶-5-基取代的二氢异吲哚-1-酮和二氢异吲哚-1,3-二酮(例如2-(2,6-二氧代-3-羟基-5-氟哌啶-5-基)-4-氨基二氢异吲哚-1-酮);美国专利号5,698,579和5,877,200中公开的一类非多肽环酰胺;以及在例如2003年3月6日出版的美国专利公布号2003/0045552,2003年5月22日出版的美国专利公布号2003/0096841,以及国际申请号PCT/US01/50401(国际出版号WO02/059106)中描述的那些异吲哚-亚胺化合物。本文所列的每项专利和专利申请的全文通过引用被纳入本文。免疫调节化合物不包括沙利度胺。
本发明的各种免疫调节化合物包含一个或多个手性中心,可以以对映体的消旋混合物或者非对映体的混合物形式存在。本发明的方法和组合物包括这些化合物立体异构体纯的形式的应用,也可采用这些形式的混合物。例如,包含等量或不等量的特定免疫调节化合物的对映体的混合物可以用于本发明的方法和组合物中。这些异构体可通过不对称合成或者采用标准技术拆分,例如手性柱或者手性拆分试剂。参见例如,Jacques,J.,et al,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience,New York,1981);Wilen,S.H.,etal,Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel,E.L.,Stereochemistry of CarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962);和Wilen,S.H.,Tables of ResolvingAgents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
在一个实施方案中,本发明的免疫调节化合物包括但是不限于美国专利号5,635,517中描述的苯环上有氨基取代的1-氧代和1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)二氢异吲哚,该专利通过引用被纳入本文。这些化合物具有式I的结构:
其中X和Y之一是C=O,X和Y中的另一个是C=O或者CH2,并且R2是氢或低烷基,尤其是甲基。具体的免疫调节化合物包括但不限于:
1-氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基二氢异吲哚;
1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基二氢异吲哚;和
1,3-二氧代-2-(3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异吲哚,及其光学纯异构体。这些化合物可以通过标准合成方法获得(参见例如美国专利号5,635,517,通过引用被纳入本文)。这些化合物也可以从新泽西沃伦的Celgene公司获得。
除非另有说明,本发明使用的术语“光学纯”表示由化合物的一种旋光异构体组成,并且基本上没有该化合物的其它异构体的组分。例如,具有一个手性中心的化合物的光学纯的组分基本上没有该化合物的相反的对映体。具有两个手性中心的化合物的光学纯的组分将基本上没有该化合物的其它非对映体。典型的光学纯化合物由超过该化合物大约80%重量的一种对映体和少于大约20%重量的其它对映体、超过该化合物大约90%重量的一种对映体和少于大约10%重量的其它对映体、超过该化合物大约95%重量的一种对映体和少于大约5%重量的其它对映体、超过该化合物大约97%重量的一种对映体和少于大约3%重量其它对映体、或者超过该化合物大约99%重量的一种对映体和少于大约1%重量的其它对映体组成。
其它具体的免疫调节化合物属于例如在美国专利号6,281,230、6,316,471、6,335,349和6,476,052,以及国际专利申请号PCT/US97/13375(国际公开号WO 98/03502)中所描述的一类取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)邻苯二甲酰亚胺和取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚,每个文献通过引用被纳入本文。代表性的化合物具有结构式:
其中:
X和Y之一是C=O并且X和Y中另一个是C=O或者CH2;
(i)R1、R2、R3和R4各自独立地是卤素、1到4个碳原子的烷基、或者1到4个碳原子的烷氧基,或者(ii)R1、R2、R3和R4之一是-NHR5并且其余的R1、R2、R3和R4是氢;
R5是氢或者1到8个碳原子的烷基;
R6是氢、1到8个碳原子的烷基、苄基或者卤素;
条件是如果X和Y是C=O和(i)R1、R2、R3和R4中的每个是氟,或者(ii)R1、R2、R3和R4之一是氨基,R6不是氢。
代表性的这类化合物具有结构式:
其中R1是氢或者甲基。在另外一个实施方案中,本发明的方法和组合物包括这些化合物对映体纯形式的(例如光学纯的(R)或(S)对映异构体)的应用。
在美国专利申请公布号US 2003/0096841、US 2003/0045552和国际申请号PCT/US01/50401(国际出版号WO 02/059106)中公开的其它具体的免疫调节化合物属于异吲哚-亚胺,这些申请通过引用被纳入本文。代表性的化合物具有结构式II:
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映体、非对映体、消旋物及其立体异构体的混合物,其中:
X和Y之一是C=O,另一个是CH2或者C=O;
R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3,C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3′、C(S)NR3R3′或者(C1-C8)烷基-O(CO)R5;
R2是H、F、苄基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或者(C2-C8)炔基;
R3和R3′独立地是(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基OR5、(C1-C8)烷基C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5、或者C(O)OR5;
R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基或者(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基;
R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基或者(C2-C5)杂芳基;
每次出现的R6独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C2-C5)杂芳基或者(C0-C8)烷基-C(O)O-R5,或者R6基团参与形成杂环烷基;
n是0或者1;并且
*代表手性碳中心。
在式II的具体化合物中,当n是0时,R1是(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷-C(O)OR5、C(S)NHR3、或者(C1-C8)烷基-O(CO)R5;
R2是H或者(C1-C8)烷基;并且
R3是(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C5-C8)烷基N(R6)2、(C0-C8)烷基-NH-C(O)O-R5、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或者C(O)OR5;其它变量具有相同的定义。
在式II的其它具体的化合物中,R2是H或者(C1-C4)烷基。
在式II的其它具体的化合物中,R1是(C1-C8)烷基或者苄基。
在式II的其它具体的化合物中,R1是H、(C1-C8)烷基、苄基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3或者
在式II化合物的另一个实施方案中,R1是
其中Q是O或者S,并且每次出现的R7独立地是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、卤素、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5,或者相邻出现的R7可以一起形成双环烷基或者芳环。
在式II的其它具体化合物中,R1是C(O)R3。
在式II的其它具体化合物中,R3是(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C1-C8)烷基、芳基或者(C0-C4)烷基-OR5。
在式II的其它具体化合物中,杂芳基是吡啶基、呋喃基或噻吩基。
在式II的其它具体化合物中,R1是C(O)OR4。
在式II的其它具体化合物中,C(O)NHC(O)中的H可被(C1-C4)烷基、芳基或者苄基取代。
这类化合物进一步的例子包括但不限于:2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基-酰胺;(2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯;4-(氨甲基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-二氢异吲哚-1,3-二酮;N-(2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基)乙酰胺;N-{(2-(2,6-二氧代(3-哌啶基)-1,3-二氧代二氢异吲哚-4-基)甲基}环丙基-甲酰胺;2-氯-N{(2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-1,3-二氧代二氢异吲哚-4-基)甲基}乙酰胺;N-(2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-1,3-二氧代二氢异吲哚-4-基)-3-吡啶基甲酰胺;3-{1-氧代-4-(苄基氨基)二氢异吲哚-2-基}哌啶-2,6-二酮;2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-4-(苄基氨基)二氢异吲哚-1,3-二酮;N-{(2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-1,3-二氧代二氢异吲哚-4-基)甲基}丙酰胺;N-{(2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-1,3-二氧代二氢异吲哚-4-基)甲基}-3-吡啶基甲酰胺;N-{(2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-1,3-二氧代二氢异吲哚-4-基)甲基}庚酰胺;N-{(2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-1,3-二氧代二氢异吲哚-4-基)甲基}-2-呋喃基甲酰胺;{N-(2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-1,3-二氧代二氢异吲哚-4-基)氨基甲酰基}甲基乙酸酯;N-(2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-1,3-二氧代二氢异吲哚-4-基)戊酰胺;N-(2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-1,3-二氧代二氢异吲哚-4-基)-2-噻吩基甲酰胺;N-{[2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-1,3-二氧代二氢异吲哚-4基]甲基}(丁基氨基)甲酰胺;N-{[2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-1,3-二氧代二氢异吲哚-4基]甲基}(辛基氨基)甲酰胺;和N-{[2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-1,3-二氧代二氢异吲哚-4-基]甲基}(苄基氨基)甲酰胺。
在美国专利申请公布号US 2002/0045643、国际公布号WO 98/54170以及美国专利号6,395,754中公开的其它具体的免疫调节化合物也属于异吲哚-亚胺类,这些专利申请和专利通过引用被纳入本文。代表性的化合物具有结构式III:
以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映体、非对映体、消旋物和立体异构体的混合物,其中:
X和Y之一是C=O,另一个是CH2或者C=O;
R是H或者CH2OCOR′;
(i)R1、R2、R3或者R4各自独立地是卤素、1到4个碳原子的烷基、或者1到4个碳原子的烷氧基,或者(ii)R1、R2、R3或者R4之一是硝基或者NHR5并且其余的R1、R2、R3或者R4是氢;
R5是氢或者1到8个碳的烷基;
R6是氢、1到8个碳原子的烷基、苯基、氯代或者氟代;
R′是R7-CHR10-N(R8R9);
R7是m-亚苯基或者p-亚苯基或者-(CnH2n)-,其中n取值0到4;
R8和R9各自独立地是氢或者1到8个碳原子的烷基,或者R8和R9一起是四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或者-CH2CH2X1CH2CH2-,其中X1是-O-、-S-或者-NH-;
R10是氢、1到8个碳原子的烷基或者苯基;并且
*代表手性碳中心。
其它代表性的化合物具有结构式:
其中:
X和Y之一是C=O并且X和Y中的另一个是C=O或者CH2;
(i)R1、R2、R3或者R4各自独立地是卤素、1到4个碳原子的烷基或者1到4个碳原子的烷氧基,或者(ii)R1、R2、R3和R4之一是-NHR5并且其余的R1、R2、R3和R4是氢;
R5是氢或者1到8个碳原子的烷基;
R6是氢、1到8个碳原子的烷基、苯并、氯代或者氟代;
R7是m-亚苯基或者p-亚苯基或者-(CnH2n)-,其中n取值0到4;
R8和R9各自独立地是氢或者1到8个碳原子的烷基,或者R8和R9一起是四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-,其中X1是-O-、-S-或者-NH-;并且
R10是氢、1到8个碳原子的烷基或者苯基。
其它代表性的化合物具有结构式:
其中
X和Y之一是C=O并且X和Y中的另一个是C=O或者CH2;
R1、R2、R3和R4各自独立地是卤素、1到4个碳原子的烷基或者1到4个碳原子的烷氧基,或者(ii)R1、R2、R3和R4之一是硝基或被保护的氨基,并且其余的R1、R2、R3和R4是氢;并且
R6是氢、1到8个碳原子的烷基、苯基、氯代或者氟代。
其它代表性的化合物具有结构式:
其中:
X和Y之一是C=O并且X和Y中的另一个是C=O或者CH2;
(i)R1、R2、R3和R4各自独立地是卤素、1到4个碳原子的烷基或1到4个碳原子的烷氧基,或者(ii)R1、R2、R3和R4之一是NHR5并且其余的R1、R2、R3和R4是氢;
R5是氢、1到8个碳原子烷基、或CO-R7-CH(R10)NR8R9,其中R7、R8、R9和R10中的每个如在此所定义的;并且
R6是1到8个碳原子的烷基、苯基、氯代或者氟代。
所述化合物的具体例子具有结构式:
其中:
X和Y之一是C=O并且X和Y中的另一个是C=O或者CH2;
R6是氢、1到8个碳原子的烷基、苄基、氯代或者氟代;
R7是m-亚苯基、p-亚苯基或者-(CnH2n)-,其中n取值0到4;R8和R9各自独立地是氢或1到8个碳原子的烷基,或者R8和R9一起是四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或CH2CH2X1CH2CH2,其中X1是-O-、-S-或者-NH-;并且
R10是氢、1到8个碳原子的烷基、或者苯基。
其它具体的免疫调节化合物包括但不限于:1-氧代-2-(2,6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)二氢异吲哚和1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)二氢异吲哚,例如美国专利号5,874,448和5,955,476描述的那些,这些专利通过引用被纳入本文。代表化合物具有结构式:
其中:
Y是氧或者H2,并且
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、卤素、1到4个碳原子的烷基、1到4个碳原子的烷氧基、或者氨基。
其它具体的免疫调节化合物包括但不限于:美国专利号5,798,368中公开的四取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代二氢异吲哚,该专利通过引用被纳入本文。代表性的化合物具有结构式:
其中R1、R2、R3和R4各自独立地是卤素、1到4个碳原子的烷基或者1到4个碳原子的烷氧基。
其它具体的免疫调节化合物包括但不限于:在美国专利号6,403,613中公开的1-氧代和1,3-二氧代2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)二氢异吲哚,该专利通过引用被纳入本文。代表性的化合物具有结构式:
其中
Y是氧或H2,
R1和R2中的第一个是卤素、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基或者氨基甲酰基;独立于第一个,R1和R2中的第二个是氢、卤素、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基或者氨基甲酰基,和
R3是氢、烷基或者苄基。
所述化合物的具体例子具有结构式:
其中,
R1和R2中的第一个是卤素、1到4个碳原子的烷基、1到4个碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中每个烷基具有1到4个碳原子)、氰基或者氨基甲酰基;
R1和R2中的第二个,独立于第一个,是氢、卤素、1到4个碳原子的烷基、1到4个碳原子的烷氧基、烷基氨基(其中烷基具有1到4个碳原子)、二烷基氨基(其中每个烷基具有1到4个碳原子)、氰基或者氨基甲酰基;并且
R3是氢、1到4个碳原子的烷基或者苄基。具体的例子包括但不限于:1-氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基二氢异吲哚。
其它代表性的化合物具有结构式:
其中:
R1和R2中的第一个是卤素、1到4个碳原子的烷基、1到4个碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中每个烷基具有1到4个碳原子)、氰基或者氨基甲酰基;
R1和R2中的第二个,独立于第一个,是氢、卤素、1到4个碳原子的烷基、1到4个碳原子的烷氧基、烷基氨基(其中烷基具有1到4个碳原子)、二烷基氨基(其中每个烷基具有1到4个碳原子)、氰基或者氨基甲酰基;并且
R3是氢、1到4个碳原子的烷基或者苄基。
其它具体的免疫调节化合物包括但不限于:在美国专利号6,380,239和2006年4月20日公开的共同待决美国申请公布号20060084815中描述的在二氢吲哚环的4-或5-位被取代的1-氧代和1,3-二氧代二氢异吲哚,这些专利和申请通过引用被纳入本文。代表性的化合物具有结构式:
其中标有C*的碳原子代表手性中心(当n不是零和R1不同于R2时);X1和X2之一是氨基、硝基、具有一到六个碳原子的烷基或者NH-Z,并且X1或X2中的另一个是氢;R1和R2各自独立地是羟基或者NH-Z;R3是氢、具有一到六个碳原子的烷基、卤素或者卤代烷基;Z是氢、芳基、具有一到六个碳原子的烷基、甲酰基或者具有一到六个碳原子的酰基;并且n取值0、1或2;条件是如果X1是氨基,且n是1或者2,则R1和R2不都是羟基;及其盐。
更进一步的代表性化合物具有结构式:
其中当n不是零和R1不是R2时标有C*的碳原子代表手性中心;X1和X2之一是氨基、硝基、具有一到六个碳原子的烷基或者NH-Z,并且X1或X2中的另一个是氢;R1和R2各自独立地是羟基或者NH-Z;R3是具有一到六个碳原子的烷基、卤素或者氢;Z是氢、芳基或者具有一到六个碳原子的烷基或酰基;并且n取值0、1或2;
具体的例子包括但不限于:分别具有下列结构的2-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸和4-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2基)-4-氨基甲酰基丁酸,以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和立体异构体:
其它代表性的化合物具有结构式:
其中当n不是零和R1不是R2时标有C*的碳原子代表手性中心;X1和X2之一是氨基、硝基、具有一到六个碳原子的烷基或者NH-Z,并且X1或X2中的另一个是氢;R1和R2各自独立地是羟基或者NH-Z;R3是具有一到六个碳原子的烷基、卤素或者氢;Z是氢、芳基或者具有一到六个碳原子的烷基或酰基;并且n取值0、1或2;及其盐。
具体的例子包括但不限于:分别具有下列结构的4-氨基甲酰基-4-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸、4-氨基甲酰基-2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸、2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-4-苯基氨基甲酰基丁酸、以及2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基-1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}戊二酸,以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和立体异构体:
化合物的其它具体的例子具有结构式:
其中:
X1和X2之一是硝基或者NH-Z,并且X1或X2中的另一个是氢;
R1和R2各自独立地是羟基或者NH-Z;
R3是具有一到六个碳原子的烷基、卤素或者氢;
Z是氢、苯基、具有一到六个碳原子的酰基或者具有一到六个碳原子的烷基;和
N取值0、1或者2;并且
如果-COR2和-(CH2)nCOR1不同,标C*的碳原子表示手性中心。
其它代表性的化合物具有结构式:
其中:
X1和X2之一是具有一到六个碳原子的烷基;
R1和R2各自独立地是羟基或者NH-Z;
R3是具有一到六个碳原子的烷基、卤素或者氢;
Z是氢、苯基、具有一到六个碳原子的酰基或者具有一到六个碳原子的烷基;和
n取值0、1或者2;并且
如果-COR2和-(CH2)nCOR1不同,标C*的碳原子表示手性中心。
其它具体的免疫调节化合物还包括但不限于:美国专利号6,458,810中描述的在2-位被2,6-二氧代-3-羟基哌啶-5-基取代的二氢异吲哚-1-酮和二氢异吲哚-1,3-二酮,该专利通过引用被纳入本文。代表性的化合物具有结构式:
其中:
标*的碳原子代表手性中心;
X是-C(O)-或-CH2-;
R1是1到8个碳原子的烷基或者NHR3;
R2是氢、1到8个碳原子的烷基或者卤素;和
R3是氢,
1到8个碳原子的烷基,其未被取代或被1到8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或1到4个碳原子的烷基氨基取代,
3到18个碳原子的环烷基,
苯基,其未被取代或被1到8个碳原子的烷基、1到8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或1到4个碳原子的烷基氨基取代,
苄基,其未被取代或被1到8个碳原子的烷基、1到8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或1到4个碳原子的烷基氨基取代,或者-COR4,其中
R4是氢,
1到8个碳原子的烷基,其未被取代或被1到8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或1到4个碳原子的烷基氨基取代,
3到18个碳原子的环烷基,
苯基,其未被取代或被1到8个碳原子的烷基、1到8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或1到4个碳原子的烷基氨基取代,或者
苄基,其未被取代或被1到8个碳原子的烷基、1到8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或1到4个碳原子的烷基氨基取代。
所有描述的化合物可以或者通过商业购买,或者根据本发明提供的专利或者专利公布中描述的方法制备。此外,光学纯的化合物可以通过不对称合成或者利用已知的拆分试剂或手性柱拆分,也可利用其它标准的有机化学合成技术。
在此使用的化合物可以是分子量小于大约1,000g/mol的有机小分子,并且不是蛋白质、肽、寡核苷酸、低聚糖或者其它大分子。
应当指出,如果所示结构和该结构的名称之间存在差异,应以图示结构为准。另外,如果结构或结构的一部分的立体化学没有用例如粗体或虚线标明,该结构或该结构的该部分应理解为包括其所有立体异构体。
5.2定义
除非另有说明,本发明使用的术语“药学上可接受的盐”包括所述化合物的无毒的酸和碱加成盐。可接受的无毒的酸加成盐包括由现有技术已知的有机和无机酸或碱形成的盐,其包括,例如,盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、枸橼酸、苹果酸、顺丁烯二酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、栓子酸(embolic acid)、庚酸等等。
自然界中的酸性化合物能够与各种药学可接受的碱形成盐。可用于制备这些酸性化合物的药学可接受的碱加成盐的碱是形成无毒碱加成盐的碱,即含有药学可接受的阳离子的盐,例如但不限于碱金属或碱土金属盐,尤其是钙、镁、钠或钾盐。合适的有机碱包括但不限于N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
除非另有说明,本发明使用的术语“前药”指化合物的衍生物,其能够水解、氧化或在生物条件下反应(体外或体内)以提供该化合物。前药的例子包括但不限于含有可生物水解的基团例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物的免疫调节化合物的衍生物。前药的其它例子包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2基团的本发明提供的免疫调节化合物的衍生物。前药通常可通过众所周知的方法来制备,如1Burger′s Medicinal Chemistry andDrug Discovery,172-178,949-982(Manfred E.Wolffed.,第5版1995)和DesignofProdrugs(H.Bundgaard编,Elselvier,New York 1985)中描述的方法。
除非另有说明,本发明使用的术语“可生物水解的酰胺”、“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”、“可生物水解的磷酸酯”分别指化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯,其或者:1)不影响所述化合物的生物活性,但能够在体内赋予该化合物优良性质,如吸收、作用持续时间或作用起始;或者2)不具有生物活性,但在体内转化为具有生物活性的化合物。可生物水解酯的例子包括但不限于低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(如乙酰氧甲基酯、乙酰氧乙基酯、氨基羰基氧甲基酯、特戊酰氧甲基酯和特戊酰氧乙基酯)、内酯酯(lactonylester)(如酞基酯和硫酞基酯)、低级烷氧基酰氧烷基酯(如甲氧羰基-氧甲基酯、乙氧羰基氧乙基酯和异丙氧羰基氧乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯和酰氨基烷基酯(如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解酰胺的例子包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酰胺、烷氧酰基酰胺和烷氨基烷羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的例子包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环胺和杂芳胺、聚醚胺。
所述方法和组合物所用的免疫调节化合物包含一个手性中心,因此能以R和S对映体的外消旋混合物形式存在。本发明的方法和组合物包括所述化合物的立体异构体纯的形式的应用,也包括这些形式的混合物的应用。例如,包括等量或不等量对映体的混合物可用于本发明的方法和组合物。这些异构体可以通过不对称合成或者利用标准技术例如手性柱或者手性拆分试剂进行拆分。参见,例如Jacques,J.,et al,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience,New York,1981);Wilen,S.H.,et al,Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962);和Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
除非另有说明,本发明使用的术语“立体异构体纯的”意指包含化合物的一种立体异构体并且基本上不含该化合物的其它立体异构体的组分。例如,具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组分基本上不含该化合物相反的对映体。具有两个手性中心的化合物的立体异构体纯的组分基本上不含该化合物的其它非对映体。典型的立体异构体纯的化合物包含大于大约80%重量的该化合物的一种立体异构体和少于大约20%重量的该化合物的其它立体异构体、大于大约90%重量的该化合物的一种立体异构体和少于大约10%重量的该化合物的其它立体异构体、大于大约95%重量的该化合物的一种立体异构体和少于大约5%重量的该化合物的其它立体异构体、或者大于大约97%重量的该化合物的一种立体异构体和少于大约3%重量的该化合物的其它立体异构体。除非另有说明,本文中使用的术语“立体异构体富集的”意指一种组分,其包含超过大约60%重量的该化合物的一种立体异构体、超过大约70%重量或者超过大约80%重量的该化合物的一种立体异构体。除非另有说明,本文中使用的术语“对映体纯的”表示有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组分。与此类似,术语“立体异构富集的”表示有一个手性中心的化合物的立体异构富集的组分。换句话说,本发明的方法包括免疫调节化合物的R或者S对映体的应用。
除非另外强调,本发明使用的术语“治疗”是指在特定疾病的症状出现后施用本发明的化合物,或者其它另外的活性剂。除非另外强调,本发明使用的术语“预防”是指特别对于有CD59缺乏相关疾病例如阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)患病风险的患者,在症状出现之前用所述免疫调节化合物治疗或者施用免疫调节化合物。术语“预防”包括抑制特定疾病的症状。尤其是患有CD59缺乏相关的疾病或者PNH家族史的患者作为某些实施方案中预防方案的候选人。除非另有说明,本文中使用的术语“控制”包括预防曾经患有CD59缺乏相关的疾病的患者在发生该疾病和/或降低患者的死亡率。
应当指出,如果所示结构和该结构的名称之间存在差异,应以图示结构为准。另外,如果结构或结构的一部分的立体化学没有用例如粗体或虚线标明,该结构或该结构的该部分应理解为包括它的所有立体异构体。
5.3第二活性剂
在本发明的方法和组合物中,一种免疫调节化合物可与其它药理活性化合物(“第二活性剂或者第二活性成分”)一起使用或者联合施用。相信某些联合施用可在本发明的方法中产生协同作用。所述免疫调节化合物也能减轻与某些第二活性剂相关的负作用,某些第二活性剂也能用来减轻与本发明的免疫调节化合物相关的负作用。
一种或多种第二活性成分或者试剂可以与免疫调节化合物一起用于本发明的方法和组合物。第二活性剂可以是大分子(例如蛋白质)或者小分子(例如合成的无机分子、有机金属分子或者有机分子)。
在某个实施方案中,所述第二活性剂是抑制溶血的类固醇,例如强的松。在其它实施方案中,所述第二活性剂是防止血凝块形成的抗凝血剂。
在一个实施方案中,本发明的免疫调节化合物可以与一种或多种已知增加血细胞生成(例如或者通过促进产生、消除破坏干细胞,或者通过消除干细胞抑制)的化合物联合施用。已知增加血细胞生成的合适的化合物包括例如类固醇、免疫抑制剂(例如环孢菌素)、抗凝剂(例如华法林)、叶酸、铁及其类似物、***(EPO)以及抗胸腺细胞球蛋白(ATG)和抗淋巴细胞球蛋白(ALG)。在某个实施方案中,所述第二种药剂是选自由艾库组单抗、h5G1.1-mAb、h5G1.1-scFv或者其它h5G1.1功能片段的抗C5抗体。在某个实施方案中,抗C5抗体是艾库组单抗。
在一个实施方案中,治疗溶血性PNH包括将本发明的免疫调节化合物与骨髓制造血红细胞时所需要的叶酸联合使用。因为患者将大量的铁排进尿液,他们的血铁水平(通常以铁蛋白水平计)很低,可能需要含铁药片。有严重贫血症症状的患者可能需要临时的或者规律性输血。
5.4治疗和预防方法
本发明提供上调CD59水平的方法。在某些实施方案中,CD59水平通过刺激基因表达(例如转录和翻译)上调。在某些实施方案中,CD59水平上调超过大约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或者更多,其通过本领域公知的在本文中也描述过的方法测定。本发明更进一步提供治疗、预防或控制与CD59缺乏相关的疾病的方法,包括血液疾病,例如阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)。
在一个实施方案中,本发明提供治疗、预防或控制缺血再灌注损伤的方法。缺血再灌输损伤(IRI)是急性肾衰的首要原因,并且是在例如中风、心肌梗塞、心肺旁路和肠局部缺血条件下组织损伤的主要原因。补体***作为肾IRI的重要媒介的作用已经在大量的动物研究中被证明。CD59缺陷小鼠显示出膜攻击复合物上调和明显对IRI更敏感。在某些实施方案中,本发明提供了通过上调CD59水平治疗、预防或控制缺血再灌注损伤的方法。
在一个实施方案中,本发明提供了治疗、预防或控制自身免疫性溶血性贫血的方法。不受限于任何特定理论,自身免疫性溶血性贫血(AIHA)可以是自身抗体引起的补体介导的溶解所引起的,并且见于某些继发于***性红斑狼疮(SLE)的患者中。伴有和非伴有继发性AIHA的SLE患者与原发性AIHA患者或者正常志愿者中血红细胞的CD59水平的比较研究表明,SLE并发AIHA患者中CD59减少而其它患者组没有减少。在某些实施方案中,本发明提供了通过上调CD59水平治疗、预防或控制自身免疫性溶血性贫血的方法。
在某些实施方案中,本发明提供了治疗、预防或控制自身免疫病例如红斑狼疮和类风湿性关节炎的方法。
在一个实施方案中,本发明提供了治疗与PNH和其它溶血性疾病相关的一种或多种症状的方法。这些症状包括例如腹痛、疲劳、呼吸困难和失眠。不受限于任何特定的理论,所述症状可能是血红细胞溶解的直接结果(例如血红蛋白尿、贫血、疲劳、红细胞计数低等等),或者所述症状可能因为患者血流一氧化氮(NO)水平低而产生(例如腹痛、***功能障碍、吞咽困难、血栓形成等等)。最近报道了III型PNH粒细胞克隆超过40%的几乎所有患者都有血栓形成、腹痛、***功能障碍和吞咽困难,这表明高的溶血比例(参见Moyo etal.,British J.Haematol.126:133-138(2004))。
在某些实施方案中,本发明的方法涉及预防、治疗或者控制溶血性疾病,包括例如血红蛋白尿、贫血、血红蛋白血症、吞咽困难、疲劳、***功能障碍、反复腹痛和与阵发性睡眠性血红蛋白尿相关的血栓形成等症状。在某个实施方案中,本发明提供了治疗溶血性疾病患者中与阵发性睡眠性血红蛋白尿相关的溶血性疾病的方法。在某些实施方案中,治疗溶血表示使用任何本领域公知的方法使一个人患有溶血性疾病的持续时间减少大约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%或更多。在某些实施方案中,治疗溶血表示使用任何本领域公知的方法使溶血程度减小大约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%或更多。
在某些实施方案中,治疗血红蛋白尿表示减少一个人有红色、棕色或更深颜色的尿的次数,通常减少大约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%或者更多,其通过任何本领域公知的方法测定。血红蛋白尿是一种症状,起因于患者的结合球蛋白的天然水平不能处理所有血管内溶血释放到血液中的游离血红蛋白。不受任何特别的理论限制,通过减少红细胞溶解,本发明的方法减少了血流和尿中游离血红蛋白的数量,从而治疗血红蛋白尿。
一方面,本发明研究了一种治疗与阵发性睡眠性血红蛋白尿和其它溶血性疾病相关的疲劳的方法。在一个实施方案中,治疗疲劳表示使一个人疲劳的持续时间减少大约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%或者更多,其通过任何本领域公知的方法测定。在一个实施方案中,治疗疲劳表示使疲劳的程度降低大约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%或者更多,其通过任何本领域公知的方法测定。不受任何特别的理论限制,疲劳是一种与血管内溶血相关的症状,甚至在贫血存在的情况下,当解决了血红蛋白尿的问题时,疲劳减弱。在一个实施方案中,本发明的方法通过减少血红细胞溶解治疗疲劳。
另一方面,本发明研究了一种治疗与阵发性睡眠性血红蛋白尿和其它溶血性疾病相关的腹痛的方法。在一个实施方案中,治疗腹痛表示使一个人患腹痛的持续时间减少大约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%或者更多,其通过任何本领域公知的方法测定。在一个实施方案中,治疗腹痛表示使腹痛的强度降低大约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%或者更多,其通过任何本领域公知的方法测定。不受任何特别的理论限制,腹痛是一种起因于患者的结合球蛋白的天然水平不能处理血管内溶血释放到血流中的全部游离血红蛋白,导致清除一氧化氮(NO)和肠道肌张力障碍和痉挛的症状。在一个实施方案中,本发明的方法通过减少血红细胞的溶解,减少血流中游离血红蛋白的数量,从而减少腹痛。
本发明更进一步提供治疗与阵发性睡眠性血红蛋白尿和其它溶血性疾病相关的吞咽困难的方法。在一个实施方案中治疗吞咽困难表示使一个人患吞咽困难的持续时间减少大约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%或者更多,其通过任何本领域公知的方法测定。在一个实施方案中治疗吞咽困难表示使吞咽困难的强度降低大约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%或者更多,其通过任何本领域公知的方法测定。不受任何特别的理论限制,吞咽困难是一种起因于患者的结合球蛋白的天然水平不能处理血管内溶血释放到血流中的全部游离血红蛋白,导致清除NO和食管痉挛的症状。在一个实施方案中,本发明的方法通过降低血红细胞的溶解,从而在血流中减少游离血红蛋白的数量来治疗吞咽困难。
更进一步的实施方案中,本发明提供治疗与阵发性睡眠性血红蛋白尿和其它溶血性疾病相关的***功能障碍的方法。不受任何特别的理论限制,***功能障碍是与血管内溶血释放到血流中的游离血红蛋白清除NO相关的症状。在一个实施方案中,本发明的方法减少血流中游离血红蛋白的数量,从而增加NO的血清水平和治疗与阵发性睡眠性血红蛋白尿相关的***功能障碍。
又一方面,本发明研究了一种治疗与阵发性睡眠性血红蛋白尿和其它溶血性疾病相关的血栓形成的方法。治疗血栓形成表示使一个人患血栓形成的持续时间减少大约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%或者更多,其通过任何本领域公知的方法测定。治疗血栓形成表示使一个人患血栓形成的强度降低大约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%或者更多,其通过任何本领域公知的方法测定。不受任何特别的理论限制,血栓形成是一种与血管内溶血释放到血流中的游离血红蛋白清除NO相关的症状和/或血小板表面缺乏CD59导致末端补体的介导的血小板活化。通过降低血红细胞的溶解,本发明的方法减少血流中游离血红蛋白的数量,从而增加NO的血清水平和治疗与阵发性睡眠性血红蛋白尿相关的血栓形成。
在更进一步的实施方案中,本发明研究了一种治疗与阵发性睡眠性血红蛋白尿和其它溶血性疾病相关的贫血疼痛的方法。在一个实施方案中,治疗贫血疼痛表示使一个人患贫血疼痛的持续时间减少大约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%或者更多,其通过任何本领域公知的方法测定。在一个实施方案中,治疗贫血疼痛表示使一个人患贫血疼痛的强度降低大约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%或者更多,其通过任何本领域公知的方法测定。不受任何特别的理论限制,溶血性疾病的贫血起因于血红细胞团块损失导致的血液携氧能力降低。在某个实施方案中,本发明的方法通过降低血红细胞溶解帮助增加红血细胞水平,从而治疗与阵发性睡眠性血红蛋白尿相关的贫血。
据文献报道,在高浓度的葡萄糖或其它糖基化糖存在下,糖基化使CD59失活,Davies et al.,Immunology.2005Feb;114(2):280-6。据进一步报道,糖基化糖诱导的CD59失活是引起I型糖尿病贫血症的一个因素。因此,本发明提供治疗I型糖尿病贫血症的方法。
另一方面,本发明研究了一种增加溶血性疾病患者中补体敏感III型血红细胞在总血红细胞含量中的比例的方法。在某些实施方案中,与治疗前相比,受试者PNH III型血红细胞在总红细胞含量中的比例增加5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、75%或更多。PNH III型血红细胞的比例可以通过任何本领域公知的方法确定。通过增加补体敏感III型血红细胞的比例,也增加了总血红细胞计数,从而治疗疲劳、贫血和降低患者的对输血的需求。输血的减少可以是输血的频率、输血单位数、或者二者都减少。
在一个实施方案中,本发明提供增加溶血疾病患者中血红细胞计数的方法。在其它实施方案中,通过任何本领域公知的方法测定,所述增加溶血疾病患者中血红细胞计数的方法导致PNH III型血红细胞在受试者总血红细胞含量中的比例与治疗前相比增加超过5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、75%或更多。在一些实施方案中,与治疗之前相比,通过任何本领域公知的方法测定,本发明的方法减少溶血性疾病例如PNH患者的输血频率大约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、75%、80%、90%或者更多。
在某个实施方案中,本发明提供增加PNH或者其它溶血疾病患者中一氧化氮(NO)水平的方法。不受任何特别的理论限制,在PNH或者其它溶血性疾病患者中出现低的NO水平,是由于血管内溶血释放到血流中的游离血红蛋白清除NO。通过降低血红细胞溶解,本发明的方法减少血流中游离血红蛋白的数量,因此增加血清NO水平。在某些实施方案中,NO的血清水平增加大约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、75%、80%、90%、95%或者更多,其通过任何本领域公知的方法测定。在某些实施方案中,与治疗之前相比,解除了NO缺乏导致的症状,从而证实恢复了NO的动态平衡。
据文献报道,CD59缺乏提高了T细胞活性,参见Longhi et al.,Trends inImmunology,(27)2,2006,102-107。在某些实施方案中,施用本发明的化合物能有效地下调T细胞活性。
在某些实施方案中,本发明的免疫调节化合物,例如3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2基)-哌啶-2,6-二酮(来那度胺)、4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)二氢异吲哚-1,3-二酮或者N-{[2-(2,6-二氧代(3-哌啶基)-1,3-二氧代二氢异吲哚-4-基]甲基}环丙基甲酰胺,在Affymetrix基因阵列实验(原代细胞和细胞系)中诱导多个体外细胞模型中CD59的mRNA水平增加。在某些方面,这种增加在原代T细胞、原代单核细胞、NK细胞、从正常和CLL患者中培养的PBMC、以及Namalwa Burkitt′s淋巴瘤细胞系中都有发现。
所述方法包括给患者施用治疗或预防有效量的本发明的免疫调节化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、包合物或前药。
在一个实施方案中,本发明的免疫调节化合物可以口服施用,以每日单剂量或者分剂量从约0.10到约150mg/天。在另一个实施方案中,所述免疫调节化合物可以以每天大约0.10到150mg、约1到约50mg、或者约5到约25mg、或者约10到约25mg的量施用。具体的每日剂量包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或者50mg每天。在一个实施方案中,所述免疫调节化合物是3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮、4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)二氢异吲哚-1,3-二酮或者N-{[2-(2,6-二氧代(3-哌啶基)-1,3-二氧代二氢异吲哚-4-基]甲基}环丙基甲酰胺。
在一个实施方案中,所述免疫调节化合物可以以每天大约1到50mg的量、每天约5到约25mg的量或者每天约10到约25mg的量施用于患有溶血性疾病例如阵发性睡眠性血红蛋白尿的患者。在另一实施方案中,所述免疫调节化合物例如3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮、4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)二氢异吲哚-1,3-二酮或者N-{[2-(2,6-二氧代(3-哌啶基)-1,3-二氧代二氢异吲哚-4-基]甲基}环丙基甲酰胺可以以每天大约10、15、20、25或者50mg的量施用。在另一个实施方案中,3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮可以以每天大约25mg的量施用。
5.4.1与第二活性剂的联合治疗
在某个实施方案中,所述免疫调节化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、包和物或前药与一种或多种第二活性剂联合,例如和/或与输血、抗凝治疗、骨髓移植及其组合联合。本发明使用的免疫调节化合物的例子在这里公开(参见例如第5.1部分)。第二活性剂的例子也在这里公开(参见例如第5.3部分)。
向患者施用所述免疫调节化合物和第二活性剂可通过相同或不同的施用途径同时或者顺序进行。对于具体活性剂的具体合适的施用途径取决于该活性剂本身(例如能否口服,在进入血流之前不被分解)和所治疗的疾病。在一个实施方案中,本发明的免疫调节化合物为口服施用。施用本发明的第二活性剂或成分的通常施用途径是本领域普通技术人员所熟知的,参见例如Physicians′Desk Reference,(2006)。
本发明更进一步研究了一种可应用的联合治疗,其中本发明的免疫调节化合物与溶血性疾病的已知治疗方案联合施用。这种治疗方案包括:1)一种或多种已知增加血细胞生成(例如通过促进产生、消除干细胞破坏、或者通过消除干细胞抑制)的化合物,与2)选自结合一种或多种补体成分的化合物、阻断一种或多种补体成分产生的化合物、以及阻断一种或多种补体成分活性的化合物中的化合物的联合施用。已知增加血细胞生成的合适化合物包括,例如,类固醇、免疫抑制剂(例如环孢菌素)、抗凝剂(例如华法林)、叶酸、铁及其类似物、***(EPO)、免疫抑制剂例如抗胸腺细胞球蛋白(ATG)和抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、EPO衍生物和达依泊汀α(darbepoetin alpha)(商业上以供应(是一种通过DNA重组技术从中国仓鼠卵巢(CHO)中产生的人造EPO))。在某个实施方案中,联合治疗包括施用一种选自艾库组单抗、h5G1.1-mAb、h5G1.1-scFv和h5G1.1的其它功能片段的抗C5抗体。在某个实施方案中,抗C5抗体是艾库组单抗。
本发明的免疫调节化合物与传统疗法的联合应用可以在某些患者中提供有效的独特治疗方案。不受理论限制,当与其它治疗同时施用时,本发明的免疫调节化合物可以提供叠加或者协同效应。
在一个实施方案中,本发明的免疫调节化合物可以每天单独口服大约0.10到大约150mg、大约1到大约50mg或者大约5到大约25mg,或者在使用传统治疗之前、期间或之后与在此公开的第二活性剂联合施用。
5.5药物组合物和剂型
药物组合物可用于制备单独的单一单位剂型。本发明的药物组合物和剂型包含本发明的免疫调节化合物,或者其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、包和物或前药。本发明的药物组合物和剂型可进一步包含一种或多种赋形剂。
本发明的药物组合物和剂型也可包含一种或多种另外的活性成分。从而,本发明的药物组合物和剂型包含本发明提供公开的活性成分(例如免疫调节化合物和第二活性剂)。可选择的第二活性剂或者另外的活性成分的例子在本文中公开了(参见例如第5.3部分)。
本发明的单一单位剂型适于通过口服、粘膜、肠道外(例如皮下、静脉内、推注、肌肉内或者动脉内)、表面、透皮或者经皮施用于患者。所述剂型的实例包括但不限于:片剂;囊片;胶囊(例如弹性软明胶胶囊);扁囊剂(cachet);锭剂(troches);糖锭(lozenges);分散剂;栓剂;粉剂;凝胶剂;适于患者口服或者粘膜施用的液体剂型,包括混悬剂(例如水性或者非水性的液体混悬剂,水包油乳剂或者油包水乳剂)、溶液剂和酏剂;适于给患者肠道外施用的液体剂型;以及能够重新配制以向患者提供适于肠道外施用的液体剂型的无菌固体(例如结晶或者无定形固体)。
本发明的剂型的组成、形状和类型一般因其用途而变化。例如,与用于相同疾病的慢性治疗的剂型相比,用于疾病急性治疗的剂型可含有更多量的一种或多种活性成分。类似地,与用于治疗相同疾病的口服剂型相比,肠道外剂型可含有更少量的一种或多种活性成分。本发明的特定剂型从一种改变为另一种的这些和其它方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences,第20版,Mack Publishing,EastonPA(2000)。
典型的药物组合物和剂型含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域的普通技术人员所熟知的,合适的赋形剂的非限制性例子在本说明书中有提供。具体赋形剂是否适于掺入药物组合物或剂型,这取决于本领域众所周知的多种因素,包括但不限于该剂型施用于患者的方式。例如,口服剂型(如片剂)可含有不适合用于肠道外剂型的赋形剂。具体赋形剂的适用性可取决于剂型中的特定活性成分。例如,一些赋形剂(如乳糖),或当暴露于水时可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分对这种加速分解特别敏感。因此,在某些实施方案中提供含有极少(若有的话)乳糖、其它单或二糖的药物组合物和剂型。这里使用的术语“无乳糖”表示乳糖的含量即使有也不足以在实质上加快活性成分的降解速度。
本发明的无乳糖组合物可含有本领域熟知的赋形剂,这些赋形剂列在,例如,《美国药典》(USP)25-NF20(2002)中。通常,无乳糖组合物含有药学上可相容且药学上可接受量的活性成分、粘合剂/填料和润滑剂。在一个实施方案中,无乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。
本发明进一步包括含有活性成分的无水药物组合物和剂型,因为水可能会促进某些化合物的降解。例如,在制药领域,为了测定制剂随时间变化的性质,如保存期或稳定性,加入水(例如5%)作为一种模拟长期储存的方式是被广泛接受的。参见例如Jens T.Carstensen,Drug Stability:Principles &Practice,2d.Ed.,Marcel Dekker,NY,NY,1995,第379-80页。实际上,水和热将加速一些化合物的分解。因此,水对于制剂的作用非常显著,因为水分和/或湿气在制剂的制造、处理、包装、储存、装运和使用过程中经常遇到。
本发明的无水药物组合物和剂型可用无水或水分含量低的成分并在低湿度条件下制造。如果预计在生产、包装和/或储存期间会与水分和/或湿气发生实质性接触,包含乳糖和至少一种含有伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型是无水的。
无水药物组合物应当保持其无水特性来制备和储存。因此,无水组合物可以用,例如已知可防止暴露于水的材料来包装,从此可将它们装在合适的制剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于密封的薄膜、塑料、单位剂量容器(如药瓶)、泡罩板和窄条包装。
本发明进一步提供含有一种或多种可降低活性成分分解速度的化合物的药物组合物和剂型。这种化合物在本文称为“稳定剂”,其包括但不限于抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
如同赋形剂的用量和类型一样,剂型中特定活性成分的类型和用量可根据各种因素例如但不限于施用于患者的途径而改变。在某个实施方案中,所述剂型包含大约0.10到大约150mg量的本发明的免疫调节化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、包和物或前药。在另一个实施方案中,所述剂型包含大约0.1、1、2.5、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或者200mg的本发明的免疫调节化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、包和物或前药。在一个实施方案中,所述剂型包含大约1、2.5、5、10、15、17.5、20、25或者50mg的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(来那度胺)。在某些实施方案中,所述剂型包含约1约1000mg、约5到约500mg、约10到约350mg、或者约50到约200mg的第二活性成分。当然,第二药剂的具体用量取决于具体使用的药剂、治疗或者控制的疾病类型以及同时施用于患者的本发明的免疫调节化合物的用量和任何可选的其它活性药剂。
5.5.1口服剂型
适合口服施用的药物组合物可被制成分散剂型,例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、囊片、胶囊和溶液剂(例如风味糖浆)。这种剂型含有预定量的活性成分,并可用本领域的普通技术人员所熟知的制药方法来制备。通常可参见Remington′s Pharmaceutical Sciences,20th ed.,Mack Publishing,Easton PA(2000)。
在一个实施方案中,所述剂型是胶囊或者片剂,包含大约1、2.5、5、10、15、20、25或者50mg的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮。在一个实施方案中,所述胶囊或者片剂包含大约5或者10mg的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮。
在某个实施方案中,根据常规的制药混合技术,本发明的口服剂型通过使活性成分和至少一种赋形剂一起形成紧密混合物来制备。取决于所希望的制剂形式,赋形剂可采取多种形式,例如,适于口服液或者气雾剂的赋形剂包括但不限于:水、乙二醇、油、乙醇、调味剂、防腐剂和显色剂。适于口服固体剂型(例如粉剂、片剂、胶囊和囊片)的赋形剂的实例包括但不限于:淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于易于施用,片剂和胶囊代表最优选的口服剂量单位形式,在这种情况下使用固体赋形剂。如果需要,片剂可通过标准的水技术或者非水技术包衣。这种剂型可以通过任何制药方法准备。通常,将液体载体、粉碎的固体载体或者二者一起与活性成分均匀和紧密混和,然后如有必要,把该产物做成希望的形状,来制备药物组合物和剂型。
例如,片剂可通过压缩或压模来制得。压缩片可通过在合适的机器中压缩自由流动形式例如粉末或颗粒形式的活性成分,任选地与赋形剂混合来制得。压模片可通过在合适的机器中压模惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。
可用于本发明的口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然与合成树胶例如***胶、海藻酸钠、海藻酸、其它海藻酸盐、西黄蓍胶粉、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预凝胶化淀粉、羟基丙基甲基纤维素(例如2208、2906、2910号)、微晶纤维素及其混合物。
微晶纤维素的适当形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105销售的材料(来自FMCCorporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA)及其混合物。一种具体的粘合剂是以AVICEL RC-581销售的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低湿赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
适用于本发明的药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预凝胶化淀粉及其混合物。本发明的药物组合物中粘合剂或填充剂占药物组合物或剂型重量的大约50%到大约99%。
在组合物中使用崩解剂以提供在暴露于水环境时发生崩解的片剂。含有太多崩解剂的片剂在储存时可能会崩解,而含有太少崩解剂的片剂可能无法以所需要的速度或者在所需要的条件下崩解。因此,应当使用既不太多也不太少的不会不利地改变活性成分释放的足量崩解剂,以形成本发明的固体口服剂型。所用崩解剂的量随着制剂的类型而改变,并且本领域普通技术人员易于辨别。典型的药物组合物包含约0.5%到约15%重量的崩解剂,优选约1%到约5%重量的崩解剂。
可用于药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、波拉立林钾(polacrilin potassium)、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或甘薯淀粉、其它淀粉、预胶化淀粉、粘土、其它海藻酸盐、其它纤维素、树胶,以及它们的混合物。
可用于药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。其它润滑剂包括例如syloid硅胶(AEROSIL200,由W.R.Grace Co.ofBaltimore,MD生产)、合成二氧化硅的凝聚型气溶胶(由Degussa Co.of Plano,TX销售)、CAB-O-SIL(Cabot Co.of Boston,MA销售的烧结二氧化硅产品)及其混合物。如果使用的话,润滑剂通常以小于其所掺入的药物组合物或剂型约1%重量的量应用。
在某些实施方案中,固体口服剂型包含本发明的免疫调节化合物、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、无水硅胶和明胶。
5.5.2控释剂型
本发明的活性成分可以通过本领域普通技术人员公知的控释装置或者递送装置施用。实例包括但不限于美国专利号:3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123;和4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,639,480、5,733,566、5,739,108、5,891,474、5,922,356、5,972,891、5,980,945、5,993,855、6,045,830、6,087,324、6,113,943、6,197,350、6,248,363、6,264,970、6,267,981、6,376,461、6,419,961、6,589,548、6,613,358、6,699,500和6,740,634中描述的那些,每个这些专利通过引用被纳入本文。这种剂型可通过使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透膜、等渗***、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合以不同比例产生希望的释放效果,用来提供缓释或控释一种或多种活性成分。本领域普通技术人员公知的合适的控释制剂,包括本文所述的,能够容易地被选择用于本发明的活性成分。因此,本发明提供了适于口服施用的单一单位剂型,包括但不限于片剂、胶囊、胶丸和囊片,并且适于控释。
所有控制释放的药物产品都有一个共同目标,相对于非控制的药物获得改进的药物治疗。理想地,在药物治疗过程中使用最佳设计的控释制剂,特点在于使用最少量的药物物质在最短的时间内治愈或者控制病情。控释制剂的优点包括延长药物活性、降低给药频率和增加患者顺应性。另外,控释制剂能用来影响起作用的时间或者其它特征,例如血药水平,以及能因此影响副作用(例如负作用)的出现。
大多数控释制剂被设计成一开始释放一定量药物(活性成分),迅速产生期望的治疗效果,然后在延长的时间内逐渐地持续释放剩余量的药物,将治疗或者预防效果维持在这一水平。为了在体内维持药物的这个恒定水平,药物必须以能够替换从体内代谢和***的药物量的速度从剂型中释放。可以通过各种条件促进活性成分的控制释放,包括但不限于pH值、温度、酶、水或者其它生理条件或化合物。
在某些实施方案中,药剂可通过静脉内注射、可植入渗透泵、透皮贴片、脂质体或者其它给药方式施用。在一个实施方案中,可使用药泵(参见Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987);Buchwald et al,Surgery 88:507(1980);Saudek et al,N.Engl.J.Med.321:574(1989))。在另一实施方案中,可使用聚合材料。在又一实施方案中,控释***可以由熟练的执业医生确定安放在受试者内合适的位置,即,因此只需要全身剂量的小部分(参见例如Goodson,Medical Applications of Controlled Release,vol.2,pp.115-138(1984))。其它控释***在Langer的综述里讨论(Science 249:1527-1533(1990))。活性成分可以分散在固体基质内,例如,聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或者未增塑聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物例如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝胶、胶原蛋白、聚乙烯醇交叉耦合物和部分水解的聚乙酸乙烯酯交叉耦合物,所述固体基质被外层聚合物膜包裹,例如,聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与醋酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯离子交联聚合物、丁基橡胶、氯醚橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物,所述外层聚合物膜在体液中不可溶解。然后活性成分通过外层聚合物膜以控制步骤的释放速率扩散。在这种肠道外组合物中,活性成分的百分比高度依赖于其具体性质以及受试者的需要。
5.5.3肠道外的剂型
本发明研究了肠道外施用,通常以皮下、肌内或静脉内注射为特征。注射剂可以通过常规形式制备,或者为液态的溶液或混悬液,或者为适于注射前在液体中形成溶液或混悬液的固体形式,或者为乳剂。合适的赋形剂例如是水、盐水、葡萄糖、甘油或者乙醇。另外,如果需要,施用的药物组合物也可以包含较小量的无毒辅助物质,例如润湿剂或乳化剂、pH值缓冲剂、稳定剂、增溶剂和其它这类试剂,例如醋酸钠、失水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺和环糊精(参见美国专利号5,134,127)。
组合物的肠道外施用包括静脉内、皮下和肌肉内施用。肠道外施用的制剂包括:注射用无菌溶液;无菌的干燥可溶产品,例如冻干粉末,其临用前与溶剂一起配制,包括皮下注射片;注射用灭菌混悬剂;临用前与载体一起配制的无菌的干燥可溶产品和无菌乳剂。溶液可能是水性的或者非水性的。
如果静脉内施用,合适的载体包括生理盐水或者磷酸盐缓冲液(PBS),以及包含增稠剂和增溶剂的溶液,例如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物。
用于肠道外制剂的可药用载体、赋形剂或者稀释剂包括水性载体、非水性载体、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、乳化剂、多价螯合(sequestering)剂或者螯合(chelating)剂和其它可药用物质。
水性载体的实例包括氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌注射用水、葡萄糖和乳酸林格注射液。肠道外的非水性载体包括植物来源的不挥发油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。多剂量容器包装的肠道外制剂中必须加入抑菌和抑霉浓度的抗微生物剂,其包括酚或甲酚、汞制剂、苄醇、氯代丁醇、p-羟基苯甲酸甲酯和丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。等渗剂包括氯化钠和葡萄糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。助悬剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨酯80(吐温80)。金属离子的多价螯合剂或者螯合剂包括EDTA。药物载体还包括与水混溶的载体乙醇、聚乙二醇和丙二醇,调节pH值的氢氧化钠、盐酸、枸橼酸或者乳酸。
调整活性成分的浓度以便注射提供产生希望的药理作用的有效量。本领域已知精确的剂量取决于患者或者动物的年龄、重量和状况。
单位剂量的肠道外制剂被包装于安瓿瓶、小玻璃瓶或者带针头的注射器中。如本领域已知和实践的,所有肠道外施用的制剂必须是无菌的。
举例地,静脉内或者动脉内注射包含活性成分的无菌水溶液是一种有效的使用方式。另一实施方案是根据需要注射包含活性物质的无菌水或油溶液或者混悬剂产生希望的药理作用。
注射剂被设计用于局部和全身施用。通常治疗有效的剂量被配制成包含对于所治疗组织而言至少大约0.1%w/w到大约90%w/w或更高浓度或者超过1%w/w的活性成分。活性成分可以一次性施用,或者分成很多小剂量间隔时间施用。应该理解精确的剂量和治疗期间是所治疗的组织的函数,并且可以凭经验利用已知的检测方法或者通过体内或者体外试验数据推定。应注意浓度和剂量值也可能随治疗个体的年龄而变化。还应该进一步理解对于任何特定个体,具体施用方案应该根据该个体的需要以及施用和指导制剂施用的医生的专业判断进行调整,本发明提供的浓度范围仅仅是示例性的,其目的不在于限制请求保护的制剂的范围或者实践。
所述化合物可以被微粒化或者其它合适的形式悬浮,或者可以被衍生以产生更易溶的活性产物或者产生前药。最终混合物的形式取决于很多因素,包括预期施用模式和所述化合物在载体或赋形剂中的溶解度。有效浓度足以改善所述病症的症状,并且可凭经验确定。
5.5.4冻干粉
本发明也提供了冻干粉,其可以被重配成溶液、乳剂和其它混合物来施用。它们也可以被重配或配制成固体或者凝胶。
无菌冻干粉通过将活性成分或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药溶解于合适的溶剂来制备。所述溶剂可以包含提高粉末或自粉末制备的重配溶液的稳定性或其他药理成分的赋形剂。可以使用的赋形剂包括但不限于:葡萄糖、山梨醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或者其它合适的试剂。所述溶剂也可包含缓冲剂,例如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾或者其它这类本领域技术人员已知的缓冲剂,通常,接近中性的pH值。随后无菌过滤溶液,接着在本领域技术人员已知的标准条件下冷冻干燥,提供希望的制剂。通常,得到的溶液将被分配到小玻璃瓶以备冷冻干燥。每个小玻璃瓶包含单一剂量(10-1000mg或者100-500mg)或者多剂量的活性成分。冻干粉可以在合适的条件下储存,例如大约4℃到室温。
所述冻干粉用注射用水重配以提供一种用于肠道外给药的制剂。重配时,每毫升无菌水或者其它合适的载体加入大约1-50mg、5-35mg或者大约9-30mg冻干粉。精确的用量取决于所使用的化合物,所述用量可以凭经验确定。
6.实施例
本发明的某些实施方案通过以下非限制性实施例说明。用示例性的免疫调节化合物增加CD59的一些实施例如下。
6.1未刺激的单核细胞中CD59mRNA水平的增加
采用聚蔗糖梯度离心,从三位健康志愿者的血沉棕黄层分离人PBMC。CD14+单核细胞采用抗CD14+微珠(Miltenyi)分离自每批PBMC。细胞用0.1%DMSO或者4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)二氢异吲哚-1,3-二酮(1μM)或者来那度胺(10μM)处理30分钟。此后不刺激细胞或者用100ng/ml LPS刺激并培养细胞6小时。培养之后将细胞在用于RNA分离的TRI试剂(Sigma)中裂解。采用TRI试剂RNA分离法分离RNA,用柱(Qiagen)清洗并保持RNA与供体分离,将RNA合并在一起用于cDNA合成。简单地说,利用2-5μg总RNA合成双链cDNA。利用MessageAmp aRNA试剂盒(Ambion)合成生物素标记的cRNA,将15μg cRNA片段化并和各Affymetrix人U113A阵列杂交。对于每个RNA样本,重复上述步骤两次以获得生物素标记的探针副本。数据分析采用GeneSpring(Agilent)进行。
如图2所示,在用10nM或更多3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮或者4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)二氢异吲哚-1,3-二酮处理后,未受刺激的单核细胞中CD59mRNA水平显示增加。
6.2α-CD3/CD28刺激的T细胞中CD59MRNA水平的增加
采用聚蔗糖梯度离心,从四位健康志愿者的血沉棕黄层分离人PBMC。CD14+T细胞采用抗CD4微珠(Miltenyi)分离自每批PBMC。在存在下或者不存在抗CD3/抗CD28的条件下,用0.1%DMSO或者4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)二氢异吲哚-1,3-二酮(1μM)或者来那度胺(10μM)处理细胞,刺激一段时间,包括处理3、6、12和24小时。在指定时间收获细胞,如上所述分离RNA。Affymetrix基因阵列分析法如上所述。
如图3所示,在用3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮或者4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-二氢异吲哚-1,3-二酮处理后,α-cd3/cd28刺激的T细胞中CD59mRNA水平显示增加。
6.3PBMC中CD59mRNA水平的增加
采用聚蔗糖梯度离心,从健康志愿者的血沉棕黄层分离人PBMC。PBMC用4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)二氢异吲哚-1,3-二酮(1μM)或者来那度胺(10μM)或者溶剂空白对照(0.1%DMSO)处理细胞24小时、48小时和72小时。按照上述方法收获细胞和分离RNA。Affymetrix基因阵列分析法如上所述。
如图1所示,用4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)二氢异吲哚-1,3-二酮和来那度胺处理后PBMC细胞中CD59mRNA水平显示增加。
6.4NAMALWA细胞中CD59mRNA水平的增加
Namalwa细胞在添加有10%胎牛血清的RPMI中培养。用溶剂空白对照(0.1%DMSO)或者4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)二氢异吲哚-1,3-二酮(1μM)或者来那度胺(10μM)处理细胞8小时和24小时。按照上述方法收获细胞和分离RNA。Affymetrix基因阵列分析法如上所述。
6.5CLL细胞中CD59mRNA水平的增加
利用聚蔗糖梯度离心从CLL患者(MD Anderson)的全血中分离PBMC。用4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)二氢异吲哚-1,3-二酮(1μM)、来那度胺(10μM)或者N-{[2-(2,6-二氧代(3-哌啶基)-1,3-二氧代二氢异吲哚-4-基]甲基}环丙基-甲酰胺(10μM)处理细胞24小时和48小时。来自5位CLL患者的样品被分别分析。按照上述方法收获细胞和分离RNA。Affymetrix基因阵列分析法如上所述。
上述实施方案仅仅意在举例说明,本领域普通技术人员能够认识到,或者能够利用不超出常规的实验确定具体化合物、材料和步骤的很多等同物。所有这些等同物均被认为在本发明限定的范围内,并且包含于所附权利要求书中。
Claims (21)
1.一种上调CD59水平的方法,该方法包括给人施用一种免疫调节化合物。
2.一种治疗、预防或控制与CD59缺乏相关的疾病的方法,该方法包括给患者施用治疗有效量的免疫调节化合物。
3.如权利要求2所述的方法,其中所述疾病是血液病。
4.如权利要求2所述的方法,其中所述疾病的特征是血红蛋白尿、贫血、血红蛋白血症、吞咽困难、疲劳、***功能障碍、反复腹痛或血栓形成。
5.如权利要求2所述的方法,其中所述疾病是阵发性睡眠性血红蛋白尿。
6.如权利要求2所述的方法,其中所述疾病是缺血再灌注损伤。
7.如权利要求2所述的方法,其中所述免疫调节化合物的施用量为每天大约1到大约50mg。
8.如权利要求2所述的方法,其中所述免疫调节化合物以口服施用。
9.如权利要求8所述的方法,其中所述免疫调节化合物以胶囊或者片剂形式施用。
10.如权利要求2所述的方法,其中所述化合物选自3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮和4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)二氢异吲哚-1,3-二酮。
11.如权利要求10所述的方法,其中施用的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2基)-哌啶-2,6-二酮是对映体纯的。
12.如权利要求10所述的方法,其中施用的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮是S对映体。
13.如权利要求10所述的方法,其中施用的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮是R对映体。
14.如权利要求10所述的方法,其中施用的4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)二氢异吲哚-1,3-二酮是对映体纯的。
15.如权利要求10所述的方法,其中施用的4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)二氢异吲哚-1,3-二酮是S对映体。
16.如权利要求10所述的方法,其中施用的4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)二氢异吲哚-1,3-二酮是R对映体。
17.如权利要求2所述的方法,该方法进一步包括施用类固醇、免疫抑制剂、抗凝剂、叶酸、铁、抗胸腺细胞球蛋白、抗淋巴细胞球蛋白、***或者***衍生物。
18.如权利要求2所述的方法,该方法进一步包括施用抗C5抗体,其中所述抗C5抗体是艾库组单抗、h5G1.1-mAb、h5G1.1-scFv或者h5G1.1的功能片段。
19.如权利要求18所述的方法,其中所述抗C5抗体是艾库组单抗。
20.如权利要求2所述的方法,其中所述疾病是自身免疫性疾病。
21.如权利要求20所述的方法,其中所述自身免疫病是红斑狼疮或者类风湿性关节炎。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110216 |