CN101970394A - 用于治疗疾病的新的环烃化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的环烃化合物及其衍生物、其制备方法，涉及所述化合物作为药物的用途，涉及所述化合物在治疗中的用途，涉及含有所述化合物的药用组合物，涉及采用所述化合物治疗疾病的方法，涉及所述化合物在生产药物中的用途。

Description

用于治疗疾病的新的环烃化合物
技术领域
本发明涉及新的环烃化合物及其衍生物、其制备方法，涉及所述化合物作为药物的用途，涉及所述化合物在治疗中的用途，涉及含有所述化合物的药用组合物，涉及采用所述化合物治疗疾病的方法，涉及所述化合物在生产药物中的用途。
背景技术
钙敏感受体(CaSR)为G-蛋白偶联受体(GPCR)，它可以通过激活磷脂酶C传导信号，增加1，4，5-三磷酸肌醇酯和胞质钙的水平。CaSR属于GPCR家族的C亚族，它也包括谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)、信息素和气味剂受体，它们均具有非常大的细胞外域。该域具有高度负电荷，与钙的结合以及其它携阳电荷的分子有关。CaSR存在于副甲状腺中，但在脑、肠、垂体、甲状腺、骨组织和肾中也有发现。在副甲状腺中，细胞外离子钙的小幅增加即可激活CaSR，它能够抑制副甲状腺激素(PTH)自储备的胞质颗粒中的释放[Brown，E.M.钙敏感受体(Calcium-Sensing Receptor)。矿物质代谢的代谢性骨疾病和病症之入门第五版(Primer of the Metabolic BoneDiseases and Disorders of Mineral Metabolism Fifth Edition)，2003，American Society for Bone and Mineral Research，第17章，第111页；Drueke，T.E.Nephrol Dial Transplant(2004)19，v20-v26]。
除了内源性配体外，CaSR的小分子变构激活剂(“拟钙剂(calcimimetics)”)已经得到研发[Urena，P.；Frazao，J.M.拟钙剂：综述和展望(Calcimimetic agents：Review and perspectives).KidneyInternational(2003)，63，pp.s91-s96；Soudijn，W.等，G蛋白偶联受体的变构调节：前景和近期研发进展(Allosteric modulation of Gprotein-coupled receptors：perspectives and recent developments).DDT(2004)，9，752-758]。
人们认为已知的拟钙剂的结合位点位于受体的七跨膜域[Petrel，C.等Journal of Biological Chemistry(2004)，279，18990-18997]。
拟钙剂在商业上已经可以用于治疗甲状旁腺功能亢进(HPT)：拟钙剂化合物西那卡塞
Figure BPA00001160828400021
[Balfour，J.A.B.等，Drugs(2005)65(2)，271-281；Linberg等，J.Am.Soc.Nephrol(2005)，16，800-807，Clinical Therapeutics(2005)，27(11)，1725-1751]最近已经上市，用于治疗接受透析的慢性肾病患者中的继发性HPT，用于治疗副甲状腺癌患者中的原发性HPT。因此，人类中钙敏感受体(CaSR)激活剂的新设想的证据已经获得证实，临床相关性也已经得到充分确立。
在慢性肾病中，低钙血症是由于肾磷处理的失衡和1,25(OH)2-VitD形成的减少而导致。作为响应，PTH分泌的增加导致了被称为继发性HPT的疾病。原发性HPT为血钙过高性疾病，它是由于PTH的过度分泌(通常由副甲状腺瘤或原发性副甲状腺增生所引发)所导致的。
其它拟钙剂化合物描述于例如：WO 94/018959、WO98/001417、WO05/065050、WO03/099814、WO03/099776、WO00/21910、WO01/34562、WO01/090069、WO97/41090、US6,001,884、WO96/12697、EP1203761、WO95/11221、WO93/04373、EP1281702、WO02/12181、WO04/069793、US2004242602、WO04/106296和WO05/115975。
拟钙剂的活性与其产生或诱导生物学响应的性能相符合，这可以通过细胞外钙离子(Ca2+)e和细胞外镁离子(Mg2+)e的浓度的变化观察到。
(Ca2+)e和(Mg2+)e离子在机体内具有重要作用，因为它们能够调节机体关键作用所依赖的钙的动态平衡。因此，低钙血症和高钙血症(也就是其中(Ca2+)e离子低于或高于平均阈值的疾病)对多种功能具有重要作用，例如心脏、肾或肠功能。它们强烈地影响了中枢神经***[Chattopadhyay等，Endocr.Review，(1998)]。
CaSRs为对(Ca2+)e和(Mg2+)e离子敏感的蛋白，存在于副甲状腺和甲状腺、肾脏、肠、肺、骨细胞、脑、脊髓、垂体腺、胃和角化细胞中[Brown等，Nature，(1993)；Ruat等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，(1995)；Brown等，Ann.Rev.Med.，(1998)]。这些蛋白由各种动物种属的单一基因编码。它们属于具有七跨膜域的G蛋白偶联受体家族，它们与亲代谢性谷氨酸受体、GABA受体和假定性的信息素以及气味受体具有结构同源性。人类基因的激活或抑制性突变可能是极度严重的遗传性疾病的起因，它导致低钙血症或高钙血症[Pollack等，Cell，(1993)；Pollack等，Nature Genetic，(1994)；Brown等，Ann.Rev.Med.，(1998)]。与这些蛋白在组织中的表达相关的功能尚未完全已知，是大量研发活动的目的，特别是与存在于副甲状腺和甲状腺、肾脏、肠、脊髓、脑和骨细胞中的CaSRs有关的课题。
在副甲状腺中，CaSRs能够调节副甲状腺激素(PTH)的分泌，它是钙动态平衡的主要调节剂：(Ca2+)e离子在血清中的增加可以激活存在于副甲状腺细胞上的CaSRs并降低PTH激素的分泌。
编码大鼠CaSR的互补性DNA已经分离自大鼠纹状体cDNA库[Ruat等，Proc.Natl.Acad.Sci.，(1995)]。就其氨基酸序列而言，该受体与在其他组织中表达的受体一致。表达大鼠CaSR的转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞(CHO(CaSR))已经得到定性，通过激活该受体诱导的化学信号(第二信使)已经获得分析。因此，用于测定响应于该受体活化的氚标记的磷酸肌醇酯([3H]IPs)积聚的生物化学实验已经得到研发[Ruat等，J.Biol.Chem.，(1996)；Ferry等，Biochem.Biophys.Res.Common.，(1997)]。
已有证据显示，在毫摩尔浓度范围内的Ca2+和Mg2+离子(还有Ba2+离子)能够刺激CaSRs。CaSRs的活化能够在脑内诱导β-淀粉样肽类，它与神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病)有关[Ye等，J.Neurosci.Res.(1997)]。
CaSR活性的异常与生物学疾病有关，例如原发性和继发性甲状旁腺功能亢进、骨质疏松症、心血管疾病、胃肠疾病、内分泌疾病和神经退行性疾病或其中(Ca2+)e离子异常高的某些癌症。
在慢性肾衰中可以观察到继发性甲状旁腺功能亢进，其特征在于副甲状腺增生和循环PTH的增加。肾衰也伴有肾性骨营养不良，例如纤维性骨炎、骨软化、再生不良型骨疾病或骨质疏松症。该疾病的特征在于较高或较低的骨代谢。
骨质疏松症为多因素疾病，它尤其与年龄和性别有关。尽管绝经期女性受到非常大的影响，但是骨质疏松症在老年男性中日益严重，而且到目前为止尚无真正令人满意的治疗方法。其社会成本在未来几年中会更为严重，特别是在预期寿命越来越长的欧洲社会尤为严重。骨质疏松症目前采用***、降钙素或双膦酸盐治疗，它们能够防止骨吸收而不会刺激骨生长。最近的数据表明，PTH或其衍生物的间歇性增长能够有效地治疗骨质疏松症，通过刺激骨形成使其能够重塑骨结构[Whitfield等，Drugs &Aging，(1999)，Whitfield等，Calc.Tissue Int.，(1999)]。尽管PTH激素的使用具有很严重的问题，例如注射的途径问题，并且最近在人类临床试验中观察到肿瘤的出现，但是用于治疗骨质疏松症的这种新疗法似乎是非常有益的。内源性PTH的间歇性分泌可以通过阻断钙敏感受体而获得。采用CaSR激动剂阻断PTH的分泌导致随后出现的PTH的快速增加(反弹效应)，这对于骨质疏松症的治疗而言是有益的。
发明概述
本发明提供了新的环烃化合物，它具有有益的钙敏感受体(CaSR)调节作用。令人惊奇地发现，本发明的环烃化合物为人类钙敏感受体(CaSR)调节剂，例如激活剂或激动剂，因此可以用于治疗或预防与CaSR活性调节有关的多种疾病或生理学病症。
本发明的环烃化合物可以例如用于治疗与慢性肾病有关的并发症，例如甲状旁腺功能亢进(例如原发性和/或继发性甲状旁腺功能亢进)或甲状旁腺功能亢进三期。与慢性肾病有关的其它并发症为贫血、心血管疾病、足状突细胞相关机能障碍，例如蛋白尿、导管萎缩或足状突细胞减少(podocytopenia)，本发明化合物对这些疾病也具有有益的作用。本发明的环烃化合物还可以用于促进骨生成并用于治疗或预防骨质疏松症，例如类固醇诱导的、老年性和绝经期后骨质疏松症；骨软化及相关骨疾病，还可以用于预防肾移植后骨质流失或副甲状腺切除前的抢救治疗。
目前相信，与已知的结构相近化合物相比，本发明的环烃化合物具有有益的药动学或药效学特性，例如，口服生物利用度。
因此，本发明涉及通式I化合物
Figure BPA00001160828400051
其中：
Figure BPA00001160828400052
代表具有4-7个碳原子的环烷基，它任选被一或多个相同或不同的选自R2、R3、R4或R5的取代基取代；
A代表C1-10杂芳基、C6-14芳基或C6-10杂环烷基芳基，它们每一个任选被一或多个相同或不同的由下列基团代表的取代基取代：卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氰基、羧基、-NH2、-C(O)NH2、硝基、氧代、-S(O)2NH2、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基氧基、C1 -4烷氧基磺酰基氧基、C1-4烷氧基氨基甲酰基、C1-4氨基羰基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-6氨基、亚氨基甲基、C1-4氨基磺酰基、C1-4氨基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基氨基、羟基亚氨基甲基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-6杂环烷基、C1-6杂环烯基、C1-10杂芳基或C6-14芳基，其中所述C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基氧基、C1-4烷氧基磺酰基氧基、C1-4烷氧基氨基甲酰基、C1-4氨基羰基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-6氨基、亚氨基甲基、C1-4氨基磺酰基、C1-4氨基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基氨基、羟基亚氨基甲基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-6杂环烷基、C1-6杂环烯基、C1-10杂芳基或C6-14芳基任选被一或多个相同或不同的选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、巯基、三氟甲基、氰基、羧基、-C(O)NH2、硝基、氧代、-S(O)2NH2、C1-4烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3羟基烷基；
R1为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C3-6环烷基或C1-6杂环烷基，它们每一个任选被一或多个相同或不同的选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氰基、羧基、NH2、-C(O)NH2、硝基、氧代、C1-3烷基、C2-4链烯基、C1-3羟基烷基、C1-3卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基或C1-4氨基；
R2和R3彼此独立代表氢、氰基、卤素、羧基、-C(O)NH2、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、氨基C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6氨基羰基、C6-10芳基氧基羰基、C1-6氨基、C6-10芳基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷基羰基氨基、C2-4链烯基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基或C1-6杂环烷基羰基氨基，其中所述-C(O)NH2、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1 -6卤代烷基、氨基C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6氨基羰基、C6-10芳基氧基羰基、C1-6氨基、C6-10芳基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷基羰基氨基、C2-4链烯基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基或C1-6杂环烷基羰基氨基任选被一或多个相同或不同的由下列基团代表的取代基取代：卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氰基、羧基、-NH2、-C(O)NH2、硝基、C1-3烷基、C2-4链烯基、C1-3羟基烷基、C1-3卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基或C1-4氨基；
R4代表氢、卤素、羟基、羧基、-NH2、-C(O)NH2、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、氨基C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6氨基羰基、C6-10芳基氧基羰基、C1-10杂芳基氧基羰基、C1-6氨基、C6-10芳基氨基、C1-10杂芳基氨基、C6-10芳基C1-6氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷基羰基氨基、C2-4链烯基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基或C1-6杂环烷基羰基氨基，其中所述-C(O)NH2、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、氨基C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环烷基、C1 -6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6氨基羰基、C6-10芳基氧基羰基、C1-10杂芳基氧基羰基、C1-6氨基、C6-10芳基氨基、C1-10杂芳基氨基、C6-10芳基C1-6氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷基羰基氨基、C2-4链烯基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基或C1-6杂环烷基羰基氨基任选被一或多个相同或不同的由下列基团代表的取代基取代：卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氰基、羧基、-NH2、羟基亚氨基甲基、-C(O)NH2、硝基、C1-3烷基、C2-4链烯基、C1-3羟基烷基、C1-3卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基或C1-4氨基；
每一个R5独立代表一或多个相同或不同的由下列基团代表的取代基：氢、卤素、羟基、羧基、-NH2、-C(O)NH2、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-6氨基羰基、C6-10芳基氧基羰基、C1-10杂芳基氧基羰基、C1-6氨基、C6-10芳基、C6-10芳基氨基、C1-10杂芳基氨基、C6-10芳基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C6-10芳基磺酰基氨基、C1-4烷基羰基氨基、C2-4链烯基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基或C1-6杂环烷基羰基氨基，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-6氨基羰基、C6-10芳基氧基羰基、C1-10杂芳基氧基羰基、C1-6氨基、C6-10芳基、C6-10芳基氨基、C1-10杂芳基氨基、C6-10芳基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C6-10芳基磺酰基氨基、C1-4烷基羰基氨基、C2-4链烯基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基或C1-6杂环烷基羰基氨基任选被一或多个相同或不同的选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、巯基、氰基、三氟甲基、羧基、-NH2、-C(O)NH2、硝基、氧代、C1-3烷基、C2-4链烯基、C1-3羟基烷基、C1-3卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、亚氨基甲基或羟基亚氨基甲基；
G代表氢、-C(O)H、-C(O)NH2、-O-C(O)NH2、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基、C3-8环烷基、C1-6杂环烷基、C1-6杂环烯基、C3-8环烯基、C6-14芳基、C1-10杂芳基、C6-10芳基氨基、羟基氨基羰基、C6-10芳基氨基羰基、C1-4氨基羰基、C1-6杂环烷基羰基、C1-10杂芳基氨基羰基、C6-10芳基磺酰基氨基羰基、C6-14芳基氧基、C1-10杂芳基氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基氧基、C1-6氨基羰基氧基、C1-10杂芳基氨基、C1-3烷基羰基氨基、C6-10芳基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-6杂环烷基羰基氨基或脲基，其中所述-C(O)H、-C(O)NH2、-O-C(O)NH2、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基、C3-8环烷基、C1-6杂环烷基、C1-6杂环烯基、C3-8环烯基、C6-14芳基、C1-10杂芳基、C6-10芳基氨基、羟基氨基羰基、C6-10芳基氨基羰基、C1-4氨基羰基、C1-6杂环烷基羰基、C1-10杂芳基氨基羰基、C6-10芳基磺酰基氨基羰基、C6-14芳基氧基、C1-10杂芳基氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基氧基、C1-6氨基羰基氧基、C1-10杂芳基氨基、C1-3烷基羰基氨基、C6-10芳基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-6杂环烷基羰基氨基或脲基任选被一或多个相同或不同的由下列基团代表的取代基进一步取代：卤素、氰基、羧基、-NH2、C1-6氨基、亚氨基甲基、羟基亚氨基甲基、脒基、羟基、巯基、-C(O)H、-C(O)NH2、硝基、氧代、三氟甲基、C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、氨基C1-3烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、C1-4氨基羰基、羟基氨基羰基、C3-6环烷基氨基羰基、C1-6杂环烷基氨基羰基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-6环烷基氨基、C1-6杂环烷基、C1-6杂环烯基、C1-6杂环烷基羰基、C6-14芳基、羧基C6-10芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂芳基氨基羰基、-S(O)2NH2、C1-6脲基、C1-6硫脲基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基氧基、C1-4烷氧基磺酰基氧基、C1-6杂环烷基氧基、C1-4烷硫基、C1-4氨基磺酰基、C1-4氨基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基氨基、C6-10芳基氨基、C6-10芳基氨基羰基、C6-10芳基氧基羰基、C1-4烷氧基氨基甲酰基、C6-10芳基羰基氨基、C6-10芳基磺酰基氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4链烯基羰基氨基、C3-6环烯基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-6杂环烷基羰基氨基、C1 -4烷基磺酰基、C1-6杂环烷基磺酰基或C1-3烷基磺酰基氨基羰基，其中所述羧基、C1-6氨基、亚氨基甲基、羟基亚氨基甲基、C(O)NH2、C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、氨基C1-3烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、C1-4氨基羰基、羟基氨基羰基、C3-6环烷基氨基羰基、C1-6杂环烷基氨基羰基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-6环烷基氨基、C1-6杂环烷基、C1-6杂环烯基、C1-6杂环烷基羰基、C6-14芳基、羧基C6-10芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂芳基氨基羰基、-S(O)2NH2、C1-6脲基、C1-6硫脲基、C1-4烷基羰基氧基、C1- 4烷氧基羰基氧基、C1-4烷氧基磺酰基氧基、C1-6杂环烷基氧基、C1-4烷硫基、C1-4氨基磺酰基、C1-4氨基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基氨基、C6-10芳基氨基、C6-10芳基氨基羰基、C6-10芳基氧基羰基、C1-4烷氧基氨基甲酰基、C6-10芳基羰基氨基、C6-10芳基磺酰基氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4链烯基羰基氨基、C3-6环烯基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-6杂环烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-6杂环烷基磺酰基或C1-3烷基磺酰基氨基羰基任选被一或多个相同或不同的选自下列基团的取代基取代：羟基、-NH2、C1-6氨基、亚氨基甲基、羟基亚氨基甲基、羧基、三氟甲基、卤素、氧代、巯基、氰基、-C(O)NH2、硝基、C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-6杂环烷基、C6-12芳基、C1-10杂芳基、C1-3烷氧基C6-10芳基、C1-10杂环烷基芳基、C1-6杂环烯基、-S(O)2NH2、-S(O)2OH、-S(O)2CH3、C1-6脲基、C1-6硫脲基、C1 -4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基氧基、C1-4烷氧基磺酰基氧基、C1-4烷氧基氨基甲酰基、C1-4氨基羰基、C1-6杂环烷基羰基、C1-4烷硫基、C1-4氨基磺酰基、C1-4氨基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基氨基、C6-14芳基磺酰基、C6-10芳基磺酰基氨基、羟基亚氨基甲基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷基磺酰基，其中所述-C(O)NH2、C1-6氨基、C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-6杂环烷基、C6-12芳基、C1-10杂芳基、C1-3烷氧基C6-10芳基、C1-10杂环烷基芳基、C1-6杂环烯基、-S(O)2NH2、-S(O)2OH、C1-6脲基、C1-6硫脲基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基氧基、C1-4烷氧基磺酰基氧基、C1-4烷氧基氨基甲酰基、C1-4氨基羰基、C1-6杂环烷基羰基、C1-4烷硫基、C1-4氨基磺酰基、C1-4氨基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基氨基、C6-14芳基磺酰基、C6-10芳基磺酰基氨基、羟基亚氨基甲基、C1 -4烷基羰基氨基或C1-4烷基磺酰基任选被一或多个相同或不同的选自下列基团的取代基取代：羟基、氧代、氰基、卤素、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷氧基、C1-6氨基、巯基、羧基、-C(O)NH2、硝基、C1-6烷基、C1-3羟基烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-3烷基羰基氨基、C1-6杂环烷基、C6-12芳基、C1-6杂芳基、-S(O)2NH2或-S(O)2OH；
或G与R4一起形成氧代基团；
前提是化合物不为：
N-环戊基-α-甲基-苯甲胺，
N-环己基-α-甲基-苯甲胺，
3-[3-[(1-苯基乙基)氨基]环己基]-苯酚，
乙酸2-[3-[3-[(1-苯基乙基)氨基]环己基]苯氧基]-乙酯，
N-[3-(3-甲氧基苯基)环己基]-α-甲基-2-萘甲胺，
N-[3-(3-甲氧基苯基)环己基]-α-甲基-苯甲胺，
N-环己基-α-甲基-1-萘甲胺，
3-甲氧基-α-甲基-N-(2-苯基环己基)-苯甲胺，
3-甲氧基-α-甲基-N-(3-苯基环己基)-苯甲胺，
3-甲氧基-α-甲基-N-(4-苯基环己基)-苯甲胺，
4-氯代-N-环己基-α-甲基-苯甲胺，
N-(1-苯基乙基)-环庚胺，
或其可药用盐、溶剂化物或在体内可水解的酯。
另一方面，本发明涉及本文中所定义的在治疗中作为药物的式I化合物。
另一方面，本发明涉及本文中所定义的式I化合物或下列化合物用于治疗、改善或预防与CaSR活性异常有关的生理学病症或疾病，例如甲状旁腺功能亢进：
N-环戊基-α-甲基-苯甲胺，
N-环己基-α-甲基-苯甲胺，
3-[3-[(1-苯基乙基)氨基]环己基]-苯酚，
乙酸2-[3-[3-[(1-苯基乙基)氨基]环己基]苯氧基]-乙基酯，
N-[3-(3-甲氧基苯基)环己基]-α-甲基-2-萘甲胺，
N-[3-(3-甲氧基苯基)环己基]-α-甲基-苯甲胺，
N-环己基-α-甲基-1-萘甲胺，
4-氯代-N-环己基-α-甲基-苯甲胺，或
N-(1-苯基乙基)-环庚胺。
另一方面，本发明涉及本文中所定义的通式I化合物或下列化合物在生产用于预防、治疗或改善与CaSR活性异常有关的生理学病症或疾病例如甲状旁腺功能亢进的药物中的用途：
N-环戊基-α-甲基-苯甲胺，
N-环己基-α-甲基-苯甲胺，
3-[3-[(1-苯基乙基)氨基]环己基]-苯酚，
乙酸2-[3-[3-[(1-苯基乙基)氨基]环己基]苯氧基]-乙基酯，
N-[3-(3-甲氧基苯基)环己基]-α-甲基-2-萘甲胺，
N-[3-(3-甲氧基苯基)环己基]-α-甲基-苯甲胺，
N-环己基-α-甲基-1-萘甲胺，
4-氯代-N-环己基-α-甲基-苯甲胺，或
N-(1-苯基乙基)-环庚胺。
另一方面，本发明涉及药用组合物，它包含本文中所定义的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或在体内可水解的酯以及可药用赋形剂或载体。
另一方面，本发明涉及预防、治疗或改善下列疾病的方法：副甲状腺癌、副甲状腺瘤、原发性副甲状腺增生、心脏、肾脏或肠功能不全、中枢神经***疾病、慢性肾衰、慢性肾病、原发性甲状旁腺功能亢进、继发性甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进三期、贫血、心血管疾病、纤维性骨炎、再生不良型骨疾病、骨质疏松症、类固醇诱导的骨质疏松症、老年性骨质疏松症、绝经期后骨质疏松症、骨软化及相关骨疾病、肾移植后骨质流失、胃肠疾病、内分泌和神经退行性疾病、癌症、阿尔茨海默病、高钙血症或肾性骨病，该方法包括给予需要的患者有效量的本文中所定义的通式I化合物，任选与活性维生素-D甾醇或维生素-D衍生物(例如1-α-羟基维生素D3、钙化醇、维生素D3、25-羟基维生素D3、1-α-25-二羟基维生素D3)组合使用或者以其作为补充，或者与磷酸盐结合剂、***、降钙素或双膦酸盐组合使用或以其作为补充。
发明详述
定义
术语“环烷基”应当是指饱和的环烷烃基团，它具有3-8个碳原子，例如4-7或3-6个碳原子，如4-6个或优选5-6个碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语
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应当是指饱和的环烷烃基团，它具有4-7个碳原子，例如4-6或5-6个碳原子，优选5个碳原子或6个碳原子，例如环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“环烯基”应当是指单-或二-不饱和的非芳族环状烃基，它具有3-8碳原子，例如4-7个(如3-6个)碳原子，例如4-6或优选5-6个碳原子，例如环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。
术语“杂环烷基”应当包括具有1-7个碳原子(例如1-6个碳原子)的如上文所定义的环烷基，特别是4-、5-或6-元环，它具有2-5个碳原子和1-5个杂原子(选自O、S和N)，例如3-5个碳原子和1-3个杂原子，优选4-5个碳原子和选自O、S或N的1-2个杂原子，例如吗啉代、吗啉基、吡咯烷基、氧代-吡咯烷基、哌啶子基、氮杂环丁烷基、四氢-呋喃基、四氢-吡喃基、氧代-四氢-呋喃基、氧代-噁唑烷基、氧杂环丁烷基、二氧代-咪唑烷基、哌啶基或哌嗪基。
术语“杂环烯基”应当是指具有1-7个碳原子(例如1-6个碳原子)的如上文所定义的环烯基，特别是5-或6-元环，该环具有1-5个碳原子和1-5个杂原子(选自O、S和N)，例如3-5个碳原子和1-3个杂原子，优选4-5个碳原子和选自O、S或N的1-2个杂原子。
术语“杂环烷基氧基”应当包括式-OR的基团，其中R代表如上文所定义的杂环烷基，例如氧代-二氢-呋喃基氧基。
术语“杂环烷基芳基”应当包括杂环烷基环基团，特别是5-或6-元环，该环具有1-5个碳原子和选自O、N或S的1-4个杂原子，例如1-5个碳原子和1-3个杂原子，优选2-5个碳原子和1-2个杂原子，所述杂环烷基环可以与具有6-10个碳原子的一或多个芳族碳环(例如苯基或萘基)稠合或捏合(annelated)。
术语“芳基“应当是指芳族碳环基团，它具有6-20个碳原子，例如6-14个碳原子，优选6-10个碳原子，特别是6-元环，任选与至少一个芳族环(例如苯基、萘基、1-萘基或茚满基)稠合或捏合的碳环。
术语“杂芳基”应当包括杂环芳族环基团，它具有1-4个杂原子(选自O、S和N)和1-10个碳原子，例如1-3个杂原子和1-6个碳原子，例如1-3个杂原子和2-5个碳原子，例如1-2个杂原子和3-5个碳原子，优选具有1-3个选自O、S和N的杂原子和2-5个碳原子或1-3个选自O、S和N的杂原子和2-4个碳原子的5-或6-元环，例如吡啶基、噻唑基、咪唑基、异噁二唑基、[1，2，4]噁二唑基、噁唑基、吡唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、1-苯并[b]噻吩基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基或2，3-二氢-苯并呋喃基。
术语“卤素”应当是指源自元素周期表中第七主族的取代基，优选氟、氯、碘或溴。
在本文中，术语“烷基”应当是指当自烃中除去一个氢原子时获得的基团。所述烷基含有1-6个(优选1-4或1-3个，例如2-4或1-2个)碳原子。该术语包括亚类正烷基(正-烷基)、仲和叔烷基，例如甲基、乙基、n-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、己基或异己基。
术语“链烯基”应当是指单-、二-或三不饱和烃基，它具有2-6个碳原子，特别是2-4个碳原子，例如2-3个碳原子，例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。
术语“炔基”应当是指具有1-4个C-C三键(例如1、2或3个三键)和2-6个碳原子的烃基，烷烃链通常具有2-5个碳原子，特别是2-4个碳原子，例如2-3个碳原子，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基。
术语“羟基烷基”应当是指如上文所定义的烷基，其中1、2、3或更多个氢原子被羟基替代，例如羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基等。
术语“卤代烷基”应当是指如上文所定义的烷基，其中1、2、3或更多个氢原子被相同或不同的卤素替代，例如碘、氯、溴和/或氟，例如氟乙基、二氟乙基、二氟甲基或三氟甲基。
术语“氨基烷基”应当是指如上文所定义的烷基，其中1或2个氢原子被-NH2替代，例如氨基甲基、氨基乙基或氨基丙基。
术语“氨基羰基”应当是指式-C(O)-NRR’基团，其中R和R’独立代表如上所定义的氢、烷基、环烷基或链烯基，例如氨基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、叔-丁基氨基羰基、环丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、仲-丁基氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基或二乙基氨基羰基。
术语“烷基羰基”应当是指式-C(O)-R基团，其中R代表如上所定义的烷基，例如甲基羰基、乙基羰基。
术语“烷氧基”应当是指式-OR基团，其中R为如上所定义的烷基或链烯基，例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基等。
术语“烷氧基烷氧基”应当是指式-OR-OR基团，其中R为如上所定义的烷基或链烯基，例如甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基等。
术语“烷氧基羰基”应当是指式-C(O)-O-R基团，其中R为如上所定义的烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔-丁氧基羰基等。
术语“烷基羰基氧基”应当是指式-O-C(O)-R基团，其中R为如上所定义的烷基，例如甲基羰基氧基或乙基羰基氧基。
术语“烷氧基氨基甲酰基”应当是指式-C(O)NR’-O-R基团，其中R’为氢或如上所定义的烷基，R为如上所定义的烷基，例如甲氧基氨基甲酰基、叔-丁氧基氨基甲酰基。
术语“氨基”应当是指式-NRR’基团，其中R和R’独立代表氢、如上所定义的烷基或链烯基，例如-NH2、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、异丙基氨基、仲-丁基氨基、叔-丁基氨基或乙基甲基氨基。
术语“环烷基氨基”应当是指式-NRR’基团，其中R代表氢或烷基，R’代表如上所定义的环烷基，例如环丙基氨基。
术语“芳基氨基”应当是指式-NRR’基团，其中R代表氢或如上所定义的烷基，R’代表如上所定义的芳基，例如苯基氨基或茚满基(indalyl)氨基。
术语“烷氧基芳基”应当是指式-Ar-O-R基团，其中Ar代表如上所定义的芳基，R代表如上所定义的烷基，例如甲氧基苯基或乙氧基苯基。
术语“羧基芳基”应当是指式-Ar-C(O)OH基团，其中Ar代表如上所定义的芳基，例如羧基苯基。
术语“杂芳基氨基”应当是指式-NRR’基团，其中R代表氢或如上所定义的烷基，R’代表如上所定义的杂芳基。
术语“杂环烷基羰基”应当是指式-C(O)-R基团，其中R为如下文所定义的杂环烷基，例如哌啶基羰基、吗啉代羰基、吗啉基羰基、哌嗪基羰基、吡咯烷基羰基、氧代-吡咯烷基羰基、哌啶子基羰基或氮杂环丁烷基羰基。
术语“氨基羰基”应当是指式-C(O)-NR’2基团，其中每一个R’独立为氢、如上所定义的烷基、如上所定义的链烯基或环烷基，例如氨基甲酰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、乙基甲基氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、丁基氨基羰基、仲-丁基氨基羰基、叔-丁基氨基羰基、环丙基氨基羰基或环己基氨基羰基。
术语“羟基氨基羰基”应当是指式-C(O)-NR’-OH基团，其中R’独立为氢或如上所定义的烷基。
术语“芳基氨基羰基”应当是指式-C(O)-NR’-芳基基团，其中R’独立为氢或如上所定义的烷基和如上所定义的芳基，例如苯基氨基羰基、茚满基氨基羰基。
术语“杂芳基氨基羰基”应当是指式-C(O)-NR’-杂芳基基团，其中R’独立为氢或如上所定义的烷基和如上所定义的杂芳基，例如吡唑基氨基羰基、吡啶基氨基羰基。
术语“环烷基氨基羰基”应当是指式-C(O)-NR’-环烷基基团，其中R’独立为氢或如上所定义的烷基和如上所定义的环烷基，例如环丙基氨基羰基、环丁基氨基羰基、环戊基氨基羰基或环己基氨基羰基。
术语“杂环烷基氨基羰基”应当是指式-C(O)-NR’-杂环烷基基团，其中R’独立为氢或如上所定义的烷基和如上所定义的杂环烷基，例如四氢呋喃基氨基羰基或氧代-四氢呋喃基氨基羰基。
术语“烷基磺酰基氨基羰基”应当是指式-C(O)-NR’-S(O)2-R基团，其中R’独立为氢、如上所定义的烷基或环烷基，R为如上所定义的烷基，例如甲基磺酰基氨基羰基。
术语“芳基氧基”应当是指式-O-R基团，其中R为如上所定义的芳基，例如苯基氧基。
术语“芳基氧基羰基”应当是指式-C(O)-O-R基团，其中R为如上所定义的芳基，例如苯基氧基羰基。
术语“杂芳基氧基”应当是指式-O-R基团，其中R为如上所定义的杂芳基。
术语“杂芳基氧基羰基”应当是指式-C(O)-O-R基团，其中R为如上所定义的杂芳基。
术语“烷硫基”应当是指式-S-R基团，其中R为如上所定义的烷基。
术语“亚氨基甲基”应当是指基团-CH＝NH。
术语“羟基亚氨基甲基”应当是指基团-CH＝N-(OH)。
术语“氨基磺酰基”应当是指式-S(O)2-NR2基团，其中每一个R独立代表氢或如上所定义的烷基，例如乙基氨基磺酰基。
术语“烷基磺酰基”应当是指式-S(O)2-R基团，其中R为如上所定义的烷基。
术语“芳基磺酰基”应当是指式-S(O)2-R基团，其中R为如上所定义的芳基，例如苯基磺酰基。
术语“杂环烷基磺酰基”应当是指式-S(O)2-R基团，其中R为如上所定义的杂环烷基，例如吗啉磺酰基。
术语“氨基羰基氧基”应当是指式-O-C(O)-NRR’基团，其中R和R’独立代表氢或如上所定义的烷基。
术语“烷基羰基氨基”应当是指式-NR’-C(O)-R基团，其中R’为氢或如上所定义的烷基，R为如上所定义的烷基，例如甲基羰基氨基。
术语“烷氧基羰基氨基”应当是指式-NR’-C(O)-O-R基团，其中R’为氢或如上所定义的烷基，R为如上所定义的烷基。
术语“烷基磺酰基氨基”应当是指式-NR’-S(O)2-R基团，其中R为如上所定义的烷基，R’为氢或如上所定义的烷基，例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丙基磺酰基氨基或丁基磺酰基氨基。
术语“芳基磺酰基氨基”应当是指式-NR’-S(O)2-R基团，其中R为如上所定义的芳基，R’为氢或如上所定义的烷基，例如苯基磺酰基氨基。
术语“烷氧基磺酰基氧基”应当代表式-O-S(O)2-O-R基团，其中R为如上所定义的烷基。
术语“芳基磺酰基氨基羰基”应当是指式-C(O)-NR’-S(O)2-R基团，其中R为如上所定义的芳基，R’为氢或如上所定义的烷基，例如苯基磺酰基氨基羰基。
术语“芳基羰基氨基”应当是指式-NR’-C(O)-R基团，其中R’为氢或如上所定义的烷基，R为如上所定义的芳基，例如苯基羰基氨基。
术语“链烯基羰基氨基”应当是指式-NR’-C(O)-R基团，其中R’为氢或如上所定义的烷基，R为如上所定义的链烯基。
术语“环烷基羰基氨基”应当是指式-NR’-C(O)-R基团，其中R’为氢或如上所定义的烷基，R为如上所定义的环烷基。
术语“环烯基羰基氨基”应当是指式-NR’-C(O)-R基团，其中R’为氢或如上所定义的烷基，R为如上所定义的环烯基。
术语“杂环烷基羰基氨基”应当是指式-NR’-C(O)-R基团，其中R’为氢或如上所定义的烷基，R为如上所定义的杂环烷基。
术语“脲基”应当是指式“-NR’-C(O)-NH-R基团，其中R’为氢或如上所定义的烷基，R为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基或芳基，上述基团如上所定义的。
术语“硫脲基”应当是指式“-NR’-C(S)-NH-R基团，其中R’为氢或如上所定义的烷基，R为氢、如上所定义的烷基或环烷基。
术语“可药用盐”应当是指通过使得式I化合物与适当的无机或有机酸反应而制备的盐，上述酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、2，2-二氯代乙酸、胆酸(choline)、己二酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、粘酸、乳酸、马来酸、L-苹果酸、邻苯二甲酸、柠檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡糖酸、D-葡糖醛酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙-1，2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或富马酸。式I化合物的可药用盐也可以通过与适当的碱反应而制备，所述碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氨或适当的无毒胺类，例如低级烷基胺类(例如三乙胺)、羟基-低级烷基胺类(例如2-羟基乙基胺、二-(2-羟基乙基)-胺)、环烷基胺类(例如二环己基胺)或苄基胺类(例如N，N’-二苄基乙二胺和二苄基胺)或L-精氨酸或L-赖氨酸。
术语“溶剂化物”应当是指通过化合物(例如式I化合物)与溶剂(例如醇、甘油或水)之间的相互作用而形成的一类物质，其中所述物质可以为固体形式。当水为溶剂时，所述物质称为水合物。
术语“可药用的体内可水解的酯”应当是指在体内易于水解的酯，即式I化合物在体内可水解的酯，例如烷酰基氧基烷基、芳烷酰基氧基、芳酰基烷基，例如乙酰氧基甲基、戊酰基氧基甲基、苯甲酰基氧基甲酯和相应的1’-氧基乙基衍生物或烷氧基羰基氧基烷基酯，例如甲氧基羰基氧基甲酯和乙氧基羰基氧基甲酯和相应的1’-氧基乙基衍生物，或乳酰基酯，例如酞基酯(phthalidyl esters)或二烷基氨基烷基酯(例如二甲基氨基乙基酯)。此类酯可以根据本领域技术人员已知的常规方法制备，例如GB专利号1 490852中所公开的方法，此文的内容在此引入作为参考。
式I化合物可能含有不对称取代的(手性)碳原子和碳-碳双键，它们导致了异构体形式的产生，例如对映异构体、非对映异构体和几何异构体。本发明包括所有的此类异构体，包括纯的形式或者作为其混合物的形式。本发明化合物和中间体的纯异构体形式可以通过本领域已知方法的应用而获得。非对映异构体可以通过物理分离方法而分离，例如选择性结晶和色谱技术，即采用手性固定相的液相色谱。对映体可以通过采用具有光学活性的酸通过其非对映体盐的选择性结晶而彼此分离。或者，对映体可以通过采用手性固定相的色谱技术而分离。所述纯的立体异构体形式也可以衍生自相应的适当原料的纯的立体异构体形式，前提是反应以立体选择性发生或者以立体特异性发生。如果需要特定立体异构体，优选所述化合物通过立体选择性或立体特异性的制备方法合成。这些方法最好采用手性纯的原料。同样，纯的几何异构体可以获自相应的适当原料的纯的几何异构体。几何异构体的混合物通常具有不同的物理特性，因此，它们可以通过本领域众所周知的标准色谱技术分离。
本发明还包括通式I化合物的前药，例如酯类、醚类、复合物或其他衍生物，它们在发挥其药理学作用之前在体内进行生物转化。
式I化合物可以以结晶的形式获得，可以通过自有机溶剂中浓缩而直接获得，或者通过在有机溶剂中或所述溶剂和共溶剂的混合物中结晶或重结晶而获得，所述共溶剂可以是有机或无机溶剂，例如水。所述结晶可以以基本上不含溶剂的形式分离，或者以溶剂化物的形式分离，例如水合物。本发明涵盖所有的结晶型和形式及其混合物。
实施方案
在本发明的一个实施方案中，化合物I代表：
在本发明的一个实施方案中，
Figure BPA00001160828400192
代表：
Figure BPA00001160828400193
在本发明的另一个实施方案中，R2和R3代表氢。
在本发明的另一个实施方案中，A代表1-萘基。
在本发明的另一个实施方案中，G代表-C(O)-R6，
其中R6代表-NH2、C1-6氨基、羟基、巯基、-C(O)NH2、三氟甲基、羧基、C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基羰基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-6杂环烯基、C3-6环烷基氨基、C1-6杂环烷基、C1-6杂环烷基羰基、C6-14芳基、C1-6杂芳基、C6-10芳基氨基、羧基C6-10芳基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基氧基、C1-4烷氧基磺酰基氧基、C1-4烷硫基、C1-4氨基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4链烯基羰基氨基、C3-6环烯基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C6-10芳基羰基氨基或C6-10芳基磺酰基氨基，
其中所述C1-6氨基、C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基羰基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-6杂环烯基、C3-6环烷基氨基、C1-6杂环烷基、C1-6杂环烷基羰基、C6-14芳基、C1-6杂芳基、C6-10芳基氨基、羧基C6-10芳基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基氧基、C1-4烷氧基磺酰基氧基、C1-4烷硫基、C1-4氨基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4链烯基羰基氨基、C3-6环烯基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C6-10芳基羰基氨基或C6-10芳基磺酰基氨基可以任选被一或多个相同或不同的由下列基团代表的取代基进一步取代：羟基、卤素、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-6杂环烷基、C6-12芳基或氧代，
其中所述C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-6杂环烷基或C6-12芳基任选被三氟甲基、卤素、C1-4烷基、C1-3烷氧基或C1-4烷氧基羰基进一步取代。
在本发明的另一个实施方案中，G代表-C(O)NH2、C1-4氨基羰基、C4-5杂环烷基羰基、C6-10芳基氨基羰基、C6-10芳基磺酰基氨基羰基，
其中所述C1-4氨基羰基、C4-5杂环烷基羰基、C6-10芳基氨基羰基或C6-10芳基磺酰基氨基羰基任选被一或多个相同或不同的选自下列基团的取代基取代：氧代、羟基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基羰基、C4-5杂环烷基、C6-10芳基，
其中所述C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基羰基、C4-5杂环烷基或C6-10芳基任选被一或多个相同或不同的由下列基团代表的取代基取代：卤素、三氟甲基、C1-3烷氧基或C1-3烷氧基羰基。
在本发明的另一个实施方案中，G代表甲基哌嗪基羰基、环丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、丙基氨基羰基、吗啉代羰基、二甲基氨基羰基、异丁基氨基羰基、乙基氨基羰基、N-甲氧基-N-甲基氨基羰基、甲氧基羰基亚甲基氨基羰基、甲氧基亚乙基氨基羰基、乙氧基羰基亚苯基氨基羰基、二甲基吗啉代羰基、吗啉代丙基氨基羰基、乙氧基羰基哌啶子基羰基、氯代苄基氨基羰基、苯基羟基乙基氨基羰基、乙氧基羰基亚乙基氨基羰基、三氟甲基亚苯基哌嗪基羰基、羟基茚满基氨基羰基、苯基甲氧基羰基亚甲基氨基羰基、甲氧基亚乙基哌嗪基羰基、三氟苄基氨基羰基、甲氧基羰基苄基氨基羰基、甲基亚苯基磺酰基氨基羰基或羧基苯基亚甲基氨基羰基。
在本发明的另一个实施方案中，G代表任选被一或多个相同或不同的选自下列基团的取代基取代的苯基：-C(O)H、-C(O)NH2、羟基、卤素、氰基、硝基、脒基、羧基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-6氨基、氨基C1-3烷基、亚氨基甲基、羟基亚氨基甲基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-3烷氧基氨基甲酰基、C1-4氨基羰基、C1-3烷基磺酰基氨基羰基、羟基氨基羰基、C1-6杂环烷基氧基、C1-6杂环烷基氨基羰基、C3-6环烷基氨基羰基、C6-10芳基氨基羰基、C1-10杂芳基氨基羰基、C3-6环烷基、C1-6杂环烷基、C1-6杂环烯基、C1-6杂环烷基羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基氧基、C1-4烷氧基磺酰基氧基、C1-4烷硫基、C3-6环烯基、C1-4氨基磺酰基、C1-4氨基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-10杂芳基、C6-10芳基氨基、C6-10芳基氧基羰基、C6-10芳基羰基氨基、C6-10芳基磺酰基氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4链烯基羰基氨基、C3-6环烯基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-6杂环烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰基或C1-6杂环烷基磺酰基，
其中所述C(O)NH2、C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-6氨基、氨基C1-3烷基、亚氨基甲基、羟基亚氨基甲基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-3烷氧基氨基甲酰基、C1-4氨基羰基、C1-3烷基磺酰基氨基羰基、羟基氨基羰基、C1-6杂环烷基氧基、C1 -6杂环烷基氨基羰基、C3-6环烷基氨基羰基、C6-10芳基氨基羰基、C1-10杂芳基氨基羰基、C3-6环烷基、C1-6杂环烷基、C1-6杂环烯基、C1-6杂环烷基羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基氧基、C1-4烷氧基磺酰基氧基、C1-4烷硫基、C3-6环烯基、C1-4氨基磺酰基、C1-4氨基羰基氧基、C1 -4烷基磺酰基氨基、C1-10杂芳基、C6-10芳基氨基、C6-10芳基氧基羰基、C6-10芳基羰基氨基、C6-10芳基磺酰基氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4链烯基羰基氨基、C3-6环烯基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-6杂环烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰基或C1-6杂环烷基磺酰基任选被一或多个相同或不同的选自下列基团的取代基取代：羟基、-NH2、C1 -6氨基、亚氨基甲基、羟基亚氨基甲基、羧基、三氟甲基、卤素、氧代、巯基、氰基、-C(O)NH2、硝基、C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-6杂环烷基羰基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-6杂环烷基、C6-12芳基、C1-10杂芳基、C1-3烷氧基C6-10芳基、C1-10杂环烷基芳基、C1-6杂环烯基、-S(O)2NH2、-S(O)2OH、C1-6脲基、C1-6硫脲基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基氧基、C1-4烷氧基磺酰基氧基、C1-4烷氧基氨基甲酰基、C1-4氨基羰基、C1-4烷硫基、C1-4氨基磺酰基、C1-4氨基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基氨基、C6-12芳基磺酰基、C6-10芳基磺酰基氨基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷基磺酰基，
其中所述C3-6环烷基、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1 -6杂环烷基、C6-10芳基或C1-10杂芳基可以被下列基团进一步取代：羧基、卤素、羟基、氰基、C1-6杂环烷基、一或多个C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1 -3烷氧基C1-3烷氧基C1-4烷氧基羰基、C1-3羟基烷基或C6-10芳基。
在本发明的另一个实施方案中，G代表被一或多个相同或不同的选自下列基团的取代基取代的苯基：
氰基、羧基、-C(O)H、-C(O)NH2、羟基、卤素、脒基、亚氨基甲基、羟基亚氨基甲基、C1-6烷基、C2-4炔基、氨基C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基羰基、C1-4烷氧基氨基甲酰基、C1-3氨基羰基、C3-6环烷基、C1-6杂环烷基、C1-6杂环烷基羰基、C1-6杂环烷基氧基、C1-3氨基羰基氧基、C1-10杂芳基、C6-10芳基氨基、C6-10芳基氧基羰基、C1-3烷基磺酰基氨基羰基、羟基氨基羰基、C1-3烷基磺酰基、C1-6杂环烷基磺酰基、C1-6杂环烷基氨基羰基、C3-6环烷基氨基羰基、C6-10芳基氨基羰基、C1-3氨基磺酰基、C1-10杂芳基氨基羰基、C1-3烷基羰基氨基、C1-3烷基磺酰基氨基或C6-10芳基磺酰基氨基，
它们每一个任选被一或多个相同或不同的选自下列基团的取代基取代：羟基、-NH2、C1-3氨基、亚氨基甲基、羧基、三氟甲基、氰基、氟、氯、碘、氧代、巯基、C1-4烷基、C1-3羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C3-6环烷基、C3-5杂环烷基、C1-6杂环烷基羰基、C6-10芳基、C1- 10杂芳基、C1-2烷氧基C6-10芳基、C1-3烷基磺酰基氨基、-S(O)2OH或C1 -3烷基羰基氨基，
其中所述C3-6环烷基、C1-4烷基、C1-2烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1 -6杂环烷基、C6-10芳基或C1-10杂芳基任选被下列基团进一步取代：羧基、卤素、羟基、氰基、C1-6杂环烷基、一或多个C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1 -3烷氧基C1-3烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-3羟基烷基或C6-10芳基，例如：
羟基甲基吡咯烷基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基乙基甲基氨基羰基、吡咯烷基亚氨基甲基、脒基、氨基羟基亚氨基甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羟基乙基氨基羰基、N-羟基乙基-N-甲基氨基羰基、N-羟基甲基-N-丙基氨基羰基、二羟基乙基氨基羰基、二羟基叔-丁基氨基羰基、N-羟基乙基-N-乙基氨基羰基、氰基乙基氨基羰基、吗啉代乙基氨基羰基、氟乙基氨基羰基、二氟乙基氨基羰基、甲氧基羰基乙基氨基羰基、N-吡啶基甲基-N-甲基氨基羰基、苄基氧基氨基甲酰基、甲基羰基氨基乙基氨基羰基、碘亚苯基氧基羰基、甲氧基乙基氨基羰基、巯基乙基氨基羰基、乙氧基羰基甲基氨基羰基、磺乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、二甲基氨基乙基氨基羰基、二甲基氨基丙基氨基羰基、哌啶子基羰基、甲基哌嗪基羰基、羟基乙基哌嗪基羰基、吗啉代羰基、羟基哌啶子基羰基、咪唑基丙基氨基羰基、羧基甲基氨基羰基、叔-丁氧基羰基甲氧基羰基乙基氨基羰基、叔-丁氧基羰基羧基乙基氨基羰基、甲氧基羰基苯基乙基氨基羰基、羧基苯基乙基氨基羰基、甲氧基羰基吲哚基乙基氨基羰基、羧基吲哚基乙基氨基羰基、N-乙氧基羰基甲基-N-环己基氨基羰基、二乙氧基羰基甲基氨基羰基、叔-丁氧基羰基羟基乙基氨基羰基、羧基吡啶基氨基羰基、羧基苯基氨基羰基、甲氧基乙氧基羰基苯基氨基羰基、N，N-二羧基甲基氨基羰基、羧基环戊基甲基氨基羰基、羧基乙基氨基羰基、羧基甲基环己基氨基羰基、乙基羧基环丙基氨基羰基、羧基环丙基氨基羰基、羧基异丙基氨基羰基、羧基氮杂环丁烷基羰基、N-甲基-N-羧基甲基氨基羰基、羧基丙基氨基羰基、乙氧基羰基哌啶基羰基、羧基哌啶基羰基、N-羧基甲基-N-环己基氨基羰基、氧代四氢呋喃基氨基羰基、氰基甲基氨基羰基、氰基吡唑氨基羰基、苯基甲氧基羰基羟基乙基氨基羰基、甲氧基羰基羟基乙基氨基羰基、乙氧基羰基羟基乙基氨基羰基、羧基羟基乙基氨基羰基、羧基羟基丙基氨基羰基、叔-丁氧基氨基羰基、甲氧基氨基羰基、四氢呋喃基甲氧基氨基羰基、N-甲氧基-N-甲基氨基羰基、苯基甲氧基氨基羰基、羟基氨基羰基、吗啉代羰基甲氧基氨基羰基、甲基磺酰基氨基羰基、甲氧基羰基羟基吡咯烷基羰基、羧基羟基吡咯烷基羰基、乙氧基羰基甲氧基、甲氧基羰基乙基、羧基甲氧基或羧基乙基。
在一个实施方案中中，当G代表被另外取代的苯基时，所述取代基在间位或对位与亚苯基环相连，而苯基环在此位置与代表环烷基的
Figure BPA00001160828400241
相连。
在另一个实施方案中，当G代表被另外取代的苯基时，所述取代基在邻位与亚苯基环相连，而苯基环在此位置与代表环烷基的相连。
在本发明的另一个实施方案中，G代表C1-10杂芳基或C1-6杂环烷基，其中所述C1-10杂芳基或C1-6杂环烷基任选被羧基、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-3烷氧基羰基取代，上述取代基可以另外被三氟甲基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-10杂芳基任选取代，其中C1-10杂芳基可以被C1-3烷基或氧代另外取代，例如氟亚苯基[1，2，4]噁二唑基、苯基[1，2，4]噁二唑基、异丙基[1，2，4]噁二唑基、三氟甲基亚苯基[1，2，4]噁二唑基、甲基[1，2，4]噁二唑基、甲基噻唑基亚甲基[1，2，4]噁二唑基、丙基[1，2，4]噁二唑基、氧代吡啶基亚甲基[1，2，4]噁二唑基、甲氧基亚苯基[1，2，4]噁二唑基、甲基羧基咪唑基、乙氧基羰基噻吩基、乙氧基羰基呋喃基、吡啶基、羧基噻吩基或羧基呋喃基。
在本发明的另一个实施方案中，G代表苯基氨基或苯基氧基，它们任选被氰基、羧基、C1-4烷氧基羰基或三氟甲基取代。
在本发明的另一个实施方案中，A代表1-萘基、2-萘基或苯基，它们每一个任选如上文关于代表C6-14芳基的A所定义的被取代。
在本发明的另一个实施方案中，R4代表氢、羟基、卤素或C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R5代表氢或C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R2、R3、R4和R5代表氢。
在本发明的另一个实施方案中，R1代表甲基、乙基或正-丙基，它任选被卤素或羟基取代，例如甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式I化合物，其中G代表C6-10芳基、C1-3氨基羰基C6-10芳基或C1-4烷基C6-10芳基，它任选被下列基团取代：羧基、C1-3烷氧基或C1-3烷氧基羰基，A代表1-萘基，R2、R3、R4和R5代表氢，R1代表甲基。
式I化合物的具体实例选自下列化合物：
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸(化合物1000)，
环丁基-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺，盐酸盐(化合物1001)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸二甲基酰胺(化合物1002)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸酰胺(化合物1003)，
(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁基]-甲酮；盐酸盐(化合物1004)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸环丙基酰胺(化合物1005)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸异丙基酰胺(化合物1006)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸丙基酰胺(化合物1007)，
吗啉-4-基-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁基]-甲酮(化合物1008)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸叔-丁基酰胺(化合物1009)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸乙基酰胺(化合物1010)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸甲氧基-甲基-酰胺；盐酸盐(化合物1011)，
[3-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环丁基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺；盐酸盐(化合物1012)，
((R)-1-萘-1-基-乙基)-{3-[3-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-环丁基}-胺；盐酸盐(化合物1013)，
[3-(3-甲基-[1，2，4)噁二唑-5-基)-环丁基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺；盐酸盐(化合物1014)，
((R)-1-萘-1-基-乙基)-[3-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环丁基]-胺；盐酸盐(化合物1015)，
((R)-1-萘-1-基-乙基)-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-环丁基}-胺；盐酸盐(化合物1016)，
{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-环丁基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺；盐酸盐(化合物1017)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸4-氯代-苄基酰胺(化合物1018)，
{[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷羰基]-氨基}-乙酸甲酯(化合物1019)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(化合物1020)，
4-{[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯(化合物1021)，
(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁基]-甲酮(化合物1022)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺(化合物1023)，
1-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷羰基]-哌啶-4-甲酸乙酯(化合物1024)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸(2-羟基-2-苯基-乙基)-酰胺(化合物1025)，
3-{[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷羰基]-氨基}-丙酸乙酯(化合物1026)，
[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁基]-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物1027)，
{[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷羰基]-氨基}-苯基-乙酸甲酯(化合物1028)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸(2-羟基-茚满-1-基)-酰胺(化合物1029)，
[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁基]-甲酮(化合物1030)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸2，3，6-三氟-苄基酰胺(化合物1031)，
3-({[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯(化合物1032)，
4-({[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯(化合物1033)，
{[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷羰基]-氨基}-苯基-乙酸(化合物1034)，
((R)-1-萘-1-基-乙基)-(3-苯基-环丁基)-胺(化合物1035和化合物1036)，
{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-环戊基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺；盐酸盐(化合物1037)，
((R)-1-萘-1-基-乙基)-[3-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环戊基]-胺；盐酸盐(化合物1038)，
[3-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环戊基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺；盐酸盐(化合物1039)，
((R)-1-萘-1-基-乙基)-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-环戊基}-胺；盐酸盐(化合物1040)，
[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环戊基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺；盐酸盐(化合物1041)，
{3-[3-(5-甲基-噻唑-2-基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-环戊基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1042)，
((R)-1-萘-1-基-乙基)-[3-(3-丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环戊基]-胺；盐酸盐(化合物1043a和1043b)，
1-{5-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-1H-吡啶-2-酮；盐酸盐(化合物1044)，
{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-环戊基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺；盐酸盐(化合物1045)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊烷甲酰胺(化合物1046)，
4-甲基-N-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊烷羰基]-苯磺酰胺(化合物1047a，化合物1047b，化合物1047c和化合物1047d)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苄腈(化合物1048/1049/1050)，
N-羟基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲脒(化合物1051)，
N-羟基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲脒(化合物1052)，
N-羟基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲脒(化合物1053a和化合物1053b)，
{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1054)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲脒(化合物1055)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸(化合物1056)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸(化合物1057)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸(化合物1058，1058a)，
3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯(化合物1059)，
N-(2-羟基-乙基)-3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1060)，
3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸(化合物1061/1062)，
((R)-1-萘-1-基-乙基)-(3(S)-苯基-环己基)-胺(化合物1063)，
((R)-1-萘-1-基-乙基)-(3(R)-苯基-环己基)-胺(化合物1064)，
N-((R)-1-萘-1-基-乙基)-N′-苯基-环己烷-1，3-二胺(化合物1065)，
N-((R)-1-萘-1-基-乙基)-N′-(3-三氟甲基-苯基)-环己烷-1，3-二胺(化合物1066)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基氨基]-苄腈(化合物1067)，
(3-吗啉-4-基-环己基)-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1068)，
((R)-1-萘-1-基-乙基)-(3-吡啶-2-基-环己基)-胺(化合物1069/1070)，
5-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-噻吩-2-甲酸乙酯(化合物1071)，
5-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-噻吩-2-甲酸(化合物1072)，
5-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-呋喃-2-甲酸乙酯(化合物1073)，
5-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-呋喃-2-甲酸(化合物1074a，化合物1074b和化合物1074c)，
{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1075)，
((R)-1-萘-1-基-乙基)-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-环己基}-胺(化合物1076)，
((R)-1-萘-1-基-乙基)-[3-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基]-胺(化合物1077)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1078)，
N-苄基氧基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1079)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸4-碘-苯基酯(化合物1080)，
2-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-乙磺酸(化合物1081)，
N-((R)-1-羟基甲基-丙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1082)，
N-((S)-1-羟基甲基-丙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1083)，
N-(2-氰基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1084)，
N-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1085)，
N-(2-氟-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1086)，
N-(2，2-二氟-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1087)，
3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸甲酯(化合物1088)，
N-甲基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺(化合物1089)，
N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1090)，
(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-{4-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-甲酮(化合物1091)，
N-(2-乙酰基氨基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1092)，
N-乙基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1093)，
N-(2-羟基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1094)，
N-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1095)，
N-(2-甲氧基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1096)，
N-(2-巯基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1097)，
{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-乙酸乙酯(化合物1098)，
N，N-二甲基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1099)，
N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1100)，
N-乙基-N-(2-羟基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1101)，
N，N-二-(2-羟基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1102)，
N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1103)，
N-(3-二甲基氨基-丙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1104)，
{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-哌啶-1-基-甲酮(化合物1105)，
(4-甲基-哌嗪-1-基)-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-甲酮(化合物1106)，
[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-甲酮(化合物1107)，
吗啉-4-基-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-甲酮(化合物1108)，
(4-羟基-哌啶-1-基)-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-甲酮(化合物1109)，
N-(3-咪唑-1-基-丙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1110)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊烷甲酸(化合物1111)，
{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-乙酸(化合物1115)，
(S)-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-琥珀酸4-叔-丁基酯1-甲酯(化合物1116)，(S)-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-琥珀酸4-叔-丁基酯(化合物1117)，
(R)-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-3-苯基-丙酸甲酯(化合物1118)，
(R)-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-3-苯基-丙酸(化合物1119)，
(S)-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-3-苯基-丙酸甲酯(化合物1120)，
(S)-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-3-苯基-丙酸；盐酸盐(化合物1121)，
(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸甲酯(化合物1122)，
(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸(化合物1123)，
(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸甲酯(化合物1124)，
(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸(化合物1125)，
(环己基-{4-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-氨基)-乙酸乙酯(化合物1126)，
2-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙二酸二乙酯(化合物1127)，
(S)-3-羟基-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸叔-丁基酯(化合物1128)，
5-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-烟酸(化合物1129)，
4-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-苯甲酸(化合物1130)，
4-甲氧基-3-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-苯甲酸甲酯；盐酸盐(化合物1131)，
2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-苯甲酸；盐酸盐(化合物1132)，
(羧基甲基-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-氨基)-乙酸；盐酸盐(化合物1133)，
1-({4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-甲基)-环戊烷甲酸(化合物1134)，
1-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-环戊烷甲酸；盐酸盐(化合物1135)，
3-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸；盐酸盐(化合物1136)，
(1-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-乙酸；盐酸盐(化合物1137)，
1-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-环丙烷甲酸乙酯(化合物1138)，
1-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-环丙烷甲酸(化合物1139)，
1-({4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-甲基)-环丙烷甲酸(化合物1140)，
2-甲基-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸(化合物1141)，
1-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物1142)，
(甲基-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-氨基)-乙酸(化合物1143)，
4-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丁酸(化合物1144)，
1-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-哌啶-4-甲酸乙酯(化合物1145)，
1-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-哌啶-4-甲酸(化合物1146)，
(环己基-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-氨基)-乙酸乙酯(化合物1147)，
(环己基-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-氨基)-乙酸(化合物1148)，
4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-N-((R)-2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-苯甲酰胺(化合物1149)，
N-氰基甲基-4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1150)，
N-(4-氰基-1H-吡唑-3-基)-4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1151)，
(R)-3-羟基-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸苄基酯(化合物1152)，
(S)-3-羟基-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸苄基酯(化合物1153)，
(S)-3-羟基-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸甲酯(化合物1154)，
(R)-3-羟基-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸甲酯(化合物1155)，
(S)-3-羟基-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸乙酯；盐酸盐(化合物1156)，
3-羟基-2-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸；盐酸盐(化合物1157)，
(R)-4-羟基-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丁酸(化合物1158)，
N-叔-丁氧基-4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺；甲酸盐(化合物1159)，
N-叔-丁氧基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺；甲酸盐(化合物1160)，
N-甲氧基-4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺；甲酸盐(化合物1161)，
N-甲氧基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺；甲酸盐(化合物1162)，
4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-N-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-苯甲酰胺(化合物1163)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-N-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-苯甲酰胺(化合物1164)，
N-甲氧基-N-甲基-4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺；二甲酸盐(化合物1165)，
N-甲氧基-N-甲基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1166)，
N-苄基氧基-4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1167)，
N-苄基氧基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1168)，
N-羟基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1169)，
N-羟基-4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1170)，
N-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1171)，
N-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1172)，
N-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-甲磺酰胺(化合物1173)，
4R-羟基-1-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-吡咯烷-2S-甲酸甲酯(化合物1174)，
4R-羟基-1-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-吡咯烷-2S-甲酸(化合物1175)，
N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-甲磺酰胺；盐酸盐(化合物1176)，
{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸乙酯(化合物1177/1178)，
{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸乙酯(化合物1179/1180)，
3-{4-[(3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸甲酯(化合物1181/1182/1183/1184)，
{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸(化合物1185)，
{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸(化合物1186)，
{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸(化合物1187)，
{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸(化合物1188)，
3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸(化合物1189)，
3-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸；盐酸盐(化合物1190)，
3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸(化合物1191)，
3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸(化合物1192)，
{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸乙酯(化合物1193/1194/1195/1196)，
3-{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸乙酯(化合物1197/1198/1198/1200)，
{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸盐酸盐(化合物1201)，
{3-[3-(R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸(化合物1202)，
{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸(化合物1203)，
3-{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸盐酸盐(化合物1204)，
3-{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸(化合物1205)，
3-{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸(化合物1206)，
3-{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸(化合物1207)，
3-{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸盐酸盐(化合物1208)，
[3-(4-碘-苯基)-环己基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1209)，
1-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-吡咯烷-2-酮(化合物1210)，
3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-噁唑烷-2-酮(化合物1211)，
N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-乙酰胺(化合物1212)，
4-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-四氢-吡喃-4-醇(化合物1213)，
[3-(4-咪唑-1-基-苯基)-环己基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1214)，
1-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-环戊醇(化合物1215)，
1-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-乙酮(化合物1216)，
4-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-四氢-吡喃-4-醇盐酸盐(化合物1217)，
{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-甲醇(化合物1218)，
1-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-环丁醇(化合物1219)，
2-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-丙二酸二乙酯(化合物1220)，
{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-乙酸乙酯(化合物1221)，
{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-乙酸(化合物1222)，
3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-氧杂环丁烷-3-醇(化合物1223)，
{3-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1224)，
{3-[4-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-苯基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1225)，
{3-[4-(5-环丙基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1226)，
{3-[4-(5-环戊基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1227)，
{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1228)，
{3-[4-(5-异丙基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1229)，
{3-[4-(5-叔-丁基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1230)，
{3-[4-(5-环己基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1231)，
(3-{4-[5-(3-甲基-丁基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-环己基)-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1232)，
5-(3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮(化合物1233)，
(3-{4-[5-(4-甲基-噁唑-5-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-环己基)-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1234)，
(3-{4-[5-(2，5-二甲基-噁唑-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-环己基)-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1235)，
2-甲基-2-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-丙腈(化合物1236/1237)，
2-甲基-2-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-丙酸(化合物1238)，
2-甲基-2-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-丙酸(化合物1239)，
[3-(4-甲磺酰基-苯基)-环己基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1240)，
2-氟-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸甲酯(化合物1241)，
{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-甲醇(化合物1242)，
N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苄基}-甲磺酰胺(化合物1243)，
{3-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1244/1245)，
N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苄基}-乙酰胺(化合物1246/1247)，
3-氟-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸甲酯(化合物1248)，
N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-甲磺酰胺(化合物1249/1250)，
N-{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-甲磺酰胺(化合物1251)，
N-(2-羟基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯磺酰胺(化合物1252/1253)，
3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-丙酸(化合物1254)，
{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯氧基}-乙酸(化合物1255)，
[3-(4-甲磺酰基-苯基)-环戊基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1256/1257)，
N-{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-甲磺酰胺(化合物1258/1259)，
N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-乙酰胺(化合物1260/1261)，
N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苄基}-乙酰胺(化合物1262/1263)，
N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苄基}-甲磺酰胺(化合物1264/1265)，
N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-甲磺酰胺(化合物1266/1267)，
[3-(4-甲磺酰基-苯基)-环庚基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1268)，
2-氟-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环庚基]-苯甲酸甲酯(化合物1269)，
N-{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环庚基]-苯基}-甲磺酰胺(化合物1270)，
N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环庚基]-苯基}-乙酰胺(化合物1271/1272)，
N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环庚基]-苄基}-乙酰胺(化合物1273/1274)，
N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环庚基]-苄基}-甲磺酰胺(化合物1275/1276)，
{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环庚基]-苯氧基}-乙酸乙酯(化合物1277)，
3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环庚基]-苯基}-丙酸甲酯(化合物1278/1279)，
N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环庚基]-苯基}-甲磺酰胺(化合物1280/1281)，
{3-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-环庚基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1282)，
{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环庚基]-苯基}-甲醇(化合物1283)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸甲酯(化合物1284)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯(化合物1285)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸2-吗啉-4-基-乙酯二盐酸盐(化合物1286)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酯盐酸盐(化合物1287)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酯盐酸盐(化合物1288)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸2-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酯盐酸盐(化合物1289)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸2，3-二羟基-丙基酯盐酸盐(化合物1290)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸四氢-呋喃-2-基甲酯盐酸盐(化合物1291)，
4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯酚(化合物1292)，
2-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-丁酸乙酯(化合物1293)，
2-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-丁酸(化合物1294)，
2-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-丙酸(化合物1295)，
3-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-二氢-呋喃-2-酮(化合物1296)，
(S)-{3R-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-环戊基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1297)，
3-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-丙酸乙酯(化合物1298)，
4-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基甲基}-苄腈(化合物1299)，
(S)-((R)-1-萘-1-基-乙基)-{3R-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-环戊基}-胺(化合物1300)，
(S)-((R)-1-萘-1-基-乙基)-{3R-[4-(2-吡唑-1-基-乙氧基)-苯基]-环戊基}-胺(化合物1301)，
(S)-(3R-{4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙氧基]-苯基}-环戊基)-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1302)，
2-甲基-2-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-丙酸盐酸盐(化合物1303)，
4-羟基-2-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]苯氧基}-丁酸(化合物1304)，
2-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-丙酸盐酸盐(化合物1305)，
{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-苯基-乙酸盐酸盐(化合物1306)，
2-甲基-1-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-丙-2-醇(化合物1307)，
3-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基甲基}-戊-3-醇(化合物1308)，
二甲基-氨基甲酸4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基酯(化合物1309)，
3-乙基-1-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-戊-3-醇(化合物1310)，
2-甲基-4-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丁-2-醇(化合物1311)，
3-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇(化合物1312)，
(2-氟-苯基)-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸盐酸盐(化合物1313)，
2-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙醇甲酸盐(化合物1314)，
(1-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苄基}-吡咯烷-2-基)-甲醇(化合物1315)，
1-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苄基}-吡咯烷-3-醇(化合物1316)，
1-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苄基}-哌啶-3-甲酸乙酯(化合物1317)，
[3-(4-{[甲基-(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-环己基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1318)，
3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸乙酯(化合物1319)，
3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(3-氰基-苯基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸乙酯(化合物1320)，
3-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-苯并[b]噻吩-3-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸乙酯(化合物1321)，
3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸乙酯(化合物1322)，
3-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-苯基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸乙酯(化合物1323)，
3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸乙酯(化合物1324)，
3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(1H-吲哚-7-基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸甲酸盐(化合物1325)，
3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸甲酸盐(化合物1326)，
3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(1H-吲哚-4-基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸甲酸盐(化合物1327)，
3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(3-氰基-苯基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸，甲酸盐(化合物1328)，
3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸甲酸盐(化合物1329)，
3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸甲酸盐(化合物1330)，
3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸(化合物1331)，
3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(4-氟-3-甲氧基-1-基-苯基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸(化合物1332)，
3-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-苯并[b]噻吩-3-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸，盐酸盐(化合物1333)，
3-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-苯基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸(化合物1334)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯甲酸乙酯(化合物1335/1336)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯甲酸(化合物1337)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯甲酸(化合物1338)，
3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯甲酰基氨基}-丙酸甲酯(化合物1339)，
1-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯甲酰基}-哌啶-4-甲酸盐酸盐(化合物1340)，
3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯甲酰基氨基}-丙酸盐酸盐(化合物1341)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊氧基]-苯甲酸甲酯(化合物1342)，
4-[3R-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊氧基]-苯甲酸甲酸盐(化合物1343)，
5-甲基-3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-3H-咪唑-4-甲酸(化合物1344)，
(3S，4S-二苯基-环戊基)-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1345)，
5-(4-乙氧基-苯基)-2-丙基-环己基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1346)
[2-(4-氟-苯基)-5-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-乙酸盐酸盐(化合物1347)，或
3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙-1-醇(化合物1348)。
用于制备式I化合物的中间体的特殊实例可以选自下列化合物：
3-[3-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-环丁酮(化合物1112)，
4-甲基-N-(3-氧代-环戊烷羰基)-苯磺酰胺(化合物1113)，
3-(3-三氟甲基苯基)氨基-环己酮(化合物1114)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己烷甲酸(制备4)，
3-(4-碘苯基)-环己-1-酮(制备5)，
4-(3-氧代-环己基)-苯甲醛(制备7)，
3-[4-((1S)-3-氧代-环戊基)-苯基]-丙酸乙酯(制备8)，
3-[4-((1S，3R)-3-乙酰氧基-环戊基)-苯基]-丙酸乙酯(制备9)，
3-[4-((1S，3R)-3-羟基-环戊基)-苯基]-丙酸乙酯(制备10)，
3-[4-((1S，3R)-3-甲磺酰基氧基-环戊基)-苯基]-丙酸乙酯(制备11)，
4-((1S，4S)-4-乙酰氧基-环戊-2-烯基氧基)-苯甲酸甲酯(制备13)，
4-((1S，4S)-4-羟基-环戊-2-烯基氧基)-苯甲酸甲酯(制备14)，
4-((1S，4R)-4-氯代-环戊-2-烯基氧基)-苯甲酸甲酯(制备15)，
4-[(1S，4S)-4-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊-2-烯基氧基]-苯甲酸甲酯(制备16)，
3-((1S，4S)-4-乙酰氧基-环戊-2-烯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(制备17)，
3-((1S，4S)-4-羟基-环戊-2-烯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(制备18)，
3-((1S，4R)-4-氯代-环戊-2-烯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(制备19)或
5-甲基-3-[(1S，4S)-4-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊-2-烯基]-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(制备20)。
药用组合物
对于治疗用途而言，本发明化合物通常以药用组合物的形式使用。因此，本发明涉及药用组合物，它可以用于兽药(包括哺乳动物，例如马、牛、羊、猪、犬和猫)或者人用药，该组合物包含式I化合物，还任选包含一或多种其它具有治疗活性的化合物以及可药用赋形剂或载体。赋形剂必须是“可接受的”，也就是说可以与组合物中其它成分相容并且对其接受者无害。
活性成分可以适宜地为制剂重量的0.05-99.9％，例如0.5-90％，例如5-85％，例如15-45％，优选20-30％。
本发明的药用组合物可以为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊、散剂、颗粒剂、酏剂、糖浆剂、乳剂、安瓿剂、栓剂或肠胃外用溶液剂或混悬剂；用于口服、胃肠外、眼用、透皮、关节内、局部、肺部、鼻腔、口腔或直肠给药，或者以适合于肾病中使用的化合物的制剂的任何其他方式给药，并与共知实践相符，例如那些公开于下列文献中的：Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，第21版，2005，Lippincott Williams &Wilkins。在本发明的组合物中，活性成分存在的量可以为组合物重量的约0.01至约99％，例如0.1％至约10％。
对于片剂或胶囊形式的口服给药而言，式I化合物可以与适宜的可口服、无毒、可药用载体(例如乙醇、甘油、水等)组合。另外，如果适当的话，可以向混合物中加入适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂、矫味剂和着色剂。适当的粘合剂包括例如乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、***胶、黄芪胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。润滑剂包括例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、白陶土、黄原胶等。用于胶囊的其他赋形剂包括聚乙二醇或脂类。
为了制备固体组合物例如片剂，将活性式I化合物与一或多种赋形剂(例如上述那些赋形剂)以及其他药用稀释剂(例如水)混合从而制备含有式I化合物的同质混合物的固体制剂组合物。术语“同质”应当理解为是指将式I化合物均匀分散在组合物中从而使得该组合物可以容易地再分为具有同等作用的单位剂型，例如片剂或胶囊。然后可以将制剂组合物再分为含有约0.05至约1000mg(特别是约0.1至约500mg，例如10-200mg，例如30-180mg，例如20-50mg)本发明活性化合物的单位剂型。
在单位剂量形式中，化合物可以以适当的间隔一天给药一或多次，然而，这总是要取决于患者的病情并根据医生的处分而定。制剂的单位剂量最好含有0.1mg-1000mg(优选1mg-100mg，例如5-50mg)式I化合物。
除其它方面外，本发明化合物的适当的剂量尤其取决于患者的年龄和病情、待治疗疾病的严重程度和执业医师们熟知的其它因素。化合物可以根据不同的给药方案通过口服、胃肠外或局部给药，例如以每天或每周的间隔给药。单一剂量通常在0.01-400mg/kg体重的范围内。化合物可以一次性给药(即全部日剂量一次给予)或者将剂量分为二次或多次在一天内给予。
如果治疗方案包括给予另一种治疗活性化合物，则所述化合物的常规剂量建议参考Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第9版，J.G.Hardman和L.E.Limbird(编辑)，McGraw-Hill1995。本发明化合物与一或多种其它活性化合物的给药可以同时进行或者依序进行。
用于本发明化合物的口服或胃肠外给药的液体制剂包括例如水溶液剂、糖浆剂、水性或油性混悬液和含有可食用油的乳剂，所述可食用油例如棉籽油、芝麻油、可可油或或花生油。用于水性混悬液的适当的分散剂或助悬剂包括合成或天然胶类，例如黄芪胶、藻酸盐、***胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。
对于肠胃外给药(例如肌内、腹膜内、皮下或静脉内注射或输液)而言，药用组合物优选含有溶于或者增溶于适当的可药用溶剂中的式I化合物。对于肠胃外给药而言，本发明组合物可以包含无菌水性或非水性溶剂，特别是水、等渗盐水、等渗葡萄糖溶液、缓冲溶液或治疗活性物质胃肠外给药常规应用的其他溶剂。组合物可以例如通过除菌滤器过滤、向组合物中加入灭菌剂、将组合物辐射或将组合物加热而进行除菌。或者，本发明化合物可以为无菌固体制剂，例如冷冻干燥的粉末，它可以在使用前即刻溶于无菌溶剂。
用于胃肠外给药的组合物可以另外包含常规添加剂，例如稳定剂、缓冲剂或防腐剂，例如抗氧剂，如羟基苯甲酸甲酯等。
用于直肠给药的组合物可以为栓剂的形式，它包含活性成分和载体(例如可可脂)，或者为灌肠剂。
适用于关节内给药的组合物可以为活性成分(可以为微晶形式)的无菌水性制剂形式，例如，水性微晶混悬液的形式。脂质体制剂或生物可降解聚合物***也可以用于本发明的活性成分，用于关节内和眼科给药。
适用于局部给药(包括眼科治疗)的组合物包含液体或半液体制剂，例如擦剂、洗剂、凝胶基、applicants、水包油型或油包水型乳剂例如霜剂、软膏或糊剂；或溶液剂或混悬液剂，例如滴剂。对于局部给药而言，式I化合物的量通常为组合物重量的0.01-20％，例如0.1％至约10％，也可以为组合物重量的至多约50％。
用于眼科治疗的组合物可以优选另外含有环糊精。
适合于鼻腔或頬腔给药或者吸入给药的组合物包括粉末剂、自推(self-propelling)制剂和喷雾制剂，例如气雾剂和喷雾剂。此类组合物可以含有为组合物重量0.01-20％(例如2％)的式I化合物。
组合物可以另外含有一或多种其他活性成分，所述成分常规用于治疗与CaSR活性异常有关的生理学疾病或病症，例如甲状旁腺功能亢进。
除其它方面外，本发明化合物的适当的剂量尤其取决于患者的年龄和病情、待治疗疾病的严重程度以及执业医师所熟知的其它因素。化合物可以根据不同的给药方案通过口服、胃肠外或局部给药，例如以每天或每周的间隔给药。单一剂量通常在0.01-400mg/kg体重的范围内。化合物可以一次性给药(即全部日剂量一次给予)或者将剂量分为二次或多次在一天内给予。
药理学方法
钙敏感受体(CaSR)及其在鉴定或筛选拟钙剂化合物中的用途描述于EP637237、EP1296142、EP1100826、EP1335978和EP1594446。
用于测试本发明化合物的体外和体内方法已经得到充分确立，可以参考上述方法，或者例如Journal of Biological Chemistry(2004)，279(8)，7254-7263或US5858684，以上文献引入本文作为参考。
用于体外活性分析的生物学实验
本实验研究了化合物作为人类CaSR生物学正性调节剂的功能性。在CHO-K1细胞上表达的受体的活化可以通过以前已有报道的Gαq通路、磷脂酶C的活化和细胞内磷酸肌醇酯(IP)的集聚进行测定[Sandrine Ferry，Bruno Chatel，Robert H.Dodd，Christine Lair，Danielle Gully，Jean-PierreMaffrand和Martial Ruat，二价阳离子和拟钙剂在垂体肿瘤细胞中对促肾上腺皮质激素释放的作用(Effects of Divalent Cations and of aCalcimimetic on Adrenocorticotropic Hormone Release in Pituitary TumorCells).Biochemical and biophysical research communications 238，866-873(1997)]。将人类CaSR在CHO-K1细胞克隆上稳定地表达，采用基础水平的钙刺激并与实验化合物竞争。采用IP-ONE htrf试剂盒(Cisbio，France)测定IP1的水平。没有采用CaSR转染的CHO-K1细胞不能引发IP1对钙和/或化合物刺激的响应。
人类CaSR基因的克隆
编码人类CaSR(基因库：NM_000388)的ORF获自Invitrogen Corp，USA，随后克隆进哺乳动物表达载体pCDA3.1。
表达CaSR的细胞系的产生
根据生产商说明书，采用阳离子脂质体(Lipofectamine)转染CHO-K1细胞(将400.000个细胞/孔接种在6-孔板中，24小时后使用2μg DNA和5μl阳离子脂质体转染)。再过24小时后，将细胞分离，接种并经1mg/ml的G-418处理。生长7天后，挑选单一克隆，采用抗CaSR的5C10抗体评价CaSR表达，选择最高表达的克隆并对功能响应进行实验。根据ATCC(美国典型培养物保藏中心)(American Type Culture Collection)关于CHO-K1描述的方案，添加500μg/ml的G-418，继续温育优选的克隆。
如上所述，本发明中所述化合物为CaSR活性调节剂。CaSR可能存在于副甲状腺、甲状腺、骨细胞、胃、肺、肾、垂体腺、脑、下丘脑、嗅觉区或海马。在其使用中，与甲状腺受体相比，本发明化合物优选对副甲状腺受体具有更好的选择性。
本发明化合物和含有它们的药用组合物可以用作药物产品，特别是用于治疗与CaSR活性失衡有关的生理学病症或疾病。更特别的是，这些生理学病症或疾病的种类包括原发性或继发性甲状旁腺功能亢进、骨质疏松症、心血管疾病、胃肠疾病、内分泌疾病或神经退行性疾病或其中(Ca2+)e离子异常高的某些癌症。更特别的是在慢性肾病中观察到的继发性甲状旁腺功能亢进。
下列制备和非限定性实施例能够使得本领域技术人员更好地理解和实施本发明。
下列非限定性实施例中进一步详述的实例并非意欲以任何方式限定所要求保护的本发明的范围，仅仅是用于其描述的目的和代表性的目的。
制备方法
通式I化合物可以根据有机合成领域中技术人员所熟知的多种方法制备。式I化合物可以采用下面所列出的方法以及有机合成化学领域中已知的方法或本领域技术人员所理解的其变通方法合成。优选的方法包括但不限于下面所述方法。
式I化合物可以根据对于本领域技术人员所易于理解的技术和方法制备，例如通过下面流程中所示方法制备。反应在适合于使用的试剂和材料并且适合于转化的溶剂中进行。同样，在下面所述合成方法中，可以理解的是，所有建议的反应条件(包括溶剂的选择、反应环境、反应温度、实验时间和操作程序)均选择为该反应的标准条件，它们易于为本领域技术人员所理解。有机合成领域中的技术人员应当理解，存在于反应中起始分子各部分上的官能度必须与建议的试剂盒反应物相容。并非所有的在给定类别中的式I化合物都能够与某些所述方法中所要求的反应条件相容。与反应条件相容的此类取代基的范围对于本领域技术人员而言是显而易见的，可以采用可供选择的方法。
在本章节中所述流程并非意欲以任何方式限定本发明的范围。除非另外说明，所有的取代基如前所定义。试剂和原料可以获自商业供应商，或者根据文献中列出的本领域技术人员已知的方法制备，例如Fieser andFieser’s Reagents for Organic Synthesis，第1-22卷(John Wiley和Sons，2004)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷和附录(Elsevier Science Publishers，2000)；Organic Reactions，第1-64卷(JohnWiley和Sons，2004)；March’s Advanced Organic Chemistry(John Wiley和Sons，第5版)和Larock’s Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.，1999)。这些流程只是阐明了某些方法，本发明化合物可以通过该方法合成，本领域技术人员可以参考本申请公开的内容对这些流程可以进行各种修改并建议进行修改。如果需要，可以采用常规技术对所述反应的原料和中间体进行分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。此类材料可以采用常规方法定性，包括物理常数和光谱数据。
通式I化合物可以通过通式II的环状酮与通式III的胺之间的还原胺化反应而获得。酮II和胺III之间的反应可以通过“一锅法(one-pot)还原胺化反应获得，或者在亚胺分离后通过还原而获得。
Figure BPA00001160828400511
a.通过分别加入质子或质子惰性酸例如但不限于乙酸和Ti(Oi-Pr)4可以有助于中间体亚胺IV的形成。还原剂可以为(但不限于)Na(CN)BH3、NaBH4、Na(OAc)3BH(其它非限定性条件参见Org.React.2002，59，1-714，引入本文作为参考)。
b.亚胺的形成可以通过下列方法促进：加入Lewis酸，例如TiCl4、ZnCl2、AlCl3，或者通过加入碱，例如吡啶，最后在干燥剂例如TiCl4或分子筛存在下进行(参见Comprehensive Organic Functionnal GroupTransformations 3，403(1995)Pergamon)。
c.在催化剂(例如Pd/C、Pt/C或手性铑复合物)存在下通过氢化反应进行还原，以立体选择性方式进行该反应，或者通过源自例如BH3、NaBH4、NaBH3CN、LiAlH4、L-三异丁基硼氢化钾(selectride)的氢负离子转移进行该反应(参见Larock R.C.Comprehensive Organic Transformations 1989，VCH；Comprehensive Organic Functionnal Group Transformations 2，268-269(2005)Pergamon，均引入本文作为参考)。
通式I化合物也可以通过胺III的烷基化进行制备。
Figure BPA00001160828400521
LG＝离去基团
d.当LG为离去基团例如氯基、溴基、碘基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基时，烷基化在碱(例如NEt3、DIPEA、NaH、NaOH、KOH、碳酸盐)存在下在适当的溶剂(例如DMF、吡啶、DMSO、CH3CN、丙酮、甲苯)中进行。或者，也可以考虑采用醇(LG＝OH)的反应。此类Mitsunobu类反应在膦(例如PBu3、PPh3等)、偶氮二甲酸酯或偶氮二甲酰胺存在下在质子惰性溶剂(通常为THF)中进行。为此，胺III被保护/激活为氨基甲酸酯或磺酰胺。获得的化合物采用标准方法脱保护(有机合成中的保护基团，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley和Sons，第3版1999，引入本文作为参考)，获得I。
酮II可以根据各种方法制备：
LG＝OH
e.可以将醇Va氧化以获得II。氧化可以采用多种不同的试剂进行。某些所述试剂为H2Cr2O7、Al2O3、MnO2、五价碘氧化试剂(periodinanes)、DMSO，它们与DCC、乙酸酐、草酰氯等组合使用。
取代基G可以通过不同的途径引入：
环烯酮可以用作原料。
Figure BPA00001160828400523
f.采用芳基/杂芳基卤化物或类卤化物(例如三氟甲磺酸酯)的偶合反应在钯源(例如Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2)、碱(例如NEt3、K2CO3、NaHCO3)存在下进行，最后采用膦(如PPh3、P(o-Tol)3、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(dppp))、在盐(如NBu4Cl、AgNO3)存在下、在溶剂(例如DMF或乙腈)中进行。或者，脱羧基的Heck-类偶合反应采用芳基/杂芳基羧酸进行(Org.Lett.2004，6，433)。
g.双键的化学专一性(Chemospecific)还原可以在多种条件下进行。氢源可以是H2、水、Hantzsch酯。可以采用金属类催化剂，例如Pd/C、Pd(PPh3)4、负载的PdCl2、Rh-、Co-、Cu-、Ir-类催化剂。立体选择性可以通过加入手性辅助剂完成，例如但不限于对映体纯的联二萘酚磷酸酯衍生物/缬氨酸、咪唑烷酮亚胺、双配位基膦。
或者，环烯酮类可以经过1，4-加成反应。
h.采用芳基/杂芳基金属(其中金属可以为Li、Mg卤化物、三烷基锡、硼酸)的还原最后在金属复合物(例如PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、(acac)Rh(CO)2、Ni(acac)2、(COD)Rh(1，4-二氢醌)BF4)存在下进行，采用的配体通常为膦类配体，例如PBu3、PPh3、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(dppp)、1，3-氢醌或1，4-氢醌，反应在溶剂(例如DMF、THF、水、甲苯、二氧六环、二甲氧基乙烷)中进行。在为纯对映体的手性配体(例如BINAP、亚磷酰胺(phosphoramidite)、Me-DuPHOS等)存在下，该反应可以立体选择性进行。
通过杂原子亲核体的1，4-加成反应可以获得通式I化合物。反应可以在溶剂(如CH2Cl2、CH3CN、DMF、甲苯)中通过试剂(例如但不限于NEt3、ScCl3、CAN、RuCl3、PtCl4)催化进行。
环烷烃-1，3-二酮可以作为原料。
Figure BPA00001160828400531
i.通过有机金属类(例如GLi或GMgHal(Hal＝Cl，Br))的加成反应可以获得酮醇II(R4＝OH)。或者，通过在铟催化下的GBr加成反应可以获得类似的酮醇类II(R4＝OH)。
Figure BPA00001160828400541
j.任选在碱(例如NEt3、NaH、NaOH、KOH、碳酸盐)存在下，在适当的溶剂(例如DMF、吡啶、DMSO、CH3CN、丙酮、甲苯)中，通过亲核试剂(例如胺或醇)进行离去基团(LG)(例如氯基、溴基、碘基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)的取代反应。
环烷烃-3-酮甲酸酯(II，G＝CO-Q)为各种通式I化合物的原料，其中羧基可以转化为酰胺或杂环。某些非限定性实例描述于下。
Figure BPA00001160828400542
k.在偶合试剂存在下，采用胺和羧酸(II，G＝COOH)形成酰胺，所述偶合试剂例如1，1’-羰基二咪唑(CDI)、二苯基膦氯化物(DPP-Cl)、苯并***-基氧基-三吡咯烷子基(pyrolidino)膦六氟磷酸盐(PyBOP)、苯并***-1-基氧基-三(二甲基氨基)-膦六氟磷酸盐(BOP)、二苯基次膦酸五氟苯基酯(fdpp)、N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-***并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)、溴代三吡咯烷子基膦六氟磷酸盐(PtBroP)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDCI)。该反应可以在溶剂中进行，所述溶剂例如***、二氯甲烷、1，2-二氯-乙烷、四氢呋喃、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。该反应通常在碱(例如NEt3、DIPEA、三甲基吡啶(collidine)或Bu3N)存在下并优选在激活剂例如HOBt(例如其中HOBt用于促进反应速率，参见Windridge，G.C.；Jorgensen，E.C.JACS 1971，93，6318)或HOAt存在下进行。
酰胺也可以通过胺III和甲酰氯(II，G＝COCl)的反应而形成。甲酰氯可以通过甲酸(II，G＝COOH)与氯化试剂(例如亚硫酰氯或草酰氯)的反应而制备。
l.在氮源(例如NH4OAc)存在下，通过采用1，2-氨基醇类、，2-氨基酮或1，2-羟基酮的反应，可以将羧基部分可以转化为噁唑，通常通过酰胺的形成(参见条件k)，随后采用试剂(例如聚磷酸、对甲苯磺酸、DBU/CBrCl3或DDQ)在溶剂(例如CCl4、CH2Cl2、THF、二氧六环或DMF)中进行环脱水反应。
m.在酰胺-键形成条件下(参见k)采用N-羟基脒进行反应，随后在脱水试剂(例如CDI)存在下进行环脱水反应，可以完成向1，2，4-噁二唑的转化。或者，在碱(例如K2CO3)存在下，通过羧基酯(II，G＝COOMe或COOEt)与N-羟基脒的反应可以获得1，2，4-噁二唑。如果不能获自商业，则N-羟基脒可以在碱(例如K2CO3、NaHCO3、NEt3、KOH或MeONa)存在下通过使得N-羟基胺：盐酸盐与腈反应而制备。
如果在碳环上需要专一性取代模式时，可以考虑碳环自身的合成。其中可用的多种通用方法为Diels-Alder反应、Robinson环合反应、芳族的Birch还原反应、Pauson-Khand反应、1-甲氧基环烯烃的环丙烷化反应以及随后的环扩张反应，呋喃重排反应。详尽的内容可以参考本文前面所引用的综合有机合成著作。
通过有机合成领域技术人员所熟知的官能团互换反应，通式I化合物可以获自另一种通式I化合物。任何R1-R5或者G或A上的取代基均可以转化为另一种官能团。这些互换反应可以但不限于腈还原为胺、腈水解为酰胺或酸或酯的水解。
如果适当的话，上述多种通用方法可以以不同的顺序使用。
实施例
通常情况
对于1H核磁共振(NMR)色谱(300MHz)和13C NMR(75.6MHz)而言，化学位移值(δ)(ppm)采用相对于四甲基硅烷(δ＝0)内标的二甲基-d6亚砜(DMSO-d6)或CDCl3溶液的值表示。除非范围已经明确，否则，给出的多重峰的值或者已有定义(双峰(d)、三峰(t)、四峰(q))或没有定义(m)，位于大约的中间点，(bs)代表宽单峰。ES质谱可以在VG Quattro II三重四极杆质谱仪(Micromass，Manchester，UK)上获得，以阳离子或阴离子电喷雾模式操作，锥电压为30V。
采用的微波炉为模型InitiatorTM(Biotage)。
除非另有明确说明，采用的有机溶剂为无水的。快速色谱在硅胶(FlukaChemie GmbH，Switzerland)上进行。
采用的相分离柱为(Macherey-Nagel GmbH)。
除非另外说明，化学试剂获自商业，例如Aldrich、MaybridgeChemical、Fluka或ABCR。
缩写
acac         乙酰基丙酮
Aq.          水性
BINAP        2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘
Boc          叔-丁氧基羰基
Bu3N         三丁基胺
CAN          硝酸铈铵
CDI          1，1’-羰基二咪唑
COD          1，5-环辛二烯
DBU          1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC          N，N’-二环己基碳二亚胺
DCE          1，2-二氯乙烷
DCM          二氯甲烷
DDQ          2，3-二氰基-5，6-二氯-对苯并醌
DIAD         偶氮二甲酸二异丙基酯
DIPEA        乙基二异丙基胺
DMAP         二甲基氨基吡啶
DMF          N，N-二甲基甲酰胺
DME            1，2-二甲氧基乙烷
DMSO           二甲基亚砜
EDAC           1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；盐酸盐
Eq.            当量
ES             电喷雾
EtOAc          乙酸乙酯
H              小时
HOAt           1-羟基-7-氮杂-苯并***
HOBt           羟基苯并***
mCPBA          间-氯代高苯甲酸
Me-DuPhos      1，2-二[2，5-二甲基膦]苯
MTBE           甲基叔-丁基醚
Nbd            降冰片二烯
NBu4Cl         四丁基氯化铵
NEt3           三乙胺
NMR            核磁共振
PBu3           三丁基膦
PE             石油醚(低沸点)
P(o-Tol)3      三(邻-甲苯基)-膦
r.t.           室温
RT             保留时间
sat.           饱和的
THF            四氢呋喃
Ti(Oi-Pr)4     四异丙醇钛
TLC            薄层色谱
TMSCl          氯代三甲基硅烷
LC/MS方法A
分析型HPLC/MS在Dionex APS-***上进行，采用P680A分析泵和Thermo MSQ Plus质谱仪(电离模式：ES+/ES-)。柱：Waters XTerra C-18，150mm×4.6mm，5μm；流动相：A＝水(0.1％甲酸)和B＝乙腈(0.1％甲酸)；流速＝1.0mL/min；方法(10min)：线性梯度洗脱方法，自10％B至100％洗脱6.6分钟，保持在100％B再进行1.5分钟。
LC/MS方法B
分析型HPLC/MS在Waters 2795 Alliance-***上进行，采用Waters996 DAD分析柱和Waters ZQ质谱(电离模式：ES+/ES-)。柱：WatersXBridge RP18 3,0×50mm，5μm；流动相：A＝H2O+0,05％HCOOH和B＝CH3CN+0,05％HCOOH；流速＝1.0mL/min；方法(8min)：线性梯度洗脱方法，自5％B至95％B洗脱6分钟，保持在95％B再洗脱1分钟。UV色谱中的保留时间(RT)以分钟为单位。
通用方法A
向酮(1eq.)的1，2-二氯乙烷(0.38M)溶液中加入胺(1eq.)、冰AcOH(1eq.)和NaBH(OAc)3(1.4eq.)。将混合物于室温下搅拌过夜，过滤并真空浓缩。如果需要，通过连续梯度洗脱快速色谱进行纯化。
实施例1：环丁基-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺，盐酸盐(化合物1001)
Figure BPA00001160828400581
根据通用方法A采用环丁酮(488mg，1.2eq.)和(+)-(R)-1-萘-1-基-乙基胺(1g)进行。将溶液搅拌10分钟，然后加入分子筛、冰AcOH和NaBH(OAc)3。除去溶剂后，将残留物溶于MeCN(20mL)，采用aq.2NNaOH(10mL)处理，过滤并真空浓缩。将残留物溶于EtOAc，用水洗涤，过滤并真空浓缩。色谱纯化(EtOAc-MeOH 100∶0-80∶20)，获得目标化合物。13C NMR(75.5MHz，DMSO)δ：134.58，133.71，130.61，129.29，129.25，127.27，126.48，125.86，125.06，122.82，50.43，50.16，26.90，20.63，15.19。
通用方法B
在氩气环境中，向酸(1eq.)的DMF(1M)溶液或悬浮液中加入CDI(1.2eq.)。将混合物于室温下搅拌3h，然后加入胺(6eq.)。如果胺为盐酸盐的形式，则加入DIPEA(6eq.)。于室温下继续搅拌过夜。真空除去DMF。如果需要，通过连续梯度洗脱快速色谱进行纯化。
制备1：3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸(化合物1000)
向3-氧代-1-环丁烷甲酸(4.0g)的1，2-二氯乙烷(180mL)溶液中加入(+)-(R)-1-萘-1-基-乙基胺(6.0g)、冰AcOH(1eq.，2.1mL)和NaBH(OAc)3(1.5eq.，11.1g)。将混合物于室温下搅拌48h，然后除去溶剂。残留物采用1NNaOH(ca 100mL)处理，通过加入4N HCl将pH调节至7。油性沉淀物采用EtOAc萃取。将萃取时形成的固体过滤，采用EtOAc洗涤，获得目标化合物。
实施例2：3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸二甲基酰胺(化合物1002)
Figure BPA00001160828400591
根据通用方法B采用3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸(制备1，100mg)和二甲基胺；盐酸盐(181mg)进行。色谱纯化(CH2Cl2-MeOH/1％NEt3 100∶0-70∶30)，获得目标化合物，为油状物(2种异构体的混合物13C NMR(75.5MHz，DMSO)主要异构体δ：174.53，140.84，133.98，131.12，129.02，127.40，125.87，125.69，125.36，123.06，122.79，51.12，49.31，36.71，35.48，33.38，32.84，31.59，23.35。
实施例3：3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酰胺(化合物1003)
Figure BPA00001160828400592
根据通用方法B采用3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸(制备1，155mg)和aq.NH3(2.5mL)进行。色谱纯化(CH2Cl2-MeOH 90∶10-70∶30)，获得目标化合物。
LC-MS(方法B)：RT＝1.53，[M+H]+＝269.3，[M-H]-＝267.4。
实施例4：(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁基]-甲酮；盐酸盐(化合物1004)
Figure BPA00001160828400601
根据通用方法B采用3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸(制备1，100mg)和N-甲基哌嗪(3eq.)进行。先进行萃取操作(EtOAc和水)，然后色谱纯化(CH2Cl2-MeOH 95∶5-70∶30)。获得的油状物采用HCl处理。过滤沉淀物，获得目标化合物。
LC-MS(方法B)：RT＝1.37，[M+H]+＝352.3。
实施例5：3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸环丙基酰胺(化合物1005)
根据通用方法B采用3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸(制备1，100mg)和环丙基胺进行。色谱纯化(CH2Cl2-MeOH/1％NEt3 100∶0-70∶30)，获得目标化合物。LC-MS(方法B)：RT＝2.2，[M+H]+＝309.3。
实施例6：3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸异丙基酰胺(化合物1006)
Figure BPA00001160828400603
根据通用方法B采用3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸(制备1，100mg)和异丙基胺进行。色谱纯化(CH2Cl2-MeOH/1％NEt3 100∶0-70∶30)，获得目标化合物。LC-MS(方法B)：RT＝2.3，[M+H]+＝311.3。
实施例7：3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸丙基酰胺(化合物1007)
Figure BPA00001160828400604
根据通用方法B采用3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸(制备1，100mg)和丙基胺进行。色谱纯化(CH2Cl2-MeOH/1％NEt3 100∶0-70∶30)，获得目标化合物。LC-MS(方法B)：RT＝2.3，[M+H]+＝311.1。
实施例8：吗啉-4-基-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁基]-甲酮(化合物1008)
Figure BPA00001160828400611
根据通用方法B采用3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸(制备1，100mg)和吗啉进行。色谱纯化(CH2Cl2-MeOH/1％NEt3 100∶0-70∶30)，获得目标化合物，为油状物。LC-MS(方法B)：RT＝2.16，[M+H]+＝339.3。
实施例9：3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸叔-丁基酰胺(化合物1009)
Figure BPA00001160828400612
根据通用方法B采用3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸(制备1，100mg)和叔-丁基胺进行。色谱纯化(CH2Cl2-MeOH/1％NEt3100∶0-70∶30)，获得目标化合物，为油状物。LC-MS(方法B)：RT＝2.6，[M+H]+＝325.3。
实施例10：3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸乙基酰胺(化合物1010)
Figure BPA00001160828400613
根据通用方法B采用3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸(制备1，100mg)和乙基胺进行。色谱纯化(CH2Cl2-MeOH/1％NEt3 100∶0-70∶30)，获得目标化合物，为油状物。LC-MS(方法B)：RT＝2.13，[M+H]+＝297.2。
实施例11：3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸甲氧基-甲基-酰胺；盐酸盐(化合物1011)
Figure BPA00001160828400621
根据通用方法B采用3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸(制备1，100mg)和N，O-二甲基羟基-胺；盐酸盐进行。色谱纯化(CH2Cl2-MeOH/1％NEt3 100∶0-70∶30)，获得目标化合物，为油状物。LC-MS(方法B)：RT＝2.17/2.31，[M+H]+＝313.2。
通用方法C
在氩气环境中，向酸(1eq.)的DMF(1M)溶液或悬浮液中加入CDI(1.2eq.)。将混合物于室温下搅拌xh，然后加入N-羟基脒(1.2eq.)。于室温下继续搅拌y小时。加入CDI(1.2eq.)，将混合物加热至115℃ 1.5h。将混合物冷却至室温，用水、NaHCO3和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。如果需要，通过连续梯度洗脱快速色谱进行纯化。
实施例12：[3-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环丁基)-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺；盐酸盐(化合物1012)
Figure BPA00001160828400622
根据通用方法C，采用3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸(制备1，150mg)和N’-羟基-2-甲基丙脒(x＝3h，y＝48h)进行。色谱纯化(PE-EtOAc 100∶0-40∶60)，获得油状物，将其采用4N HCl的二氧六环溶液处理。加入Et2O后出现沉淀。将浅黄色沉淀物过滤并真空干燥，获得目标化合物。13C NMR(150.9MHz，DMSO)δ：180.68，174.28，133.70，133.25，130.19，129.05，128.86，126.90，126.13，125.43，124.68，122.45，50.23，48.16，39.97，30.09，25.92，25.72，20.09。
实施例13：((R)-1-萘-1-基-乙基)-{3-[3-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-环丁基}-胺；盐酸盐(化合物1013)
Figure BPA00001160828400631
根据通用方法C，采用3-氧代-1-环丁烷甲酸(1.41g，12.4mmol)和3-三氟甲基-N-羟基-苯甲脒(x＝1h，y＝17h)进行。色谱纯化(PE-EtOAc80∶20-70∶30)，获得3-[3-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-环丁酮(化合物1112)。
根据通用方法A，采用3-[3-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-环丁酮(690mg)和(+)-(R)-1-萘-1-基-乙基胺进行。将混合物如下处理。向反应混合物中加入Et2O。将有机相采用aq.NaOH(1N)、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。色谱纯化(PE-EtOAc 80∶20-60∶40)，获得油状物，将其采用4N HCl的二氧六环溶液处理。加入Et2O并研磨时出现沉淀。将无色沉淀物过滤并真空干燥，获得目标化合物。LC-MS(方法B)：RT＝3.28，[M+H]+＝438.2。
实施例14：[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环丁基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺；盐酸盐(化合物1014)
Figure BPA00001160828400632
根据通用方法C，采用3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸(制备1，150mg)和N’-羟基-乙脒(x＝2h，y＝48h)。色谱纯化(PE-EtOAc100∶0-40∶60)，获得油状物，将其采用4N HCl的二氧六环溶液处理。加入***并研磨时出现沉淀。浅黄色沉淀物过滤并真空干燥，获得目标化合物。LC-MS(方法B)：RT＝2.31，[M+H]+＝308.2.
实施例15：((R)-1-萘-1-基-乙基)-[3-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环丁基]-胺；盐酸盐(化合物1015)
Figure BPA00001160828400641
根据通用方法C，采用3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸(制备1，150mg)和苯甲酰胺肟(x＝2h，y＝22h)进行。色谱纯化(PE-EtOAc100∶0-50∶50)，获得浅黄色油状物，将其采用4N HCl的二氧六环溶液处理。加入***并研磨时出现沉淀。将沉淀物过滤并真空干燥，获得目标化合物。LC-MS(方法B)：RT＝3.04，[M+H]+＝370.3。
实施例16：((R)-1-萘-1-基-乙基)-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-环丁基}-胺；盐酸盐(化合物1016)
Figure BPA00001160828400642
根据通用方法C，采用3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸(制备1，150mg)和4-三氟甲基苯甲酰胺肟(x＝2h，y＝22h)进行。色谱纯化(PE-EtOAc 100∶0-50∶50)，获得油状物，将其采用4N HCl的二氧六环溶液处理。加入***时出现沉淀。将沉淀物过滤并真空干燥，获得目标化合物。LC-MS(方法B)：RT＝3.52，[M+H]+＝438.2。
实施例17：{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-环丁基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺；盐酸盐(化合物1017)
Figure BPA00001160828400643
根据通用方法C，采用3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸(制备1，150mg)和4-甲氧基苯甲酰胺肟(x＝1h，y＝22h)进行。色谱纯化(PE-EtOAc 100∶0-40∶60)，获得油状物，将其采用4N HCl的二氧六环溶液处理。加入***时出现沉淀。将沉淀物过滤并真空干燥，获得目标化合物。LC-MS(方法B)：RT＝3.14，[M+H]+＝400.3。
制备2：3-氧代环丁烷碳酰氯
在氩气环境中，将草酰氯(1.5eq.)滴加至3-氧代环丁烷甲酸(56mmol)的CH2Cl2和DMF(1滴)溶液中。将溶液于室温下搅拌30min，然后真空浓缩，获得粗品3-氧代环丁烷碳酰氯，它无需进一步纯化可以直接使用。
通用方法D
向酰氯(制备2，1.2mmol)的1，2-二氯乙烷(0.5mL)溶液中加入胺(1.2mmol)的CH2Cl2-溶液(1mL)和NEt3(1.5eq.)。将混合物震摇过夜。加入0.5Maq.HCl(0.5mL)，将混合物于室温下震摇2h。通过相分离短柱过滤，将获得的有机相真空浓缩，获得粗品酰胺，它无需进一步纯化可以直接使用。
向酰胺(1.2mmol)的1，2-二氯乙烷(1mL)溶液中加入(+)-(R)-1-萘-1-基-乙基胺(1eq.)和冰AcOH(2eq.)。将混合物震摇2h，然后加入NaHB(OAc)3(1.5eq.)。于室温下继续震摇过夜，然后过滤并真空浓缩。将残留物溶于DMSO(1mL)。将0.1mL该溶液通过制备性HPLC-MS纯化，通过HPLC-MS方法A再分析。
实施例18：3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸4-氯代-苄基酰胺(化合物1018)
根据通用方法D，采用4-氯代苄基胺，获得目标化合物，为几乎相等量的2种异构体的混合物。LC/MS(方法A)：(m/z)393.1(MH+)；RT(UV)＝5.11min.1H NMR(500MHz，DMSO)δH 8.26(t，1H)，8.14-8.20(m，1H)，7.91(d，1H)，7.78(d，1H)，7.67(t，1H)，7.42-7.56(m，3H)，7.33(dd，2H)，7.19(dd，2H)，4.49-4.64(m，1H)，4.18(dd，1H)，2.80-3.03(m，2H)，1.79-2.24(m，4H)，1.36(d，3H)(一个CH被水信号掩盖)。LC-MS(方法B)：RT＝5.11，[M+H]+＝393.1。
实施例19：{[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷羰基]-氨基}-乙酸甲酯(化合物1019)
Figure BPA00001160828400661
根据通用方法D，采用2-氨基乙酸甲酯；盐酸盐。LC-MS(方法B)：RT＝4.32，[M+H]+＝341.0。
实施例20：3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(化合物1020)
Figure BPA00001160828400662
根据通用方法D，采用2-甲氧基乙基胺。LC-MS(方法B)：RT＝4.12，[M+H]+＝327.1。
实施例21：4-{[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯(化合物1021)
Figure BPA00001160828400663
根据通用方法D，采用4-氨基苯甲酸乙酯。LC-MS(方法B)：RT＝5.12，[M+H]+＝417.2。
实施例22：(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁基]-甲酮(化合物1022)
Figure BPA00001160828400664
根据通用方法D，采用2，6-二甲基吗啉。LC-MS(方法B)：RT＝4.56，[M+H]+＝367.1。
实施例23：3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺(化合物1023)
Figure BPA00001160828400671
根据通用方法D，采用1-吗啉代-3-氨基丙烷。LC-MS(方法B)：RT＝3.54，[M+H]+＝396.2。
实施例24：1-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷羰基]-哌啶-4-甲酸乙酯(化合物1024)
Figure BPA00001160828400672
根据通用方法D，采用哌啶-4-甲酸乙酯。LC-MS(方法B)：RT＝4.81，[M+H]+＝409.2。
实施例25：3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸(2-羟基-2-苯基-乙基)-酰胺(化合物1025)
Figure BPA00001160828400673
根据通用方法D，采用2-羟基-2-苯基-乙基胺。LC-MS(方法B)：RT＝4.59，[M+H]+＝389.1。
实施例26：3-{[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷羰基]-氨基}-丙酸乙酯(化合物1026)
Figure BPA00001160828400674
根据通用方法D，采用3-氨基丙酸乙酯；盐酸盐。LC-MS(方法B)：RT＝4.57，[M+H]+＝369.1。
实施例27：[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁基]-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物1027)
Figure BPA00001160828400681
根据通用方法D，采用4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪。LC-MS(方法B)：RT＝5.56，[M+H]+＝482.1。
实施例28：{[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷羰基]-氨基}-苯基-乙酸甲酯(化合物1028)
Figure BPA00001160828400682
根据通用方法D，采用(R)-(-)-2-苯基甘氨酸甲酯；盐酸盐。LC-MS(方法B)：RT＝4.86，[M+H]+＝417.1。
实施例29：3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸(2-羟基-茚满-1-基)-酰胺(化合物1029)
Figure BPA00001160828400683
根据通用方法D，采用(1S，2R)-(-)-顺式-1-氨基-2-茚满醇。LC-MS(方法B)：RT＝4.67，[M+H]+＝401.2。
实施例30：[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁基]-甲酮(化合物1030)
Figure BPA00001160828400684
根据通用方法D，采用4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪。LC-MS(方法B)：RT＝3.52，[M+H]+＝396.2。
实施例31：3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸2，3，6-三氟-苄基酰胺(化合物1031)
Figure BPA00001160828400691
根据通用方法D，采用2，3，6-三氟-苄基胺。LC-MS(方法B)：RT＝4.99，[M+H]+＝413.1。
实施例32：3-({[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯(化合物1032)
Figure BPA00001160828400692
根据通用方法D，采用3-氨基甲基苯甲酸甲酯：盐酸盐。LC-MS(方法B)：RT＝4.81，[M+H]+＝417.1。
实施例33：4-({[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯(化合物1033)
Figure BPA00001160828400693
根据通用方法D，采用4-氨基甲基苯甲酸甲酯。LC-MS(方法B)：RT＝4.79，[M+H]+＝417.1。
实施例34：{[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷羰基]-氨基}-苯基-乙酸(化合物1034)
Figure BPA00001160828400694
向{[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷羰基]-氨基}-苯基-乙酸甲酯(ex.28，1.2mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入水(0.3mL)和LiOH(10eq.)。将混合物于室温下震摇过夜。加入Aq.HCl(4N)直到pH＝5。弃去溶剂，剩余的油状物采用EtOAc洗涤，真空干燥并经制备性HPLC-MS纯化。LC-MS(方法B)：RT＝2.47，[M+H]+＝403.3，[M-H]-＝401.4。
实施例35：((R)-1-萘-1-基-乙基)-(3-苯基-环丁基)-胺(化合物1035和化合物1036)
Figure BPA00001160828400701
根据通用方法A，采用3-苯基环丁酮(1.0g)和(+)-(R)-1-萘-1-基-乙基胺。色谱纯化(PE-EtOAc-MeOH 100∶0∶0-0∶100∶0-0∶80∶20)，获得目标化合物(化合物1035)和另一个目标化合物(化合物1036)。LC-MS(方法B)：化合物1035：RT＝2.22，[M+H]+＝302.2；化合物1036：RT＝2.28，[M+H]+＝302.2。
制备3：3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊烷甲酸(化合物1111)
向3-氧代-1-环戊烷甲酸(5.3g)的1，2-二氯乙烷(100mL)溶液中加入(+)-(R)-1-萘-1-基-乙基胺(7.1g)、冰AcOH(1eq.，2.4mL)和NaBH(OAc)3(1.5eq.，13.1g)。将混合物于室温下搅拌4h，然后除去溶剂。残留物采用sat.aq.NaHCO3处理，通过加入冰AcOH将pH调节至7。采用EtOAc萃取(5次)。合并的萃取液经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得油状物，将其在EtOAc中研磨形成沉淀。过滤，获得目标化合物。
采用4N HCl将水相pH调节至6，静置出现沉淀。过滤获得更多的目标化合物。
实施例36：{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-环戊基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺；盐酸盐(化合物1037)
Figure BPA00001160828400702
根据通用方法C，采用3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊烷甲酸(制备3，205mg)和N’-羟基-(4-氟苯基)脒(imidamide)(x＝24h，y＝5h)。色谱纯化(PE-EtOAc 100∶0-40∶60)，获得油状物，将其采用4N HCl的二氧六环溶液处理。加入***时形成沉淀。浅黄色沉淀物过滤并真空干燥，获得目标化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δH：10.22(s，1H)，9.60(s，1H)，8.34(d，1H)，7.91-8.14(m，6H)，7.54-7.73(m，3H)，7.30-7.47(m，2H)，5.36(q，1H)，3.74-3.93(m，1H)，3.50-3.69(m，1H)，2.21-2.44(m，3H)，1.95-2.18(m，2H)，1.78-1.90(m，1H)，1.75(d，3H)。
实施例37：((R)-1-萘-1-基-乙基)-[3-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环戊基]-胺；盐酸盐(化合物1038)
Figure BPA00001160828400711
根据通用方法C，采用3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊烷甲酸(制备3，205mg)和苯甲酰胺肟(x＝24h，y＝5h)。色谱纯化(PE-EtOAc100∶0-40∶60)，获得油状物，将其采用4N HCl的二氧六环溶液处理。加入***时形成沉淀。浅黄色沉淀物过滤并真空干燥，获得目标化合物。LC-MS(方法B)：RT＝2.94，[M+H]+＝384.2。
实施例38：[3-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环戊基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺；盐酸盐(化合物1039)
Figure BPA00001160828400712
根据通用方法C，采用3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊烷甲酸(制备3，194mg)和N’-羟基-2-甲基丙脒(x＝24h，y＝4h)。色谱纯化(PE-EtOAc100∶0-40∶60)，获得油状物，将其采用4N HCl的二氧六环溶液处理。加入***时形成沉淀。浅黄色沉淀物过滤并真空干燥，获得目标化合物。1HNMR(300MHz，DMSO)为游离胺δH 8.22-8.35(m，1H)，7.87-7.97(m，1H)，7.68-7.82(dd，2H)，7.44-7.59(m，3H)，4.64(q，1H)，3.45-3.66(m，1H)，3.04-3.19(m，1H)，2.88-3.03(m，1H)，2.34(bs，1H)，2.00-2.25(m，2H)，1.41-1.95(m，5H)，1.37(d，3H)，1.19(d，6H)。
实施例39：((R)-1-萘-1-基-乙基)-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-环戊基}-胺；盐酸盐(化合物1040)
Figure BPA00001160828400713
根据通用方法C，采用3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊烷甲酸(制备3，195mg)和N’-羟基-(4-三氟甲基苯基)脒(x＝24h，y＝4h)。色谱纯化(PE-EtOAc 100∶0-40∶60)，获得油状物，将其采用4N HCl的二氧六环溶液处理。加入***时形成沉淀。将无色沉淀物过滤并真空干燥，获得目标化合物。LC-MS(方法B)：RT＝3.21，[M+H]+＝452.1。
实施例40：[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环戊基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺；盐酸盐(化合物1041)
Figure BPA00001160828400721
根据通用方法C，采用3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊烷甲酸(制备3，190mg)和N’-羟基-乙脒(x＝1h，y＝20h)。色谱纯化(PE-EtOAc100∶0-40∶60)，获得油状物，将其采用4N HCl的二氧六环溶液处理。加入***时形成沉淀。将沉淀物过滤并真空干燥，获得目标化合物。1HNMR(300MHz，DMSO)δH 10.26(s，1H)，9.45(s，1H)，8.31(d，1H)，7.90-8.12(m，3H)，7.50-7.70(m，3H)，5.35(q，1H)，3.63-3.81(m，1H)，3.44-3.62(m，1H)，2.00-2.33(m，4H)，2.24(s，3H)，1.90(s，1H)，1.73(d，3H)，1.65-1.79(m，1H)。
实施例41：{3-[3-(5-甲基-噻唑-2-基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-环戊基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1042)
Figure BPA00001160828400722
根据通用方法C，采用3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊烷甲酸(制备3，190mg)和N-羟基-2-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙脒(x＝4h，y＝20h)。色谱纯化(PE-EtOAc 100∶0-30∶70然后CH2Cl2-MeOH 98∶2-80∶20)，获得目标化合物。LC-MS(方法B)：RT＝2.68，[M+H]+＝419。
实施例42：((R)-1-萘-1-基-乙基)-[3-(3-丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环戊基]-胺；盐酸盐(化合物1043a和1043b)
Figure BPA00001160828400723
根据通用方法C，采用3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊烷甲酸(制备3，190mg)和N’-羟基-丁脒(x＝4h，y＝20h)。色谱纯化(PE-EtOAc100∶0-30∶70)，获得油状物，将其采用4N HCl的二氧六环溶液处理。加入***时形成沉淀。将沉淀物过滤并真空干燥，获得目标化合物，为2种异构体。13C NMR(75.5MHz，DMSO)主要异构体δ：183.03，170.02，142.44，133.85，131.34，129.01，126.95，126.09，125.98，125.62，123.35，56.50，51.48，37.54，34.81，33.20，29.43，27.43，24.64，20.10，13.74。
实施例43：1-{5-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-1H-吡啶-2-酮；盐酸盐(化合物1044)
根据通用方法C，采用3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊烷甲酸(制备3，190mg)和N-羟基-2-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙脒(x＝5h，y＝19h)。色谱纯化(PE-EtOAc 60∶40-0∶100然后CHCl3-MeOH 100∶0-90∶10)，获得油状物，将其采用4N HCl的二氧六环溶液处理。加入***时形成沉淀。将沉淀物过滤并真空干燥，获得目标化合物。
LC-MS(方法B)：RT＝2.23，[M+H]+＝415.3。
实施例44：{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-环戊基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺；盐酸盐(化合物1045)
根据通用方法C，采用3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊烷甲酸(制备3，190mg)和N’-羟基-(4-甲氧基苯基)脒(x＝4h，y＝20h)。色谱纯化(PE-EtOAc 100∶0-30∶70然后CH2Cl2-MeOH 90∶10-70∶30)，获得油状物，将其采用4N HCl的二氧六环溶液处理。加入***时形成沉淀。将沉淀物过滤并真空干燥，获得目标化合物。
LC-MS(方法B)：RT＝3.11，[M+H]+＝414.1。
实施例45：3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊烷甲酰胺(化合物1046)
根据通用方法B，采用3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊烷甲酸(制备3，155mg)和aq.NH3(2.5mL)。色谱纯化(CH2Cl2-MeOH 90∶10-70∶30)，获得目标化合物。
LC-MS(方法B)：RT＝1.93，[M+H]+＝283.2。
实施例46：4-甲基-N-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊烷羰基]-苯磺酰胺(化合物1047a，化合物1047b，化合物1047c和化合物1047d)
Figure BPA00001160828400742
在氩气环境中，向搅拌的3-氧代环戊烷甲酸(1.2g)和NEt3(1.56mL)的THF(50mL)混合物中滴加4-甲基-苯磺酰基异氰酸酯(1.71mL)。于室温下继续搅拌1h，然后加入N，N’-二甲基1，3-丙烷二胺。于室温下继续搅拌10min。将混合物采用EtOAc稀释，采用aq.HCl(1M)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得4-甲基-N-(3-氧代-环戊烷羰基)-苯磺酰胺(化合物1113)，无需进一步纯化可以直接使用。
根据通用方法A，采用4-甲基-N-(3-氧代-环戊烷羰基)-苯磺酰胺(1.9g)和(+)-(R)-1-萘-1-基-乙基胺，反应时间为4h。将混合物采用CH2Cl2稀释，采用sat.aq.NaHCO3和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得黄色泡沫状物。将该泡沫状物采用热EtOH处理。冷却时形成沉淀物，将其过滤，采用EtOH洗涤，获得目标化合物，为白色粉末。LC-MS(方法B)：RT(4个异构体)＝3.02，3.10，3.37，4.10，[M+H]+＝437.4，[M-H]-＝435.4。
实施例47：4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苄腈(化合物1048/1049/1050)
Figure BPA00001160828400743
根据通用方法A，采用3-(4-氰基苯基)环己酮(5g)和(+)-(R)-1-萘-1-基-乙基胺(3.7mL)。色谱纯化(庚烷-EtOAc 100∶0-0∶100)，获得为固体的目标化合物(组分A)、为油状物的目标化合物(组分B)和为油状物的另一种目标化合物(组分C)。组分A和B含有单一非对映异构体：分别为化合物1048和化合物1049。组分C含有2种非对映异构体的混合物：化合物1050。化合物104813C NMR(75.5MHz，DMSO)δ：153.24，142.40，133.48，132.00，130.84，128.62，127.76，126.46，125.64，125.55，125.17，123.07，122.97，118.92，108.37，51.09，50.03，38.25，37.30，32.69，28.86，24.59，20.15。化合物 1049 13CNMR(75.5MHz，DMSO)δ：153.25，142.12，133.43，132.09，130.87，128.60，127.96，126.46，125.67，125.54，125.17，122.97，122.85，118.97，108.42，50.17，49.28，37.07，36.17，32.84，30.61，24.38，20.39。化合物1050(2个异构体ca.2：1)13C NMR(75MHz，DMSO)δ：152.65，152.58，142.13，141.99，133.46，133.44，132.20，130.79，130.76，128.61，128.59，127.80，126.50，125.71，125.67，125.60，125.19，122.94，122.87，122.83，122.72，118.92，108.65，108.63，53.79，53.62，49.30，49.16，42.67，42.41，40.71，39.96，33.25，33.07，32.15，24.74，24.49，24.33。
通用方法E
向腈(1eq.)的EtOH(0.12M)溶液中加入K2CO3(12eq.)和羟基胺；盐酸盐(7eq.)。将混合物于回流下搅拌过夜。过滤后，滤饼采用热乙醇萃取。合并的萃取液经真空浓缩。如果需要，通过连续梯度洗脱快速色谱进行纯化。
实施例48：N-羟基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲脒(化合物1051)
根据通用方法E，采用4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苄腈(ex.47，组分A，500mg)和羟基胺；盐酸盐。色谱纯化(PE-EtOAc-MeOH100∶0∶0-0∶100∶0-0∶80∶20)，获得目标化合物，为无色固体。13C NMR(75.5MHz，DMSO)δ：150.76，148.10，142.43，133.47，130.84，130.69，128.60，126.42，126.25，125.61，125.55，125.16，123.09，122.96，51.01，50.14，38.72，36.78，33.14，29.04，24.59，20.30。
实施例49：N-羟基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲脒(化合物1052)
Figure BPA00001160828400761
根据通用方法E，采用4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苄腈(ex.47，组分B，500mg)和羟基胺；盐酸盐。色谱纯化(PE-EtOAc-MeOH100∶0∶0-0∶100∶0-0∶50∶50)，获得目标化合物，为黄色油状物。13C NMR(75.5MHz，DMSO)δ：167.78，150.81，148.11，142.13，133.43，130.86，130.81，128.60，127.44，126.44，125.66，125.54，125.29，125.15，122.99，122.83，50.19，49.38，36.58，33.38，30.78，24.42，20.55。
实施例50：N-羟基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲脒(化合物1053a和化合物1053b)
Figure BPA00001160828400762
根据通用方法E，采用4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苄腈(ex.47，组分C，100mg)和羟基胺；盐酸盐。色谱纯化(PE-EtOAc-MeOH100∶0∶0-0∶100∶0-0∶90∶10)，获得目标化合物。13C NMR(75.5MHz，DMSO)δ：168.18，151.20，151.20，148.10，148.04，142.76，142.66，133.88，131.42，131.23，129.04，127.94，126.87，126.71，126.04，125.77，125.60，123.32，123.24，123.17，54.37，54.23，49.65，42.88，42.61，41.83，40.98，34.04，32.83，25.33，25.09，24.88(几乎相等量的2种异构体)。
实施例51：{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1054)
在氩气环境中，向4-[3-(R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苄腈(ex.47，组分A，150mg)的MeOH(1.5mL)溶液中加入N-乙酰基半胱氨酸(7eq.)和吡咯烷(7.4eq.)。将混合物于70℃搅拌4天。真空除去MeoH。残留物溶于水，采用CH2Cl2萃取(4次)。合并的萃取液经真空浓缩并通过连续梯度洗脱的快速色谱纯化(CH2Cl2-MeOH 100∶0-50∶50)，获得目标化合物。
LC-MS(方法B)：RT＝2.01，[M+H]+＝426.3。
实施例52：4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲脒(化合物1055)
Figure BPA00001160828400771
向N-羟基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲脒(ex 48，200mg)的EtOAc(10mL)溶液中加入SnCl2.2H2O(3eq.)。将混合物于回流下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物采用EtOAc稀释，采用aq.sat.NaHCO3洗涤。有机相经色谱纯化(PE-EtOAc 100∶0-0∶100至EtOAc-MeOH 90∶10)，获得目标化合物。LC-MS(方法B)：RT＝1.92，[M+H]+＝372.3。
通用方法F
向苄腈的MeOH(0.09M，ymL)溶液中加入28％aq NaOH(y/2mL)。将混合物加热至回流过夜。减压除去MeOH。残留物溶于水，加入4N aq.HCl直到pH＝5。收集沉淀物，用水洗涤，真空干燥。
实施例53：4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸(化合物1056)
根据通用方法F，采用4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苄腈(ex.47，组分A，3.5g)，获得相应的酸。13C NMR(75.5MHz，DMSO)δ：167.33，152.18，142.11，133.49，130.83，129.16，128.72，128.62，126.66，126.54，125.68，125.57，125.20，123.19，122.96，51.12，50.24，38.38，37.04，32.81，28.90，24.45，20.22。
实施例54：4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸(化合物1057)
Figure BPA00001160828400781
根据通用方法F，采用4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苄腈(ex.47，组分B，0.8g)，获得相应的酸。13C NMR(75.5MHz，DMSO)δ：167.27，151.71，140.47，133.43，130.73，129.26，128.68，128.54，126.93，126.85，125.96，125.55，125.36，123.33，122.71，50.10，49.71，36.63，35.45，32.55，30.15，23.72，20.29。
实施例55：4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸(化合物1058)
Figure BPA00001160828400782
根据通用方法F，采用4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苄腈(ex.47，组分C，1.0g)，获得相应的酸。13C NMR(75MHz，DMSO)δ：167.37，150.91，150.88，133.37，130.44，130.38，129.39，129.36，129.34，128.73，128.70，127.42，127.38，126.63，126.58，126.24，126.14，125.55，125.51，123.58，123.48，122.65，122.57，53.96，53.79，49.04，48.95，42.04，41.89，38.71，38.19，32.87，31.30，30.20，24.32，24.11，22.72。
实施例55a：4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸(化合物1058a)
Figure BPA00001160828400783
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.38-8.21(m，1H)，7.95-7.87(m，1H)，7.82(d，2H)，7.75(dd，2H)，7.57-7.39(m，3H)，7.30(d，2H)，4.72(dd，1H)，3.17-3.06(m，1H)，2.82(m，1H)，1.91-1.68(m，3H)，1.66-1.27(m，8H)。
实施例56：3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯(化合物1059)
Figure BPA00001160828400791
根据通用方法A，采用3-(3-氧代-环己基)-苯甲酸乙酯(10g)和(+)-(R)-1-萘-1-基-乙基胺(6mL)。色谱纯化(庚烷-EtOAc 100∶0-0∶100)，获得目标化合物，为异构体的混合物。LC-MS(方法B)：RT＝2.81，[M+H]+＝402.2。
实施例57：N-(2-羟基-乙基)-3-[3-(R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1060)
Figure BPA00001160828400792
在氩气环境中，向3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯(ex.56，2.15g)的无水MeCN(25mL)溶液中加入乙醇胺(15eq.)和K2CO3。将混合物于回流下搅拌2天。真空除去MeCN。残留物溶于EtOAc，用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。色谱纯化(PE-EtOAc-MeOH10∶90∶0-0∶100∶0-0∶80∶20)，获得目标化合物。LC-MS(方法B)：RT＝2.13，[M+H]+＝417.2，[M-H]-＝415.4。
实施例58：3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸(化合物1061/1062)
Figure BPA00001160828400793
向3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯(10.4g)的MeOH(200mL)溶液中加入2N aq.NaOH(100mL)。将溶液于室温下搅拌过夜并真空浓缩。残留物溶于水(150mL)，滴加4N aq.HCl(ca 50mL)直到pH＝7，沉淀物持续存在。将该酸过滤，用水洗涤，真空干燥，获得目标化合物，为异构体的混合物。将100mg通过制备性手性HPLC纯化，获得目标化合物(组分A，化合物1061)和另一种目标化合物(组分B，化合物1062)，每一种均为单一异构体。制备性手性HPLC在Chiralpak AD-H柱(250×10mm，5μm)上于25℃进行，于280nm处UV检测。等度分离采用正-庚烷∶2-丙醇∶NEt3∶CH3COOH(85∶15∶0.1∶0.1)；流速＝3.0mL/min。
化合物1061：RT＝13.4min；13C NMR(75.5MHz，DMSO)δ：168.11，147.83，141.93，133.86，131.89，131.45，131.24，129.06，128.72，128.00，127.11，127.08，126.20，125.97，125.66，123.55，123.22，50.71，50.07，37.01，36.83，33.62，30.81，24.56，20.89。化合物1062：RT＝15.3min；13C NMR(75.5MHz，DMSO)δ：168.58，147.67，142.50，133.89，133.22，131.30，130.75，129.05，128.39，127.86，127.01，126.94，126.11，125.99，125.60，123.47，123.31，51.04，50.29，39.23，37.31，33.60，29.15，24.80，20.68。
实施例59：((R)-1-萘-1-基-乙基)-(3(S)-苯基-环己基)-胺(化合物1063)
Figure BPA00001160828400801
根据通用方法A，采用(S)-3-苯基环己酮(100mg)和(R)-(+)-1-萘-1-基-乙基胺。色谱纯化(庚烷-EtOAc 85∶15-0∶100)，获得目标化合物。LC-MS(方法B)：RT＝2.42，[M+H]+＝330.3。
实施例60：((R)-1-萘-1-基-乙基)-(3(R)-苯基-环己基)-胺(化合物1064)
根据通用方法A，采用(R)-3-苯基环己酮(100mg)和(R)-(+)-1-萘-1-基-乙基胺。色谱纯化(庚烷-EtOAc 90∶10-0∶100)，获得目标化合物。
LC-MS(方法B)：RT＝2.31，[M+H]+＝330.3。
通用方法G
于60℃，向胺(1eq.)、环-2-烯-1-酮(1.2eq.)和PEG2000(4g，10mmol胺)的混合物中加入RuCl3(3％)。将混合物于60℃搅拌过夜。冷却至室温后，加入Et2O(20mL，10mmol)。将混合物置于冰箱中30min，形成沉淀物。固体采用Et2O萃取(3次)。合并的萃取液经用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。如果需要，通过连续梯度洗脱快速色谱进行纯化。
实施例61：N-((R)-1-萘-1-基-乙基)-N′-苯基-环己烷-1，3-二胺(化合物1065)
根据通用方法G，采用苯胺(0.91mL)和环己-2-烯-1-酮。色谱纯化(CH2Cl2-MeOH 100∶0-85∶15)，获得3-苯基氨基-环己酮。
根据方法A，采用3-苯基氨基-环己酮(41mg)和(+)-(R)-1-萘-1-基-乙基胺。色谱纯化(PE-EtOAc-MeOH 100∶0∶0-0∶100∶0-0∶90∶10)，获得目标化合物，为比例为1∶3的2种异构体的混合物。13C NMR(75.5MHz，DMSO)δ：147.94，142.31，133.44，130.77，128.76，128.65，128.58，126.37，125.62，125.59，125.52，125.12，122.93，122.83，115.01，114.88，112.20，50.22，49.80，49.59，49.38，46.15，46.01，37.77，36.15，31.78，31.71，29.97，24.51，24.34，19.60，19.26。
实施例62：N-((R)-1-萘-1-基-乙基)-N′-(3-三氟甲基-苯基)-环己烷-1，3-二胺(化合物1066)
Figure BPA00001160828400812
根据通用方法G，采用3-三氟甲基苯胺(1.61g)和环己-2-烯-1-酮。色谱纯化(PE-EtOAc 100∶0-0∶100)，获得3-(3-三氟甲基苯基)氨基-环己酮(化合物1114)。
根据方法A，采用3-(3-三氟甲基苯基)氨基-环己酮(125mg)和(+)-(R)-1-萘-1-基-乙基胺。色谱纯化(PE-EtOAc-MeOH 100∶0∶0-0∶100∶0-0∶90∶10)，获得目标化合物。LC-MS(方法B)：RT＝2.94，[M+H]+＝413.2。
实施例63：4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基氨基]-苄腈(化合物1067)
Figure BPA00001160828400813
根据通用方法G，采用4-氨基-苄腈(1.18g)和环己-2-烯-1-酮。色谱纯化(PE-EtOAc 100∶0-0∶100)，获得4-(3-氧代-环己基氨基)-苄腈。
根据方法A，采用4-(3-氧代-环己基氨基)-苄腈(145mg)和(+)-(R)-1-萘-1-基-乙基胺。色谱纯化(PE-EtOAc-MeOH 100∶0∶0-0∶100∶0-0∶90∶10)，获得目标化合物。LC-MS(方法B)：RT＝2.56，[M+H]+＝370.2。
实施例64：(3-吗啉-4-基-环己基)-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1068)
Figure BPA00001160828400821
向搅拌的吗啉(3.7mL)和环己-2-烯-1-酮(3.4mL)的水(50mL)混合物中加入Cu(OAc)2.H2O(350mg)。将混合物于室温下搅拌15h并过滤。滤液采用EtOAc萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得环己-2-烯-1-酮和3-吗啉-4-基-环己酮的1∶1的混合物，无需进一步纯化可以直接使用。
根据通用方法A，采用3-吗啉-4-基-环己酮(1g，纯度50％，5.4mmol)和(+)-(R)-1-萘-1-基-乙基胺。色谱纯化(EtOAc)，获得目标化合物，为深黄色油状物(ca 1∶1的2种异构体混合物)。13C NMR(75.5MHz，DMSO)δ：142.28，142.05，133.47，133.39，130.92，130.86，128.58，126.42，126.38，125.61，125.57，125.51，125.45，125.12，123.21，123.07，122.97，122.72，66.41，66.30，57.86，57.78，50.54，49.54，49.45，49.35，49.19，48.46，34.44，32.62，30.84，27.75，27.64，24.43，19.68，19.48。
实施例65：((R)-1-萘-1-基-乙基)-(3-吡啶-2-基-环己基)-胺(化合物1069/1070)
Figure BPA00001160828400822
根据通用方法A，采用3-(2-吡啶基)环己酮(1g)和(+)-(R)-1-萘-1-基-乙基胺。色谱纯化(PE-EtOAc-MeOH 100∶0∶0-0∶100∶0-0∶85∶15)，获得目标化合物，为2种异构体的混合物(组分A，化合物1069)，还获得另一个目标化合物，也为比例为1∶1的2种异构体的混合物(组分B，化合物1070)。化合物1069，主要异构体13C NMR(75.5MHz，DMSO)δ：165.48，148.61，142.04，136.19，133.47，130.90，128.62，126.49，125.69，125.56，125.18，123.02，122.93，121.17，120.95，50.37，49.48，39.02，37.25，31.80，28.94，24.35，20.03。化合物1070，13C NMR(75.5MHz，DMSO)δ：165.47，165.39，149.12，142.64，142.57，136.83，133.90，133.88，131.23，129.02，126.89，126.08，126.04，125.60，123.38，123.33，123.24，123.18，121.61，121.46，121.40，54.20，54.06，49.80，49.62，45.16，44.86，34.01，32.86，32.52，32.45，25.16，24.86，24.81。
实施例66：5-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-噻吩-2-甲酸乙酯(化合物1071)
根据通用方法A，采用5-(3-氧代-环己基)-噻吩-2-甲酸乙酯(1g)和(+)-(R)-1-萘-1-基-乙基胺。色谱纯化(PE-EtOAc-MeOH100∶0∶0-0∶100∶0-0∶90∶10)，获得目标化合物，为3种异构体的混合物(组分A)，还获得0.9g的目标化合物，为3种异构体的混合物(组分B)。LC-MS(方法B)：RT＝2.98，[M+H]+＝408.2。
实施例67：5-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-噻吩-2-甲酸(化合物1072)
向5-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-噻吩-2-甲酸乙酯(组分A0.6g)的MeOH(30mL)和水(10mL)溶液中加入LiOH(5eq.)。将溶液于回流下搅拌2h。真空除去MeOH，加入4N aq.HCl直到沉淀物持续出现。过滤固体，用水洗涤，真空干燥，获得目标化合物。13C NMR(150.9MHz，DMSO)δ：主要异构体：163.41，157.15，140.77，140.77，133.43，131.63，130.71，128.67，126.84，125.88，125.54，125.32，123.38，123.21，122.76，50.23，49.74，38.46，33.49，33.43，28.64，23.83，19.87。
实施例68：5-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-呋喃-2-甲酸乙酯(化合物1073)
Figure BPA00001160828400833
根据通用方法A，采用5-(3-氧代-环己基)-呋喃-2-甲酸乙酯(1g)和(+)-(R)-1-萘-1-基-乙基胺。色谱纯化(PE-EtOAc-MeOH100∶0∶0-0∶100∶0-0∶90∶10)，获得目标化合物。LC-MS(方法B)：RT＝2.85，[M+H]+＝392.3。
实施例69：5-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-呋喃-2-甲酸(化合物1074a，化合物1074b和化合物1074c)
Figure BPA00001160828400841
向5-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-呋喃-2-甲酸乙酯(1.4g)的MeOH(75mL)和水(25mL)溶液中加入LiOH(5eq.)。将溶液于回流下搅拌2h。真空除去MeOH，加入4N aq.HCl直到酸性pH出现。化合物采用EtOAc萃取。合并的萃取液经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得目标化合物，为灰白色固体。3种异构体：13C NMR(150.9MHz，DMSO)δ：162.64，162.55，162.15，160.16，160.10，159.94，145.27，144.84，144.79，133.40，130.69，130.63，130.49，130.46，128.74，128.70，128.67，127.34，127.29，126.99，126.89，126.20，126.14，126.02，125.95，125.63，125.58，125.51，125.38，125.34，123.40，123.29，123.14，122.74，122.71，122.62，117.11，116.96，116.82，106.11，106.07，105.59，105.56，53.25，52.95，49.83，49.66，49.32，49.16，36.00，35.56，35.43，34.98，33.02，31.64，31.49，31.40，30.51，30.35，30.15，29.60，28.73，23.70，23.57，23.47，22.93，22.87，20.00，19.68。
通用方法H
在氩气环境中，向酸(1eq.)的DMF(1M)溶液或悬浮液中加入HOBt(1.2eq.)、EDAC(1.3eq.)、4-甲基吗啉(2eq.)和N-羟基脒(1.2eq.)。将混合物于室温下搅拌过夜。加入CDI(1.1eq.)，将混合物经微波照射处理(10min.，150℃)。将混合物冷却至室温，加入EtOAc，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。如果需要，通过连续梯度洗脱快速色谱进行纯化。
制备4：3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己烷甲酸
向3-氧代-1-环己烷甲酸(1.8g)的1，2-二氯乙烷(60mL)溶液中加入(+)-(R)-1-萘-1-基-乙基胺(2.2g)、冰AcOH(1eq.，0.75mL)和NaBH(OAc)3(1.5eq.，4.1g)。将混合物于室温下搅拌48h，然后除去溶剂。残留物采用1N NaOH(ca 100mL)处理，通过加入4N HCl将pH调节至7。将混合物回流。冷却时形成固体，过滤，采用沸腾的EtOH洗涤，获得目标化合物，为细粉末。滤液真空浓缩。将残留物溶于热MeCN和少量MeOH中。将冷却时形成的固体过滤，采用MeCN洗涤，获得目标化合物。
实施例70：{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1075)
Figure BPA00001160828400851
根据通用方法H，采用3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己烷甲酸(制备4，110mg)和4-氟-N-羟基-苯甲脒。色谱纯化(PE-EtOAc 100∶0-0∶100)，获得目标化合物。13C NMR(75.5MHz，DMSO)δ：183.55，166.86，164.24(1JCF＝249.1Hz)，142.45，133.92，131.30，129.87，129.75，129.06，126.91，126.05(3JCF＝9.8Hz)，125.60，123.31，123.28，116.68(2JCF＝21.9Hz)，50.33，49.29，35.45，31.69，30.00，29.29，24.78，20.24。
实施例71：((R)-1-萘-1-基-乙基)-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-环己基}-胺(化合物1076)
Figure BPA00001160828400852
根据通用方法H，采用3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己烷甲酸(制备4，110mg)和4-三氟甲基-N-羟基-苯甲脒。色谱纯化(PE-EtOAc100∶0-40∶60)，获得目标化合物。LC-MS(方法B)：RT＝3.23，[M+H]+＝466.2。
实施例72：((R)-1-萘-1-基-乙基)-[3-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基]-胺(化合物1077)
Figure BPA00001160828400853
根据通用方法H，采用3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己烷甲酸(制备4，110mg)和N-羟基-苯甲脒。色谱纯化(PE-EtOAc 100∶0-40∶60)，获得目标化合物。LC-MS(方法B)：RT＝2.93，[M+H]+＝398.2。
实施例73：4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1078)
Figure BPA00001160828400861
向4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸(ex.53，1.1g)的DMF(40mL)溶液中加入CDI(0.6g)。将混合物于室温下搅拌2h，然后加入aq.NH3(8mL)。将混合物于室温下搅拌过夜。加入Et2O和水。萃取后，有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得目标化合物，为泡沫状物。LC-MS(方法B)：RT＝2.46，[M+H]+＝373.3。
实施例74：N-苄基氧基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1079)
Figure BPA00001160828400862
根据通用方法B，采用4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸(ex.53，0.27mmol)和O-苄基羟基胺；盐酸盐。色谱纯化(PE-EtOAc50∶50-33∶67)，获得目标化合物。LC-MS(方法B)：RT＝3.03，[M+H]+＝479.4。
实施例75：4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸4-碘-苯基酯(化合物1080)
Figure BPA00001160828400863
向4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸(ex.53，0.4g)的DMF(10mL)溶液中加入CDI(0.21g，1.2eq.)。将溶液于室温下搅拌1h，然后加入4-碘苯酚(0.33g，1.4eq.)和K2CO3(1.5eq.)。于室温下继续搅拌2h。加入水，化合物采用EtOAc萃取。有机相用水(3次)和盐水洗涤，真空浓缩，经色谱纯化(庚烷-EtOAc 100∶0-60∶40)，获得目标化合物，为油状物。LC-MS(方法B)：RT＝4.15，[M+H]+＝576.3。
通用方法I
向4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸(ex.53，1.6g)的DMF(16mL)溶液中加入CDI(0.83g)。将溶液于室温下搅拌4.5h，向0.3mL该溶液中加入胺(2eq.)。如果该胺为盐酸盐，则加入DIPEA(1eq.)。将混合物于室温下震摇3天，过滤并经制备性HPLC-MS纯化(通过LC/MS方法A再分析)。
实施例76：2-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-乙磺酸(化合物1081)
Figure BPA00001160828400871
根据通用方法I，采用2-氨基-乙磺酸。1H NMR(600MHz，DMSO)δH8.86(bs，2H)，8.44(t，1H)，8.34(d，1H)，7.92-8.07(m，2H)，7.80-7.90(m，1H)，7.68(d，2H)，7.54-7.66(m，3H)，7.22(d，2H)，5.47(bs，1H)，3.52(m，2H)，3.13-3.23(m，1H)，3.02-3.1)(m，1H)，2.68(t，2H)，1.73-2.02(m，5H)，1.42-1.71(m，6H)。LC-MS(方法A)：RT＝4.14，[M+H]+＝480.8，[M-H]-＝478.7。
实施例77：N-((R)-1-羟基甲基-丙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1082)
Figure BPA00001160828400872
根据通用方法I，采用(R)-2-氨基-1-丁醇。LC-MS(方法A)：RT＝3.99，[M+H]+＝444.8。
实施例78：N-((S)-1-羟基甲基-丙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1083)
Figure BPA00001160828400873
根据通用方法I，采用(S)-2-氨基-1-丁醇。LC-MS(方法A)：RT＝3.99，[M+H]+＝444.8。
实施例79：N-(2-氰基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1--基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1084)
Figure BPA00001160828400881
根据通用方法I，采用2-氰基-乙基胺。LC-MS(方法A)：RT＝4.01，[M+H]+＝426.4。
实施例80：N-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-[3-((R)-1--萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1085)
Figure BPA00001160828400882
根据通用方法I，采用2-吗啉-4-基-乙基胺。LC-MS(方法A)：RT＝3.49，[M+H]+＝486.1。
实施例81：N-(2-氟-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1086)
Figure BPA00001160828400883
根据通用方法I，采用2-氟乙基胺；盐酸盐。
LC-MS(方法A)：RT＝4.04，[M+H]+＝418.8。
实施例82：N-(2，2-二氟-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1087)
Figure BPA00001160828400884
根据通用方法I，采用2，2-二氟乙基胺。LC-MS(方法A)：RT＝4.16，[M+H]+＝437.1。
实施例83：3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸甲酯(化合物1088)
Figure BPA00001160828400891
根据通用方法I，采用3-氨基-丙酸甲酯；盐酸盐。13C NMR(151MHz，DMSO)δ171.72，166.11，163.16，150.02，133.46，131.78，130.69，128.73，127.08，126.45，126.03，125.57，125.46，123.49，122.81，51.32，50.90，50.69，37.20，36.63，35.36，33.53，32.48，28.18，23.59，20.0)。LC-MS(方法A)：RT＝4.07，[M+H]+＝459.0。
实施例84：N-甲基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺(化合物1089)
Figure BPA00001160828400892
根据通用方法I，采用甲基-吡啶-4-基甲基-胺。LC-MS(方法A)：RT＝3.64，[M+H]+＝477.9.
实施例85：N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1090)
Figure BPA00001160828400893
根据通用方法I，采用N，N，N’-三甲基乙二胺。LC-MS(方法A)：RT＝3.49，[M+H]+＝458.2，[M-H]-＝456.0。
实施例86：(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-{4-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-甲酮(化合物1091)
Figure BPA00001160828400894
根据通用方法I，采用(S)-吡咯烷-2-基-甲醇。LC-MS(方法A)：RT＝3.99，[M+H]+＝456.8。
实施例87：N-(2-乙酰基氨基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1092)
根据通用方法I，采用N-(2-氨基-乙基)-乙酰胺。LC-MS(方法A)：RT＝3.86，[M+H]+＝458.2。
实施例88：N-乙基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1093)
Figure BPA00001160828400902
根据通用方法I，采用乙基胺；盐酸盐。LC-MS(方法A)：RT＝3.97，[M+H]+＝400.8。
实施例89：N-(2-羟基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1094)
Figure BPA00001160828400903
根据通用方法I，采用2-羟基-乙基胺。LC-MS(方法A)：RT＝3.82，[M+H]+＝417.4。
实施例90：N-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1095)
Figure BPA00001160828400904
根据通用方法I，采用2-氨基-2-甲基-丙烷-1，3-二醇。LC-MS(方法A)：RT＝3.86，[M+H]+＝460.9。
实施例91：N-(2-甲氧基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1096)
根据通用方法I，采用2-甲氧基-乙基胺。LC-MS(方法A)：RT＝3.99，[M+H]+＝430.8。
实施例92：N-(2-巯基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1097)
Figure BPA00001160828400912
根据通用方法I，采用2-巯基-乙基胺。LC-MS(方法A)：RT＝4.11，[M+H]+＝432.0。
实施例93：{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-乙酸乙酯(化合物1098)
Figure BPA00001160828400913
根据通用方法I，采用氨基-乙酸乙酯；盐酸盐。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.80(t，1H)，8.35(d，1H)，7.93(d，1H)，7.77(dd，2H)，7.70(d，2H)，7.55-7.47(m，3H)，7.11(d，2H)，4.73-4.65(m，1H)，4.11(q，2H)，3.96(d，2H)，3.02(t，1H)，2.88(s，1H)，1.92-1.82(m，1H)，1.80-1.70(m，2H)，1.67-1.60(m，1H)，1.54-1.37(m，6H)，1.34-1.26(m，1H)，1.20(t，3H)。LC-MS(方法A)：RT＝4.12，[M+H]+＝458.9。
实施例94：N，N-二甲基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1099)
Figure BPA00001160828400914
根据通用方法I，采用二甲基胺。LC-MS(方法A)：RT＝4.02，[M+H]+＝400.8，[M-H]-＝399.3。
实施例95：N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1100)
Figure BPA00001160828400921
根据通用方法I，采用2-甲基氨基-乙醇。LC-MS(方法A)：RT＝3.87，[M+H]+＝431.4。
实施例96：N-乙基-N-(2-羟基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1101)
Figure BPA00001160828400922
根据通用方法I，采用2-乙基氨基-乙醇。LC-MS(方法A)：RT＝3.96，[M+H]+＝444.9。
实施例97：N，N-二(2-羟基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1102)
Figure BPA00001160828400923
根据通用方法I，采用二乙醇胺。LC-MS(方法A)：RT＝3.79，[M+H]+＝460.9。
实施例98：N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1103)
Figure BPA00001160828400924
根据通用方法I，采用N，N-(2-二甲基氨基-乙基)胺。LC-MS(方法A)：RT＝3.47，[M+H]+＝444.2。
实施例99：N-(3-二甲基氨基-丙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1104)
根据通用方法I，采用N，N-(3-二甲基氨基-丙基)胺。LC-MS(方法A)：RT＝3.49，[M+H]+＝358.0。
实施例100：{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-哌啶-1-基-甲酮(化合物1105)
Figure BPA00001160828400932
根据通用方法I，采用哌啶。LC-MS(方法A)：RT＝4.27，[M+H]+＝441.1。
实施例101：(4-甲基-哌嗪-1-基)-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-甲酮(化合物1106)
Figure BPA00001160828400933
根据通用方法I，采用4-甲基-哌嗪。LC-MS(方法A)：RT＝3.46，[M+H]+＝456.2，[M-H]-＝454.0。
实施例102：[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-甲酮(化合物1107)
Figure BPA00001160828400934
根据通用方法I，采用2-羟基-乙基)-哌嗪。LC-MS(方法A)：RT＝3.44，[M+H]+＝486.1。
实施例103：吗啉-4-基-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-甲酮(化合物1108)
Figure BPA00001160828400941
根据通用方法I，采用吗啉。LC-MS(方法A)：RT＝4.02，[M+H]+＝443.3。
实施例104：(4-羟基-哌啶-1-基)-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-甲酮(化合物1109)
Figure BPA00001160828400942
根据通用方法I，采用哌啶-4-醇。LC-MS(方法A)：RT＝3.87，[M+H]+＝456.9。
实施例105：N-(3-咪唑-1-基-丙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1110)
根据通用方法I，采用3-咪唑-1-基-丙基胺。LC-MS(方法A)：RT＝3.51，[M+H]+＝481.3。
通用方法J
向酯(6.5mmol)的MeOH(30mL)和水(10mL)的溶液/悬浮液中加入LiOH(5-8eq.)。震摇/搅拌4h后，将反应混合物在真空中稍微浓缩，加入另一份水。在搅拌下通过加入4N aq.HCl直到pH为5(形成中性化合物)或pH为1-2(形成盐酸盐)使得产物沉淀。过滤收集沉淀物。如果没有沉淀出现，将混合物采用DCM萃取，有机萃取液真空浓缩，将残留物溶于DMSO和/或DMF，产物通过制备性HPLC-MS纯化，通过LC/MS(方法B)再分析。
实施例106：{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-乙酸(化合物1115)
Figure BPA00001160828400951
根据通用方法J，采用{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-乙酸乙酯(化合物1098)。13C NMR(151MHz，DMSO)δ171.29，166.16，149.98，133.41，131.32，130.61，128.71，127.29，127.14，126.48，126.10，125.53，125.49，123.58，122.72，50.78，41.12，36.76，36.50，32.26，27.88，23.25，19.91。
实施例107：(S)-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-琥珀酸4-叔-丁基酯1-甲酯(化合物1116)
Figure BPA00001160828400952
根据通用方法I，采用L-天冬氨酸4-叔-丁基1-甲酯盐酸盐。13CNMR(151MHz，DMSO)δ171.28，169.04，165.91，151.20，142.43，133.45，130.89，130.80，128.58，127.17，126.49，126.39，125.60，125.53，125.14，[23.08，122.95，80.25，52.04，51.12，50.16，49.15，38.54，36.92，36.81，32.98，28.95，27.53，24.62，20.21。
实施例108：(S)-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-琥珀酸4-叔-丁基酯(化合物1117)
Figure BPA00001160828400953
根据通用方法J，采用2-{4-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-琥珀酸4-叔-丁基酯1-甲酯(化合物1116)。13C NMR(151MHz，DMSO)δ172.79，169.88，165.42，150.58，141.95，133.45，131.72，130.79，128.61，126.97，126.54，126.44，125.68，125.55，125.20，123.16，122.91，79.56，51.01，50.21，50.18，38.29，37.80，36.83，32.89，28.79，27.59，24.38，20.18。
实施例109：(R)-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-3-苯基-丙酸甲酯(化合物1118)
Figure BPA00001160828400961
根据通用方法I，采用D-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐。13C NMR(151MHz，DMSO)δ172.14，166.19，151.07，142.42，137.65，133.44，130.94，130.80，128.93，128.58，128.11，127.20，126.41(两个重叠信号)，126.34，125.61，125.53，125.14，123.07，122.94，54.07，51.80，51.06，50.11，38.56，36.91，36.07，32.94，28.93，24.61，20.20。
实施例110：(R)-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-3-苯基-丙酸(化合物1119)
Figure BPA00001160828400962
根据通用方法J，采用2-{4-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-3-苯基-丙酸甲酯(化合物1118)和LiOH。13C NMR(151MHz，DMSO)δ172.53，164.74，150.30，142.39，139.34，133.44，132.53，130.81，129.40，128.57，127.47，126.50，126.46，126.40，125.60，125.54，125.43，125.14，123.06，122.94，55.49，50.98，50.05，38.64，37.00，36.84，32.94，28.90，24.57，20.21。
实施例111：(S)-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-3-苯基-丙酸甲酯(化合物1120)
Figure BPA00001160828400963
根据通用方法I，采用L-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐。13C NMR(75MHz，DMSO)δ172.12，166.17，151.06，142.33，137.64，133.45，130.95，130.80，128.92，128.58，128.11，127.20，126.42，126.34，125.60，125.52，125.15，123.09，122.94，54.06，51.79，51.07，50.17，38.43，36.91，36.09，32.99，28.94，24.54，20.20。
实施例112：(S)-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-3-苯基-丙酸；盐酸盐(化合物1121)
Figure BPA00001160828400971
根据通用方法J，采用2-{4-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-3-苯基-丙酸甲酯(化合物1120)。13C NMR(151MHz，DMSO)δ173.05，165.96，148.84，138.22，133.31，131.49，130.29，129.35，128.96，128.84，128.18，128.01，127.29，126.71，126.42，126.16，125.85，125.48，124.57，122.39，54.14，51.40，50.43，36.28，36.11，35.86，31.35，26.28，21.73，19.47。
实施例113：(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸甲酯(化合物1122)
Figure BPA00001160828400972
根据通用方法I，采用L-色氨酸甲酯盐酸盐。13C NMR(151MHz，DMSO)δ172.49，166.18，151.06，142.42，135.97，133.44，130.98，130.80，128.58，127.24，126.94，126.39，125.60，125.53，125.14，123.50，123.07，122.94，120.86，118.30，117.88，111.35，109.88，53.60，51.76，51.08，50.14，38.50，36.92，33.02，28.93，26.48，24.60，20.20。
实施例114：(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸(化合物1123)
根据通用方法J，采用3-(1H-吲哚-3-基)-2-{4-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸甲酯(化合物1122)。13C NMR(151MHz，DMSO)δ172.45，164.74，150.15，142.39，135.66，133.44，132.79，130.80，128.58，128.18，127.24，126.50，126.38，125.59，125.54，125.13，123.15，123.07，122.94，120.16，118.67，117.60，111.57，110.77，55.29，51.02，50.09，38.58，36.83，33.00，28.92，27.07，24.57，20.21。
实施例115：(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸甲酯(化合物1124)
Figure BPA00001160828400981
根据通用方法I，采用D-色氨酸甲酯盐酸盐。13C NMR(151MHz，DMSO)δ172.48，166.21，151.04，142.41，135.98，133.44，130.99，130.80，128.58，127.24，126.95，126.38，125.60，125.53，125.14，123.50，123.07，122.94，120.86，118.30，117.89，111.35，109.90，53.63，51.76，51.07，50.12，38.55，36.91，32.97，28.93，26.48，24.60，20.21。
实施例116：(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸(化合物1125)
Figure BPA00001160828400982
根据通用方法J，采用3-(1H-吲哚-3-基)-2-{4-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸甲酯(化合物1124)。13C NMR(151MHz，DMSO)δ172.04，165.45，150.47，142.31，135.83，133.44，132.05，130.80，128.58，127.60，126.86，126.42，126.35，125.61，125.53，125.14，123.24，123.07，122.93，120.49，118.33，117.92，111.04，54.47，50.95，50.08，38.54，36.84，32.96，28.87，26.88，24.54，20.20。
通用方法I-1：
向4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸(化合物1056，35mg)的DMF(1mL)溶液中加入HATU(1.2eq.)和DIPEA(2eq)。将溶液于室温下搅拌2h，然后加入胺(2eq.)。如果胺为盐酸盐，则加入DIPEA(2eq.)。将混合物于室温下震摇过夜，过滤并经制备性HPLC-MS纯化(通过LC/MS方法A再分析)。
通用方法I-2：
与方法I相似，但是采用化合物1057(实施例54)代替化合物1056。
通用方法I-3
在氩气环境中，向4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸(化合物1056)的DMF(1M)溶液或悬浮液中加入HOBt(1.1eq.)、EDAC(1eq.)、4-甲基吗啉(1eq.)和胺(1eq.)。将混合物于室温下搅拌过夜。真空除去DMF，通过连续梯度洗脱快速色谱进行纯化。
实施例117：(环己基-{4-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-氨基)-乙酸乙酯(化合物1126)。
Figure BPA00001160828400991
根据通用方法I-2，采用N-环己基甘氨酸乙酯。1H NMR(500MHz，DMSO，T＝400K)δ8.31(d，1H)，7.87(d，1H)，7.74(d，1H)，7.69(d，1H)，7.50-7.42(m，3H)，7.20(dd，4H)，4.81-4.67(m，1H)，4.09(q，2H)，3.99(s，2H)，3.76-3.63(m，1H)，3.08(t，1H)，2.97-2.87(m，1H)，1.90-1.83(m，1H)，1.81-1.67(m，6H)，1.65-1.37(m，11H)，1.18(t，3H)，1.14-1.02(m，3H)。LC-MS(方法A)：RT＝5.47，[M+H]+＝541.3。
实施例118：2-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙二酸二乙酯(化合物1127)
Figure BPA00001160828400992
根据通用方法I-2，采用氨基丙二酸二乙酯盐酸盐。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.45(s，1H)，8.28(d，1H)，7.90(d，1H)，7.79(d，1H)，7.76-7.69(m，3H)，7.55-7.44(m，3H)，7.25(d，2H)，5.25(d，1H)，4.98-4.78(m，1H)，4.27-4.14(m，4H)，3.18-3.08(m，1H)，3.05-2.97(m，1H)，1.88(m，1H)，1.61(m，10H)，1.23(t，6H)。
实施例119：(S)-3-羟基-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸叔-丁基酯(化合物1128)
Figure BPA00001160828401001
根据通用方法I-3，采用L-丝氨酸叔-丁基酯盐酸盐。13C NMR(151MHz，DMSO)δ169.55，166.25，150.81，133.45，131.32，130.78，128.61，127.22，126.55，126.42，125.68，125.54，125.20，123.15，122.92，80.43，61.20，56.10，51.06，50.28，38.33，36.86，32.88，28.80，27.61，24.40，20.17。
实施例120：5-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-烟酸(化合物1129)
根据通用方法I-1，采用5-氨基-烟酸乙酯。1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.12(d，1H)，8.79(d，1H)，8.74-8.70(m，1H)，8.36(d，1H)，7.94(d，1H)，7.85(d，2H)，7.80(dd，2H)，7.57-7.48(m，3H)，7.22(d，2H)，4.86-4.76(m，1H)，3.12-3.04(m，1H)，2.97-2.90(m，1H)，1.95-1.30(m，11H)。
实施例121：4-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-苯甲酸(化合物1130)
Figure BPA00001160828401003
根据通用方法I-1，采用4-氨基-苯甲酸乙酯。根据通用方法J，将中间体乙酯水解，获得目标化合物。1H NMR(600MHz，DMSO)δ10.41(s，1H)，8.35(d，1H)，7.97-7.88(m，5H)，7.86-7.77(m，4H)，7.59-7.50(m，3H)，7.22(d，2H)，4.84(br s，1H)，3.11-3.04(m，1H)，3.02-2.92(m，1H)，1.92-1.32(m，11H)。
实施例122：4-甲氧基-3-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物1131)
Figure BPA00001160828401011
根据通用方法I-1，采用3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯。将产物溶于乙酸乙酯，采用HCl的二氧六环溶液(4M)和***处理。将沉淀物过滤，获得目标化合物。1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.48(s，1H)，8.85(m，2H)，8.42(d，1H)，8.35(d，1H)，8.03(t，2H)，7.89(d，3H)，7.83(dd，1H)，7.69-7.59(m，3H)，7.31(d，2H)，7.23(d，1H)，5.55(s，1H)，3.93(s，3H)，3.84(s，3H)，3.30-3.22(m，1H)，3.16-3.07(m，1H)，2.04-1.77(m，5H)，1.72(d，3H)，1.70-1.60(m，2H)，1.56-1.49(m，1H)。
实施例123：2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-苯甲酸盐酸盐(化合物1132)
Figure BPA00001160828401012
根据通用方法I-1，采用2-氨基苯甲酸甲酯。根据通用方法J，将中间体甲酯水解，获得目标化合物。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.69(d，1H)，8.35(d，1H)，8.06(dd，1H)，8.00(dd，2H)，7.90(d，3H)，7.67-7.62(m，2H)，7.59(t，1H)，7.56-7.49(m，1H)，7.34(d，2H)，7.12(t，1H)，5.53-5.34(m，1H)，3.24-3.18(m，1H)，3.18-3.11(m，1H)，2.00-1.76(m，5H)，1.73-1.48(m，6H)。
实施例124：(羧基甲基-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-氨基)-乙酸盐酸盐(化合物1133)
Figure BPA00001160828401013
根据通用方法I-1，采用亚氨基二乙酸二乙酯。根据通用方法J，将中间体二乙酯水解，获得目标化合物。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.34(d，1H)，8.00(d，1H)，7.96(d，1H)，7.84(d，1H)，7.62(t，2H)，7.58(t，1H)，7.24(d，2H)，7.17(d，2H)，5.36(s，1H)，4.00(s，2H)，3.79(s，2H)，3.18-3.13(m，1H)，3.06-2.99(m，1H)，1.92-1.74(m，5H)，1.65(d，3H)，1.60-1.46(m，3H)。
实施例125：1-({4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-甲基)-环戊烷甲酸(化合物1134)
Figure BPA00001160828401021
根据通用方法I-1，采用1-(氨基甲基)-环戊烷甲酸乙酯。根据通用方法J，将中间体乙酯水解，获得目标化合物。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.34(d，1H)，8.15(d，1H)，7.93(d，1H)，7.77(dd，2H)，7.64(d，2H)，7.55-7.48(m，3H)，7.10(d，2H)，4.70(q，1H)，3.48(d，2H)，3.06-2.98(m，1H)，2.89-2.85(m，1H)，1.95-1.82(m，3H)，1.81-1.70(m，2H)，1.68-1.46(m，10H)，1.46-1.36(m，1H)，1.44(d，3H)，1.35-1.26(m，1H)。
实施例126：1-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-环戊烷甲酸盐酸盐(化合物1135)
Figure BPA00001160828401022
根据通用方法I-1，采用1-氨基-1-环戊烷-甲酸甲酯盐酸盐。根据通用方法J，将中间体甲酯水解，获得目标化合物。1H NMR(600MHz，DMSO)δ11.93(br s，1H)，8.88(s，2H)，8.42(s，1H)，8.34(d，1H)，8.01(dd，2H)，7.89(d，1H)，7.77(d，2H)，7.69-7.63(m，2H)，7.61(t，1H)，7.23(d，2H)，5.54(br s，1H)，3.27-3.20(m，1H)，3.12-3.05(m，1H)，2.18-2.09(m，2H)，2.06-1.57(m，16H)，1.54-1.46(m，1H)。
实施例127：3-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸盐酸盐(化合物1136)
根据通用方法J，采用3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸甲酯(化合物1088)。1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.47(br s，1H)，8.46(t，1H)，8.35(d，1H)，7.97(d，1H)，7.89(d，1H)，7.72(d，2H)，7.60-7.52(m，3H)，7.18(d，2H)，5.15(br s，1H)，3.45(dd，2H)，3.20-3.11(m，1H)，3.06-2.98(m，1H)，2.54-2.48(m，2H)(overlaying DMSO signal)，2.00-1.81(m，3H)，1.79-1.58(m，5H)，1.57-1.36(m，3H)。
实施例128：(1-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-乙酸盐酸盐(化合物1137)
根据通用方法I-1，采用(1-氨基-环己基)-乙酸甲酯。根据通用方法J，将中间体甲酯水解，获得目标化合物。1H NMR(600MHz，DMSO)δ12.94-10.67(br s，1H)，8.83(s，2H)，8.34(d，1H)，8.02(dd，2H)，7.89(d，1H)，7.70(d，2H)，7.68-7.64(m，2H)，7.61(t，1H)，7.47(s，1H)，7.20(d，2H)，5.59-5.50(m，1H)，3.30-3.20(m，1H)，3.11-3.03(m，1H)，2.75(s，2H)，2.32(m，2H)，2.02-1.86(m，3H)，1.85-1.74(m，2H)，1.72(d，3H)，1.68-1.57(m，2H)，1.57-1.41(m，8H)，1.30-1.20(m，1H)。
实施例129：1-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-环丙烷甲酸乙酯(化合物1138)
根据通用方法I，采用1-氨基环丙烷-1-甲酸乙酯盐酸盐。13C NMR(151MHz，DMSO)δ172.07，167.00，151.01，142.43，133.45，131.26，130.81，128.59，127.16，126.40，125.60，125.54，125.15，123.08，122.95，60.43，60.13，51.10，50.17，38.57，36.92，33.25，33.00，28.96，24.62，20.22，17.49，16.62，13.98。
实施例130：1-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-环丙烷甲酸(化合物1139)
根据通用方法J，采用1-{4-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-环丙烷甲酸乙酯(化合物1138)。13C NMR(151MHz，DMSO)δ174.06，167.01，150.30，133.58，131.68，130.79，128.88，127.45，127.41，126.59，126.53，126.24，125.71，125.63，123.77，122.91，51.00，50.89，36.68，33.34，33.15，32.56，28.15，23.60，20.10，17.01，16.57。
实施例131：1-({4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-甲基)-环丙烷甲酸(化合物1140)
Figure BPA00001160828401042
根据通用方法I-1，采用1-(氨基甲基)-环丙烷-甲酸乙酯。根据通用方法J，将中间体乙酯水解，获得目标化合物。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.35(d，1H)，8.21(t，1H)，7.93(d，1H)，7.80(d，1H)，7.77(d，1H)，7.67(d，2H)，7.52(dq，3H)，7.10(d，2H)，4.76(br s，1H)，3.52(d，2H)，3.06-2.97(m，1H)，2.93-2.87(m，1H)，1.91-1.81(m，1H)，1.80-1.70(m，2H)，1.69-1.62(m，1H)，1.58-1.38(m，6H)，1.37-1.28(m，1H)，1.02(q，2H)，0.89(dd，2H)。
实施例132：2-甲基-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸(化合物1141)
根据通用方法I-1，采用2-甲基丙氨酸甲酯盐酸盐。根据通用方法J，将中间体甲酯水解，获得目标化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.35(d，1H)，8.31(s，1H)，7.98-7.89(m，1H)，7.82(dd，2H)，7.69(d，2H)，7.59-7.46(m，3H)，7.11(d，2H)，4.83(q，1H)，3.13-2.99(m，1H)，2.97-2.88(m，1H)，1.97-1.21(m，8H)，1.50(d，3H)，1.44(s，6H)。
实施例133：1-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物1142)
Figure BPA00001160828401051
根据通用方法I-1，采用3-氮杂环丁烷甲酸甲酯盐酸盐。根据通用方法J，将中间体甲酯水解，获得目标化合物。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.34(d，1H)，7.97-7.91(m，1H)，7.81(d，1H)，7.77(d，1H)，7.53(m，3H)，7.48(d，2H)，7.13(d，2H)，4.82(br s，1H)，4.43(m，1H)，4.31(m，1H)，4.19(m，1H)，4.04(m，1H)，3.43(m，1H)，3.02(m，1H)，2.90(m，1H)，1.90-1.65(m，4H)，1.61-1.30(m，7H)。
实施例134：(甲基-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-氨基)-乙酸(化合物1143)
Figure BPA00001160828401052
根据通用方法I-1，采用n-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐。根据通用方法J，将中间体乙酯水解，获得目标化合物。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.34(d，1H)，7.94(d，1H)，7.82(d，1H)，7.79-7.74(m，1H)，7.57-7.48(m，3H)，7.27(d，1H)，7.12(dt，3H)，4.91-4.76(br s，1H)，4.11(s，1H)，3.89(s，1H)，3.06-2.98(m，1H)，2.97-2.90(m，4H)，1.91-1.67(m，4H)，1.63-1.53(m，1H)，1.53-1.40(m，5H)，1.40-1.30(m，1H)。
实施例135：4-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丁酸(化合物1144)
Figure BPA00001160828401053
根据通用方法I-1，采用4-氨基丁酸乙酯盐酸盐。根据通用方法J，将中间体乙酯水解，获得目标化合物。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.35(t，2H)，7.97-7.91(m，1H)，7.81(d，1H)，7.77(d，1H)，7.68(d，2H)，7.53(m，3H)，7.10(d，2H)，4.79(s，1H)，3.24(dd，2H)，3.02(t，1H)，2.92(s，1H)，2.25(t，2H)，1.73(t，2H)，1.92-1.63(m，4H)，1.60-1.29(m，7H)。
实施例136：1-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-哌啶-4-甲酸乙酯(化合物1145)
Figure BPA00001160828401061
根据通用方法I-1，采用4-哌啶甲酸乙酯。13C NMR(126MHz，DMSO)δ173.69，169.04，148.70，142.38，133.45，133.30，130.83，128.57，126.60，126.51，126.40，125.60，125.52，125.13，123.04，122.93，59.87，50.93，50.00，46.26，39.92，38.67，36.85，32.98，28.93，27.84，24.50，20.24，13.96。
实施例137：1-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-哌啶-4-甲酸(化合物1146)
Figure BPA00001160828401062
根据通用方法J，采用1-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-哌啶-4-甲酸乙酯(化合物1145)。1H NMR(600MHz，DMSO)δ12.21(br s，1H)，9.37(d，2H)，8.35(d，1H)，8.13(d，1H)，7.99(dd，2H)，7.69-7.54(m，3H)，7.25(dd，4H)，5.50(s，1H)，4.43-4.18(m，1H)，3.60-3.41(m，1H)，3.24-3.12(m，2H)，3.11-2.79(m，2H)，2.57-2.47(m，1H)，2.11-1.69(m，10H)，1.68-1.38(m，5H)。
实施例138：(环己基-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-氨基)-乙酸乙酯(化合物1147)
Figure BPA00001160828401063
向4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸(ex.54，20mg)的400μL DMF溶液中加入二异丙基乙基胺(3eq.)和溴-三-吡咯烷子基-膦六氟磷酸盐(PyBroP，1eq.)。将溶液在冰浴中冷却，加入N-环己基甘氨酸乙酯(3eq.)，随后加入1-羟基-7-氮杂苯并***(HOAt，3eq.)。于室温下震摇过夜后，反应混合物采用NaHCO3水溶液稀释，采用二氯甲烷萃取。将有机萃取液真空浓缩并经HPLC-MS纯化。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.25(d，1H)，7.98(s，2H)，7.82(s，1H)，7.59(s，3H)，7.12(t，4H)，5.51-5.31(m，1H)，4.10(q，2H)，3.99(s，2H)，3.69-3.57(m，1H)，3.36-3.22(m，1H)，3.20-3.10(m，1H)，2.10-1.95(m，2H)，1.86-1.64(m，12H)，1.56-1.38(m，4H)，1.19(t，3H)，1.13-0.98(m，3H)。
实施例139：(环己基-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-氨基)-乙酸(化合物1148)
Figure BPA00001160828401071
根据通用方法J，采用(环己基-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-氨基)-乙酸乙酯(化合物1147)。LC-MS(方法B)：RT＝3.23，[M+H]+＝513.5。
实施例140：4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-N-((R)-2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-苯甲酰胺(化合物1149)
Figure BPA00001160828401072
根据通用方法I，采用(R)-(+)-2-氨基-4-丁内酯盐酸盐。13C NMR(75MHz，DMSO)δ175.25，165.82，151.24，142.45，133.46，130.82，130.77，128.58，127.08，126.54，126.41，125.59，125.53，125.14，123.10，122.97，65.21，51.16，50.20，48.23，38.56，36.92，32.93，29.01，27.90，24.60，20.23。
实施例141：N-氰基甲基-4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1150)
Figure BPA00001160828401081
根据通用方法I，采用氨基乙腈盐酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.08(t，1H)，8.35(d，1H)，7.97-7.87(m，1H)，7.84-7.66(m，4H)，7.58-7.43(m，3H)，7.13(d，2H)，4.66(s，1H)，4.29(d，2H)，3.12-2.96(m，1H)，2.94-2.82(m，1H)，1.95-1.21(m，12H)。
实施例142：N-(4-氰基-1H-吡唑-3-基)-4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1151)
Figure BPA00001160828401082
根据通用方法I，采用4-氰基-5-氨基吡唑。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.35(d，1H)，8.02(s，1H)，7.96-7.70(m，6H)，7.56-7.43(m，3H)，7.22-7.10(m，2H)，4.65(q，1H)，3.14-2.98(m，1H)，2.90-2.81(m，1H)，2.23(brs，1H)，1.97-1.20(m，11H)。
实施例143：(R)-3-羟基-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸苄基酯(化合物1152)
根据通用方法I-3，采用D-丝氨酸苄基酯盐酸盐。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.47(d，1H)，8.35(d，1H)，7.92(d，1H)，7.76(dd，2H)，7.73(d，2H)，7.55-7.46(m，3H)，7.40-7.29(m，5H)，7.11(d，2H)，5.15(dd，2H)，5.07(t，1H)，4.70-4.62(m，1H)，4.57(dd，1H)，3.86-3.78(m，2H)，3.03(t，1H)，2.87(s，1H)，2.22(br s，1H)，1.93-1.82(m，1H)，1.82-1.70(m，2H)，1.63(d，1H)，1.54-1.35(m，6H)，1.29(t，1H)。
实施例144：(S)-3-羟基-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸苄基酯(化合物1153)
Figure BPA00001160828401091
根据通用方法I-3，采用L-丝氨酸苄基酯盐酸盐。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.47(d，1H)，8.35(d，1H)，7.92(d，1H)，7.77(dd，2H)，7.73(d，2H)，7.55-7.46(m，3H)，7.39-7.29(m，5H)，7.12(d，2H)，5.15(dd，2H)，5.07(t，1H)，4.66(br s，1H)，4.57(dt，1H)，3.86-3.78(m，2H)，3.03(t，1H)，2.91-2.83(m，1H)，2.22(br s，1H)，1.94-1.83(m，1H)，1.81-1.70(m，2H)，1.67-1.59(m，1H)，1.53-1.24(m，7H)。
实施例145：(S)-3-羟基-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸甲酯(化合物1154)
Figure BPA00001160828401092
根据通用方法I-3，采用L-丝氨酸甲酯盐酸盐。13C NMR(126MHz，DMSO)δ171.12，166.38，151.16，142.39，133.58，131.16，130.92，128.71，127.39，126.58，126.55，125.75，125.65，125.29，123.24，123.06，61.09，55.58，51.84，51.24，50.36，38.55，37.03，33.07，29.06，24.62，20.32。
实施例146：(R)-3-羟基-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸甲酯(化合物1155)
根据通用方法I-3，采用D-丝氨酸甲酯盐酸盐。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.43(d，1H)，8.35(d，1H)，7.93(d，1H)，7.77(dd，2H)，7.74(d，2H)，7.56-7.46(m，3H)，7.12(d，2H)，5.05(t，1H)，4.69(s，1H)，4.51(dd，1H)，3.78(t，2H)，3.64(s，3H)，3.03(m，1H)，2.88(s，1H)，1.93-1.83(m，1H)，1.82-1.70(m，2H)，1.68-1.60(m，1H)，1.54-1.46(m，2H)，1.46-1.35(m，1H)，1.44(d，3H)，1.35-1.25(m，1H)。
实施例147：(S)-3-羟基-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸乙酯盐酸盐(化合物1156)
Figure BPA00001160828401101
根据通用方法I-3，采用L-丝氨酸乙酯盐酸盐。将产物溶于乙酸乙酯，采用HCl的二氧六环溶液(4M)和***处理。将沉淀物过滤，获得目标化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.42(s，2H)，8.51(d，1H)，8.35(d，1H)，8.15(d，1H)，7.99(t，2H)，7.84(d，2H)，7.61(dt，13.5，3H)，7.28(d，2H)，5.57-5.43(m，1H)，5.24-4.99(br s，1H)，4.48(dd，1H)，4.11(q，2H)，3.80(d，2H)，3.31-3.08(m，2H)，2.10-1.36(m，12H)，1.19(t，3H)。
实施例148：3-羟基-2-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸盐酸盐(化合物1157)
将(S)-3-羟基-2-{4-[(1S，3S)-3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸叔-丁基酯(化合物1128，150mg)悬浮于5mL HCl(4M的二氧六环溶液)，于室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入***，将如此形成的沉淀物过滤，采用另一份***洗涤并干燥。13C NMR(151MHz，DMSO)δ171.84，166.00，148.26，133.82，133.34，131.63，130.23，129.77，128.94，127.50，127.02，126.43，126.14，125.52，124.61，122.30，61.04，55.58，51.97，48.48，35.74，33.44，30.97，25.84，20.79，19.32。
实施例149：(R)-4-羟基-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丁酸(化合物1158)
Figure BPA00001160828401103
根据通用方法J，采用4-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-N-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-苯甲酰胺(化合物1149)。13C NMR(75MHz，DMSO)δ173.97，166.15，150.61，141.77，133.45，131.49，130.77，128.61，127.16，126.60，126.39，125.70，125.53，125.21，123.18，122.90，57.67，51.01，50.27，50.12，38.18，36.83，33.79，32.87，28.76，24.28，20.16。
实施例150：N-叔-丁氧基-4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺甲酸盐(化合物1159)
根据通用方法I，采用O-(叔-丁基)-羟基胺盐酸盐。13C NMR(151MHz，DMSO)δ165.88，163.70，150.90，142.24，133.44，130.78，130.22，128.59，127.10，126.50，126.45，125.63，125.53，125.16，123.09，122.92，80.68，51.00，50.13，38.43，36.93，32.99，28.86，26.39，24.52，20.18。
实施例151：N-叔-丁氧基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺甲酸盐(化合物1160)
Figure BPA00001160828401112
根据通用方法I-2，采用O-(叔-丁基)-羟基胺盐酸盐。13C NMR(151MHz，DMSO)δ165.89，163.24，150.59，141.24，133.38，130.75，130.31，128.62，127.20，126.66，125.80，125.52，125.24，123.09，122.71，80.70，50.03，49.49，36.60，35.95，32.93，30.31，26.40，24.01，20.33。
实施例152：N-甲氧基-4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺甲酸盐(化合物1161)
Figure BPA00001160828401113
根据通用方法I，采用O-甲基-羟基胺盐酸盐。13C NMR(75MHz，DMSO)δ163.56，150.81，141.06，133.57，130.84，129.75，128.77，126.99，126.72，125.97，125.65，125.44，123.44，122.96，63.18，51.10，50.60，37.77，36.87，32.69，28.59，24.02，20.18。
实施例153：N-甲氧基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺甲酸盐(化合物1162)
Figure BPA00001160828401121
根据通用方法I-2，采用O-甲基-羟基胺盐酸盐。13C NMR(151MHz，DMSO)δ163.43，150.64，140.70，133.38，130.71，129.65，128.65，126.94，126.83，126.76，125.89，125.52，125.31，123.21，122.69，63.08，50.05，49.62，36.52，35.63，32.71，30.11，23.77，20.27。
实施例154：4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-N-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-苯甲酰胺(化合物1163)
Figure BPA00001160828401122
根据通用方法I，采用O-(四氢-呋喃-3-基甲基)-羟基胺(WO2005054179)。13C NMR(75MHz，DMSO)δ163.30，150.95，141.75，133.47，130.78，129.63，128.63，126.89，126.61，125.73，125.54，125.24，123.19，122.91，77.10，69.88，66.72，51.05，50.33，38.13，37.28，36.88，32.78，28.78，28.37，24.27，20.15。
实施例155：4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-N-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-苯甲酰胺(化合物1164)
Figure BPA00001160828401123
根据通用方法I-2，采用O-(四氢-呋喃-3-基甲基)-羟基胺(WO2005054179)。LC-MS(方法B)：RT＝2.49，[M+H]+＝473.3。
实施例156：N-甲氧基-N-甲基-4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺；二甲酸盐(化合物1165)
Figure BPA00001160828401131
根据通用方法I，采用N，O-二甲基羟基胺盐酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.34(d，1H)，8.20(s，2H)，7.97-7.88(m，1H)，7.76(t，2H)，7.57-7.39(m，5H)，7.09(d，8.2，2H)，4.69(q，1H)，3.53(s，3H)，3.22(s，3H)，3.09-2.95(m，1H)，2.91-2.82(m，1H)，1.95-1.60(m，4H)，1.57-1.21(m，7H)。
实施例157：N-甲氧基-N-甲基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1166)
Figure BPA00001160828401132
根据通用方法I-2，采用N，O-二甲基羟基胺盐酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.34-8.27(m，1H)，7.96-7.88(m，1H)，7.76(dd，2H)，7.56-7.43(m，5H)，7.24(d，2H)，4.77(q，1H)，3.54(s，3H)，3.23(s，3H)，3.17-3.06(m，1H)，2.87-2.80(m，1H)，1.90-1.34(m，11H)。
实施例158：N-苄基氧基-4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1167)
Figure BPA00001160828401133
根据通用方法I，采用O-苄基-羟基胺盐酸盐。13C NMR(75MHz，DMSO)δ163.90，151.07，141.88，136.04，133.57，130.89，129.74，128.86，128.73，128.30，128.25，127.03，126.71，125.82，125.65，125.33，123.31，123.01，76.92，51.15，50.40，38.26，36.98，32.89，28.87，24.39，20.26。
实施例159：N-苄基氧基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1168)
Figure BPA00001160828401134
根据通用方法I-2，采用O-苄基-羟基胺盐酸盐。13C NMR(75MHz，DMSO)δ163.71，150.20，139.74，135.94，133.41，130.66，129.73，128.78，128.71，128.21，128.17，127.14，127.01，126.72，126.07，125.53，125.43，123.46，122.63，76.83，50.05，49.89，36.39，35.08，32.39，29.79，23.35，20.18。
实施例160：N-羟基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1169)
Figure BPA00001160828401141
向N-苄基氧基-4-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1168，17mg)的700μL溶液中加入2mg披钯炭(10％)，将混合物于室温下剧烈搅拌氢化过夜。通过硅藻土过滤催化剂，滤液真空浓缩。产物经HPLC纯化。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.32(d，1H)，8.19(s，1H)，7.92(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.74(d，1H)，7.56(d，2H)，7.53-7.46(m，3H)，7.20(d，2H)，4.75(q，1H)，3.11-3.05(m，1H)，2.83(br s，1H)，1.86-1.73(m，3H)，1.62-1.55(m，1H)，1.51-1.35(m，7H)。
实施例161：N-羟基-4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1170)
将4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸(化合物1056，50mg)悬浮于DMF和THF(各150μL)的1∶1混合物中，冷却至-20℃。加入N-甲基吗啉(16μL)和氯代甲酸异丁基酯(18μL)。将反应混合物置于-20℃2天，然后，加入O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(26μL)。将混合物缓慢温热至室温，同时搅拌3小时，然后采用乙酸乙酯和KH2PO4淬灭。水相采用乙酸乙酯萃取6次。将合并的有机萃取液真空浓缩并经色谱纯化。13CNMR(75MHz，DMSO)δ164.14，150.60，142.39，133.46，130.81，130.09，128.58，126.67，126.50，126.42，125.60，125.53，125.14，123.08，122.94，51.06，50.13，38.58，36.90，32.94，28.97，24.55，20.22。
实施例162：N-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1171)
根据通用方法I，采用4-[2-(铵基氧基(ammoniooxy))乙酰基]吗啉氯化物。13C NMR(151MHz，DMSO)δ165.43，163.31，151.10，141.54，133.44，130.74，129.15，128.63，126.99，126.67，126.61，125.75，125.53，125.26，123.19，122.88，73.30，66.00，65.86，50.98，50.32，45.03，41.42，37.99，36.84，32.71，28.64，24.19，20.10。
实施例163：N-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1172)
根据通用方法I-2，采用4-[2-(铵基氧基)乙酰基]吗啉氯化物。13CNMR(75MHz，DMSO)δ165.46，163.35，150.94，141.00，133.40，130.74，129.24，128.64，127.08，126.77，125.84，125.52，125.28，123.14，122.72，73.32，66.02，65.89，50.09，49.57，45.07，41.45，36.60，35.85，32.79，30.23，23.87，20.30。
实施例164：N-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-甲磺酰胺(化合物1173)
Figure BPA00001160828401153
根据通用方法I，采用甲烷磺酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.34(d，1H)，8.03-7.76(m，5H)，7.65-7.50(m，3H)，7.08(d，2H)，5.30-5.17(m，1H)，3.16-2.96(m，2H)，2.90(s，3H)，1.92-1.68(m，5H)，1.67-1.40(m，6H)。
实施例165：4R-羟基-1-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-吡咯烷-2S-甲酸甲酯(化合物1174)
Figure BPA00001160828401161
根据通用方法I，采用L-羟基脯氨酸甲酯盐酸盐。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.35(d，1H)，7.93(d，1H)，7.78(dd，2H)，7.56-7.47(m，3H)，7.39(d，2H)，7.11(d，2H)，5.07(s，1H)，4.74(s，1H)，4.58-4.52(m，1H)，3.73(dd，1H)，3.66(s，3H)，3.29(s，1H)，3.02(t，1H)，2.89(s，1H)，2.18(dd，1H)，1.98-1.91(m，1H)，1.90-1.82(m，1H)，1.80-1.71(m，2H)，1.69-1.63(m，1H)，1.58-1.38(m，6H)，1.37-1.27(m，1H)。LC/MS(方法B)：RT＝2.42，[M+H]+＝501.5。
实施例166：4R-羟基-1-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-吡咯烷-2S-甲酸(化合物1175)
Figure BPA00001160828401162
根据通用方法J，采用4-羟基-1-{4-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-吡咯烷-2-甲酸甲酯(化合物1174)。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.35(d，1H)，7.92(d，1H)，7.77(dd，2H)，7.55-7.46(m，3H)，7.38(d，2H)，7.10(d，2H)，5.02(br s，1H)，4.70(q，1H)，4.50-4.43(m，1H)，4.27-4.23(m，1H)，3.70(dd，1H)，3.28(d，1H)，3.06-2.97(m，1H)，2.89-2.83(m，1H)，2.21-2.15(m，1H)，1.97-1.82(m，2H)，1.80-1.71(m，2H)，1.68-1.62(m，1H)，1.54-1.35(m，6H)，1.34-1.25(m，1H)。
实施例167：N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-甲磺酰胺盐酸盐(化合物1176)
Figure BPA00001160828401163
根据通用方法I-2，采用甲烷磺酰胺。将产物溶于乙酸乙酯，采用HCl的二氧六环溶液(4M)和***处理。过滤沉淀物，获得目标化合物。1HNMR(600MHz，DMSO)δ9.70-8.62(m，1H)，8.33(d，1H)，8.04-7.70(m，5H)，7.64-7.50(m，3H)，7.04(s，2H)，5.49-4.87(m，1H)，3.14-2.98(m，2H)，2.86(s，3H)，1.94-1.85(m，1H)，1.82-1.47(m，9H)，1.46-1.34(m，1H)。
通用方法K
向芳基硼酸(4.6mmol)和[(1，4-氢醌)-铑(COD)]BF4(Son等，J.Am.Chem.Soc.2005，127，12238)(2mol％)的水/二甲氧基乙烷(1∶1，20mL，脱气)溶液中加入环戊烯酮(4.6mmol)和LiOH(8mol％)。将混合物温热至50℃，搅拌过夜。加入另一份水，混合物采用二氯甲烷萃取。分离有机相，干燥并真空浓缩至褐色油状物。将该粗品中间体再溶于40mL二氯乙烷中。加入(+)-(R)-1-萘-1-基-乙基胺(4.6mmol)和NaBH(OAc)3(1.7eq.)后，将反应混合物于室温下搅拌过夜。混合物采用二氯甲烷稀释，采用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。将有机相干燥，真空浓缩，在硅胶上纯化至无色油状物。非对映异构体通过手性HPLC分离。
实施例168：{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸乙酯(化合物1177/1178/1179/1180)
根据通用方法K，采用4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-苯基硼酸。四种获得的非对映异构体采用制备性手性HPLC在Chiralpak AD-H柱(250×20mm，5μm)上于25℃分离，于280nm处UV检测。采用正-庚烷∶乙醇∶NEt3∶CH3COOH(75∶25∶0.1∶0.1)等度分离；流速＝7.0mL/min。化合物1177：RT＝11.05.13C NMR(151MHz，DMSO)δ168.78，155.62，141.94，138.53，133.42，130.87，128.59，127.74，126.50，125.67，125.56，125.18，123.01，122.91，114.14，64.60，60.47，56.58，51.18，42.82，42.06，32.52，32.14，24.24，13.96。化合物1178：RT＝12.77.13C NMR(151MHz，DMSO)δ168.77，155.55，142.09，138.62，133.39，130.95，128.58，127.70，126.49，125.65，125.57，125.17，122.95，122.93，114.14，64.59，60.46，55.97，51.02，42.08，40.44，33.65，33.23，24.15，13.95。化合物1179：RT＝18.35.13C NMR(151MHz，DMSO)δ168.75，155.54，142.03，138.60，133.39，130.83，128.59，127.63，126.54，125.67，125.54，125.19，123.01，122.89，114.14，64.57，60.45，56.16，50.81，42.00，41.33，33.30，32.93，24.05，13.93。化合物1180：RT＝23.96.13C NMR(151MHz，DMSO)δ168.91，155.77，141.97，138.42，133.53，130.96，128.75，127.82，126.80，125.87，125.69，125.37，123.20，123.01，114.28，64.72，60.60，56.62，51.37，42.66，42.05，32.30，31.84，24.09，14.09。
实施例169：3-{4-[3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸甲酯(化合物1181/1182/1183/1184)
Figure BPA00001160828401181
根据通用方法K，采用4-(2-甲氧基羰基乙基)-苯基硼酸。四种获得的非对映异构体采用制备性手性HPLC在Chiralpak AD-H柱(250×20mm，5μm)上于25℃分离，于280nm处UV检测。采用正-庚烷∶2-丙醇∶NEt3∶CH3COOH(75∶25∶0.1∶0.1)等度分离；流速＝7.0mL/min。化合物1181：RT＝7.74.13C NMR(126MHz，DMSO)δ172.59，143.57，142.01，137.65，133.41，130.87，128.57，127.92，126.80，126.47，125.63，125.54，125.15，122.99，122.90，56.66，51.21，51.15，43.23，41.97，34.84，32.59，31.99，29.73，24.23。化合物1182：RT＝8.75.13C NMR(126MHz，DMSO)δ172.59，143.70，142.08，137.57，133.40，130.95，128.56，127.92，126.77，126.47，125.62，125.55，125.15，122.95，122.93，56.07，51.14，51.07，42.50，40.37，34.82，33.68，33.06，29.71，24.13。化合物1183：RT＝11.47.13C NMR(126MHz，DMSO)δ172.58，143.74，142.15，137.56，133.40，130.86，128.58，127.92，126.71，126.47，125.62，125.53，125.15，122.99，122.92，56.30，51.14，50.92，42.42，41.31，34.79，33.14，33.06，29.69，24.14。化合物1184：RT＝15.95.13C NMR(126MHz，DMSO)δ172.60，143.44，141.96，137.66，133.40，130.88，128.58，127.92，126.76，126.50，125.63，125.54，125.15，122.99，122.91，56.63，51.34，51.15，42.96，42.24，34.81，32.06，31.86，29.72，24.12。
实施例170：{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸(化合物1185)
根据通用方法J，采用{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸乙酯(化合物1178)。13C NMR(75MHz，DMSO)δ171.24，156.64，137.18，136.14，133.30，130.49，128.74，127.83，127.45，126.43，125.68，125.53，123.96，122.44，113.96，66.07，55.36，50.31，42.31，37.78，33.41，31.62，21.55。
实施例171：{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸(化合物1186)
Figure BPA00001160828401192
根据通用方法J，采用{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸乙酯(化合物1180)。13C NMR(151MHz，DMSO)δ170.60，156.80，141.57，136.68，133.37，130.84，128.59，127.26，126.57，125.70，125.55，125.19，123.06，122.85，114.01，67.44，56.46，51.22，42.56，42.24，32.23，31.56，23.97。
实施例172：{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸(化合物1187)
Figure BPA00001160828401193
根据通用方法J，采用{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸乙酯(化合物1177)。13C NMR(75MHz，DMSO)δ171.08，156.66，136.78，136.00，133.35，130.36，128.78，127.89，127.48，126.50，125.73，125.53，123.89，122.37，114.06，65.94，55.64，50.45，42.84，32.02，29.87，21.92(一个脂肪族信号不可见)。
实施例173：{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸(化合物1188)
Figure BPA00001160828401201
根据通用方法J，采用{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸乙酯(化合物1179)。
13C NMR(151MHz，DMSO)δ170.47，156.25，136.56，133.51，130.39，129.03，128.77，127.82，126.95，126.18，125.69，124.37，122.57，114.29，64.79，55.73，50.52，42.20，37.68，33.44，30.61，21.02(一个芳族信号不可见)。
实施例174：3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸(化合物1189)
Figure BPA00001160828401202
根据通用方法J，采用3-{4-[(3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸甲酯(化合物1181)。13C NMR(151MHz，DMSO)δ173.70，142.32，138.38，133.37，130.49，128.73，128.01，127.68，126.75，126.32，125.64，125.54，123.72，122.60，56.03，50.85，43.18，35.25，31.87，30.49，29.85，22.43(两个信号不可见)。
实施例175：3-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸盐酸盐(化合物1190)
Figure BPA00001160828401203
根据通用方法J，采用3-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸甲酯(化合物1183)。13C NMR(151MHz，DMSO)δ173.64，141.55，138.53，133.88，133.34，130.17，128.91，128.88，128.10，126.96，126.73，126.11，125.53，124.62，122.36，55.50，50.35，42.42，36.83，35.13，33.11，30.01，29.78，20.48。
实施例176：3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸(化合物1191)
Figure BPA00001160828401204
根据通用方法J，采用3-{4-[(3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸甲酯(化合物1182)。13C NMR(75MHz，DMSO)δ173.69，143.29，141.05，138.04，133.38，130.84，128.60，127.94，126.78，126.71，125.78，125.54，125.27，123.14，122.85，56.00，50.99，42.49，39.89，35.25，33.25，33.06，29.84，23.58。
实施例177：3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸(化合物1192)
Figure BPA00001160828401211
根据通用方法J，采用3-{4-[(3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸甲酯(化合物1184)。13C NMR(151MHz，DMSO)δ173.72，142.67，139.63，138.24，133.36，130.64，128.67，127.99，127.19，126.69，126.03，125.53，125.45，123.40，122.74，56.27，51.09，42.92，40.90，35.24，31.90，30.70，29.85，22.88。
实施例178：{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸乙酯(化合物1193/1194/1195/1196)
Figure BPA00001160828401212
根据通用方法K，采用3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-苯基硼酸。四种非对映异构体的混合物：1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.29(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.75(dd，2H)，7.58-7.42(m，3H)，7.21-7.08(m，1H)，6.88-6.62(m，3H)，4.74-4.68(m，2H)，4.70-4.58(m，1H)，4.21-4.08(m，2H)，3.40-2.74(m，2H)，2.34-1.30(m，9H)，1.26-1.13(m，3H)。四种非对映异构体采用制备性手性HPLC在Chiralpak AD-H柱(250×20mm，5μm)上于25℃分离，于280nm处UV检测。采用2-丙醇∶庚烷∶NEt3∶CH3COOH(90∶10∶0.1∶0.1)等度分离；流速＝17.0mL/min。非对映异构体1(化合物1193)：RT＝21.65。非对映异构体2(化合物1194)：RT＝24.65。非对映异构体3(化合物1195)：RT＝45.89。非对映异构体4(化合物1196)：RT＝52.85。
实施例179：3-{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸乙酯(化合物1197/1198/1198/1200)
Figure BPA00001160828401221
根据通用方法K，采用3-(2-乙氧基羰基乙基)-苯基-硼酸。4种非对映异构体：1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.34-8.24(m，1H)，7.96-7.86(m，1H)，7.75(dd，2H)，7.58-7.43(m，3H)，7.20-6.92(m，4H)，4.71-4.59(m，1H)，4.08-3.95(m，2H)，3.36-2.93(m，2H)，2.87-2.71(m，2H)，2.63-2.51(m，2H)，2.32-1.32(m，9H)，1.20-1.07(m，3H)。四种非对映异构体采用制备性手性HPLC在Chiralpak AD-H柱(250×20mm，5μm)上于25℃分离，于280nm处UV检测。采用正-庚烷∶乙醇∶NEt3∶CH3COOH(80∶20∶0.1∶0.1)等度分离；流速＝17.0mL/min。非对映异构体1(化合物1197)：RT＝7.38。非对映异构体2(化合物1198)：RT＝9.09。非对映异构体3(化合物1199)：RT＝10.01。非对映异构体4(化合物1200)：RT＝14.56。
实施例180：{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸盐酸盐(化合物1201)
Figure BPA00001160828401222
根据通用方法J，采用{3-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸乙酯(化合物1196)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.25-9.81(m，1H)，9.55-9.21(m，1H)，8.30(d，1H)，8.10-7.95(m，3H)，7.68-7.54(m，3H)，7.15(t，1H)，6.78-6.65(m，3H)，5.39-5.27(m，1H)，4.60(s，2H)，3.74-3.63(m，1H)，3.59-3.42(m，1H)，2.52-2.34(m，1H)，2.23-2.12(m，1H)，2.10-1.98(m，1H)，1.90-1.68(m，5H)，1.59-1.42(m，1H)。
实施例181：{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸(化合物1202)
根据通用方法J，采用{3-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸乙酯(化合物1193)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.27(d，1H)，7.95(d，1H)，7.84(t，2H)，7.61-7.47(m，3H)，7.09(t，1H)，6.70-6.59(m，3H)，4.93(q，1H)，4.42(s，2H)，3.32-3.08(m，2H)，2.05-1.61(m，5H)，1.56-1.30(m，4H)。
实施例182：{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸(化合物1203)
Figure BPA00001160828401232
根据通用方法J，采用{3-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸乙酯(化合物1194)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.26(d，1H)，7.98-7.91(m，1H)，7.83(t，2H)，7.60-7.47(m，3H)，7.10(t，1H)，6.79-6.70(m，2H)，6.69-6.61(m，1H)，4.92(q，1H)，4.42(s，2H)，3.20-3.06(m，1H)，2.86-2.71(m，1H)，2.23-2.09(m，1H)，1.90-1.43(m，8H)。
实施例184：3-{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸盐酸盐(化合物1204)
Figure BPA00001160828401233
根据通用方法J，采用{3-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸乙酯(化合物1195)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.14(br s，1H)，9.51(brs，1H)，8.30(d，1H)，8.09-7.95(m，3H)，7.70-7.53(m，3H)，7.20(t，1H)，6.91-6.80(m，2H)，6.77-6.68(m，1H)，5.40-5.23(m，1H)，4.64(s，2H)，3.61-3.39(m，1H)，2.96-2.76(m，1H)，2.23-1.78(m，6H)，1.72(d，3H)。
实施例183：3-{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸(化合物1205)
Figure BPA00001160828401241
根据通用方法J，采用3-{3-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸乙酯(化合物1199)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.40-8.23(m，1H)，7.99-7.86(m，1H)，7.85-7.67(m，2H)，7.61-7.41(m，3H)，7.21-6.85(m，4H)，4.76-4.57(m，1H)，3.28-3.06(m，2H)，2.85-2.65(m，2H)，2.13-1.29(m，9H)。
实施例185：3-{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸(化合物1206)
Figure BPA00001160828401242
根据通用方法J，采用3-{3-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸乙酯(化合物1197)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.29(d，1H)，7.96-7.87(m，1H)，7.76(dd，2H)，7.56-7.43(m，3H)，7.20-6.95(m，4H)，4.67(q，1H)，3.08-2.94(m，1H)，2.78(t，3H)，2.54-2.45(m，2H)，2.22-2.08(m，1H)，1.92-1.31(m，8H)。
实施例186：3-{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸(化合物1207)
Figure BPA00001160828401243
根据通用方法J，采用3-{3-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸乙酯(化合物1198)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.29(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.79(d，1H)，7.73(d，1H)，7.57-7.43(m，3H)，7.17-7.07(m，1H)，7.04-6.92(m，3H)，4.69(q，1H)，3.27-3.07(m，2H)，2.74(t，2H)，2.50-2.41(m，2H)，2.08-1.84(m，3H)，1.64-1.28(m，6H)。
实施例187：3-{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸盐酸盐(化合物1208)
Figure BPA00001160828401251
根据通用方法J，采用3-{3-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸乙酯(化合物1200)。将产物溶于乙酸乙酯，采用HCl的二氧六环溶液(4M)和***处理。过滤沉淀物，获得目标化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.11(br s，1H)，10.15(br s，1H)，9.46(br s，1H)，8.30(d，1H)，8.10-7.96(m，3H)，7.69-7.56(m，3H)，7.20(t，1H)，7.10-7.01(m，3H)，5.32(s，1H)，3.69(dd，1H)，3.55-3.41(m，2H)，3.00-2.85(m，1H)，2.78(t，2H)，2.50(dd，1H)，2.23-1.68(m，8H)。
制备5：3-(4-碘苯基)-环己-1-酮。
Figure BPA00001160828401252
于-30℃，向1，4-二碘苯(1.0g，3.0mmol)的6mL无水THF溶液中加入异丙基氯化镁(2M的THF溶液)。将反应混合物于-20℃搅拌1小时。同时，将LiCl(26mg，0.61mmol)、CuI(58mg，0.30mmol)和TMSCl(329mg，3.0mmol)加至2-环己-1-酮(291mg，3.0mmol)的无水THF(3mL)溶液中，将获得的溶液加至Grignard溶液中。将反应混合物于-20℃再搅拌1小时，然后在1小时内缓慢温热至室温，最后采用饱和的NH4Cl(aq)淬灭，用***萃取。有机相干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(PE-EtOAc 100∶0-80∶20)，获得目标化合物。
实施例188：[3-(4-碘-苯基)-环己基]-(1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1209)
向3-(4-碘苯基)-环己-1-酮(制备5)(5.0g，16.7mmol)的15mL无水DCE溶液中加入AcOH(1.20g，20mmol)、NaBH(OAc)3(4.96g，23.4mmol)和(+)-(R)-1-萘-1-基-乙基胺(2.85g，16.7mmol)，将混合物于室温下搅拌过夜。加入NaHCO3后，混合物采用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(PE-EtOAc 100∶0-75∶25)，获得2个组分，每一个组分由占绝对优势的一种非对映异构体组成。极性极小的组分为目标化合物。13C NMR(75MHz，DMSO)δ147.07，142.36，136.65，133.43，130.79，129.09，128.56，126.39，125.56，125.49，125.10，123.03，122.91，90.81，51.00，50.04，38.58，36.51，32.97，28.90，24.52，20.18。
实施例189：1-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-吡咯烷-2-酮(化合物1210)
Figure BPA00001160828401261
将3-(4-碘苯基)-环己-1-酮(化合物1209)(150mg，0.33mmol)、2-吡咯烷酮(0.40mmol)、甘氨酸(5mg，0.07mmol)、K3PO4(176mg，0.83mmol)和CuI(3mg，0.017mmol)悬浮于3mL无水二氧六环中，在微波炉中于130℃加热8小时。混合物采用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留的油状物经色谱纯化，获得为固体的目标化合物。13C NMR(75MHz，DMSO)δ173.34，142.88，142.38，137.15，133.45，130.83，128.58，126.59，126.39，125.59，125.53，125.12，123.05，122.92，119.25，50.87，50.04，47.97，38.82，36.38，33.38，32.12，28.95，24.53，20.28，17.33。
实施例190：3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-噁唑烷-2-酮(化合物1211)
Figure BPA00001160828401262
在氩气环境中，将3-(4-碘苯基)-环己-1-酮(化合物1209)(150mg，0.33mmol)、2-噁唑烷酮(0.40mmol，1.2eq.)、甘氨酸(5mg，0.07mmol)、K3PO4(176mg，0.83mmol)和CuI(3mg，0.017mmol)悬浮于3mL无水二氧六环中，于120℃加热35小时。混合物采用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留的油状物经色谱纯化，获得目标化合物，为油状物。13C NMR(75MHz，DMSO)δ154.80，142.50，142.34，136.04，133.44，130.82，128.56，126.83，126.38，125.56，125.50，125.09，123.02，122.90，117.87，61.26，50.88，50.03，44.67，38.80，36.28，33.37，28.93，24.49，20.26。
实施例191：N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-乙酰胺(化合物1212)
Figure BPA00001160828401271
在氩气环境中，将3-(4-碘苯基)-环己-1-酮(化合物1209)(150mg，0.33mmol)、乙酰胺(0.40mmol，1.2eq.)、甘氨酸(5mg，0.07mmol)、K3PO4(176mg，0.83mmol)和CuI(3mg，0.017mmol)悬浮于3mL无水二氧六环中，于120℃加热35小时。混合物采用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留的油状物经色谱纯化，获得目标化合物，为油状物。13C NMR(75MHz，DMSO)δ167.85，142.41，141.95，136.86，133.49，130.87，128.60，126.61，126.42，125.60，125.55，125.13，123.08，122.95，118.87，50.95，50.11，38.92，36.40，33.44，29.02，24.55，23.82，20.35。
实施例192：4-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-四氢-吡喃-4-醇(化合物1213)
于-10℃，向3-(4-碘苯基)-环己-1-酮(化合物1209)(455mg，1mmol)的无水THF(5mL)溶液中加入异丙基氯化镁(1mL的2M的THF溶液)，将获得的混合物于-10-0℃搅拌4小时。加入四氢-4H-吡喃-4-酮(150mg，1.5mmol)的0.5mL无水THF溶液，将反应物于0℃再搅拌1小时，于室温下过夜。采用NH4Cl淬灭后，将混合物采用乙酸乙酯萃取，将其干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。色谱纯化(EtOAc)，获得目标化合物，为油状物。13C NMR(75MHz，DMSO)δ146.84，145.25，142.40，133.46，130.83，128.58，126.40，126.07，125.59，125.54，125.13，124.42，123.04，122.93，68.67，63.07，50.87，50.06，38.89，38.31，36.53，33.30，29.02，24.50，20.31。
实施例193：[3-(4-咪唑-1-基-苯基)-环己基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1214)
Figure BPA00001160828401281
在氩气环境中，将3-(4-碘苯基)-环己-1-酮(化合物1209)(150mg，0.33mmol)、咪唑(0.40mmol，1.2eq.)、甘氨酸(5mg，0.07mmol)、K3PO4(176mg，0.83mmol)和CuI(3mg，0.017mmol)悬浮于3mL无水二氧六环，于120℃加热35小时。将混合物采用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留的油状物经色谱纯化，获得目标化合物，为油状物。13C NMR(75MHz，DMSO)δ146.12，142.37，135.32，134.58，133.44，130.82，129.55，128.58，127.83，126.41，125.59，125.52，125.12，123.02，122.91，120.17，117.92，50.91，50.03，38.68，36.49，33.23，28.89，24.52，20.23。
实施例194：1-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-环戊醇(化合物1215)
Figure BPA00001160828401282
于-20℃，向3-(4-碘苯基)-环己-1-酮(化合物1209)(125mg，0.27mmol)的无水THF(4mL)溶液中加入异丙基氯化镁(0.27mL的2M的THF溶液)，将混合物于-20--10℃搅拌2小时，然后加入环戊酮(34mg，0.41mmol)的0.2mL THF溶液。将混合物于相同温度下再搅拌30min，然后缓慢温热至室温过夜。采用NH4Cl水溶液淬灭，混合物采用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过滤并减压浓缩。色谱纯化(EtOAc-PE)，获得目标化合物，为油状物。13C NMR(75MHz，DMSO)δ145.51，144.83，142.35，133.44，130.82，128.57，126.39，125.81，125.57，125.51，125.10，124.86，123.02，122.90，81.17，50.85，50.05，41.48，41.45，38.88，36.53，33.36，29.01，24.48，23.51，20.30。
实施例194：1-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-乙酮(化合物1216)
Figure BPA00001160828401291
于-30℃，向3-(4-碘苯基)-环己-1-酮(化合物1209)(200mg，0.44mmol)的无水THF(5mL)溶液中加入异丙基氯化镁(2M的THF溶液)。于-30→-15℃搅拌45min后，加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(49mg，0.48mmol)的THF(2mL)溶液。将反应混合物于-20→-15℃再搅拌30分钟，然后在15分钟内温热至0℃。反应物采用NH4Cl(aq.)淬灭，采用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。色谱纯化(PE-EtOAc 100∶0-50∶50)，获得目标化合物。13C NMR(75MHz，DMSO)δ197.29，152.96，142.37，134.49，133.45，130.80，128.58，128.09，126.82，126.43，125.60，125.52，125.14，123.08，122.93，51.06，50.11，38.38，37.09，32.81，28.92，26.46，24.52，20.16。
实施例195：4-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-四氢-吡喃-4-醇盐酸盐(化合物1217)
Figure BPA00001160828401292
将4-{4-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-四氢-吡喃-4-醇(化合物1213)溶于乙酸乙酯，采用HCl的二氧六环溶液(4M)和***处理。过滤沉淀物，获得目标化合物。13C NMR(75MHz，DMSO)δ147.31，142.53，133.86，133.35，130.24，128.93，128.87，127.00，126.09，125.50，124.67，122.31，68.72，63.05，51.97，50.25，38.29，35.33，33.63，31.08，26.00，20.73，19.34。
实施例196：{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-甲醇(化合物1218)
Figure BPA00001160828401293
于-78℃，向4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸(化合物1056)(0.50g，1.34mmol)的无水THF(5mL)溶液中加入硼-THF复合物(1M的THF溶液，5.35mmol)。1.5小时内将反应混合物缓慢加热至0℃，然后于室温下静置过夜。在冰浴中冷却后，混合物用水淬灭，采用NaHCO3水溶液稀释，用***萃取。合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，减压浓缩。色谱纯化(EtOAc-PE 1∶1)，获得目标化合物，为油状物。13C NMR(75MHz，MeOH)δ147.33，142.64，139.93，135.58，132.69，130.06，128.25，128.10，127.88，126.94，126.66，126.42，124.36，123.81，65.12，52.01，51.93，39.65，38.69，34.52，30.84，24.26，21.78。
实施例197：1-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-环丁醇(化合物1219)
Figure BPA00001160828401301
于氩气下，-78℃向3-(4-碘苯基)-环己-1-酮(化合物1209)(250mg，0.55mmol)的无水THF(1mL)溶液中加入n-BuLi(0.37mL，1.6M的THF溶液)。于相同温度下搅拌产生的红色溶液2min，然后滴加环丁酮(45μL，0.60mmol)。于-78℃搅拌淡黄色溶液10min，然后用1.2M KH2PO4(aq.)淬灭。将混合物采用乙酸乙酯萃取，干燥有机相，真空浓缩。色谱纯化(EtOAc-PE 1∶1)，获得目标化合物。13C NMR(75MHz，DMSO)δ145.25，144.81，142.39，133.44，130.82，128.57，126.39，126.03，125.59，125.53，125.12，124.60，123.04，122.92，74.88，50.86，50.05，38.88，37.05，36.58，33.33，29.01，24.51，20.30，12.59。
实施例198：2-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-丙二酸二乙酯(化合物1220)
Figure BPA00001160828401302
在氩气环境中，将3-(4-碘苯基)-环己-1-酮(化合物1209)(0.80g，1.76mmol)、丙二酸二乙酯(0.56g，3.52mmol)、CsCO3(0.86g，2.64mmol)、CuI(33mg，0.18mmol)和2-羟基联苯(60mg，0.35mmol)在无水THF(5mL)中混合，于100℃加热8天。将混合物用水稀释，采用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。色谱纯化(PE-EtOAc100∶0-50∶50)，获得为固体的目标化合物，将其在乙醇中重结晶。13CNMR(75MHz，DMSO)δ167.91，147.02，142.35，133.44，130.82，130.05，128.88，128.55，126.56，126.39，125.58，125.51，125.11，123.02，122.92，61.10，56.27，50.92，50.02，38.78，36.63，33.11，28.91，24.48，20.25，13.74。
实施例199：{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-乙酸乙酯(化合物1221)
Figure BPA00001160828401311
向2-{4-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-丙二酸二乙酯(化合物1220)(100mg，0.20mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入水(3.6mg，0.20mmol)和LiCl(17mg，0.41mmol)。将获得的混合物于150℃加热过夜，用水稀释，用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。色谱纯化(PE-EtOAc 50∶50)，获得目标化合物，为油状物。13C NMR(75MHz，DMSO)δ171.14，145.78，142.40，133.45，131.40，130.83，128.89，128.57，126.53，126.39，125.59，125.53，125.12，123.05，122.93，60.06，50.91，50.05，39.81，38.89，36.59，33.27，28.96，24.52，20.29，13.98。
实施例200：{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-乙酸(化合物1222)
Figure BPA00001160828401312
将{4-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-乙酸乙酯(化合物1221)(400mg)的甲醇(5mL)溶液采用2M NaOH的甲醇溶液处理，于室温下搅拌1天。减压除去甲醇。剩余的水相采用4M HCl水溶液酸化，采用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。色谱纯化(MeOH-CH2Cl2 20∶80)，获得为固体的目标化合物。13C NMR(75MHz，DMSO)δ172.72，144.65，133.42，132.24，130.63，129.05，128.70，127.24，126.41，126.07，125.52，125.45，123.63，122.71，50.69，40.27，37.09，36.18，32.57，27.93，23.24，19.97。
实施例201：3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-氧杂环丁烷-3-醇(化合物1223)
Figure BPA00001160828401321
于-30--40℃，在氩气环境中，向3-(4-碘苯基)-环己-1-酮(化合物1209)(3.7g，8.1mmol)的无水THF(25mL)溶液中加入异丙基氯化镁(8.1mL的2M THF溶液)。将反应混合物加热至-10-0℃，于此温度下加热5小时，此时加入3-氧杂环丁烷酮(0.50g，6.9mmol)的THF(3mL)溶液。于此温度下再继续搅拌2小时。最后将反应混合物缓慢加热至室温过夜，采用NH4Cl淬灭，采用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。色谱纯化(CHCl3-MeOH 100∶0-95∶5)，获得目标化合物，为油状物。13C NMR(75MHz，DMSO)δ146.09，142.40，141.30，133.47，130.83，128.59，126.41，126.34，125.59，125.54，125.13，124.31，123.07，122.94，85.13，73.78，50.96，50.13，38.89，36.62，33.27，29.03，24.53，20.31。
实施例202：{3-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1224)
Figure BPA00001160828401322
向3-{4-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-氧杂环丁烷-3-醇的CH2Cl2(化合物1223)(5mL)溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(0.21mL)。将混合物搅拌1/2小时，采用NaHCO3淬灭，用CH2Cl2萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。色谱纯化(MeOH-CH2Cl2 1∶99)，获得目标化合物，为油状物。13C NMR(75MHz，DMSO)δ148.01，142.39，134.93，134.62，133.47，130.83，128.59，126.88，126.42，125.61，125.54，125.14，124.45，124.35，123.07，122.94，97.01，94.31，81.42，81.08，50.98，50.09，38.71，36.73，33.11，28.97，24.53，20.25。
实施例203：{3-[4-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-苯基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1225)
Figure BPA00001160828401331
向3-(4-碘苯基)-环己-1-酮(化合物1209)(150mg，0.33mmol)的二乙胺(3mL，通过向溶液中充入氩气脱气5分钟)溶液中加入PdCl2(Ph3P)2(15mg)和CuI(8mg)。将混合物采用氩气再脱气5分钟，冷却至0℃，加入2-甲基-3-丁炔-2-基-胺(137mg，1.65mmol)。将反应混合物于0℃搅拌30min，于室温下搅拌1小时，采用EtOAc萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。色谱纯化(EtOAc)，获得目标化合物，为油状物。13C NMR(126MHz，CDCl3)δ146.47，141.93，133.09，130.37，130.17，127.84，125.90，125.82，124.69，124.31，122.61，122.41，119.69，78.93，51.09，49.97，44.76，39.10，37.90，36.30，32.16，31.32，29.36，23.45，19.73。
通用方法L
将酰氯(41μmol)、N-羟基-4-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苄脒(化合物1051，49μmol)和CDI(45μmol)的150μL DMF溶液于室温下震摇过夜。加入另一份CDI(45μmol)的50μL DMF溶液，将反应混合物于115℃加热过夜。产物经制备性HPLC纯化。
实施例204：{3-[4-(5-环丙基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1226)
Figure BPA00001160828401332
根据通用方法L，采用环丙烷碳酰氯。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.35(d，1H)，7.93(d，1H)，7.83-7.74(m，4H)，7.56-7.47(m，3H)，7.18(d，2H)，4.74(s，1H)，3.08-3.00(m，1H)，2.93-2.86(m，1H)，2.41-2.35(m，1H)，1.93-1.82(m，1H)，1.81-1.72(m，2H)，1.70-1.63(m，1H)，1.56-1.39(m，6H)，1.36-1.24(m，3H)，1.20-1.14(m，2H)。
实施例205：{3-[4-(5-环戊基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1227)
Figure BPA00001160828401341
根据通用方法L，采用环戊烷碳酰氯。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.36(d，1H)，7.93(d，1H)，7.82(d，2H)，7.80(d，1H)，7.76(d，1H)，7.55-7.48(m，3H)，7.20(d，2H)，4.74(s，1H)，3.47(dt，1H)，3.08-3.01(m，1H)，2.92-2.87(m，1H)，2.16-2.09(m，2H)，1.92-1.83(m，3H)，1.81-1.72(m，4H)，1.72-1.63(m，3H)，1.56-1.40(m，6H)，1.37-1.28(m，1H)。
实施例206：{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1228)
Figure BPA00001160828401342
根据通用方法L，采用乙酰氯。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.36(d，1H)，7.93(d，1H)，7.82(d，2H)，7.79(d，1H)，7.76(d，1H)，7.56-7.47(m，3H)，7.19(d，2H)，4.71(s，1H)，3.08-3.00(m，1H)，2.91-2.84(m，1H)，2.64(s，3H)，1.93-1.83(m，1H)，1.81-1.61(m，3H)，1.56-1.37(m，6H)，1.35-1.27(m，1H)。
实施例207：{3-[4-(5-异丙基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1229)
Figure BPA00001160828401343
根据通用方法L，采用异丁酰氯(isobuturyl chloride)。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.36(d，1H)，7.93(d，1H)，7.83(d，2H)，7.77(d，1H)，7.76(d，1H)，7.56-7.47(m，3H)，7.19(d，2H)，4.74-4.66(m，1H)，3.34(m，1H与水信号重叠)，3.08-3.01(m，1H)，2.91-2.86(m，1H)，1.93-1.83(m，1H)，1.82-1.73(m，2H)，1.70-1.64(m，1H)，1.44(d，3H)，1.55-1.26(m，4H)，1.37(d，6H)。
实施例208：{3-[4-(5-叔-丁基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1230)
Figure BPA00001160828401351
根据通用方法L，采用2，2-二甲基-丙酰氯。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.36(d，1H)，7.93(d，1H)，7.83(d，2H)，7.79(d，1H)，7.76(d，1H)，7.56-7.47(m，3H)，7.20(d，2H)，4.70(s，1H)，3.08-3.01(m，1H)，2.91-2.85(m，1H)，1.94-1.83(m，1H)，1.81-1.73(m，2H)，1.70-1.63(m，1H)，1.57-1.38(m，6H)，1.44(s，9H)，1.36-1.26(m，1H)。
实施例209：{3-[4-(5-环己基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1231)
Figure BPA00001160828401352
根据通用方法L，采用环己烷碳酰氯。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.36(d，1H)，7.93(d，1H)，7.82(d，2H)，7.79(d，1H)，7.76(d，1H)，7.56-7.47(m，3H)，7.19(d，2H)，4.72(q，1H)，3.13-3.01(m，2H)，2.91-2.86(m，1H)，2.10-2.02(m，2H)，1.93-1.83(m，1H)，1.81-1.72(m，4H)，1.70-1.56(m，4H)，1.55-1.36(m，8H)，1.35-1.23(m，2H)。
实施例210：(3-{4-[5-(3-甲基-丁基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-环己基)-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1232)
Figure BPA00001160828401361
根据通用方法L，采用4-甲基-戊酰氯。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.36(d，1H)，7.93(d，1H)，7.83(d，2H)，7.80(d，1H)，7.77(d，1H)，7.56-7.48(m，3H)，7.20(d，2H)，4.77-4.71(m，1H)，3.08-3.01(m，1H)，3.00-2.96(m，2H)，2.92-2.88(m，1H)，1.92-1.83(m，1H)，1.82-1.73(m，2H)，1.71-1.58(m，4H)，1.57-1.40(m，6H)，1.37-1.29(m，1H)，0.92(d，6H)。
实施例211：5-(3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮(化合物1233)
Figure BPA00001160828401362
根据通用方法L，采用(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酰氯。1H NMR(600MHz，DMSO)δ10.83(br s，1H)，8.36(d，1H)，8.05(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.83(d，2H)，7.80(d，1H)，7.77(d，1H)，7.56-7.48(m，3H)，7.21(d，2H)，4.74(q，1H)，4.59-4.56(m，1H)，3.43(dd，1H)，3.38(dd，1H)，3.08-3.02(m，1H)，2.92-2.88(m，1H)，1.93-1.83(m，1H)，1.82-1.73(m，2H)，1.71-1.65(m，1H)，1.58-1.40(m，6H)，1.36-1.29(m，1H)。
实施例212：(3-{4-[5-(4-甲基-噁唑-5-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-环己基)-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1234)
Figure BPA00001160828401363
根据通用方法L，采用4-甲基-噁唑-5-碳酰氯。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.75(s，1H)，8.36(d，1H)，7.97-7.89(m，3H)，7.79(d，1H)，7.77(d，1H)，7.56-7.48(m，3H)，7.25(d，2H)，4.75-4.69(m，1H)，3.11-3.04(m，1H)，2.92-2.87(m，1H)，2.58(s，3H)，1.89(dd，1H)，1.78(s，2H)，1.68(d，1H)，1.57-1.40(m，6H)，1.32(t，1H)。
实施例213：(3-{4-[5-(2，5-二甲基-噁唑-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-环己基)-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1235)
Figure BPA00001160828401371
根据通用方法L，采用2，5-二甲基-噁唑-4-碳酰氯。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.36(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.90(d，2H)，7.79(d，1H)，7.77(d，1H)，7.56-7.48(m，3H)，7.23(d，2H)，4.71(q，1H)，3.11-3.02(m，1H)，2.91-2.86(m，1H)，2.73(s，3H)，2.49(s，3H)，1.94-1.84(m，1H)，1.82-1.74(m，2H)，1.71-1.65(m，1H)，1.57-1.40(m，6H)，1.36-1.27(m，1H)。
通用方法M.
向环烯酮(400μmol)的400μL DME溶液中加入硼酸(480μmol，1.2eq.)、(COD)Rh(1，4-二氢醌)BF4(1mol％)的100μL DME溶液和LiOH(4mol％)的600μL水溶液。震摇后，将混合物于50℃搅拌过夜，真空除去溶剂。将粗品中间体酮溶于含有乙酸(1.2eq.)的DCE中。加入(+)-(R)-1-萘-1-基-乙基胺(1eq.)的DCE溶液，然后加入NaBH(OAc)3(1.2eq.)。将混合物于室温下震摇过夜，过滤并真空除去溶剂。将残留物再溶于750μL DMSO，通过HPLC纯化。
实施例214：2-甲基-2-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-丙腈(化合物1236/1237)
Figure BPA00001160828401372
根据通用方法M，采用4-(2-氰基丙-2-基)苯基硼酸和2-环己-1-酮。目标化合物通过20g硅胶色谱纯化，采用0-60％EtOAc的正-庚烷溶液梯度洗脱，流速30mL/min。化合物1236(1种异构体，低极性，RT～11min)：13C NMR(75MHz，DMSO)δ146.84，142.38，138.59，133.47，130.84，128.60，127.05，126.42，125.62，125.54，125.15，124.80，124.69，123.04，122.94，50.88，49.99，38.75，36.56，36.17，33.17，28.94，28.26，24.52，20.25。化合物1237(1种异构体，高极性，RT～13min)：13C NMR(75MHz，DMSO)δ146.76，142.14，138.61，133.39，130.84，128.55，127.18，126.39，125.62，125.50，125.10，124.85，124.66，122.92，122.80，50.11，49.30，36.44，36.28，36.15，33.36，30.74，28.24，24.40，20.50。
实施例215：2-甲基-2-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-丙酸(化合物1238)
Figure BPA00001160828401381
向2-甲基-2-{4-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-丙腈(化合物1236)的MeOH(0.09M，ymL)溶液中加入28％aq NaOH(y/2mL)。将混合物加热至回流3天。减压除去MeOH。残留物溶于水，加入4N aq.HCl直到pH＝5。收集沉淀物，用水洗涤，真空干燥，获得目标化合物。13C NMR(126MHz，DMSO)δ177.53，145.26，142.13，133.45，130.83，128.58，126.44，126.38，125.63，125.53，125.22，125.15，123.03，122.92，50.77，49.95，45.22，38.78，36.48，33.22，28.88，26.29，24.40，20.25。
实施例216：2-甲基-2-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-丙酸(化合物1239)
Figure BPA00001160828401382
向2-甲基-2-{4-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-丙腈(化合物1237)的MeOH(0.09M，ymL)溶液中加入28％aq NaOH(y/2mL)。将混合物加热至回流3天。减压除去MeOH。残留物溶于水，加入4N aq.HCl直到pH＝5。收集沉淀物，用水洗涤，真空干燥，获得目标化合物。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.31(d，1H)，7.94(d，1H)，7.85-7.73(m，2H)，7.52(t，3H)，7.22-6.99(m，4H)，5.10-4.53(m，1H)，3.05(br t，1H)，2.84(br s，1H)，1.90-1.26(m，17H)。
实施例217：[3-(4-甲磺酰基-苯基)-环己基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1240)
Figure BPA00001160828401391
根据通用方法M，采用4-(甲磺酰基)-苯硼酸和2-环己-1-酮。化合物1240(1个异构体)：LC-MS(方法B)：RT＝4.14，[M+H]+＝408.1。1HNMR(600MHz，DMSO)δ8.30(d，1H)，7.96-7.88(m，1H)，7.80(d，2H)，7.77(d，1H)，7.72(d，1H)，7.55-7.44(m，5H)，4.71(q，1H)，3.18(s，3H)，3.23-3.15(m，1H)，2.82(s，1H)，1.86-1.73(m，3H)，1.64-1.56(m，1H)，1.51-1.34(m，7H)。
实施例218：2-氟-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸甲酯(化合物1241)
Figure BPA00001160828401392
根据通用方法M，采用3-氟-4-(甲氧基羰基)-苯硼酸和2-环己-1-酮。化合物1241：(1个异构体)：LC-MS(方法B)：RT＝4.44，[M+H]+＝406.1。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.30(d，1H)，7.93-7.89(m，1H)，7.77(dt，2H)，7.72(d，1H)，7.52-7.45(m，3H)，7.18(dd，2H)，4.71(q，1H)，3.83(s，3H)，3.17(t，2H)，2.81(s，1H)，1.85-1.72(m，3H)，1.58(d，1H)，1.50-1.32(m，7H)。
实施例219：{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-甲醇(化合物1242)
Figure BPA00001160828401393
根据通用方法M，采用4-(羟基甲基)苯基硼酸和2-环己-1-酮。
LC-MS(方法B)：RT＝4.21，[M+H]+＝360.2(2个异构体的混合物)。
实施例220：N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苄基}-甲磺酰胺(化合物1243)
根据通用方法M，采用(4-甲磺酰基氨基-甲基苯基)硼酸和2-环己烯-1-酮。化合物1243(1个异构体)：LC-MS(方法B)：RT＝4.27，[M+H]+＝437.1。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.34(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.77(dd，2H)，7.55-7.47(m，3H)，7.44(t，1H)，7.16(d，2H)，7.01(d，2H)，4.69(q，1H)，4.06(d，2H)，2.99-2.91(m，1H)，2.88-2.80(m，4H)，1.90-1.80(m，1H)，1.73(dd，2H)，1.65-1.60(m，1H)，1.51-1.25(m，7H)。
实施例221：{3-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1244/1245)
Figure BPA00001160828401402
根据通用方法M，采用4-N-吗啉基磺酰基-苯基硼酸和2-环己烯-1-酮。化合物1244(2个异构体的混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.32，[M+H]+＝479.2。化合物1245(2个异构体的混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.36，[M+H]+＝479.1。
实施例222：N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苄基}-乙酰胺(化合物1246/1247)
Figure BPA00001160828401403
根据通用方法M，采用(4-乙酰氨基甲基苯基)-硼酸和2-环己烯-1-酮。化合物1246(2个异构体的混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.09，[M+H]+＝401.1，[M+HCOO]-＝445.2。化合物1247(3个异构体的混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.12，[M+H]+＝401.1，[M+HCOO]-＝445.0。
实施例223：3-氟-4-{3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸甲酯(化合物1248)
根据通用方法M，采用2-氟-4-甲氧基羰基-苯基硼酸和2-环己烯-1-酮。化合物1248(2个异构体的混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.56，[M+H]+＝406.0。
实施例224：N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-甲磺酰胺(化合物1249/1250)
Figure BPA00001160828401412
根据通用方法M，采用4-(甲磺酰基氨基)-苯基硼酸和2-环己烯-1-酮。化合物1249(2个异构体的混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.24，[M+H]+＝423.1，[M-H]-＝421.1。化合物1250(2个异构体的混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.34，[M+H]+＝423.2，[M-H]-＝421.0。
实施例225：N-{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-甲磺酰胺(化合物1251)
Figure BPA00001160828401413
根据通用方法M，采用3-(甲基磺酰基氨基)-苯基硼酸和2-环己烯-1-酮。化合物1251(2个异构体的混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.29，[M+H]+＝423.1，[M-H]-＝421.0。
实施例226：N-(2-羟基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯磺酰胺(化合物1252/1253)
Figure BPA00001160828401414
根据通用方法M，采用4-(2-羟基乙基氨磺酰基)-苯基硼酸和2-环己烯-1-酮。化合物1252(2个异构体的混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.11，[M+H]+＝453.1，[M-H]-＝451.0。化合物1253(4个异构体的混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.22，[M+H]+＝453.1，[M-H]+＝451.0。
实施例227：3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-丙酸(化合物1254)
Figure BPA00001160828401421
根据通用方法M，采用2-甲氧基羰基乙基苯基硼酸和2-环己烯酮。根据通用方法J，将中间体酯水解，经制备性HPLC纯化，获得目标化合物，为油状物和单一异构体。LC-MS(方法B)：RT＝4.32，[M+H]+＝402.1。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.28(d，1H)，7.91(d，1H)，7.77(d，1H)，7.71(d，1H)，7.53-7.45(m，3H)，7.15-7.00(m，4H)，4.75-4.66(m，1H)，3.05-2.96(m，1H)，2.87-2.72(m，3H)，1.84-1.67(m，3H)，1.62-1.54(m，1H)，1.47-1.31(m，7H)。(于3.2-3.6ppm处2个氢在水信号下掩盖)。
实施例228：{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯氧基}-乙酸(化合物1255)
根据通用方法M，采用4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-苯硼酸和2-环己烯酮。根据通用方法J，将中间体酯水解，经制备性HPLC纯化，获得目标化合物为油状物和单一异构体。LC-MS(方法B)：RT＝4.22，[M+H]+＝404.1。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.29(d，1H)，7.92(d，1H)，7.78(d，1H)，7.76-7.71(m，1H)，7.54-7.46(m，3H)，7.17-6.99(m，2H)，6.87-6.64(m，2H)，4.79-4.70(m，1H)，3.06-2.94(m，1H)，2.87-2.77(m，1H)，1.84-1.67(m，3H)，1.62-1.54(m，1H)，1.50-1.31(m，7H)。
实施例229：[3-(4-甲磺酰基-苯基)-环戊基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1256/1257)
根据通用方法M，采用4-(甲磺酰基)-苯硼酸和2-环戊烯-1-酮。化合物1256(2个异构体的混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.22，[M+H]+＝394.1。化合物1257(3个异构体的混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.24，[M+H]+＝394.1。
实施例230：N-{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-甲磺酰胺(化合物1258/1259)
Figure BPA00001160828401432
根据通用方法M，采用3-(甲基磺酰基氨基)-苯基硼酸和2-环戊烯-1-酮。化合物1258(2个异构体的混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.27，[M+H]+＝409.1，[M-H]+＝407.0。化合物1259(3个异构体的混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.29，[M+H]+＝409.1，[M-H]+＝407.1。
实施例231：N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-乙酰胺(化合物1260/1261)
Figure BPA00001160828401433
根据通用方法M，采用4-乙酰氨基苯基硼酸和2-环戊烯-1-酮。化合物1260(2个异构体的混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.16，[M+H]+＝373.2，[M+HCOO]-＝417.1。化合物1261(异构体混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.19，[M+H]+＝373.2，[M+HCOO]-＝417.1。
实施例232：N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苄基}-乙酰胺(化合物1262/1263)
Figure BPA00001160828401434
根据通用方法M，采用(4-乙酰氨基甲基苯基)-硼酸和2-环戊烯-1-酮。化合物1262(2个异构体的混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.12，[M+H]+＝387.1，[M+HCOO]-＝431.0。化合物1263(4个异构体的混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.14，[M+H]+＝387.1，[M+HCOO]-＝431.0。
实施例233：N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苄基}-甲磺酰胺(化合物1264/1265)
Figure BPA00001160828401441
根据通用方法M，采用(4-甲磺酰基氨基-甲基苯基)硼酸和2-环戊烯-1-酮。化合物1264(2个异构体的混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.24，[M+H]+＝423.1，[M+HCOO]-＝467.0。化合物1265(4个异构体的混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.27，[M+H]+＝423.1，[M+HCOO]-＝467.0。
实施例234：N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-甲磺酰胺(化合物1266/1267)
Figure BPA00001160828401442
根据通用方法M，采用4-(甲磺酰基氨基)-苯基硼酸和2-环戊烯-1-酮。化合物1266(2个异构体的混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.26，[M+H]+＝409.0，[M-H]+＝407.0。化合物1267(3个异构体的混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.27，[M+H]+＝409.0，[M-H]+＝406.9。
实施例235：[3-(4-甲磺酰基-苯基)-环庚基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1268)
Figure BPA00001160828401443
根据通用方法M，采用4-(甲磺酰基)-苯硼酸和2-环庚烯-1-酮。化合物1268(异构体混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.34，[M+H]+＝422.1。
实施例236：2-氟-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环庚基]-苯甲酸甲酯(化合物1269)
Figure BPA00001160828401451
根据通用方法M，采用3-氟-4-(甲氧基羰基)-苯硼酸和2-环庚烯-1-酮。化合物1269(异构体混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.57，[M+H]+＝420.1。
实施例237：N-{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环庚基]-苯基}-甲磺酰胺(化合物1270)
Figure BPA00001160828401452
根据通用方法M，采用3-(甲基磺酰基氨基)-苯基硼酸和2-环庚烯-1-酮。化合物1270(异构体混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.41，[M+H]+＝437.1，[M-H]+＝435.0。
实施例238：N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环庚基]-苯基}-乙酰胺(化合物1271/1272)
Figure BPA00001160828401453
根据通用方法M，采用4-乙酰氨基苯基硼酸和2-环庚烯-1-酮。化合物1271(异构体混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.27，[M+H]+＝401.1，[M+HCOO]-＝445.2。化合物1272(异构体混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.32，[M+H]+＝401.2，[M+HCOO]-＝445.2。
实施例239：N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环庚基]-苄基}-乙酰胺(化合物1273/1274)
根据通用方法M，采用(4-乙酰氨基甲基苯基)-硼酸和2-环庚烯-1-酮。
化合物1273(2个异构体的混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.24，[M+H]+＝415.2，[M+HCOO]-＝459.1。化合物1274(2个异构体的混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.26，[M+H]+＝415.2，[M+HCOO]-＝459.2。
实施例240：N-{4-[3-((R))-1-萘-1-基-乙基氨基)-环庚基]-苄基}-甲磺酰胺(化合物1275/1276)
Figure BPA00001160828401461
根据通用方法M，采用(4-甲磺酰基氨基-甲基苯基)硼酸和2-环庚烯-1-酮。化合物1275(异构体混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.37，[M+H]+＝451.1，[M+HCOO]-＝495.2。化合物1276(异构体混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.39，[M+H]+＝451.1，[M+HCOO]-＝495.0。
实施例241：{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环庚基]-苯氧基}-乙酸乙酯(化合物1277)
Figure BPA00001160828401462
根据通用方法M，采用4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-苯基硼酸和2-环庚烯-1-酮。化合物1277(2个异构体的混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.66，[M+H]+＝446.2。
实施例242：3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环庚基]-苯基}-丙酸甲酯(化合物1278/1279)
Figure BPA00001160828401463
根据通用方法M，采用4-(2-甲氧基羰基乙基)-苯基硼酸和2-环庚烯-1-酮。化合物1278(2个异构体的混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.66，[M+H]+＝430.2。化合物1279(3个异构体的混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.66，[M+H]+＝430.1。
实施例243：N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环庚基]-苯基}-甲磺酰胺(化合物1280/1281)
Figure BPA00001160828401471
根据通用方法M，采用4-(甲磺酰基氨基)-苯基硼酸和2-环庚烯-1-酮。化合物1280(异构体混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.36，[M+H]+＝437.1，[M-H]-＝434.9。化合物1281(异构体混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.37，[M+H]+＝437.1，[M-H]-＝434.9。
实施例244：{3-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-环庚基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1282)
Figure BPA00001160828401472
根据通用方法M，采用4-(4-吗啉基磺酰基)-苯基硼酸和2-环庚烯-1-酮。化合物1282(异构体混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.47，[M+H]+＝493.2。
实施例245：{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环庚基]-苯基}-甲醇(化合物1283)
Figure BPA00001160828401473
根据通用方法M，采用4-(羟基甲基)苯基硼酸和2-环庚烯-1-酮。化合物1283(异构体混合物)：LC-MS(方法B)：RT＝4.32，[M+H]+＝374.2。
通用方法N
向4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸(化合物1056，1.5mmol)的6mL无水DMF溶液中加入CDI(1.8mmol)。将溶液于室温下搅拌4小时后，加入醇(22mmol，15eq.)，于室温下继续搅拌过夜。减压除去溶剂，残留物经色谱纯化。
实施例246：4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸甲酯(化合物1284)
Figure BPA00001160828401481
根据通用方法N，采用甲醇。色谱纯化(CH2Cl2-MeOH 100∶0-95∶5)，获得目标化合物。13C NMR(75MHz，DMSO)δ166.13，153.14，147.17，142.50，133.54，130.88，129.04，128.64，126.99，126.48，125.66，125.60，125.20，123.16，123.03，51.86，51.24，50.22，38.57，37.15，32.82，29.04，24.64，20.26。
实施例247：4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯(化合物1285)
Figure BPA00001160828401482
根据通用方法N，采用乙醇。色谱纯化(CH2Cl2-MeOH 100∶0-97∶3)，获得目标化合物，为油状物。13C NMR(75MHz，DMSO)δ165.58，153.03，142.44，133.50，130.85，128.97，128.60，127.26，126.90，126.44，125.61，125.55，125.16，123.11，122.98，60.35，51.16，50.15，38.51，37.12，32.85，28.98，24.59，20.21，14.10。
实施例248：4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸2-吗啉-4-基-乙酯二盐酸盐(化合物1286)
Figure BPA00001160828401483
根据通用方法N，采用N-(2-羟基乙基)-吗啉。色谱纯化(CH2Cl2-MeOH100∶0-97∶3)，获得油状物，将其溶于乙酸乙酯，采用HCl的二氧六环溶液(4M)和***处理。过滤沉淀物，获得目标化合物。13C NMR(75MHz，DMSO)δ165.07，150.89，133.85，133.32，130.24，129.60，128.92，128.84，126.99，126.89，126.09，125.50，124.80，122.29，63.07，58.87，54.40，51.88，51.25，50.42，35.91，33.45，30.81，25.66，20.94，19.28。
实施例249：4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酯盐酸盐(化合物1287)
Figure BPA00001160828401491
根据通用方法N，采用二乙二醇单甲醚。色谱纯化(CH2Cl2-MeOH100∶0-80∶20)，获得油状物，将其溶于乙酸乙酯，采用HCl的二氧六环溶液(4M)和***处理。过滤沉淀物，获得目标化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.54(br m，2H)，8.35(d，1H)，8.20(d，1H)，8.03-7.94(m，2H)，7.85(d，2H)，7.60(dt，3H)，7.32(d，2H)，5.56-5.42(m，1H)，4.41-4.34(m，2H)，3.78-3.70(m，2H)，3.59(dd，2H)，3.46(dd，2H)，3.36-3.26(m，1H)，3.24(s，3H)，3.19-3.07(m，1H)，2.12-1.37(m，11H)。
实施例250：4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酯盐酸盐(化合物1288)
Figure BPA00001160828401492
根据通用方法N，采用三乙二醇单甲醚。色谱纯化(CH2Cl2-MeOH100∶0-80∶20)，获得油状物，将其溶于乙酸乙酯，采用HCl的二氧六环溶液(4M)和***处理。过滤沉淀物，获得目标化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.48(s，2H)，8.35(d，1H)，8.17(d，1H)，7.99(t，2H)，7.86(d，2H)，7.62(dd，3H)，7.31(d，2H)，5.57-5.42(m，1H)，4.42-4.33(m，2H)，3.78-3.70(m，2H)，3.62-3.56(m，2H)，3.55-3.47(m，4H)，3.45-3.36(m，2H)，3.33-3.26(m，1H)，3.20(s，3H)，3.18-3.08(m，1H)，2.11-1.37(m，11H)。
实施例251：4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸2-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酯盐酸盐(化合物1289)
Figure BPA00001160828401501
根据通用方法N，采用三乙二醇单***。色谱纯化(CH2Cl2-MeOH100∶0-80∶20)，获得油状物，将其溶于乙酸乙酯，采用HCl的二氧六环溶液(4M)和***处理。过滤沉淀物，获得目标化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.47(br s，2H)，8.34(d，1H)，8.15(d，1H)，7.99(t，2H)，7.86(d，2H)，7.61(dd，3H)，7.31(d，2H)，5.48(br s，1H)，4.43-4.33(m，2H)，3.79-3.70(m，2H)，3.63-3.57(m，2H)，3.56-3.47(m，4H)，3.46-3.21(m，5H)，3.20-3.09(m，1H)，2.09-1.37(m，11H)，1.05(t，3H)。
实施例252：4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸2，3-二羟基-丙基酯盐酸盐(化合物1290)
Figure BPA00001160828401502
根据通用方法N，采用D-α，β-异亚丙基丙三醇。中间体丙酮化物通过色谱纯化(CH2Cl2-MeOH 100∶0-80∶20)，获得油状物，将其溶于EtOAc，采用HCl的二氧六环溶液(4M)处理。加入***后，过滤沉淀物，获得目标化合物。13C NMR(75MHz，DMSO)δ165.53，150.34，133.82，133.32，130.24，129.28，128.91，127.63，127.01，126.88，126.09，125.49，124.70，122.28，69.28，66.11，62.51，51.93，50.42，35.89，33.40，30.81，25.80，20.83，19.29。
实施例253：4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸四氢-呋喃-2-基甲酯盐酸盐(化合物1291)
Figure BPA00001160828401503
根据通用方法N，采用四氢糠醇。色谱纯化(CH2Cl2-MeOH100∶0-80∶20)，获得油状物，将其溶于乙酸乙酯，采用HCl的二氧六环溶液(4M)和***处理。过滤沉淀物，获得目标化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.45(br s，2H)，8.35(d，1H)，8.16(d，1H)，7.99(t，2H)，7.85(d，2H)，7.61(dt，3H)，7.32(d，2H)，5.56-5.42(m，1H)，4.31-4.10(m，3H)，3.79(dt，1H)，3.73-3.63(m，1H)，3.36-3.21(m，1H)，3.20-3.08(m，1H)，2.12-1.37(m，15H)。
通用方法O
将[Rh(R-BINAP)(nbd)]BF4或[Rh(S-BINAP)(nbd)]BF4(Tani，K.；Yamagata，T.；Akutagawa，S.；Kumobayashi，H.；Taketomi，T.；Takaya，H.；Miyashita，A.；Noyori，R.；Otsuka，S.J.Am.Chem.Soc.1984，106，5208)(0.03mmol)和芳基硼酸(1.5mmol)加至配备磁力搅拌棒和隔板入口(aseptum inlet)的25mL-烧瓶中。将烧瓶充入氩气，加入1，4-二氧六环(6/1，3mL)水溶液。然后加入三乙胺(1.5mmol)和2-环戊烯-1-酮(1.0mmol)。将混合物于25℃搅拌6h。加入盐水，混合物采用乙酸乙酯萃取。如果需要，产物经硅胶色谱纯化。
制备6：3R-(4-羟基-苯基)-环戊酮
根据通用方法O，采用4-羟基苯基硼酸和[Rh(R-BINAP)(nbd)]BF4。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.19(s，1H)，7.10(d，2H)，6.70(d，2H)，3.33-3.19(m，1H)，2.44(d，1H)，2.34-2.14(m，4H)，1.91-1.76(m，1H)。
实施例254：4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯酚(化合物1292)
Figure BPA00001160828401512
根据通用方法A，采用3-(4-羟基-苯基)-环戊酮(制备6)。2种获得的非对映异构体采用制备性手性HPLC在Chiralpak AD-H柱(250×20mm，5μm)上于25℃分离，于280nm处UV检测。采用正-庚烷∶乙醇∶NEt3∶CH3COOH(75∶25∶0.1∶0.1)等度分离；流速＝17.0mL/min。化合物1292：RT＝17.15.1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.34-8.24(m，1H)，7.96-7.87(m，1H)，7.82-7.68(m，2H)，7.57-7.43(m，3H)，7.03-6.94(m，2H)，6.67-6.59(m，2H)，4.67(q，1H)，3.05-2.93(m，1H)，2.80-2.66(m，1H)，2.13-1.99(m，1H)，1.88-1.52(m，4H)，1.41-1.22(m，4H)。
通用方法P：
将4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯酚(化合物1292)(0.1mmol)在小瓶中称重，溶于1ml乙腈中。向该溶液中加入烷基溴或氨基甲酰氯(0.12-0.15mmol)和K2CO3(0.15-0.2mmol)。将小瓶密封，将反应混合物加热至80℃，搅拌16小时。采用LC/MS检查转化。反应混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。粗品产物经制备性HPLC纯化。
实施例255：2-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-丁酸乙酯(化合物1293)
Figure BPA00001160828401521
根据通用方法P，采用2-溴-丁酸乙酯作为烷基溴。2种异构体的混合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.33-8.25(m，1H)，7.91(dd，1H)，7.77(d，1H)，7.72(d，1H)，7.56-7.44(m，3H)，7.11(d，2H)，6.75(d，2H)，4.71-4.61(m，2H)，4.13(q，2H)，3.05-2.93(m，1H)，2.85-2.70(m，1H)，2.17-2.01(m，1H)，1.93-1.55(m，7H)，1.41-1.26(m，4H)，1.18(t，3H)，0.96(t，3H)。
实施例256：2-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-丁酸(化合物1294)
Figure BPA00001160828401522
根据通用方法J，采用2-{4-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-丁酸乙酯。2种异构体的混合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.25(d，1H)，8.00-7.93(m，1H)，7.87(t，2H)，7.63-7.48(m，3H)，7.09-7.00(m，1H)，6.97(d，1H)，6.75(dd，2H)，5.12-4.98(m，1H)，4.42-4.33(m，1H)，3.22-3.06(m，1H)，2.83-2.65(m，1H)，2.22-2.06(m，1H)，2.03-1.42(m，10H)，0.97(t，3H)。
实施例257：2-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-丙酸(化合物1295)
Figure BPA00001160828401531
根据通用方法P，采用2-溴丙酸乙酯作为烷基溴。根据通用方法J，将中间体酯水解，获得2种异构体的混合物：1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.24(d，1H)，8.02-7.74(m，3H)，7.63-7.44(m，3H)，7.00(dd，2H)，6.82-6.64(m，2H)，5.05-4.88(m，1H)，4.60-4.44(m，1H)，3.15-2.96(m，1H)，2.82-2.63(m，1H)，2.20-2.02(m，1H)，1.96-1.28(m，11H)。
实施例258：3-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-二氢-呋喃-2-酮(化合物1296)
Figure BPA00001160828401532
根据通用方法P，采用α-溴-丁内酯作为烷基溴。2种异构体的混合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.29(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.85(d，1H)，7.80-7.75(m，1H)，7.62-7.47(m，3H)，7.21-7.11(m，2H)，6.99-6.90(m，2H)，5.26(dd，1H)，4.87(q，1H)，4.42(td，1H)，4.34-4.22(m，1H)，3.17(dq，1H)，2.92-2.67(m，2H)，2.21(ddt，2H)，1.96-1.60(m，4H)，1.55)-1.40(m，4H)。
实施例259：(S)-{3R-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-环戊基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1297)
Figure BPA00001160828401533
根据通用方法P，采用2-乙氧基-乙基溴作为烷基溴。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.33-8.25(m，1H)，7.98-7.92(m，1H)，7.85(d，1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.60-7.48(m，3H)，7.15-7.07(m，2H)，6.87-6.79(m，2H)，4.89(q，1H)，4.02(dd，2H)，3.70-3.63(m，2H)，3.48(q，2H)，3.24-3.11(m，1H)，2.89-2.72(m，1H)，2.24-2.13(m，1H)，1.92-1.59(m，4H)，1.55-1.41(m，4H)，1.12(t，3H)。
实施例260：3-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-丙酸乙酯(化合物1298)
Figure BPA00001160828401541
根据通用方法P，采用乙基3-溴丙酸盐作为烷基溴。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.29(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.82(d，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.59-7.47(m，3H)，7.11(d，2H)，6.82(d，2H)，4.79(q，1H)，4.14(t，2H)，4.09(q，3H)，3.17-3.04(m，1H)，2.88-2.76(m，1H)，2.73(t，2H)，2.21-2.08(m，1H)，1.92-1.57(m，4H)，1.49-1.34(m，4H)，1.18(t，3H)。
实施例261：4-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基甲基}-苄腈(化合物1299)
Figure BPA00001160828401542
根据通用方法P，采用4-氰基-苄基溴作为烷基溴。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.29(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.89-7.78(m，3H)，7.75(d，1H)，7.62(d，2H)，7.58-7.46(m，3H)，7.13(d，2H)，6.90(d，2H)，5.18(s，2H)，4.78(q，1H)，3.16-3.03(m，1H)，2.89-2.71(m，1H)，2.19-2.07(m，1H)，1.91-1.57(m，4H)，1.47-1.33(m，4H)。
实施例262：(S)-((R)-1-萘-1-基-乙基)-{3R-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-环戊基}-胺(化合物1300)
Figure BPA00001160828401543
根据通用方法P，采用3-(溴甲基)吡啶溴化氢作为烷基溴。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.65(d，1H)，8.53(dd，1H)，8.29(d，1H)，7.97-7.90(m，1H)，7.88-7.79(m，2H)，7.75(d，1H)，7.59-7.47(m，3H)，7.44-7.38(m，1H)，7.14(d，2H)，6.93(d，2H)，5.10(s，2H)，4.79(q，1H)，3.16-3.04(m，1H)，2.89-2.71(m，1H)，2.21-2.08(m，1H)，1.91-1.56(m，4H)，1.48-1.34(m，4H)。
实施例263：(S)-((R)-1-萘-1-基-乙基)-{3R-[4-(2-吡唑-1-基-乙氧基)-苯基]-环戊基}-胺(化合物1301)
Figure BPA00001160828401551
根据通用方法P，采用1-(2-溴乙基)-1H-吡唑作为烷基溴。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.28(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.82(d，1H)，7.75(dd，2H)，7.59-7.47(m，3H)，7.46-7.43(m，1H)，7.10(d，2H)，6.79(d，2H)，6.23(t，1H)，4.81(q，1H)，4.46(t，2H)，4.27(t，2H)，3.19-3.05(m，1H)，2.88-2.70(m，1H)，2.21-2.08(m，1H)，1.92-1.55(m，4H)，1.49-1.32(m，4H)。
实施例264：(S)-(3R-{4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙氧基]-苯基}-环戊基)-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1302)
Figure BPA00001160828401552
根据通用方法P，采用3-(2-溴乙基)-吲哚作为烷基溴。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.86(s，1H)，8.29(d，1H)，7.97-7.91(m，1H)，7.82(d，1H)，7.75(d，1H)，7.61-7.46(m，4H)，7.34(d，1H)，7.23(d，1H)，7.15-6.94(m，4H)，6.85(d，2H)，4.81(q，1H)，4.16(t，2H)，3.17-3.06(m，3H)，2.88-2.71(m，1H)，2.21-2.09(m，1H)，1.92-1.56(m，4H)，1.49-1.35(m，4H)。
实施例265：2-甲基-2-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-丙酸盐酸盐(化合物1303)
Figure BPA00001160828401553
根据通用方法P，采用2-溴-2-甲基丙酸乙酯作为烷基溴。根据通用方法J，将中间体酯水解为中性酸。将中性酸溶于乙酸乙酯，采用HCl的二氧六环溶液(4M)和***处理。过滤沉淀物，获得目标化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.96(br s，1H)，10.18-10.02(br s，1H)，9.49-9.33(br s，1H)，8.30(d，1H)，8.08-7.94(m，3H)，7.69-7.54(m，3H)，7.12(d，2H)，6.75(d，2H)，5.38-5.24(m，1H)，3.53-3.43(m，1H)，2.98-2.79(m，1H)，2.46-2.32(m，1H)，2.20-2.04(m，1H)，1.97-1.65(m，7H)，1.47(s，6H)。
实施例266：4-羟基-2-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-丁酸(化合物1304)
Figure BPA00001160828401561
根据通用方法J，采用3-{4-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-二氢-呋喃-2-酮(化合物1296)。2种异构体的混合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.24(d，1H)，8.02-7.94(m，1H)，7.93-7.82(m，2H)，7.63-7.49(m，3H)，7.08-6.90(m，2H)，6.80-6.67(m，2H)，5.16-5.02(m，1H)，4.58-4.47(m，1H)，3.66-3.50(m，2H)，3.22-3.08(m，2H)，2.83-2.65(m，1H)，2.22-1.84(m，4H)，1.81-1.44(m，7H)。
实施例267：2-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-丙酸盐酸盐(化合物1305)
根据通用方法P，采用2-溴丙酸乙酯作为烷基溴。根据通用方法J，将中间体酯水解为中性酸。将中性酸溶于乙酸乙酯，采用HCl的二氧六环溶液(4M)和***处理。过滤沉淀物，获得目标化合物，为2个异构体的混合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.65(br s，1H)，9.27(br s，1H)，8.30(d，1H)，8.02(t，2H)，7.93(d，1H)，7.71-7.56(m，3H)，7.13(d，2H)，6.80(d，2H)，5.40-5.25(m，1H)，4.83-4.71(m，1H)，3.63-3.45(m，1H)，2.92(s，1H)，2.53-2.35(m，1H)，2.14-1.85(m，3H)，1.73(t，5H)，1.47(d，3H)。
实施例268：{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-苯基-乙酸盐酸盐(化合物1306)
Figure BPA00001160828401563
根据通用方法P，采用溴苯基乙酸乙酯作为烷基溴。采用通用方法J甲基中间体酯水解。将产物溶于乙酸乙酯，采用HCl的二氧六环溶液(4M)和***处理。过滤沉淀物，获得目标化合物，为2种异构体的混合物。1HNMR(300MHz，DMSO)δ9.65(br s，1H)，9.27(br s，1H)，8.30(d，1H)，8.07-7.97(m，2H)，7.93(d，1H)，7.70-7.56(m，3H)，7.13(d，2H)，6.80(d，2H)，5.39-5.26(m，1H)，4.75(q，1H)，3.62-3.47(m，1H)，2.92(s，1H)，2.51-2.36(m，1H)，2.13-1.85(m，3H)，1.80-1.63(m，5H)，1.47(d，3H)。
实施例269：2-甲基-1-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-丙-2-醇(化合物1307)
Figure BPA00001160828401571
于-78℃，向{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸乙酯(化合物1180)(150mg，360μmol)的无水THF(2mL)溶液中加入甲基溴化镁(3.0M的THF溶液，0.6mL)。于-78--40℃搅拌5小时后，反应混合物采用NaHCO3水溶液淬灭，采用乙酸乙酯萃取。真空浓缩有机相，经HPLC纯化，获得目标化合物。13C NMR(75MHz，DMSO)δ157.00，141.09，137.34，133.38，130.78，128.60，127.59，126.74，125.76，125.53，125.25，123.13，122.83，114.20，76.07，68.52，56.45，51.23，42.52，41.92，32.12，31.41，26.53，23.65。
实施例270：3-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基甲基}-戊-3-醇(化合物1308)
Figure BPA00001160828401572
于-78℃，向{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸乙酯(化合物1180)(150mg，360μmol)的无水THF(2mL)溶液中加入乙基溴化镁(1.0M的THF溶液，718μL。于此温度下搅拌2.5小时后，加入另一份乙基溴化镁(360μL)，将反应混合物再搅拌1小时，然后采用NaHCO3淬灭，采用乙酸乙酯萃取。有机相真空浓缩并经HPLC纯化，获得目标化合物。13C NMR(75MHz，DMSO)δ156.92，142.08，137.61，133.39，130.88，128.56，127.60，126.44，125.59，125.53，125.12，122.96，122.91，114.14，72.12，71.80，56.60，51.34，42.54，42.47，32.21，31.89，28.68，24.18，7.40。
实施例271：二甲基-氨基甲酸4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基酯(化合物1309)
Figure BPA00001160828401581
根据通用方法P，采用N，N-二甲基氨基甲酰氯。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.30(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.75(dd，2H)，7.57-7.43(m，3H)，7.21(d，2H)，6.97(d，2H)，4.67(q，1H)，3.02(s，3H)，2.89(s，4H)，2.18-2.06(m，1H)，1.93-1.58(m，4H)，1.47-1.30(m，4H)。一个信号(1H)可能被水信号在3.32ppm处掩盖。
实施例272：3-乙基-1-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-戊-3-醇(化合物1310)
Figure BPA00001160828401582
于-78℃，向3-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸甲酯(化合物1183)(150mg)的无水THF(2mL)溶液中缓慢加入乙基溴化镁(1.8mL的1.0M THF溶液)。将反应混合物搅拌5小时，同时缓慢温热至-40℃。将乙酸乙酯加至混合物中，产物通过HPLC纯化。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.30(d，1H)，7.97-7.89(m，1H)，7.81(d，1H)，7.75(d，1H)，7.59-7.46(m，3H)，7.03(s，4H)，4.75(q，1H)，3.27-3.10(m，2H)，2.50-2.38(m，2H)，2.09-1.79(m，3H)，1.70-1.46(m，4H)，1.45-1.30(m，8H)，0.79(t，6H)。
实施例273：2-甲基-4-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丁-2-醇(化合物1311)
Figure BPA00001160828401583
于-78℃，向3-{4-[(3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸甲酯(化合物1183)(150mg)的无水THF(2mL)溶液中加入甲基溴化镁(0.6mL的3M THF溶液)。将反应混合物搅拌5小时，同时缓慢温热至-40℃。加入乙酸乙酯(0.5mL)，混合物经HPLC纯化，获得目标化合物。13C NMR(75MHz，DMSO)δ142.76，141.00，140.11，133.40，130.77，128.63，127.90，126.81，126.63，125.81，125.54，125.29，123.19，122.84，68.54，56.20，50.83，45.71，42.42，40.71，33.17，32.65，29.68，29.17，23.61。
实施例274：3-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇(化合物1312)
Figure BPA00001160828401591
根据通用方法P，采用3-溴-丙烷-1，2-二醇作为烷基溴。化合物1312(2个异构体的混合物)：LC-MS(方法A)：RT＝2.44，[M+H]+＝406.5。
实施例275：(2-氟-苯基)-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸盐酸盐(化合物1313)
Figure BPA00001160828401592
根据通用方法P，采用溴-(2-氟-苯基)-乙酸甲酯作为烷基溴。根据通用方法J，将中间体酯水解为中性酸。将中性酸溶于乙酸乙酯，采用HCl的二氧六环溶液(4M)和***处理。过滤沉淀物，获得目标化合物，为2种异构体的混合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.29(d，1H)，8.12(d，1H)，8.04-7.94(m，2H)，7.67-7.50(m，4H)，7.48-7.36(m，1H)，7.30-7.19(m，2H)，7.14(d，2H)，6.88(d，2H)，5.89(s，1H)，5.35-5.22(m，1H)，4.53-4.42(m，1H)，2.94-2.79(m，1H)，2.41-2.09(m，2H)，1.91-1.67(m，7H)。
实施例276：2-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙醇甲酸盐(化合物1314)
于0℃，向{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸乙酯(化合物1180)(180mg)的无水***(3mL)溶液中加入LiAlH4(0.52mL的1MTHF溶液)。30min后，将反应物用水淬灭，通过制备性HPLC纯化，获得目标化合物，为油状物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.33-8.24(m，2H)，7.98-7.92(m，1H)，7.85(d，1H)，7.78(d，1H)，7.61-7.48(m，3H)，7.11(d，2H)，6.82(d，2H)，4.88(q，1H)，3.93(t，2H)，3.69(t，2H)，3.23-3.11(m，1H)，2.88-2.73(m，1H)，2.19(dt，1H)，1.92-1.59(m，4H)，1.55-1.40(m，4H)。
制备7：4-(3-氧代-环己基)-苯甲醛
Figure BPA00001160828401601
根据通用方法K，采用4-甲酰基苯基硼酸。13C NMR(75MHz，DMSO)δ209.52，192.53，151.70，134.67，129.75，127.46，47.42，43.72，40.32，31.66，24.80。
通用方法Q
向4-(3-氧代-环己基)-苯甲醛(0.082mmol)的DCE(1mL)溶液中加入胺(165μL的0.5mM DCE溶液)和NaBH(OAc)3(0.24mmol，3eq.)。将反应混合物于室温下震摇过夜，加入(+)-(R)-1-萘-1-基-乙基胺(0.090mmol)的0.5mL DCE溶液，于室温下继续震摇过夜。真空除去溶剂。残留物再溶于DMSO并经制备性HPLC纯化。
实施例277：(1-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苄基}-吡咯烷-2-基)-甲醇(化合物1315)
Figure BPA00001160828401602
根据通用方法Q，采用(S)-(+)-2-(羟基甲基)-吡咯烷。LC-MS(方法B)：RT＝3.67，[M+HCOO]-＝487.3。
实施例278：1-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苄基}-吡咯烷-3-醇(化合物1316)
Figure BPA00001160828401603
根据通用方法Q，采用(R)-3-羟基吡咯烷。LC-MS(方法B)：RT＝3.67，[M+H]+＝429.2。
实施例279：1-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苄基}-哌啶-3-甲酸乙酯(化合物1317)
Figure BPA00001160828401611
根据通用方法Q，采用哌啶-3-甲酸乙酯。LC-MS(方法B)：RT＝3.86，[M+H]+＝499.3。
实施例280：[3-(4-{[甲基-(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-环己基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1318)
Figure BPA00001160828401612
根据通用方法Q，采用N-甲基四氢糠胺。LC-MS(方法B)：RT＝3.76，[M+H]+＝457.3。
制备8：3-[4-((1S)-3-氧代-环戊基)-苯基]-丙酸乙酯
根据通用方法O，采用[4-(2-乙氧基羰基乙基)-苯基]-硼酸和[Rh(S-BINAP)(nbd)]BF4。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.26-7.20(m，2H)，7.19-7.13(m，2H)，4.04(q，2H)，3.43-3.24(m，1H)，2.82(t，2H)，2.63-2.45(m，3H)，2.35-2.21(m，4H)，1.96-1.77(m，1H)，1.15(t，3H)。
制备9：3-[4-((1S，3R)-3-乙酰氧基-环戊基)-苯基]-丙酸乙酯
Figure BPA00001160828401614
向3-[4-(3-氧代-环戊基)-苯基]-丙酸乙酯(制备8)(26.2g，100mmol)的乙醇(300mL)溶液中分次加入NaBH4(5.7g，151mmol)。将混合物于室温下搅拌1小时，然后真空除去溶剂。向残留物中加入水，将混合物采用二氯甲烷萃取多次。合并的有机萃取液经硫酸镁干燥并真空浓缩。向粗品环戊醇(25.7g，98.0mmol)的无水正-己烷(340mL)溶液中加入乙酸乙烯基酯(340mL，50eq.)、分子筛和PPL(源自猪胰腺的脂肪酶，EC 3.1.1.3，30.1U/mg，20g)。将混合物在氩气环境中搅拌2小时，通过硅藻土过滤并减压浓缩。色谱纯化(EtOAc-PE 0∶100-50∶50)，收集极性较小的组分，获得目标化合物，为油状物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.20-7.09(m，4H)，5.16-5.06(m，1H)，4.04(q，2H)，3.09-2.94(m，1H)，2.80(t，2H)，2.58(t，2H)，2.52-2.39(m，1H)，2.04-1.51(m，8H)，1.15(t，3H)。
制备10：3-[4-((1S，3R)-3-羟基-环戊基)-苯基]-丙酸乙酯。
Figure BPA00001160828401622
在氩气环境中，向3-[4-(3-乙酰氧基-环戊基)-苯基]-丙酸乙酯(制备9)(23.1g，75.9mmol)的无水乙醇(1.1l)溶液中加入K2CO3(31.5g，228mmol)。将混合物于50-60℃加热3小时，然后通过硅藻土过滤并减压浓缩。将残留物悬浮液水中，采用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物无需进一步纯化可以直接使用。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.17(d，2H)，7.11(d，2H)，4.61-4.56(m，1H)，4.24-4.14(m，1H)，4.04(q，2H)，2.99-2.85(m，1H)，2.80(t，2H)，2.57(t，2H)，2.32-2.19(m，1H)，1.96-1.58(m，4H)，1.52-1.38(m，1H)，1.20-1.10(m，3H)。
制备11：3-[4-((1S，3R)-3-甲磺酰基氧基-环戊基)-苯基]-丙酸乙酯。
Figure BPA00001160828401623
于0℃，在氩气环境中，向3-[4-(3-羟基-环戊基)-苯基]-丙酸乙酯(制备10)(3.16g，12.1mmol)的无水CH2Cl2(30mL)溶液中加入NEt3(3.66g，36.1mmol)和甲磺酰氯(1.38g，24.1mmol)。于0℃将获得的溶液搅拌1小时，将反应物用水淬灭，用CH2Cl2萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物无需进一步纯化可以立即使用。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.21-7.09(m，4H)，5.22-5.13(m，1H)，4.04(q，2H)，3.17(s，3H)，3.13-2.93(m，1H)，2.81(t，2H)，2.63-2.52(m，3H)，2.08-1.93(m，3H)，1.86-1.61(m，2H)，1.15(t，3H)。
通用方法R
向3-[4-(3-甲磺酰基氧基-环戊基)-苯基]-丙酸乙酯(制备11)(1.20mmol)的丙腈(3mL)悬浮液中加入K2CO3(3.6mmol)和胺(1.20mmol)，将反应混合物于80℃加热过夜。将混合物过滤，滤液减压浓缩。产物经制备性HPLC纯化，采用10→80％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。
实施例281：3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸乙酯(化合物1319)
Figure BPA00001160828401631
根据通用方法R，采用1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-乙基胺。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.22(dd，1H)，7.10(m，5H)，6.94(m，1H)，4.03(q，2H)，3.85(m，4H)，3.15(m，2H)，2.78(t，2H)，2.56(t，2H)，1.99(m，2H)，1.78(m，1H)，1.70-1.35(m，3H)，1.30(d，3H)，1.14(t，3H)。
实施例282：3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(3-氰基-苯基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸乙酯(化合物1320)
Figure BPA00001160828401632
根据通用方法R，采用1-(3-氰基-苯基)-乙基胺。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.82(s，1H)，7.69(m，2H)，7.52(t，1H)，7.07(m，4H)，4.03(q，2H)，3.82(q，1H)，3.15(m，1H)，2.98(m，1H)，2.78(t，2H)，2.55(t，2H)，2.01(m，1H)，1.91(m，1H)，1.70(ddd，1H)，1.57(m，1H)，1.45(m，2H)，1.25(d，3H)，1.14(t，3H)。
实施例283：3-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-苯并[b]噻吩-3-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸乙酯(化合物1321)
Figure BPA00001160828401633
根据通用方法R，采用1-苯并[b]噻吩-3-基-乙基胺。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.03(dd，1H)，7.97(dd，1H)，7.65(s，1H)，7.38(m，2H)，7.08(m，4H)，4.36(q，1H)，4.03(q，2H)，3.28(m，1H)，3.17(m，1H)，2.77(t，2H)，2.55(t，2H)，2.00(m，2H)，1.84(m，1H)，1.59(m，2H)，1.45(d，3H)，1.40(m，1H)，1.14(t，3H)。
实施例284：3-(4-{(1S，3S)-3-[1-((R)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸乙酯(化合物1322)
Figure BPA00001160828401641
根据通用方法R，采用1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙基胺。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.09(2，4H)，6.92(s，1H)，6.85(d，1H)，6.80(d，1H)，4.22(s，4H)，4.03(q，2H)，3.84(q，1H)，3.15(m，2H)，2.78(t，2H)，2.56(t，2H)，2.00(m，2H)，1.85(m，1H)，1.68(m，1H)，1.56(m，1H)，1.45(m，1H)，1.30(d，3H)，1.14(t，3H)。
实施例285：3-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-苯基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸乙酯(化合物1323)
Figure BPA00001160828401642
根据通用方法R，采用1-苯基-乙基胺。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.3(m，4H)，7.22(tt，1H)，7.07(dd，4H)，4.03(q，2H)，3.82(q，1H)，3.15(m，1H)，3.05(m，1H)，2.77(t，2H)，2.55(t，2H)，2.01(m，1H)，1.93(m，1H)，1.76(m，1H)，1.65-1.35(m，3H)，1.29(d，3H)，1.14(t，3H)。
实施例286：3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸乙酯(化合物1324)
Figure BPA00001160828401643
根据通用方法R，采用1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基胺。1HNMR(300MHz，DMSO)δ7.18(d，1H)，7.06(m，5H)，6.65(d，1H)，4.47(t，2H)，4.03(q，2H)，3.66(q，1H)，3.14(m，3H)，3.00(m，1H)，2.78(t，2H)，2.56(t，2H)，2.01(m，1H)，1.89(m，1H)，1.70(m，1H)，1.57(m，1H)，1.44(m，2H)，1.21(d，3H)，1.14(t，3H)。
实施例287：3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(1H-吲哚-7-基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸甲酸盐(化合物1325)
Figure BPA00001160828401651
根据通用方法J，采用3-(4-{3-[1-(1H-吲哚-7-基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸乙酯。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.20(s，1H)，8.32(s，1H)，7.46(d，1H)，7.35(m，1H)，7.20(d，1H)，7.08(d，2H)，7.04(d，2H)，7.01(t，1H)，6.45(dd，1H)，4.54(dd，1H)，3.23(m，1H)，3.18(m，1H)，2.74(t，2H)，2.46(t，2H)，2.02(m，1H)，1.94(m，2H)，1.68(m，2H)，1.49(d，3H)，1.42(d，1H)。
实施例288：3-(4-{[1S，3S)-3-[(R)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸甲酸盐(化合物1326)
Figure BPA00001160828401652
根据通用方法J，采用3-(4-{3-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸乙酯。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.25(s，1H)，7.11(d，2H)，7.08(d，2H)，7.00(dd，1H)，6.83(dd，1H)，6.76(dd，1H)，4.28(m，2H)，4.23(m，2H)，3.20(m，1H)，3.16(m，1H)，2.75(m，2H)，2.47(m，2H)，2.02(m，1H)，1.96(m，1H)，1.88(m，1H)，1.71(m，1H)，1.59(m，1H)，1.46(m，1H)，1.33(d，3H)。
实施例289：3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(1H-吲哚-4-基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸甲酸盐(化合物1327)。
Figure BPA00001160828401653
根据通用方法J，采用3-(4-(3-[1-(1H-吲哚-4-基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸乙酯。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.28(s，1H)，8.33(s，1H)，7.39(m，1H)，7.37(d，1H)，7.24(d，1H)，7.14(m，1H)，7.09(d，2H)，7.05(d，2H)，6.71(m，1H)，4.61(q，1H)，3.28(m，1H)，3.23(m，1H)，2.75(t，2H)，2.47(t，2H)，2.00(m，3H)，1.83(m，1H)，1.74(m，1H)，1.59(d，3H)，1.41(m，1H)。
实施例290：3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(3-氰基-苯基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸，甲酸盐(化合物1328)。
Figure BPA00001160828401661
根据通用方法J，采用3-(4-{3-[1-(3-氰基-苯基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸乙酯。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.18(s，1H)，7.86(s，1H)，7.74(s，1H)，7.71(d，1H)，7.55(t，1H)，7.09(d，2H)，7.06(d，2H)，3.92(q，1H)，3.15(m，1H)，3.04(m，1H)，2.74(t，2H)，2.48(t，2H)，2.02(m，1H)，1.94(m，1H)，1.75(m，1H)，1.62(m，1H)，1.52(m，1H)，1.43(m，1H)，1.30(d，3H)。
实施例291：3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸甲酸盐(化合物1329)。
根据通用方法J，采用3-(4-{3-[1-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸乙酯。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.26(2，1H)，7.07(m，4H)，6.60(d，1H)，6.55(s，1H)，6.40(d，1H)，3.77(s，1H)，3.21(m，4H)，3.15(m，1H)，3.11(m，1H)，2.74(t，2H)，2.47(t，2H)，2.01(m，1H)，1.94(m，5H)，1.79(m，1H)，1.64(m，1H)，1.53(m，1H)，1.43(m，1H)，1.29(d，3H)。
实施例292：3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸甲酸盐(化合物1330)。
Figure BPA00001160828401663
根据通用方法J，采用3-(4-{3-[1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸乙酯。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.23(s，1H)，7.24(s，1H)，7.08(m，5H)，6.69(m，1H)，4.49(m，2H)，3.79(m，1H)，3.16(m，3H)，3.09(m，1H)，2.75(t，2H)，2.47(t，2H)，2.00(m，1H)，1.95(m，1H)，1.77(m，1H)，1.63(m，1H)，1.52(m，1H)，1.44(m，1H)，1.27(d，3H)。
实施例293：3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸(化合物1331)。
Figure BPA00001160828401671
根据通用方法J，采用3-(4-{3-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸乙酯。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.10(m，5H)，6.99(d，1H)，6.87(d，1H)，4.24(m，4H)，4.09(m，1H)，3.26(m，2H)，2.76(t，2H)，2.48(t，2H)，2.04(m，3H)，1.78(m 2H)，1.47(m，4H)。
实施例294：3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(4-氟-3-甲氧基-1-基-苯基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸(化合物1332)。
Figure BPA00001160828401672
根据通用方法J，采用3-(4-{3-[1-(4-氟-3-甲氧基-1-基-苯基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸乙酯。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.33(d，1H)，7.17(dd，1H)，7.08(dd，4H)，6.99(m，1H)，3.99(m，1H)，3.84(s，3H)，3.19(m，2H)，2.75(t，2H)，2.18(t，2H)，2.01(m，2H)，1.89(m，1H)，1.68(m，1H)，1.62(m，1H)，1.44(m，1H)，1.38(d，3H)。
实施例295：3-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-苯并[b]噻吩-3-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸盐酸盐(化合物1333)。
Figure BPA00001160828401673
根据通用方法J，采用基3-{4-[3-(1-苯并[b]噻吩-3-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸乙酯。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.29(s，1H)，8.12(d，1H)，8.07(d，1H)，7.47(ddd，2H)，7.10(dd，4H)，4.94(q，1H)，3.52(m，1H)，3.31(m，1H)，2.19(t，2H)，2，47(t，2H)，2.24(m，1H)，2.05(m，2H)，1.96(m，1H)，1.87(m，1H)，1.73(d，3H)，1.47(m，1H)。
实施例296：3-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-苯基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸(化合物1334)。
Figure BPA00001160828401681
根据通用方法J，采用3-{4-[3-(1-苯基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸乙酯。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.94(d，2H)，7.37(t，2H)，7.29(t，1H)，7.09(dd，4H)，3.99(m，1H)，3.17(m，2H)，2.75(t，2H)，2，47(t，2H)，2.02(m，2H)，1.84(m，1H)，1.69(m，1H)，1.60(m，1H)，1.44(m，1H)，1.37(bs，3H)。
制备12：4-(3S-氧代-环戊基)-苯甲酸乙酯。
根据通用方法O，采用4-乙氧基羰基苯基硼酸和[Rh(S-BINAP)(nbd)]BF4。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05-7.98(m，2H)，7.36-7.29(m，2H)，4.38(q，2H)，3.55-3.40(m，1H)，2.75-2.63(m，1H)，2.55-2.41(m，2H)，2.41-2.25(m，2H)，2.08-1.92(m，1H)，1.39(t，3H)。
实施例297：4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯甲酸乙酯(化合物1335/1336)
Figure BPA00001160828401683
根据通用方法A，采用4-(3S-氧代-环戊基)-苯甲酸乙酯(制备12)和(+)-(R)-1-萘-1-基-乙基胺。2种获得的非对映异构体采用制备性手性HPLC在Chiralpak AD-H柱(250×20mm，5μm)上于25℃分离，于280nm处UV检测。采用正-庚烷∶乙醇∶NEt3∶CH3COOH(75∶25∶0.1∶0.1)等度分离；流速＝17.0mL/min。化合物1335：RT＝8.82.1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.29(d，1H)，7.95-7.89(m，1H)，7.86(d，2H)，7.82-7.70(m，2H)，7.55-7.44(m，3H)，7.39(d，2H)，4.65(q，1H)，4.29(q，2H)，3.11-2.88(m，2H)，2.41-2.27(m，1H)，2.26-2.14(m，1H)，1.98-1.42(m，5H)，1.37(d，3H)，1.31(t，3H)。化合物1336：RT＝12.04.1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.30(d，1H)，7.95-7.88(m，1H)，7.85-7.69(m，4H)，7.56-7.45(m，3H)，7.28(d，2H)，4.64(q，1H)，4.27(t，2H)，3.35-3.23(m，1H)，3.21-3.11(m，1H)，2.33-2.20(m，1H)，2.17-2.02(m，1H)，1.98-1.79(m，2H)，1.71-1.41(m，3H)，1.38(d，3H)，1.29(t，3H)。
实施例298：4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯甲酸(化合物1337)
Figure BPA00001160828401691
根据通用方法J，采用4-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯甲酸乙酯(化合物1335)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.30(d，1H)，8.24(s，1H)，7.94(d，1H)，7.82(t，3H)，7.76(d，1H)，7.52(dt，3H)，7.28(d，2H)，4.80(q，1H)，3.37-3.28(m，1H)，3.25-3.19(m，1H)，2.16-2.09(m，1H)，2.08-1.95(m，2H)，1.66-1.58(m，1H)，1.56-1.41(m，5H)。
实施例299：4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯甲酸(化合物1338)
Figure BPA00001160828401692
根据通用方法J，采用4-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯甲酸乙酯(化合物1336)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.31(d 1H)，8.23(s，1H)，7.94(d，1H)，7.85-7.79(m，3H)，7.77(d，1H)，7.58-7.50(m，3H)，7.26(d，2H)，4.81(q，1H)，3.35-3.23(m，2H)，2.13-2.05(m，1H)，1.97-1.89(m，2H)，1.76-1.63(m，2H)，1.52-1.42(m，4H)。
实施例300：3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯甲酰基氨基}-丙酸甲酯(化合物1339)
Figure BPA00001160828401693
向4-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯甲酸(化合物1338)(100mg)的DMF(1mL)溶液中加入CDI(53mg)和DIPEA(33mg)。将溶液于室温下搅拌4.5h后，加入β-丙氨酸甲酯盐酸盐(105mg)。将混合物搅拌过夜，过滤并经制备性HPLC-MS纯化(通过LC/MS方法A再分析)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.41(t，1H)，8.30(d，1H)，7.95-7.87(m，1H)，7.81-7.64(m，4H)，7.57-7.45(m，3H)，7.21(d，2H)，4.65(q，1H)，3.59(s，3H)，3.46(dd，2H)，3.32-3.11(m，2H)，2.57(t，2H)，2.28(br s，1H)，2.15-2.01(m，1H)，1.98-1.77(m，2H)，1.70-1.41(m，3H)，1.38(d，3H)。
实施例301：1-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯甲酰基}-哌啶-4-甲酸盐酸盐(化合物1340)
Figure BPA00001160828401701
将4-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯甲酸(化合物1338)(104mg，0.29mmol)、CDI(56mg，0.35mmol)和DIPEA(50μL，0.29mmol)的无水DMF(2mL)溶液于室温下搅拌过夜。加入哌啶-4-甲酸乙酯(168mg，0.87mmol)，将获得的悬浮液于室温下搅拌3天。将反应混合物、再悬浮于DMSO，经制备性HPLC纯化。
根据通用方法J，将中间体乙酯水解为目标化合物。13C NMR(151MHz，DMSO)δ175.38，168.84，145.41，133.95，133.83，133.33，130.15，128.90，128.86，126.96，126.83，126.78，126.10，125.54，124.70，122.35，55.41，50.32，46.38，42.61，39.99，36.66，32.97，29.96，28.14，20.50，
实施例302：3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯甲酰基氨基}-丙酸盐酸盐(化合物1341)
Figure BPA00001160828401702
根据通用方法J，采用3-{4-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯甲酰基氨基}-丙酸甲酯(化合物1339)。1H NMR(600MHz，DMSO)δ10.08(br s，2H)，8.48(t，1H)，8.33(d，1H)，8.05(d，1H)，8.01(d，1H)，7.96(d，1H)，7.74(d，2H)，7.60(dt，3H)，7.25(d，2H)，5.28-5.18(m，1H)，3.50-3.35(m，4H)，2.53-2.48(m，2H)，2.28-2.19(m，1H)，2.11-2.04(m，1H)，2.00-1.86(m，3H)，1.69(d，3H)，1.52-1.43(m，1H)。
制备13：4-((1S，4S)-4-乙酰氧基-环戊-2-烯基氧基)-苯甲酸甲酯
在氩气环境中，将4-羟基-苯甲酸甲酯(6mmol)、(1R，4S)-顺式-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇(4mmol)和三苯基膦(4.8mmol)加入烧瓶中。通过隔板(septum)加入无水THF(15ml)，将获得的溶液冷却至0℃。20分钟内滴加纯DIAD。将反应混合物放置过夜。真空除去THF，残留物溶于MTBE(10ml)，采用PE稀释至双倍体积。在冷却下静置2小时，在滤器中除去三苯膦氧化物的沉淀物。将滤液真空浓缩，通过色谱纯化，采用0-20％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱。
制备14：4-((1S，4S)-4-羟基-环戊-2-烯基氧基)-苯甲酸甲酯
Figure BPA00001160828401712
在氩气环境中，将4-(4-乙酰氧基-环戊-2-烯基氧基)-苯甲酸甲酯(制备13)(3mmol)和碳酸钾(3mmol)加入烧瓶中。加入无水甲醇(15ml)，将获得的悬浮液于回流下加热1小时，薄层色谱显示底物转化完全。将反应混合物真空浓缩，通过色谱纯化，采用0-90％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱。13CNMR(75MHz，CDCl3)δ166.86，161.87，139.76，133.01，131.68，122.64，114.79，81.73，76.01，51.88，41.04。
制备15：4-((1S，4R)-4-氯代-环戊-2-烯基氧基)-苯甲酸甲酯
Figure BPA00001160828401713
将4-(4-羟基-环戊-2-烯基氧基)-苯甲酸甲酯(制备14)(2mmol)、甲苯磺酰氯(2.5mmol)和DMAP(200μmol)加至小瓶中。通过隔板加入DCM(1ml)，随后加入三乙胺(250μmol)。将反应混合物于室温下放置过夜。将反应混合物真空浓缩，通过色谱纯化，采用0-60％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱。13CNMR(75MHz，CDCl3)δ166.75，161.50，137.52，132.48，131.70，122.95，114.87，80.52，59.82，51.89，41.61。
制备16：4-[(1S，4S)-4-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊-2-烯基氧基]-苯甲酸甲酯
Figure BPA00001160828401721
将4-(4-氯代-环戊-2-烯基氧基)-苯甲酸甲酯(制备15)(630μmol)、(+)-(R)-1-萘-1-基-乙基胺(630μmol)和碳酸钾(630μmol)加至小瓶中。加入无水DMF(1ml)，将获得的悬浮液于50℃加热72小时。反应混合物用水(25mL)稀释，用乙酸乙酯萃取二次。将萃取液干燥，真空浓缩，通过色谱纯化，采用0-40％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.82，161.93，140.94，134.00，131.64，131.57，131.24，130.32，129.03，127.38，125.86，125.67，125.37，123.23，122.79，122.35，114.76，81.98，61.10，52.01，51.79，39.23，24.10。
实施例303：4-[(1R，3R)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊氧基]-苯甲酸甲酯(化合物1342)
将4-[4-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊-2-烯基氧基]-苯甲酸甲酯(制备16)在异-丙醇中稀释至0.05M。将该溶液于1atm氢气压下通过H-Cube氢化反应器，流速为1ml/min，在10％钯炭上。将产物浓缩，通过色谱纯化，采用0-40％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.91，161.78，141.58，133.99，131.57，131.50，131.23，129.00，127.22，125.81，125.63，125.35，122.85，122.79，122.15，114.92，78.33，56.02，52.09，51.78，40.71，31.86，31.06，24.03。
实施例304：4-[(1R，3R)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊氧基]-苯甲酸甲酸盐(化合物1343)
Figure BPA00001160828401731
根据通用方法J，采用4-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊氧基]-苯甲酸甲酯(化合物1342)。13C NMR(75MHz，DMSO)δ167.01，163.75，160.88，140.56，133.38，131.14，130.68，128.63，126.96，125.87，125.52，125.34，123.19，122.97，122.81，114.79，77.87，55.23，51.22，38.71，30.41，30.36，23.33。
制备17：3-((1S，4S)-4-乙酰氧基-环戊-2-烯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯。
Figure BPA00001160828401732
在氩气环境中，将5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(6mmol)、(1R，4S)-顺式-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇(4mmol)和三苯基膦(4.8mmol)加至烧瓶中。通过隔板加入无水THF(15ml)，将获得的溶液冷却至0℃。20分钟内滴加纯DIAD。将反应混合物放置过夜。真空除去THF，残留物溶于MTBE(10ml)，采用PE稀释至双倍体积。在冷却下放置2小时，在滤器上除去三苯膦氧化物的沉淀。滤液真空浓缩，通过色谱纯化，采用0-20％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(s，1H)，6.28(m，1H)，6.17(m，2H)，5.83(m，1H)，4.34(q，2H)，2.58(ddd，1H)，2.49(s，3H)，2.16(ddd，1H)，2.05(s，3H)，1.39(t，3H)。
制备18：3-((1S，4S)-4-羟基-环戊-2-烯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯
Figure BPA00001160828401733
在氩气环境中，将3-(4-乙酰氧基-环戊-2-烯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(制备17)(3mmol)和碳酸钾(3mmol)加至烧瓶中。加入无水甲醇(15mL)，将获得的悬浮液于回流下加热1小时，薄层色谱显示底物转化完全。将反应混合物真空浓缩，通过色谱纯化，采用0-90％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(s，1H)，6.28(m，1H)，6.12(m，1H)，6.04(m，1H)，5.08(m，1H)，4.34(q，2H)，3.62(bs，1H)，2.47(s，3H)，2.42(m，1H)m，2.14(m，1H)，1.39(t，3H)。
制备19：3-((1S，4R)-4-氯代-环戊-2-烯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯。
Figure BPA00001160828401741
将3-(4-乙酰氧基-环戊-2-烯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(制备18)(2mmol)、甲苯磺酰氯(2.5mmol)和DMAP(200μmol)加至小瓶中。通过隔板加入DCM(1ml)，随后加入三乙胺(250μmol)。将反应混合物于室温下放置过夜。将反应混合物真空浓缩，通过色谱纯化，采用0-60％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H)，6.29(m，1H)，6.09(m，1H)，6.01(m，1H)，4.95(m，1H)，4.34(q，2H)，3.20(m，1H)，2.48(s，3H)，2.15(m，1H)，1.38(t，3H)。
制备20：5-甲基-3-[(1S，4S)-4-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊-2-烯基]-3H-咪唑-4-甲酸乙酯。
Figure BPA00001160828401742
将3-(4-氯代-环戊-2-烯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(制备19)(630μmol)、(+)-(R)-1-萘-1-基-乙基胺(630μmol)和碳酸钾(630μmol)加至小瓶中。加入无水DMF(1ml)，将获得的悬浮液于50℃加热72小时。反应混合物用水稀释(25mL)，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥，真空浓缩，通过色谱纯化，采用0-40％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(d，1H)7.85(d，1H)，7.71(m，2H)，7.47(m，3H)，7.30(s，1H)，6.16(m，1H)，6.04(m，1H)，5.88(m，1H)，4.74(q，1H)，4.33(q，2H)，3.94(m，1H)，2.45(s，3H)，2.35(m，1H)，2.05(m，1H)，1.48(d，3H)，1.38(t，3H)。
实施例305：5-甲基-3-[(1R，3R)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-3H-咪唑-4-甲酸(化合物1344)
步骤1：
将5-甲基-3-[4-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊-2-烯基]-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(制备20)在异丙醇中稀释至0.05M。将该溶液于1atm氢气压下通过H-Cube氢化反应器，流速为1ml/min，在10％钯炭上。将产物浓缩，通过色谱纯化，采用0-40％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱，获得5-甲基-3-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-3H-咪唑-4-甲酸乙酯。
步骤2：
根据通用方法J，采用5-甲基-3-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-3H-咪唑-4-甲酸乙酯。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.27(m，1H)，7，95(m，1H)，7.86(m，1H)，7.78(m，1H)，7.71(m，1H)，7.54(m，3H)，5.43(m，1H)，4.87(m，1H)，3.37(m，1H)，2.31(s，3H)，2.20(m，2H)，2.05-1.55(m，4H)，1.49(d，3H)。
实施例306：(3S，4S-二苯基-环戊基)-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1345)
Figure BPA00001160828401752
根据通用方法A，采用3S，4S-二苯基-环戊酮和(+)-(R)-1-萘-1-基-乙基胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(d，1H)，7.91-7.84(m，1H)，7.76(d，1H)，7.72-7.64(m，1H)，7.55-7.42(m，3H)，7.23-6.97(m，10H)，4.84-4.73(m，1H)，3.48-3.28(m，2H)，3.05-2.92(m，1H)，2.52-2.38(m，1H)，2.17-2.00(m，2H)，1.89-1.70(m，1H)，1.54(d，3H)。
实施例307：5-(4-乙氧基-苯基)-2-丙基-环己基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1346)
Figure BPA00001160828401761
将3-(4-乙氧基-苯基)-6-丙基-环己-2-烯酮(100mg)的异丙醇(8mL)溶液在H-CUBE(催化剂：Pd/C，流速：1ml/min，H2气压：1bar，回路体积(loop size)：5mL)。将共轭的双键氢化2次(～80％转化)。蒸发异丙醇，获得无色油状物，将其溶于乙腈(3ml)。加入(R)-1-萘-1-基-乙基胺和NaBH(OAc)3，将反应物于室温下搅拌过夜。反应混合物采用EtOAc/NaHCO3aq.萃取。过滤后将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。将油状物溶于甲醇，通过制备性HPLC-MS纯化。LC/MS(方法B)：RT＝3.72，[M+H]+＝416.6。
实施例308：[2-(4-氟-苯基)-5-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-乙酸盐酸盐(化合物1347)
Figure BPA00001160828401762
将[2-(4-氟-苯基)-5-氧代-环戊-1-烯基]-乙酸和10％Pd/C的甲醇混合物置于氢气环境下3天。反应混合物通过硅藻土过滤并蒸发，获得油状物。将油状物溶于乙腈。加入(R)-1-萘-1-基-乙基胺和NaBH(OAc)3，将反应物于室温下搅拌过夜。反应混合物采用EtOAc/NaHCO3 aq.萃取。分离有机相，过滤后干燥(MgSO4)并蒸发。将油状物溶于甲醇，经制备性HPLC-MS纯化，获得目标产物。将目标产物溶于乙腈。加入HCl的二氧六环溶液(1eq)，沉淀并通过过滤收集产物的HCl盐(目标化合物)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.37(br s，1H)，9.71(br s，2H)，8.28(d，1H)，8.09-7.96(m，3H)，7.69-7.56(m，3H)，7.38-7.28(m，2H)，7.12(t，2H)，5.43-5.29(m，1H)，3.87-3.73(m，1H)，2.86-2.71(m，1H)，2.58-2.45(m，1H)，2.44-2.36(m，2H)，2.14-1.83(m，4H)，1.75(d，3H)。
实施例309：3-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙-1-醇(化合物1348)
Figure BPA00001160828401771
于0℃，向3-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸甲酯(化合物1183)(215mg，0.54mmol)的无水***(3mL)溶液中加入LiAlH4(0.62mL的1M THF溶液)。30min后，反应物用水淬灭，通过制备性HPLC纯化，获得目标化合物，为油状物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.30(d，1H)，7.95-7.87(m，1H)，7.80-7.68(m，2H)，7.57-7.44(m，3H)，7.03(s，4H)，4.64(q，1H)，4.42(t，1H)，3.46-3.29(m，2H)，3.24-3.08(m，2H)，2.59-2.47(m，2H)，2.35-1.30(m，11H)。
实施例310：功能性全细胞分析
在分析的当天，收集细胞，将其以13＊106细胞/ml悬浮于刺激缓冲液(含有：Hepes 10mM，MgCl2 0.5mM，KCl 4.2mM，NaCl 146mM，葡萄糖5.5mM，LiCl 50mM，pH 7.4)。将5μl细胞溶液移液至孔中(白色384-孔板，Perkin Elmer Optiplate)，随后加入在含Ca2+缓冲液的5μl化合物(至终浓度为2mM)。于37℃采用化合物刺激1小时后，加入10ul IP-One分析试剂，于室温下再温育1小时。最后，根据IP-One分析试剂盒生产商提供的说明书，采用Perkin Elmer EnVision读板。通过以665nm处发射信号除以615nm处的信号计算FRET比例
根据使用Hill斜率、a-d的通用S形曲线方法(方程1)，计算产生50％的最大可能激动响应的化合物的摩尔浓度(IC50值)。该模型描述了具有可调整基线a的S曲线。该方程可以用于拟合其中响应值相对于独立变量X有所增加或降低的曲线。
方程1.y＝(a-d)/(1+(x/c)^b)+d
参数：
x＝实验化合物的浓度
y＝响应值(％)
a＝当化合物浓度接近0时的最小响应
d＝当实验化合物浓度增加时的最大响应
c＝曲线的IC50
b＝Hill系数或曲线斜率
本发明化合物的实验数据显示：本发明化合物为CaSR的强效调节剂，因此它们可以有效地治疗与肾或骨有关的疾病。参见下面表1
化合物                 IC50(nM)
西那卡塞               630
化合物1056             250
化合物1115             50
化合物1136             40
化合物1142             50
化合物1146             50
化合物1186             40
化合物1188             20
化合物1190             8
化合物1338             16
表1：在CaSR功能性全细胞分析中化合物的体外实验
实施例311：P450 2D6抑制的筛选
通过重组人类P450 2D6，该分析能够快速筛选人类P450 2D6催化活性的有效抑制剂。采用8个浓度，一式两份测定IC50。
根据BD Biosciences所述方法，在96孔微量板中进行温育。向每一列的第一个孔中，加入NADPH再生***和实验化合物。在第二个孔中和所有剩余孔中，加入NADPH再生***和乙腈(终浓度为2％)。NADPH再生***的最终分析浓度为8.2μM NADP+，0.41mM葡萄糖-6-磷酸盐，0.41mM氯化镁六水合物和0.4U/ml葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶和0.01mg/mL对照昆虫细胞膜蛋白。在全部八孔中将实验化合物溶液以1∶3系列稀释。在八列中实验化合物的终浓度在100μM-45.7nM的范围内。孔9和10不含实验化合物(只有NADPH再生***和酶/底物混合物)，孔11和12用作背景荧光的对照(反应中止后加入酶和底物)。然后将板于37℃预温育10分钟，通过加入预热的酶/底物混合物启动反应。酶/底物混合物的分析浓度为100mM磷酸钾(pH7.4)、1.5pmol重组人类P450 CYP2D6和1.5μM荧光底物3-[2-(N，N-二乙基-N-甲基氨基)乙基]-7-甲氧基-4-甲基香豆素(AMMC)。该分析一式二份进行，每个孔中终体积为200μL。加入4∶1的乙腈：0.5M Tris类溶液后30分钟中止反应。奎尼丁用作阳性对照，最高浓度为0.5μM。每孔中的荧光采用荧光读板仪(发射：390nm，激发：460nm)测定。计算IC50值。
本发明化合物的实验数据显示：本发明化合物对人类P450 2D6具有较低的抑制作用或者没有抑制作用(pIC50-值低于6)。参见下面表2。
Figure BPA00001160828401791
表2：在CYP 2D6和CYP 3A4抑制分析中化合物的体外实验。
实施例312：本发明化合物对脱靶(off-target)G-蛋白偶联受体的作用
将本发明化合物和西那卡塞送至CEREP进行细胞膜受体上的功能性实验。所有实验均在人受体上进行，所述受体在哺乳动物细胞中表达。在6点曲线(浓度范围为0.01-100mM)上计算EC50(激动)和IC50(拮抗)。
功能性细胞基筛选实验的结果显示：本发明化合物对***(MOP)受体、5-羟色胺5-HT1A受体和正肾上腺素摄取转移子的效能显著小于西那卡塞。
实施例313：本发明化合物在体外对与心脏相关的离子通道的作用体外在三种心脏离子通道上对本发明化合物进行实验，所述通道主要负责心脏动作电位的三种主要成分。这些通道为：
1.克隆的hERG钾通道(通过KCNH2基因编码，在人类胚胎肾中表达，HEK293，细胞)，负责IKr。
2.克隆的hNav1.5钠通道(通过人类SCN5A基因编码，在HEK293细胞中表达)，负责INa，快速钠电流。
3.克隆的L-型钙通道(hCav1.2，通过人类CACNA1C基因在CHO细胞中编码)，负责ICa，L，高阈值钙电流。
在Cleveland，Ohio，USA的ChanTest Corporation，Ion ChannelCompany评价本发明化合物的作用。采用PatchXpress 7000A(MolecularDevices)，在上面所列出的通道上于室温下对化合物进行实验，以0.01、0.1、1、10和100μM的浓度评价，每一个浓度在2-6个细胞(n≥2)中实验5分钟。采用5Hz重复刺激5分钟测定化合物对hNav1.5的作用。
在hERG和hCav1.2通道分析中，实验化合物的IC50值为＞100μM。在浓度至多100μM时，对hNav1.5通道没有观察到使用依赖性抑制作用。阳性对照(对于hERG为E-4031，对于hNav1.5为利多卡因和对于hCav1.2为硝苯地平)的结果证实了实验***的敏感性。总之，在负责心脏动作电位的三种主要成分的三种心脏离子通道上没有测定到显著的活性。
实施例314：正常大鼠中的体内实验
将各化合物给予正常雄性Sprague Dawley大鼠，从而测定对总钙血清和副甲状腺激素(PTH)水平的药理学作用。通过口服给予单剂量的代表性化合物进行实验，与载体治疗动物或采用竞争化合物西那卡塞治疗动物相比较。
作为标准，将一组6个动物通过口服1mg/kg化合物(1％的甲基纤维素悬浮液)治疗，2小时后，在麻醉状态下通过后眼窝取血，测定血清钙和PTH水平。与载体治疗动物相比，PTH和钙抑制百分率分别列于表3。
在某些情况下，大鼠口服给予各剂量的指定化合物(1％的甲基纤维素)(每剂量6只大鼠)，2小时后，通过后眼窝取血。指定化合物对血清PTH和血清钙的抑制的剂量-响应曲线参见图1-图4。采用GraphPad
Figure BPA00001160828401801
5软件，计算西那卡塞、化合物1056、化合物1186和化合物1190对PTH抑制的ED50值，分别为0.9mg/kg、0.1mg/kg、0.04mg/kg和0.002mg/kg。
对于某些化合物而言，口服给药后于多个时间点对大鼠取血(6只大鼠/时间点)，观察血清PTH水平的抑制随时间的变化。结果参见图5-8。
化合物        p.o.剂量   PTH抑制     Ca2+抑制
西那卡塞      1mg/kg     48％        5％
化合物1056    1mg/kg     85％        1％
化合物1115    1mg/kg     50％        3％
化合物1136    1mg/kg     61％        7％
化合物1146    1mg/kg     84％        0％
化合物1186    1mg/kg     98％        6％
化合物1188    1mg/kg     97％        12％
化合物1190    1mg/kg     93％        18.5％
化合物1338    1mg/kg     85％        29％
表3.与载体处理的动物相比，本发明化合物的PTH和钙抑制百分率。
实施例315：采用大鼠5/6肾切除术模型的体内实验
在大鼠5/6肾切除术模型中测定不同化合物对血清PTH的降低作用，所述模型为共知的继发性甲状旁腺功能亢进动物模型。
大鼠(Sprague Dawley，至少8周龄)左肾的2/3通过外科手术切除，随后在1周后切除右肾。在该手术后，立即将该啮齿动物的饮食由标准饮食(Altromin，0.9％Ca2+，0.7％Pi)转换为高磷饮食(Altromin，0.9％Ca2+，1.2％Pi)，观察动物3周，在该阶段它们发展为严重的继发性甲状旁腺功能亢进。
疾病出现后，通过眼后窝取血，采用代谢笼收集尿液。测定血清PTH、钙、磷、白蛋白、肌酐和BUN以及尿肌酐和尿白蛋白。然后根据获得的结果将大鼠分为不同的治疗组(9-12个大鼠/组)。采用没有接受外科手术的一组正常大鼠作为对照(“对照组”)，采用载体(1％甲基纤维素)治疗的一组肾切除大鼠作为另一个对照(“5/6NEPX”)。所有其他各组采用各个剂量的实验化合物每天口服给药一次进行治疗，共给药二周，每周监测上述参数。
如图9所示，证实了实验化合物对PTH的降低作用。计算的西那卡塞、化合物1056、化合物1186和化合物1190的ED50值分别为约20mg/kg、2mg/kg、0.3mg/kg和0.01mg/kg。

Claims (27)

1.通式I化合物
Figure FPA00001160828300011
其中：
Figure FPA00001160828300012
代表具有4-7个碳原子的环烷基，任选被一或多个相同或不同的选自R2、R3、R4或R5的取代基取代；
A代表C1-10杂芳基、C6-14芳基或C6-10杂环烷基芳基，它们每一个任选被一或多个相同或不同的由下列基团代表的取代基取代：卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氰基、羧基、-NH2、-C(O)NH2、硝基、氧代、-S(O)2NH2、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基氧基、C1 -4烷氧基磺酰基氧基、C1-4烷氧基氨基甲酰基、C1-4氨基羰基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-6氨基、亚氨基甲基、C1-4氨基磺酰基、C1-4氨基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基氨基、羟基亚氨基甲基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-6杂环烷基、C1-6杂环烯基、C1-10杂芳基或C6-14芳基，
其中所述C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基氧基、C1-4烷氧基磺酰基氧基、C1-4烷氧基氨基甲酰基、C1-4氨基羰基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-6氨基、亚氨基甲基、C1-4氨基磺酰基、C1-4氨基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基氨基、羟基亚氨基甲基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-6杂环烷基、C1-6杂环烯基、C1-10杂芳基或C6-14芳基任选被一或多个相同或不同的选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、巯基、三氟甲基、氰基、羧基、-C(O)NH2、硝基、氧代、-S(O)2NH2、C1-4烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3羟基烷基；
R1为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C3-6环烷基或C1-6杂环烷基，它们每一个任选被一或多个相同或不同的选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氰基、羧基、NH2、-C(O)NH2、硝基、氧代、C1-3烷基、C2-4链烯基、C1-3羟基烷基、C1-3卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基或C1-4氨基；
R2和R3彼此独立代表氢、氰基、卤素、羧基、-C(O)NH2、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、氨基C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6氨基羰基、C6-10芳基氧基羰基、C1-6氨基、C6-10芳基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷基羰基氨基、C2-4链烯基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基或C1-6杂环烷基羰基氨基，
其中所述-C(O)NH2、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、氨基C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6氨基羰基、C6-10芳基氧基羰基、C1-6氨基、C6-10芳基氨基、C1 -4烷氧基羰基氨基、C1-4烷基羰基氨基、C2-4链烯基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基或C1-6杂环烷基羰基氨基任选被一或多个相同或不同的由下列基团代表的取代基取代：卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氰基、羧基、-NH2、-C(O)NH2、硝基、C1-3烷基、C2-4链烯基、C1-3羟基烷基、C1-3卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基或C1-4氨基；
R4代表氢、卤素、羟基、羧基、-NH2、-C(O)NH2、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、氨基C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6氨基羰基、C6-10芳基氧基羰基、C1-10杂芳基氧基羰基、C1-6氨基、C6-10芳基氨基、C1-10杂芳基氨基、C6-10芳基C1-6氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷基羰基氨基、C2-4链烯基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基或C1-6杂环烷基羰基氨基，
其中所述-C(O)NH2、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、氨基C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6氨基羰基、C6-10芳基氧基羰基、C1-10杂芳基氧基羰基、C1-6氨基、C6-10芳基氨基、C1-10杂芳基氨基、C6-10芳基C1-6氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷基羰基氨基、C2-4链烯基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基或C1-6杂环烷基羰基氨基任选被一或多个相同或不同的由下列基团代表的取代基取代：卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氰基、羧基、-NH2、羟基亚氨基甲基、-C(O)NH2、硝基、C1-3烷基、C2-4链烯基、C1-3羟基烷基、C1-3卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基或C1-4氨基；
每一个R5独立代表一或多个相同或不同的由下列基团代表的取代基：氢、卤素、羟基、羧基、-NH2、-C(O)NH2、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-6氨基羰基、C6-10芳基氧基羰基、C1-10杂芳基氧基羰基、C1-6氨基、C6-10芳基、C6-10芳基氨基、C1-10杂芳基氨基、C6-10芳基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C6-10芳基磺酰基氨基、C1-4烷基羰基氨基、C2-4链烯基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基或C1-6杂环烷基羰基氨基，
其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、1-6X羟基烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1 -6氨基羰基、C6-10芳基氧基羰基、C1-10杂芳基氧基羰基、C1-6氨基、C6-10芳基、C6-10芳基氨基、C1-10杂芳基氨基、C6-10芳基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C6-10芳基磺酰基氨基、C1-4烷基羰基氨基、C2-4链烯基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基或C1-6杂环烷基羰基氨基任选被一或多个相同或不同的选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、巯基、氰基、三氟甲基、羧基、-NH2、-C(O)NH2、硝基、氧代、C1-3烷基、C2-4链烯基、C1-3羟基烷基、C1-3卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、亚氨基甲基或羟基亚氨基甲基；
G代表氢、-C(O)H、-C(O)NH2、-O-C(O)NH2、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基、C3-8环烷基、C1-6杂环烷基、C1-6杂环烯基、C3-8环烯基、C6-14芳基、C1-10杂芳基、C6-10芳基氨基、羟基氨基羰基、C6-10芳基氨基羰基、C1-4氨基羰基、C1-6杂环烷基羰基、C1-10杂芳基氨基羰基、C6-10芳基磺酰基氨基羰基、C6-14芳基氧基、C1-10杂芳基氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基氧基、C1-6氨基羰基氧基、C1-10杂芳基氨基、C1-3烷基羰基氨基、C6-10芳基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-6杂环烷基羰基氨基或脲基，
其中所述-C(O)H、-C(O)NH2、-O-C(O)NH2、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基、C3-8环烷基、C1-6杂环烷基、C1-6杂环烯基、C3-8环烯基、C6-14芳基、C1-10杂芳基、C6-10芳基氨基、羟基氨基羰基、C6-10芳基氨基羰基、C1-4氨基羰基、C1-6杂环烷基羰基、C1-10杂芳基氨基羰基、C6-10芳基磺酰基氨基羰基、C6-14芳基氧基、C1-10杂芳基氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基氧基、C1-6氨基羰基氧基、C1-10杂芳基氨基、C1-3烷基羰基氨基、C6-10芳基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-6杂环烷基羰基氨基或脲基任选被一或多个相同或不同的由下列基团代表的取代基进一步取代：卤素、氰基、羧基、-NH2、C1-6氨基、亚氨基甲基、羟基亚氨基甲基、脒基、羟基、巯基、-C(O)H、-C(O)NH2、硝基、氧代、三氟甲基、C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、氨基C1-3烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、C1-4氨基羰基、羟基氨基羰基、C3-6环烷基氨基羰基、C1-6杂环烷基氨基羰基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-6环烷基氨基、C1-6杂环烷基、C1-6杂环烯基、C1-6杂环烷基羰基、C6-14芳基、羧基C6-10芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂芳基氨基羰基、-S(O)2NH2、C1-6脲基、C1-6硫脲基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基氧基、C1-4烷氧基磺酰基氧基、C1-6杂环烷基氧基、C1-4烷硫基、C1-4氨基磺酰基、C1-4氨基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基氨基、C6-10芳基氨基、C6-10芳基氨基羰基、C6-10芳基氧基羰基、C1-4烷氧基氨基甲酰基、C6-10芳基羰基氨基、C6-10芳基磺酰基氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4链烯基羰基氨基、C3-6环烯基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-6杂环烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-6杂环烷基磺酰基或C1-3烷基磺酰基氨基羰基，
其中所述羧基、C1-6氨基、亚氨基甲基、羟基亚氨基甲基、C(O)NH2、C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、氨基C1-3烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、C1-4氨基羰基、羟基氨基羰基、C3-6环烷基氨基羰基、C1-6杂环烷基氨基羰基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-6环烷基氨基、C1-6杂环烷基、C1-6杂环烯基、C1-6杂环烷基羰基、C6-14芳基、羧基C6-10芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂芳基氨基羰基、-S(O)2NH2、C1-6脲基、C1-6硫脲基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基氧基、C1-4烷氧基磺酰基氧基、C1-6杂环烷基氧基、C1-4烷硫基、C1-4氨基磺酰基、C1-4氨基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基氨基、C6-10芳基氨基、C6-10芳基氨基羰基、C6-10芳基氧基羰基、C1-4烷氧基氨基甲酰基、C6-10芳基羰基氨基、C6-10芳基磺酰基氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4链烯基羰基氨基、C3-6环烯基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-6杂环烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-6杂环烷基磺酰基或C1-3烷基磺酰基氨基羰基任选被一或多个相同或不同的选自下列基团的取代基取代：羟基、-NH2、C1-6氨基、亚氨基甲基、羟基亚氨基甲基、羧基、三氟甲基、卤素、氧代、巯基、氰基、-C(O)NH2、硝基、C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1- 6杂环烷基、C6-12芳基、C1-10杂芳基、C1-3烷氧基C6-10芳基、C1-10杂环烷基芳基、C1-6杂环烯基、-S(O)2NH2、-S(O)2OH、-S(O)2CH3、C1-6脲基、C1-6硫脲基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基氧基、C1-4烷氧基磺酰基氧基、C1-4烷氧基氨基甲酰基、C1-4氨基羰基、C1-6杂环烷基羰基、C1 -4烷硫基、C1-4氨基磺酰基、C1-4氨基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基氨基、C6-14芳基磺酰基、C6-10芳基磺酰基氨基、羟基亚氨基甲基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷基磺酰基，
其中所述-C(O)NH2、C1-6氨基、C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-6杂环烷基、C6-12芳基、C1-10杂芳基、C1-3烷氧基C6-10芳基、C1-10杂环烷基芳基、C1-6杂环烯基、-S(O)2NH2、-S(O)2OH、C1-6脲基、C1-6硫脲基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基氧基、C1-4烷氧基磺酰基氧基、C1-4烷氧基氨基甲酰基、C1-4氨基羰基、C1-6杂环烷基羰基、C1-4烷硫基、C1-4氨基磺酰基、C1-4氨基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基氨基、C6-14芳基磺酰基、C6-10芳基磺酰基氨基、羟基亚氨基甲基、C1 -4烷基羰基氨基或C1-4烷基磺酰基任选被一或多个相同或不同的选自下列基团的取代基取代：羟基、氧代、氰基、卤素、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷氧基、C1-6氨基、巯基、羧基、-C(O)NH2、硝基、C1- 6烷基、C1-3羟基烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-3烷基羰基氨基、C1-6杂环烷基、C6-12芳基、C1-6杂芳基、-S(O)2NH2或-S(O)2OH；
或G与R4一起形成氧代基团；
前提是化合物不为：
N-环戊基-α-甲基-苯甲胺，
N-环己基-α-甲基-苯甲胺，
3-[3-[(1-苯基乙基)氨基]环己基]-苯酚，
乙酸2-[3-[3-[(1-苯基乙基)氨基]环己基]苯氧基]-乙酯，
N-[3-(3-甲氧基苯基)环己基]-α-甲基-2-萘甲胺，
N-[3-(3-甲氧基苯基)环己基]-α-甲基-苯甲胺，
N-环己基-α-甲基-1-萘甲胺，
3-甲氧基-α-甲基-N-(2-苯基环己基)-苯甲胺，
3-甲氧基-α-甲基-N-(3-苯基环己基)-苯甲胺，
3-甲氧基-α-甲基-N-(4-苯基环己基)-苯甲胺，
4-氯代-N-环己基-α-甲基-苯甲胺，
N-(1-苯基乙基)-环庚胺，
或其可药用的盐、溶剂化物或其体内可水解的酯。
2.权利要求1的化合物，其中化合物I代表：
Figure FPA00001160828300061
3.权利要求1或2的化合物，其中
Figure FPA00001160828300071
代表：
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2和R3代表氢。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中G代表-C(O)-R6，
其中R6代表-NH2、C1-6氨基、羟基、巯基、-C(O)NH2、三氟甲基、羧基、C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基羰基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-6杂环烯基、C3-6环烷基氨基、C1-6杂环烷基、C1-6杂环烷基羰基、C6-14芳基、C1-6杂芳基、C6-10芳基氨基、羧基C6-10芳基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基氧基、C1-4烷氧基磺酰基氧基、C1-4烷硫基、C1-4氨基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4链烯基羰基氨基、C3-6环烯基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C6-10芳基羰基氨基或C6-10芳基磺酰基氨基，
其中所述C1-6氨基、C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基羰基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-6杂环烯基、C3-6环烷基氨基、C1-6杂环烷基、C1-6杂环烷基羰基、C6-14芳基、C1-6杂芳基、C6-10芳基氨基、羧基C6-10芳基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基氧基、C1-4烷氧基磺酰基氧基、C1-4烷硫基、C1-4氨基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4链烯基羰基氨基、C3-6环烯基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C6-10芳基羰基氨基或C6-10芳基磺酰基氨基可以任选被一或多个相同或不同的由下列基团代表的取代基进一步取代：羟基、卤素、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-6杂环烷基、C6-12芳基或氧代，
其中所述C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-6杂环烷基或C6-12芳基任选被三氟甲基、卤素、C1-4烷基、C1-3烷氧基或C1-4烷氧基羰基进一步取代。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中G代表-C(O)NH2、C1-4氨基羰基、C4-5杂环烷基羰基、C6-10芳基氨基羰基、C6-10芳基磺酰基氨基羰基，
其中所述C1-4氨基羰基、C4-5杂环烷基羰基、C6-10芳基氨基羰基或C6-10芳基磺酰基氨基羰基任选被一或多个相同或不同的选自下列基团的取代基取代：氧代、羟基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基羰基、C4-5杂环烷基、C6-10芳基，
其中所述C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基羰基、C4-5杂环烷基或C6-10芳基任选被一或多个相同或不同的由下列基团代表的取代基取代：卤素、三氟甲基、C1-3烷氧基或C1-3烷氧基羰基。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中G代表甲基哌嗪基羰基、环丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、丙基氨基羰基、吗啉代羰基、二甲基氨基羰基、异丁基氨基羰基、乙基氨基羰基、N-甲氧基-N-甲基氨基羰基、甲氧基羰基亚甲基氨基羰基、甲氧基亚乙基氨基羰基、乙氧基羰基亚苯基氨基羰基、二甲基吗啉代羰基、吗啉代丙基氨基羰基、乙氧基羰基哌啶子基羰基、氯代苄基氨基羰基、苯基羟基乙基氨基羰基、乙氧基羰基亚乙基氨基羰基、三氟甲基亚苯基哌嗪基羰基、羟基茚满基氨基羰基、苯基甲氧基羰基亚甲基氨基羰基、甲氧基亚乙基哌嗪基羰基、三氟苄基氨基羰基、甲氧基羰基苄基氨基羰基、甲基亚苯基磺酰基氨基羰基或羧基苯基亚甲基氨基羰基。
8.权利要求1-4中任一项的化合物，其中G代表任选被一或多个相同或不同的选自下列基团的取代基取代的苯基：-C(O)H、-C(O)NH2、羟基、卤素、氰基、硝基、脒基、羧基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-6氨基、氨基C1-3烷基、亚氨基甲基、羟基亚氨基甲基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-3烷氧基氨基甲酰基、C1-4氨基羰基、C1-3烷基磺酰基氨基羰基、羟基氨基羰基、C1-6杂环烷基氧基、C1-6杂环烷基氨基羰基、C3-6环烷基氨基羰基、C6-10芳基氨基羰基、C1-10杂芳基氨基羰基、C3-6环烷基、C1-6杂环烷基、C1-6杂环烯基、C1-6杂环烷基羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基氧基、C1-4烷氧基磺酰基氧基、C1-4烷硫基、C3-6环烯基、C1-4氨基磺酰基、C1 -4氨基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-10杂芳基、C6-10芳基氨基、C6-10芳基氧基羰基、C6-10芳基羰基氨基、C6-10芳基磺酰基氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4链烯基羰基氨基、C3-6环烯基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-6杂环烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰基或C1 -6杂环烷基磺酰基，
其中所述C(O)NH2、C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-6氨基、氨基C1-3烷基、亚氨基甲基、羟基亚氨基甲基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-3烷氧基氨基甲酰基、C1-4氨基羰基、C1-3烷基磺酰基氨基羰基、羟基氨基羰基、C1-6杂环烷基氧基、C1 -6杂环烷基氨基羰基、C3-6环烷基氨基羰基、C6-10芳基氨基羰基、C1-10杂芳基氨基羰基、C3-6环烷基、C1-6杂环烷基、C1-6杂环烯基、C1-6杂环烷基羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基氧基、C1-4烷氧基磺酰基氧基、C1-4烷硫基、C3-6环烯基、C1-4氨基磺酰基、C1-4氨基羰基氧基、C1 -4烷基磺酰基氨基、C1-10杂芳基、C6-10芳基氨基、C6-10芳基氧基羰基、C6-10芳基羰基氨基、C6-10芳基磺酰基氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4链烯基羰基氨基、C3-6环烯基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-6杂环烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰基或C1-6杂环烷基磺酰基任选被一或多个相同或不同的选自下列基团的取代基取代：羟基、-NH2、C1 -6氨基、亚氨基甲基、羟基亚氨基甲基、羧基、三氟甲基、卤素、氧代、巯基、氰基、-C(O)NH2、硝基、C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-6杂环烷基羰基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-6杂环烷基、C6-12芳基、C1-10杂芳基、C1-3烷氧基C6-10芳基、C1-10杂环烷基芳基、C1-6杂环烯基、-S(O)2NH2、-S(O)2OH、C1-6脲基、C1-6硫脲基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基氧基、C1-4烷氧基磺酰基氧基、C1-4烷氧基氨基甲酰基、C1-4氨基羰基、C1-4烷硫基、C1-4氨基磺酰基、C1-4氨基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基氨基、C6-12芳基磺酰基、C6-10芳基磺酰基氨基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷基磺酰基，
其中所述C3-6环烷基、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1 -6杂环烷基、C6-10芳基或C1-10杂芳基可以被下列基团进一步取代：羧基、卤素、羟基、氰基、C1-6杂环烷基、一或多个C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1 -3烷氧基C1-3烷氧基C1-4烷氧基羰基、C1-3羟基烷基或C6-10芳基。
9.权利要求8的化合物，其中G代表被一或多个相同或不同的选自下列基团的取代基取代的苯基：氰基、羧基、-C(O)H、-C(O)NH2、羟基、卤素、脒基、亚氨基甲基、羟基亚氨基甲基、C1-6烷基、C2-4炔基、氨基C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基羰基、C1-4烷氧基氨基甲酰基、C1-3氨基羰基、C3-6环烷基、C1-6杂环烷基、C1-6杂环烷基羰基、C1-6杂环烷基氧基、C1-3氨基羰基氧基、C1-10杂芳基、C6-10芳基氨基、C6-10芳基氧基羰基、C1-3烷基磺酰基氨基羰基、羟基氨基羰基、C1-3烷基磺酰基、C1-6杂环烷基磺酰基、C1-6杂环烷基氨基羰基、C3-6环烷基氨基羰基、C6-10芳基氨基羰基、C1-3氨基磺酰基、C1-10杂芳基氨基羰基、C1-3烷基羰基氨基、C1-3烷基磺酰基氨基或C6-10芳基磺酰基氨基，
它们每一个任选被一或多个相同或不同的选自下列基团的取代基取代：羟基、-NH2、C1-3氨基、亚氨基甲基、羧基、三氟甲基、氰基、氟代、氯代、碘代、氧代、巯基、C1-4烷基、C1-3羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C3-6环烷基、C3-5杂环烷基、C1-6杂环烷基羰基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C1-2烷氧基C6-10芳基、C1-3烷基磺酰基氨基、-S(O)2OH或C1-3烷基羰基氨基，
其中所述C3-6环烷基、C1-4烷基、C1-2烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1 -6杂环烷基、C6-10芳基或C1-10杂芳基任选被下列基团进一步取代：羧基、卤素、羟基、氰基、C1-6杂环烷基、一或多个C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1 -3烷氧基C1-3烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-3羟基烷基或C6-10芳基。
10.权利要求8或9中任一项的化合物，其中G代表被下列基团取代的苯基：碘代、氟代、羟基甲基吡咯烷基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基乙基甲基氨基羰基、吡咯烷基亚氨基甲基、脒基、氨基羟基亚氨基甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羟基乙基氨基羰基、N-羟基乙基-N-甲基氨基羰基、N-羟基甲基-N-丙基氨基羰基、二羟基乙基氨基羰基、二羟基叔-丁基氨基羰基、N-羟基乙基-N-乙基氨基羰基、氰基乙基氨基羰基、吗啉代乙基氨基羰基、氟乙基氨基羰基、二氟乙基氨基羰基、甲氧基羰基乙基氨基羰基、N-吡啶基甲基-N-甲基氨基羰基、苄基氧基氨基甲酰基、甲基羰基氨基乙基氨基羰基、碘亚苯基氧基羰基、甲氧基乙基氨基羰基、巯基乙基氨基羰基、乙氧基羰基甲基氨基羰基、磺乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、二甲基氨基乙基氨基羰基、二甲基氨基丙基氨基羰基、哌啶子基羰基、甲基哌嗪基羰基、羟基乙基哌嗪基羰基、吗啉代羰基、羟基哌啶子基羰基、咪唑基丙基氨基羰基、羧基甲基氨基羰基、叔-丁氧基羰基甲氧基羰基乙基氨基羰基、叔-丁氧基羰基羧基乙基氨基羰基、甲氧基羰基苯基乙基氨基羰基、羧基苯基乙基氨基羰基、甲氧基羰基吲哚基乙基氨基羰基、羧基吲哚基乙基氨基羰基、N-乙氧基羰基甲基-N-环己基氨基羰基、二乙氧基羰基甲基氨基羰基、叔-丁氧基羰基羟基乙基氨基羰基、羧基吡啶基氨基羰基、羧基苯基氨基羰基、甲氧基乙氧基羰基苯基氨基羰基、N，N-二羧基甲基氨基羰基、羧基环戊基甲基氨基羰基、羧基乙基氨基羰基、羧基甲基环己基氨基羰基、乙基羧基环丙基氨基羰基、羧基环丙基氨基羰基、羧基异丙基氨基羰基、羧基氮杂环丁烷基羰基、N-甲基-N-羧基甲基氨基羰基、羧基丙基氨基羰基、乙氧基羰基哌啶基羰基、羧基哌啶基羰基、N-乙氧基羰基甲基-N-环己基氨基羰基、N-羧基甲基-N-环己基氨基羰基、氧代四氢呋喃基氨基羰基、氰基甲基氨基羰基、氰基吡唑氨基羰基、苯基甲氧基羰基羟基乙基氨基羰基、甲氧基羰基羟基乙基氨基羰基、乙氧基羰基羟基乙基氨基羰基、羧基羟基乙基氨基羰基、羧基羟基丙基氨基羰基、叔-丁氧基氨基羰基、甲氧基氨基羰基、四氢呋喃基甲氧基氨基羰基、N-甲氧基-N-甲基氨基羰基、苯基甲氧基氨基羰基、羟基氨基羰基、吗啉代羰基甲氧基氨基羰基、甲基磺酰基氨基羰基、甲氧基羰基羟基吡咯烷基羰基、羧基羟基吡咯烷基羰基、乙氧基羰基甲氧基、甲氧基羰基乙基、羧基甲氧基、羧基乙基、乙氧基羰基乙基、羧基甲氧基、氧代吡咯烷基、氧代噁唑烷基、甲基羰基氨基、羟基四氢吡喃基、咪唑基、羟基环戊基、甲基羧基、羟基甲基、羟基环丁基、二乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、羧基甲基、氟氧杂环丁烷基、氨基甲基丁炔基、环丙基[1，2，4]噁二唑基、环戊基[1，2，4]噁二唑基、甲基[1，2，4]噁二唑基、异丙基[1，2，4]噁二唑基、叔-丁基[1，2，4]噁二唑基、环己基[1，2，4]噁二唑基、甲基丁基[1，2，4]噁二唑基、二氧代咪唑烷基[1，2，4]噁二唑基、甲基噁唑基[1，2，4]噁二唑基、二甲基噁唑基[1，2，4]噁二唑基、氰基甲基乙基、羧基甲基乙基、甲基磺酰基、甲氧基羰基、羟基甲基、甲基磺酰基氨基甲基、吗啉基磺酰基、甲基羧基氨基甲基、羟基乙基氨基磺酰基、甲基磺酰基氨基、吗啉基乙氧基羰基、甲氧基乙氧基乙氧基羰基、甲氧基乙氧基乙氧基乙氧基羰基、乙氧基乙氧基乙氧基乙氧基羰基、二羟基丙氧基羰基、四氢呋喃基甲氧基羰基、羟基、乙氧基羰基丙氧基、羧基丙氧基、羧基乙氧基、氧代二氢呋喃基氧基、乙氧基乙氧基、乙氧基羰基乙氧基、氰基苯基甲氧基、吡啶基甲氧基、吡唑基乙氧基、吲哚基乙氧基、羧基甲基乙氧基羧基羟基丙氧基、羧基苯基甲氧基、羟基甲基丙氧基、羟基二乙基乙氧基、二甲基氨基羰基氧基、羟基二乙基丙基、羟基甲基丁基、二羟基丙氧基、羧基氟苯基甲氧基、羟基乙氧基、羟基甲基吡咯烷基甲基、羟基吡咯烷基甲基、乙氧基羰基吡啶基甲基、甲基四氢呋喃基甲基氨基甲基、羧基、乙氧基或羟基丙基。
11.权利要求9-10中任一项的化合物，其中当G代表被进一步取代的苯基时，所述取代基在间位或对位与亚苯基环相连，苯基环在该位置与代表环烷基的
Figure FPA00001160828300121
相连。
12.权利要求1-4中任一项的化合物，其中G代表C1-10杂芳基或C1-6杂环烷基，其中所述C1-10杂芳基或C1-6杂环烷基任选被羧基、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-3烷氧基羰基取代，
它们可以任选被三氟甲基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-10杂芳基进一步取代，
其中C1-10杂芳基可以被C1-3烷基或氧代进一步取代。
13.权利要求12的化合物，其中G代表氟亚苯基[1，2，4]噁二唑基、苯基[1，2，4]噁二唑基、异丙基[1，2，4]噁二唑基、三氟甲基亚苯基[1，2，4]噁二唑基、甲基[1，2，4]噁二唑基、甲基噻唑基亚甲基[1，2，4]噁二唑基、丙基[1，2，4]噁二唑基、氧代吡啶基亚甲基[1，2，4]噁二唑基、甲氧基亚苯基[1，2，4]噁二唑基、甲基羧基咪唑基、乙氧基羰基噻吩基、乙氧基羰基呋喃基、吡啶基、羧基噻吩基或羧基呋喃基。
14.权利要求1-4中任一项的化合物，其中G代表苯基氨基或苯基氧基，它们任选被氰基、羧基、C1-4烷氧基羰基或三氟甲基取代。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中A代表1-萘基、2-萘基或苯基，它们每一个任选如权利要求1中关于A代表的C6-14芳基的取代中所述被取代。
16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中R4代表氢、羟基、卤素或C1-6烷基。
17.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R5代表氢或C1-6烷基。
18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R2、R3、R4和R5代表氢。
19.权利要求1-18中任一项的化合物，其中R1代表甲基。
20.权利要求1-4中任一项的化合物，其中G代表C6-10芳基、C1-3氨基羰基C6-10芳基或C1-4烷基C6-10芳基，它们任选被羧基、C1-3烷氧基或C1-3烷氧基羰基所取代，A代表1-萘基，R2、R3、R4和R5代表氢并且R1代表甲基。
21.权利要求1-20中任一项的化合物，该化合物选自下列化合物：
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸(化合物1000)，
环丁基-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺盐酸盐(化合物1001)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸二甲基酰胺(化合物1002)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酰胺(化合物1003)，
(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁基]-甲酮；盐酸盐(化合物1004)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸环丙基酰胺(化合物1005)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸异丙基酰胺(化合物1006)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸丙基酰胺(化合物1007)，
吗啉-4-基-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁基]-甲酮(化合物1008)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸叔-丁基酰胺(化合物1009)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸乙基酰胺(化合物1010)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸甲氧基-甲基-酰胺；盐酸盐(化合物1011)，
[3-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环丁基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺；盐酸盐(化合物1012)，
((R)-1-萘-1-基-乙基)-{3-[3-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-环丁基}-胺；盐酸盐(化合物1013)，
[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环丁基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺；盐酸盐(化合物1014)，
((R)-1-萘-1-基-乙基)-[3-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环丁基]-胺；盐酸盐(化合物1015)，
((R)-1-萘-1-基-乙基)-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-环丁基}-胺；盐酸盐(化合物1016)，
{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-环丁基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺；盐酸盐(化合物1017)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸4-氯代-苄基酰胺(化合物1018)，
{[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷羰基]-氨基}-乙酸甲酯(化合物1019)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(化合物1020)，
4-{[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯(化合物1021)，
(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁基]-甲酮(化合物1022)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺(化合物1023)，
1-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷羰基]-哌啶-4-甲酸乙酯(化合物1024)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸(2-羟基-2-苯基-乙基)-酰胺(化合物1025)，
3-{[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷羰基]-氨基}-丙酸乙酯(化合物1026)，
[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁基]-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物1027)，
{[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷羰基]-氨基}-苯基-乙酸甲酯(化合物1028)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸(2-羟基-茚满-1-基)-酰胺(化合物1029)，
[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁基]-甲酮(化合物1030)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷甲酸2，3，6-三氟-苄基酰胺(化合物1031)，
3-({[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯(化合物1032)，
4-({[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯(化合物1033)，
{[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环丁烷羰基]-氨基}-苯基-乙酸(化合物1034)，
((R)-1-萘-1-基-乙基)-(3-苯基-环丁基)-胺(化合物1035和化合物1036)，
{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-环戊基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺；盐酸盐(化合物1037)，
((R)-1-萘-1-基-乙基)-[3-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环戊基]-胺；盐酸盐(化合物1038)，
[3-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环戊基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺；盐酸盐(化合物1039)，
((R)-1-萘-1-基-乙基)-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-环戊基}-胺；盐酸盐(化合物1040)，
[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环戊基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺；盐酸盐(化合物1041)，
{3-[3-(5-甲基-噻唑-2-基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-环戊基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1042)，
((R)-1-萘-1-基-乙基)-[3-(3-丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环戊基]-胺；盐酸盐(化合物1043a和1043b)，
1-{5-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-1H-吡啶-2-酮；盐酸盐(化合物1044)，
{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-环戊基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺；盐酸盐(化合物1045)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊烷甲酰胺(化合物1046)，
4-甲基-N-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊烷羰基]-苯磺酰胺(化合物1047a，化合物1047b，化合物1047c和化合物1047d)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苄腈(化合物1048/1049/1050)，
N-羟基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲脒(化合物1051)，
N-羟基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲脒(化合物1052)，
N-羟基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲脒(化合物1053a和化合物1053b)，
{3-[4-(亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1054)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲脒(化合物1055)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸(化合物1056)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸(化合物1057)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸(化合物1058，1058a)，
3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯(化合物1059)，
N-(2-羟基-乙基)-3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1060)，
3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸(化合物1061/1062)，
((R)-1-萘-1-基-乙基)-(3(S)-苯基-环己基)-胺(化合物1063)，
((R)-1-萘-1-基-乙基)-(3(R)-苯基-环己基)-胺(化合物1064)，
N-((R)-1-萘-1-基-乙基)-N′-苯基-环己烷-1，3--二-胺(化合物1065)，
N-((R)-1-萘-1-基-乙基)-N′-(3-三氟甲基-苯基)-环己烷-1，3-二胺(化合物1066)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基氨基]-苄腈(化合物1067)，
(3-吗啉-4-基-环己基)-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1068)，
((R)-1-萘-1-基-乙基)-(3-吡啶-2-基-环己基)-胺(化合物1069/1070)，
5-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-噻吩-2-甲酸乙酯(化合物1071)，
5-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-噻吩-2-甲酸(化合物1072)，
5-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-呋喃-2-甲酸乙酯(化合物1073)，
5-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-呋喃-2-甲酸(化合物1074a，化合物1074b和化合物1074c)，
{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1075)，
((R)-1-萘-1-基-乙基)-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-环己基}-胺(化合物1076)，
((R)-1-萘-1-基-乙基)-[3-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基]-胺(化合物1077)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1078)，
N-苄基氧基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1079)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸4-碘-苯基酯(化合物1080)，
2-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-乙磺酸(化合物1081)，
N-((R)-1-羟基甲基-丙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1082)，
N-((S)-1-羟基甲基-丙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1083)，
N-(2-氰基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1084)，
N-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1085)，
N-(2-氟-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1086)，
N-(2，2-二氟-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1087)，
3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸甲酯(化合物1088)，
N-甲基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺(化合物1089)，
N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1090)，
(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-{4-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-甲酮(化合物1091)，
N-(2-乙酰基氨基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1092)，
N-乙基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1093)，
N-(2-羟基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1094)，
N-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1095)，
N-(2-甲氧基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1096)，
N-(2-巯基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1097)，
{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-乙酸乙酯(化合物1098)，
N，N-二甲基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1099)，
N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1100)，
N-乙基-N-(2-羟基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1101)，
N，N-二-(2-羟基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1102)，
N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1103)，
N-(3-二甲基氨基-丙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1104)，
{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-哌啶-1-基-甲酮(化合物1105)，
(4-甲基-哌嗪-1-基)-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-甲酮(化合物1106)，
[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-甲酮(化合物1107)，
吗啉-4-基-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-甲酮(化合物1108)，
(4-羟基-哌啶-1-基)-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-甲酮(化合物1109)，
N-(3-咪唑-1-基-丙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1110)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊烷甲酸(化合物1111)，
{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-乙酸(化合物1115)，
(S)-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-琥珀酸4-叔-丁基酯1-甲酯(化合物1116)，(S)-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-琥珀酸4-叔-丁基酯(化合物1117)，
(R)-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-3-苯基-丙酸甲酯(化合物1118)，
(R)-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-3-苯基-丙酸(化合物1119)，
(S)-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-3-苯基-丙酸甲酯(化合物1120)，
(S)-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-3-苯基-丙酸；盐酸盐(化合物1121)，
(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸甲酯(化合物1122)，
(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸(化合物1123)，
(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸甲酯(化合物1124)，
(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸(化合物1125)，
(环己基-{4-[3-(1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-氨基)-乙酸乙酯(化合物1126)，
2-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙二酸二乙酯(化合物1127)，
(S)-3-羟基-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸叔-丁基酯(化合物1128)，
5-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-烟酸(化合物1129)，
4-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-苯甲酸(化合物1130)，
4-甲氧基-3-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-苯甲酸甲酯；盐酸盐(化合物1131)，
2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-苯甲酸；盐酸盐(化合物1132)，
(羧基甲基-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-氨基)-乙酸；盐酸盐(化合物1133)，
1-({4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-甲基)-环戊烷甲酸(化合物1134)，
1-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-环戊烷甲酸；盐酸盐(化合物1135)，
3-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸；盐酸盐(化合物1136)，
(1-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-乙酸；盐酸盐(化合物1137)，
1-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-环丙烷甲酸乙酯(化合物1138)，
1-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-环丙烷甲酸(化合物1139)，
1-({4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-甲基)-环丙烷甲酸(化合物1140)，
2-甲基-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸(化合物1141)，
1-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物1142)，
(甲基-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-氨基)-乙酸(化合物1143)，
4-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丁酸(化合物1144)，
1-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-哌啶-4-甲酸乙酯(化合物1145)，
1-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-哌啶-4-甲酸(化合物1146)，
(环己基-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-氨基)-乙酸乙酯(化合物1147)，
(环己基-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-氨基)-乙酸(化合物1148)，
4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-N-((R)-2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-苯甲酰胺(化合物1149)，
N-氰基甲基-4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1150)，
N-(4-氰基-1H-吡唑-3-基)-4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1151)，
(R)-3-羟基-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸苄基酯(化合物1152)，
(S)-3-羟基-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸苄基酯(化合物1153)，
(S)-3-羟基-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸甲酯(化合物1154)，
(R)-3-羟基-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸甲酯(化合物1155)，
(S)-3-羟基-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸乙酯；盐酸盐(化合物1156)，
3-羟基-2-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丙酸；盐酸盐(化合物1157)，
(R)-4-羟基-2-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基氨基}-丁酸(化合物1158)，
N-叔-丁氧基-4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺；甲酸盐(化合物1159)，
N-叔-丁氧基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺；甲酸盐(化合物1160)，
N-甲氧基-4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺；甲酸盐(化合物1161)，
N-甲氧基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺；甲酸盐(化合物1162)，
4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-N-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-苯甲酰胺(化合物1163)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-N-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-苯甲酰胺(化合物1164)，
N-甲氧基-N-甲基-4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺；二甲酸盐(化合物1165)，
N-甲氧基-N-甲基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1166)，
N-苄基氧基-4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1167)，
N-苄基氧基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1168)，
N-羟基-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1169)，
N-羟基-4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1170)，
N-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1171)，
N-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物1172)，
N-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-甲磺酰胺(化合物1173)，
4R-羟基-1-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-吡咯烷-2S-甲酸甲酯(化合物1174)，
4R-羟基-1-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-吡咯烷-2S-甲酸(化合物1175)，
N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酰基}-甲烷磺酰胺；盐酸盐(化合物1176)，
{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸乙酯(化合物1177/1178)，
{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸乙酯(化合物1179/1180)，
3-{4-[(3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸甲酯(化合物1181/1182/1183/1184)，
{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸(化合物1185)，
{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸(化合物1186)，
{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸(化合物1187)，
{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸(化合物1188)，
3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸(化合物1189)，
3-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸；盐酸盐(化合物1190)，
3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸(化合物1191)，
3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸(化合物1192)，
{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸乙酯(化合物1193/1194/1195/1196)，
3-{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸乙酯(化合物1197/1198/1198/1200)，
{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸盐酸盐(化合物1201)，
{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸(化合物1202)，
{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸(化合物1203)，
3-{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸盐酸盐(化合物1204)，
3-{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸(化合物1205)，
3-{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸(化合物1206)，
3-{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸(化合物1207)，
3-{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸盐酸盐(化合物1208)，
[3-(4-碘-苯基)-环己基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1209)，
1-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-吡咯烷-2-酮(化合物1210)，
3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-噁唑烷-2-酮(化合物1211)，
N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-乙酰胺(化合物1212)，
4-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-四氢-吡喃-4-醇(化合物1213)，
[3-(4-咪唑-1-基-苯基)-环己基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1214)，
1-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-环戊醇(化合物1215)，
1-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-乙酮(化合物1216)，
4-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-四氢-吡喃-4-醇盐酸盐(化合物1217)，
{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-甲醇(化合物1218)，
1-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-环丁醇(化合物1219)，
2-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-丙二酸二乙酯(化合物1220)，
{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-乙酸乙酯(化合物1221)，
{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-乙酸(化合物1222)，
3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-氧杂环丁烷-3-醇(化合物1223)，
{3-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1224)，
{3-[4-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-苯基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1225)，
{3-[4-(5-环丙基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1226)，
{3-[4-(5-环戊基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1227)，
{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1228)，
{3-[4-(5-异丙基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1229)，
{3-[4-(5-叔-丁基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1230)，
{3-[4-(5-环己基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1231)，
(3-{4-[5-(3-甲基-丁基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-环己基)-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1232)，
5-(3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮(化合物1233)，
(3-{4-[5-(4-甲基-噁唑-5-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-环己基)-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1234)，
(3-{4-[5-(2，5-二甲基-噁唑-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-环己基)-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1235)，
2-甲基-2-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-丙腈(化合物1236/1237)，
2-甲基-2-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-丙酸(化合物1238)，
2-甲基-2-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-丙酸(化合物1239)，
[3-(4-甲磺酰基-苯基)-环己基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1240)，
2-氟-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸甲酯(化合物1241)，
{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-甲醇(化合物1242)，
N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苄基}-甲磺酰胺(化合物1243)，
{3-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-环己基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1244/1245)，
N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苄基}-乙酰胺(化合物1246/1247)，
3-氟-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸甲酯(化合物1248)，
N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-甲磺酰胺(化合物1249/1250)，
N-{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-甲磺酰胺(化合物1251)，
N-(2-羟基-乙基)-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯磺酰胺(化合物1252/1253)，
3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯基}-丙酸(化合物1254)，
{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯氧基}-乙酸(化合物1255)，
[3-(4-甲磺酰基-苯基)-环戊基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1256/1257)，
N-{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-甲磺酰胺(化合物1258/1259)，
N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-乙酰胺(化合物1260/1261)，
N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苄基}-乙酰胺(化合物1262/1263)，
N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苄基}-甲磺酰胺(化合物1264/1265)，
N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-甲磺酰胺(化合物1266/1267)，
[3-(4-甲磺酰基-苯基)-环庚基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1268)，
2-氟-4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环庚基]-苯甲酸甲酯(化合物1269)，
N-{3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环庚基]-苯基}-甲磺酰胺(化合物1270)，
N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环庚基]-苯基}-乙酰胺(化合物1271/1272)，
N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环庚基]-苄基}-乙酰胺(化合物1273/1274)，
N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环庚基]-苄基}-甲磺酰胺(化合物1275/1276)，
{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环庚基]-苯氧基}-乙酸乙酯(化合物1277)，
3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环庚基]-苯基}-丙酸甲酯(化合物1278/1279)，
N-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环庚基]-苯基}-甲磺酰胺(化合物1280/1281)，
{3-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-环庚基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1282)，
{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环庚基]-苯基}-甲醇(化合物1283)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸甲酯(化合物1284)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯(化合物1285)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸2-吗啉-4-基-乙酯二盐酸盐(化合物1286)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酯盐酸盐(化合物1287)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酯盐酸盐(化合物1288)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸2-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酯盐酸盐(化合物1289)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸2，3-二羟基-丙基酯盐酸盐(化合物1290)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苯甲酸四氢-呋喃-2-基甲酯盐酸盐(化合物1291)，
4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯酚(化合物1292)，
2-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-丁酸乙酯(化合物1293)，
2-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-丁酸(化合物1294)，
2-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-丙酸(化合物1295)，
3-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-二氢-呋喃-2-酮(化合物1296)，
(S)-{3R-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-环戊基}-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1297)，
3-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-丙酸乙酯(化合物1298)，
4-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基甲基}-苄腈(化合物1299)，
(S)-((R)-1-萘-1-基-乙基)-{3R-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-环戊基}-胺(化合物1300)，
(S)-((R)-1-萘-1-基-乙基)-{3R-[4-(2-吡唑-1-基-乙氧基)-苯基]-环戊基}-胺(化合物1301)，
(S)-(3R-{4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙氧基]-苯基}-环戊基)-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1302)，
2-甲基-2-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-丙酸盐酸盐(化合物1303)，
4-羟基-2-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]苯氧基}-丁酸(化合物1304)，
2-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-丙酸盐酸盐(化合物1305)，
{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-苯基-乙酸盐酸盐(化合物1306)，
2-甲基-1-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-丙-2-醇(化合物1307)，
3-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基甲基}-戊-3-醇(化合物1308)，
二甲基-氨基甲酸4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基酯(化合物1309)，
3-乙基-1-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-戊-3-醇(化合物1310)，
2-甲基-4-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丁-2-醇(化合物1311)，
3-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇(化合物1312)，
(2-氟-苯基)-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸盐酸盐(化合物1313)，
2-{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙醇甲酸盐(化合物1314)，
(1-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苄基}-吡咯烷-2-基)-甲醇(化合物1315)，
1-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苄基}-吡咯烷-3-醇(化合物1316)，
1-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己基]-苄基}-哌啶-3-甲酸乙酯(化合物1317)，
[3-(4-{[甲基-(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-环己基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1318)，
3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸乙酯(化合物1319)，
3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(3-氰基-苯基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸乙酯(化合物1320)，
3-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-苯并[b]噻吩-3-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸乙酯(化合物1321)，
3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸乙酯(化合物1322)，
3-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-苯基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸乙酯(化合物1323)，
3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸乙酯(化合物1324)，
3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(1H-吲哚-7-基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸甲酸盐(化合物1325)，
3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸甲酸盐(化合物1326)，
3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(1H-吲哚-4-基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸甲酸盐(化合物1327)，
3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(3-氰基-苯基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸，甲酸盐(化合物1328)，
3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸甲酸盐(化合物1329)，
3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸甲酸盐(化合物1330)，
3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸(化合物1331)，
3-(4-{(1S，3S)-3-[(R)-1-(4-氟-3-甲氧基-1-基-苯基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-丙酸(化合物1332)，
3-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-苯并[b]噻吩-3-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸，盐酸盐(化合物1333)，
3-{4-[(1S，3S)-3-((R)-1-苯基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙酸(化合物1334)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯甲酸乙酯(化合物1335/1336)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯甲酸(化合物1337)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯甲酸(化合物1338)，
3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯甲酰基氨基}-丙酸甲酯(化合物1339)，
1-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯甲酰基}-哌啶-4-甲酸盐酸盐(化合物1340)，
3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯甲酰基氨基}-丙酸盐酸盐(化合物1341)，
4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊氧基]-苯甲酸甲酯(化合物1342)，
4-[3R-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊氧基]-苯甲酸甲酸盐(化合物1343)，
5-甲基-3-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-3H-咪唑-4-甲酸(化合物1344)，
(3S，4S-二苯基-环戊基)-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1345)，
5-(4-乙氧基-苯基)-2-丙基-环己基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺(化合物1346)
[2-(4-氟-苯基)-5-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-乙酸盐酸盐(化合物1347)，或
3-{4-[3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-丙-1-醇(化合物1348)。
22.用于制备权利要求1的化合物的中间体，该中间体选自下列化合物：
3-[3-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-环丁酮(化合物1112)，
4-甲基-N-(3-氧代-环戊烷羰基)-苯磺酰胺(化合物1113)，
3-(3-三氟甲基苯基)氨基-环己酮(化合物1114)，
3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环己烷甲酸(制备4)，
3-(4-碘苯基)-环己-1-酮(制备5)，
4-(3-氧代-环己基)-苯甲醛(制备7)，
3-[4-((1S)-3-氧代-环戊基)-苯基]-丙酸乙酯(制备8)，
3-[4-((1S，3R)-3-乙酰氧基-环戊基)-苯基]-丙酸乙酯(制备9)，
3-[4-((1S，3R)-3-羟基-环戊基)-苯基]-丙酸乙酯(制备10)，
3-[4-((1S，3R)-3-甲磺酰基氧基-环戊基)-苯基]-丙酸乙酯(制备11)，
4-((1S，4S)-4-乙酰氧基-环戊-2-烯基氧基)-苯甲酸甲酯(制备13)，
4-((1S，4S)-4-羟基-环戊-2-烯基氧基)-苯甲酸甲酯(制备14)，
4-((1S，4R)-4-氯代-环戊-2-烯基氧基)-苯甲酸甲酯(制备15)，
4-[(1S，4S)-4-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊-2-烯基氧基]-苯甲酸甲酯(制备16)，
3-((1S，4S)-4-乙酰氧基-环戊-2-烯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(制备17)，
3-((1S，4S)-4-羟基-环戊-2-烯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(制备18)，
3-((1S，4R)-4-氯代-环戊-2-烯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(制备19)或
5-甲基-3-[(1S，4S)-4-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊-2-烯基]-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(制备20)。
23.在治疗中用作药物的权利要求1-21中任一项的化合物。
24.用于治疗、改善或预防与CaSR活性异常有关的生理学病症或疾病例如甲状旁腺功能亢进的权利要求1-21中任一项的化合物或下列化合物：
N-环戊基-α-甲基-苯甲胺，
N-环己基-α-甲基-苯甲胺，
3-[3-[(1-苯基乙基)氨基]环己基]-苯酚，
乙酸2-[3-[3-[(1-苯基乙基)氨基]环己基]苯氧基]-乙基酯，
N-[3-(3-甲氧基苯基)环己基]-α-甲基-2-萘甲胺，
N-[3-(3-甲氧基苯基)环己基]-α-甲基-苯甲胺，
N-环己基-α-甲基-1-萘甲胺，
4-氯代-N-环己基-α-甲基-苯甲胺，或
N-(1-苯基乙基)-环庚胺。
25.权利要求1-21中任一项的化合物或下列化合物在生产用于治疗、改善或预防与CaSR活性异常有关的生理学病症或疾病例如甲状旁腺功能亢进的药物中的用途：
N-环戊基-α-甲基-苯甲胺，
N-环己基-α-甲基-苯甲胺，
3-[3-[(1-苯基乙基)氨基]环己基]-苯酚，
乙酸2-[3-[3-[(1-苯基乙基)氨基]环己基]苯氧基]-乙基酯，
N-[3-(3-甲氧基苯基)环己基]-α-甲基-2-萘甲胺，
N-[3-(3-甲氧基苯基)环己基]-α-甲基-苯甲胺，
N-环己基-α-甲基-1-萘甲胺，
4-氯代-N-环己基-α-甲基-苯甲胺，或
N-(1-苯基乙基)-环庚胺。
26.药用组合物，该药用组合物包含权利要求1-21中任一项的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或在体内可水解的酯以及可药用载体或赋形剂。
27.预防、治疗或改善下列疾病的方法：副甲状腺癌、副甲状腺瘤、原发性副甲状腺增生、心脏、肾脏或肠功能不全、中枢神经***疾病、慢性肾衰、慢性肾病、足状突细胞相关疾病、原发性甲状旁腺功能亢进、继发性甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进三期、贫血、心血管疾病、纤维性骨炎、再生不良型骨疾病、骨质疏松症、类固醇诱导的骨质疏松症、老年性骨质疏松症、绝经期后骨质疏松症、骨软化及相关骨疾病、肾移植后骨质流失、胃肠疾病、内分泌和神经退行性疾病、癌症、阿尔茨海默病、高钙血症或肾性骨病，
所述方法包括给予需要的患者有效量的权利要求1-21中任一项的化合物，任选与活性维生素-D甾醇或维生素-D衍生物例如1-α-羟基维生素D3、钙化醇、维生素D3、25-羟基维生素D3、1-α-25-二羟基维生素D3组合使用或者以其作为补充治疗，或者与磷酸盐结合剂、***、降钙素或双膦酸盐组合使用或以其作为补充治疗。
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