CN101967094A - 一组菊苣中的苯乙酰奎尼酸及其酯类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一组菊苣中的苯乙酰奎尼酸及其酯类化合物，该化合物是从菊苣中分离的，可用于保肝、降脂、降血糖、促进胃液分泌、提高食欲、改善消化功能、抗肿瘤、免疫增强、抗氧化作用、抗衰老的新取代苯乙酰奎尼酸及其酯类化合物，及其制备工艺、化学合成和组合物。
Description
技术领域：
本发明涉及从菊苣中分离有效成分，特别是涉及从菊苣中分离得到的新苯乙酰奎尼酸及其酯类化合物，及其制备工艺、医药食品用途和组合物。
背景技术：
菊苣别名苦苣、法国苦苣、蓝苣等，学名Cichorium intybus L是菊科菊苣属的2年生或多年生宿根植物，其嫩叶、叶球或根可食用或药用。菊苣原产地中海地区、亚洲中部和北非，在欧洲栽培较多，我国的新疆、山东、内蒙古等地均有分布。菊苣是维吾尔族和蒙古族习用药材。其地上部分、根和种子可入药[1]。已经有学者对其根部和种子进行分离[2，3，4]。目前研究发现菊苣所含的化学成分较多，已确定菊苣含有三萜类、倍半萜内酯类、香豆素类、有机酸类、糖类、生物碱等成分。
随着菊苣化学成分研究的不断深入，对其药理作用也展开了广泛而深入的研究。其作用主要有保肝降脂、降血糖、促进胃液分泌、提高食欲、改善消化功能。菊苣可降低血糖，同时降低糖尿病患者的血脂，减少大血管并发症的发生。对多种肝脏毒物引起的肝脏损伤有明显的保护作用。对急慢性肝炎、肝硬变和代谢中毒性肝损伤具有较好的疗效，有很大的药用价值[5-9]。
1.化学研究进展
目前研究发现菊苣所含的化学成分较多，已确定菊苣含有三萜类、倍半萜内酯类、香豆素类、有机酸类、挥发油等成分，现分述如下：
1.1 三萜类成分
菊苣根中含有α-香树酯醇(α-amyrin)、蒲公英萜酮(taraxerone)、乙酸降香萜烯醇酯(bauerenyl acetate)以及α-山莴苣醇(α-lactucerol，即蒲公英甾醇taraxasterol)等[2]。
1.2 倍半萜类成分
此类成分是菊苣的苦味成分，在全草和根中都有分布。其中全草中含有山莴苣素(lactucin).山莴苣苦素(lactucopicrin)、8-去氧山莴苣素(8-deoxylactucin)等[10]。从叶中分离得到cichoralexin[11]。菊苣根中含有假还阳参苷B(crepidiaside B)、苦苣菜苷A(sonchuside A)、苦苣菜苷C(sonchuside C)、菊苣内酯A(cichoriolide A)、菊苣萜苷B(cichorioside B)、菊苣萜苷C(cichorioside C)[12]、山莴苣素(lactucin)、山莴苣苦素(lactucopicrin)、8-去氧山莴苣素(8-deoxylactucin)、11(s)，13-二氢山莴苣苦素(11(s)，13-dihydrolactucopicrin)、11(s)，13-二氢莴苣素(11(s)，13-dihydrolactucin)、11(s)，13-二氢-8-去氧山莴苣素(11(s)，13-dihydro-8-deoxylactucin)等[13]
1.3 香豆素类成分
全草含马栗树皮素(esculetin)、马栗树皮苷(esculin)、野莴苣苷(cichoriin)；根含野莴苣苷(cichoriin)、香豆素(coumarin)、7-甲氧基香豆素(7-methoxycoumarin)[14]。
1.4 有机酸类
菊苣在国外多作食品应用，其中酸性成分对其口感影响较大，所以菊苣中的有机酸的研究报道较多。菊苣地上部分中主要含有单咖啡酰酒石酸(monocaffeoyltartaric acid)、菊苣酸(chicoric acid，即二咖啡酰酒石酸dicaffeoyltartaric acid)、氯原酸(5′-caffeoylquinic acid)、1-O-阿魏酰基-β-D-葡萄糖苷(1-O-feruloyl-β-D-glycose)。菊苣叶中含有单咖啡酰酒石酸(monocaffeoyl tartaric acid)、菊苣酸(chicoric acid)、棕榈酸(palmitic acid)、亚油酸(linoleic acid)、硬脂酸(stearic acid)、油酸(oleic acid)、棕榈油酸(palmitoleic acid)[15]。
菊苣根中含有甲酸(formic acid)，酒石酸(tartaric acid)、苹果酸(malic acid)、柠檬酸(citric acid)、丁二酸(succinic acid)、羟基乙酸(glycollic acid)、乙酸(acetic acid)、乳酸(lactic acid)、羟乙酸(hydroxyacetic acid)、焦谷氨酸(pyroglutamic acid)、奎尼酸(quinic acid)[16]、氯原酸(chlorogenic acid)、隐氯原酸(cryptochlorogenic acid)、新氯原酸(neochlorogenic acid)、3，4-二咖啡酰奎尼酸(3，4-dicaffeoylquinic acid)、3，5-二咖啡酰奎尼酸(3，5-dicaffeoylquinic acid)、4，5-二咖啡酰奎尼酸(4，5-dicaffeoylquinic acid)[17]。
1.5 挥发油类成分
菊苣中含有多种挥发性成分，这些成分与菊苣香味有关。将菊苣根提取物用水蒸气蒸馏，所得芳香水用Nacl饱和后***萃取，萃取物用Na2SO4干燥后减压回收***，用GC-MS测定其中成分，发现含有糠醛(furfural)，4-乙酰基吡咯(4-acetylpyrazole)、苯甲醛(benzaldehyde)，5-甲基-2-糠醛(5-methyl-2-furfural)等多种成分[18]。
2.药理作用的研究
随着菊苣化学成分研究的不断深入，对其药理作用也展开了广泛而深入的研究。其作用主要有保肝降脂，降血糖、促进胃液分泌，提高食欲，改善消化功能等：
2.1 降脂保肝作用
菊苣具有降低异常升高的甘油三酯及胆固醇的作用。在对菊苣的药理学研究过程中，张冰等[5]发现，对于高脂饲料诱发的鹌鹑高脂血症，菊苣提取物具有显著降低血清胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平的药理活性；刘小青等[6]研究还发现，菊苣提取物对高脂饲料诱发的模型小鼠高脂血症亦有很好的调节作用，可显著降低模型小鼠肝中的TC、TG、N0、LPO水平，并提高SOD活性，从而提高肝脏脂代谢功能。
2.2 调节糖代谢
张冰等[7]研究表明，菊苣对正常小鼠的血糖无明显影响，但可显著降低四氧嘧啶及肾上腺素模型小鼠的血糖含量，同时升高肾上腺素模型小鼠的肝糖元含量，此降糖作用可能与胰外途径有关，尤其是与增加肝糖元含量密切相关。
2.3 降尿酸作用
1998年，张冰、刘小青等研究者在对高脂、高糖复合模型家兔的观察中，首次发现菊苣提取物具有良好的降尿酸作用[7]。
2.4 对转氨酶的影响
曾有报道[8]通过实验测得，从菊苣种子干粉中乙醇提取物、其石油醚、乙酸乙酯和甲醇部位以及从甲醇部位分得的一酚类化合物，均防止天冬氨酸转氨酶(AST)，丙氨酸转氨酶(ALT)，碱性磷酸酶(ALKP)的升高和总蛋白(TP)的降低，其中甲醇部位与酚类化合物的活性最强。
艾尼瓦尔·塔利甫等[9]人通过四氯化碳制作小鼠急性肝损伤的模型，研究表明菊苣醇提物对四氯化碳引起的小鼠急性肝损伤有保护作用，他们认为其作用机理可能是通过提高肝细胞抗氧化能力，而对抗四氯化碳引起的膜脂质过氧化，保护肝细胞结构的完整及功能，达到拮抗四氯化碳对肝细胞膜的损害作用。
2.5 对细菌的抑制作用
徐雅梅等研究表明，菊苣根提取物的室内杀菌活性较好，其中乙酸乙酯提取物的抑菌效果较其它提取物的好，对玉米大斑病菌和烟草赤星病菌的菌丝生长和菌丝孢子萌发抑制率均在80％以上，说明菊苣根的抑菌物质主要集中在中等极性部位，因此对此部分提取物的进一步追踪分离将有望发现具开发价值的抗菌活性物质[19]。
从文献综述可以看出，对菊苣的化学成分研究多从菊苣中分离得到的三萜类、倍半萜内酯类、香豆素类、有机酸类、挥发油等类化合物，而生物活性研究仅局限于对简单提取物的测试，均未发现这些成分与其药理作用的相关性，没有证据表明以上成分为菊苣的生物活性成分。我们通过对菊苣进行***、现代、科学的分离技术研究，得到了多种苯乙酰奎尼酸及其酯类化合物，其中均为未见文献报道的新化合物，通过药理实验研究证明其毒性低、活性强，说明其为菊苣的主要有效成分，有望用于保肝降脂，降血糖、促进胃液分泌、提高食欲、改善消化功能、抗肿瘤、免疫增强、抗氧化作用、抗衰老的药物、功能食品、保健品和食品。以上成分，利用HPLC-MS分析证明，在菊苣属中也不同含量的含有，也是菊苣属的主要有效成分。
发明内容：
本发明的目的：提供一类从菊苣中分离的新化合物。
本发明的新化合物，是菊苣酯A-H任何一种化合物，其中菊苣酯A(intyboate A)类，具有结构式1所示结构。其中，R1、R2、R3分别为氢或苯乙酰、对羟基苯乙酰、对甲氧基苯乙酰、3，4-二羟基苯乙酰、3-羟基-4-甲氧基苯乙酰、4-羟基-3-甲氧基苯乙酰、3，4-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三羟基苯乙酰、3-甲氧基-4，5-二羟基苯乙酰、4-甲氧基-3，5-二羟基苯乙酰、3-羟基-4，5-二甲氧基苯乙酰、4-羟基-3，5-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三甲氧基苯乙酰，而且至少有一个不是氢。R4为氢或甲基、乙基等直链或支链烷基，或苯基、各种取代苯基和其他芳香取代基，或苯甲基、苯乙基等芳基取代直链或支链烷基。最优为：结构式1所示结构。其中，R1、R2、R3分别为氢或苯乙酰、对羟基苯乙酰、对甲氧基苯乙酰、3，4-二羟基苯乙酰、3-羟基-4-甲氧基苯乙酰、4-羟基-3-甲氧基苯乙酰、3，4-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三羟基苯乙酰、3-甲氧基-4，5-二羟基苯乙酰、4-甲氧基-3，5-二羟基苯乙酰、3-羟基-4，5-二甲氧基苯乙酰、4-羟基-3，5-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三甲氧基苯乙酰，而且至少有一个不是氢。R4为甲基、乙基等直链或支链烷基。
结构式1
菊苣酯B(intyboate B)类，具有结构式2所示结构。其中，R1、R2、R3分别为氢或苯乙酰、对羟基苯乙酰、对甲氧基苯乙酰、3，4-二羟基苯乙酰、3-羟基-4-甲氧基苯乙酰、4-羟基-3-甲氧基苯乙酰、3，4-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三羟基苯乙酰、3-甲氧基-4，5-二羟基苯乙酰、4-甲氧基-3，5-二羟基苯乙酰、3-羟基-4，5-二甲氧基苯乙酰、4-羟基-3，5-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三甲氧基苯乙酰，而且至少有一个不是氢。R4为氢或甲基、乙基等直链或支链烷基，或苯基、各种取代苯基和其他芳香取代基，或苯甲基、苯乙基等芳基取代直链或支链烷基。
结构式2
菊苣酯C(intyboate C)类，具有结构式3所示结构。其中，R1、R2、R3分别为氢或苯乙酰、对羟基苯乙酰、对甲氧基苯乙酰、3，4-二羟基苯乙酰、3-羟基-4-甲氧基苯乙酰、4-羟基-3-甲氧基苯乙酰、3，4-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三羟基苯乙酰、3-甲氧基-4，5-二羟基苯乙酰、4-甲氧基-3，5-二羟基苯乙酰、3-羟基-4，5-二甲氧基苯乙酰、4-羟基-3，5-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三甲氧基苯乙酰，而且至少有一个不是氢。R4为氢或甲基、乙基等直链或支链烷基，或苯基、各种取代苯基和其他芳香取代基，或苯甲基、苯乙基等芳基取代直链或支链烷基。
结构式3
菊苣酯D(intyboate D)类，具有结构式4所示结构。其中，R1、R2、R3分别为氢或苯乙酰、对羟基苯乙酰、对甲氧基苯乙酰、3，4-二羟基苯乙酰、3-羟基-4-甲氧基苯乙酰、4-羟基-3-甲氧基苯乙酰、3，4-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三羟基苯乙酰、3-甲氧基-4，5-二羟基苯乙酰、4-甲氧基-3，5-二羟基苯乙酰、3-羟基-4，5-二甲氧基苯乙酰、4-羟基-3，5-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三甲氧基苯乙酰，而且至少有一个不是氢。R4为氢或甲基、乙基等直链或支链烷基，或苯基、各种取代苯基和其他芳香取代基，或苯甲基、苯乙基等芳基取代直链或支链烷基。
结构式4
菊苣酯E(intyboate E)类，具有结构式5所示结构。其中，其中，R1、R2、R3分别为氢或苯乙酰、对羟基苯乙酰、对甲氧基苯乙酰、3，4-二羟基苯乙酰、3-羟基-4-甲氧基苯乙酰、4-羟基-3-甲氧基苯乙酰、3，4-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三羟基苯乙酰、3-甲氧基-4，5-二羟基苯乙酰、4-甲氧基-3，5-二羟基苯乙酰、3-羟基-4，5-二甲氧基苯乙酰、4-羟基-3，5-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三甲氧基苯乙酰，而且至少有一个不是氢。R4为氢或甲基、乙基等直链或支链烷基，或苯基、各种取代苯基和其他芳香取代基，或苯甲基、苯乙基等芳基取代直链或支链烷基。
结构式5
菊苣酯F(intyboate F)类，具有结构式6所示结构。其中，R1、R2、R3分别为氢或苯乙酰、对羟基苯乙酰、对甲氧基苯乙酰、3，4-二羟基苯乙酰、3-羟基-4-甲氧基苯乙酰、4-羟基-3-甲氧基苯乙酰、3，4-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三羟基苯乙酰、3-甲氧基-4，5-二羟基苯乙酰、4-甲氧基-3，5-二羟基苯乙酰、3-羟基-4，5-二甲氧基苯乙酰、4-羟基-3，5-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三甲氧基苯乙酰，而且至少有一个不是氢。R4为氢或甲基、乙基等直链或支链烷基，或苯基、各种取代苯基和其他芳香取代基，或苯甲基、苯乙基等芳基取代直链或支链烷基。
结构式6
菊苣酯G(intyboate G)类，具有结构式7所示结构。其中，R1、R2、R3分别为氢或苯乙酰、对羟基苯乙酰、对甲氧基苯乙酰、3，4-二羟基苯乙酰、3-羟基-4-甲氧基苯乙酰、4-羟基-3-甲氧基苯乙酰、3，4-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三羟基苯乙酰、3-甲氧基-4，5-二羟基苯乙酰、4-甲氧基-3，5-二羟基苯乙酰、3-羟基-4，5-二甲氧基苯乙酰、4-羟基-3，5-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三甲氧基苯乙酰，而且至少有一个不是氢。R4为氢或甲基、乙基等直链或支链烷基，或苯基、各种取代苯基和其他芳香取代基，或苯甲基、苯乙基等芳基取代直链或支链烷基。
结构式7
菊苣酯H(intyboate H)类，具有结构式8所示结构。其中，R1、R2、R3分别为氢或苯乙酰、对羟基苯乙酰、对甲氧基苯乙酰、3，4-二羟基苯乙酰、3-羟基-4-甲氧基苯乙酰、4-羟基-3-甲氧基苯乙酰、3，4-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三羟基苯乙酰、3-甲氧基-4，5-二羟基苯乙酰、4-甲氧基-3，5-二羟基苯乙酰、3-羟基-4，5-二甲氧基苯乙酰、4-羟基-3，5-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三甲氧基苯乙酰，而且至少有一个不是氢。R4为氢或甲基、乙基等直链或支链烷基，或苯基、各种取代苯基和其他芳香取代基，或苯甲基、苯乙基等芳基取代直链或支链烷基。
结构式8
优选的本发明化合物，其中R4是甲基或乙基。
本发明还包括含有本发明的化合物的药物组合物。
所述组合物可以是本发明化合物和药物可接受的载体混合制备成的药物制剂。
这些制剂包括通用的药物剂型如：片剂，胶囊，颗粒，口服液，注射剂等。
本发明的药物组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-20剂，如：1-20袋或粒或片，每剂1mg-1000mg。
本发明的苯乙酰奎尼酸及其酯类化合物发现其具有保肝降脂，降血糖、促进胃液分泌、提高食欲、改善消化功能、抗肿瘤、免疫增强、抗氧化作用、抗衰老等药理和生物活性作用。提示其可用于保肝降脂，降血糖、促进胃液分泌、提高食欲、改善消化功能、抗肿瘤、免疫增强、抗氧化作用、抗衰老等药物、功能食品和食品。
本发明的化合物可以采用以下方法制备：
菊苣用水或有机溶剂提取，提取液减压浓缩，制成水溶液混悬液，分别用石油醚、氯仿、乙酸乙酯进行萃取，其中的氯仿萃取物，即为总苯乙酰奎尼酸及其酯类化合物粗提取物，继用反复硅胶柱色谱、聚酰胺、Sephadex LH-20或HPLC等手段可以分离得到以上8种化合物，其中所述有机溶剂包括乙醇、甲醇、丙酮，
在使用硅胶柱色谱时，以低极性溶剂先洗脱去杂质，再用高极性溶剂洗脱得到总苯乙酰奎尼酸及其酯类化合物。其中，低极性溶剂可为氯仿、不同比例石油醚-丙酮、不同比例石油醚-乙酸乙酯、不同比例氯仿-甲醇等；高极性溶剂可为氯仿、不同比例石油醚-丙酮、不同比例石油醚-乙酸乙酯、不同比例氯仿-甲醇。
本发明使用我们多种分离手段包括硅胶柱色谱、大孔吸附树脂、聚酰胺、葡聚糖凝胶LH-20柱色谱和制备型高效液相色谱法等，从菊苣中分离得到13个化合物，11个苯乙酰奎尼酸及其酯类化合物，其中11个苯乙酰奎尼酸及其酯类化合物均为本发明的新的化合物。并用合成手段制备了以上8类苯乙酰奎尼酸及其酯类化合物。
本发明同时提供式(Ⅰ)的苯乙酰奎尼酸及其酯类化合物的制备方法，它采用下式化合物Ⅱ与化合物Ⅲ之间的酯缩合反应，随后在TBAF条件下脱除保护得通式Ⅰ所述化合物。
本发明化学合成制备工艺的目的是这样实现的：苯乙酰奎尼酸及其酯类化合物的制备方法
步骤A：
D-(-)-奎宁酸或其1，3，4，5位的一个位置或多个位置的立体异构体溶解于适量的质子性溶剂。滴加催化量的质子酸或路易斯酸等，如：浓硫酸，盐酸，醋酸，甲酸，三氟化硼***溶液或阳离子树脂，所述的溶剂举例：甲醇，乙醇，异丙醇等直链或支链的醇类。维持温度0-100℃，优选0-70℃，更优选25-50℃，反应一段时间。例如反应12h，加入氢氧化钠处理过的711强碱性阴离子交换树脂中和到中性，抽滤，蒸干溶剂得到无水油状产物，即为酯化的奎宁酸衍生物。
步骤B：
苯环上羟基取代的苯乙酸与3-9当量的TBDMSCl，3-9当量的TEA，溶解在适量二氯甲烷中，250C反应24h，反应完全后，向反应瓶中加入TEA调节溶液PH值为8左右，加入水中，用1N的盐酸酸化至PH＝4，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干，得浅黄色油状产物，为TBDMS保护的苯乙酸衍生物类。
步骤C：
苯乙酸衍生物溶于适量二氯甲烷中，滴加1.5当量草酰氯，室温反应24h，蒸干溶剂，得苯乙酰氯类。
步骤D：
将奎宁酸甲酯溶于适量吡啶中，将1-3eq酰氯滴加到此溶液，室温反应24h。加水，二氯甲烷萃取，水洗，干燥，硅胶柱层析得与1-3个羟基缩合的苯乙酰奎宁酸酯类衍生物。
步骤E：
苯乙酰奎宁酸酯类溶解在适量THF中，冰浴下1min内滴加1-3当量TBAF(溶解在适量THF中)，室温搅拌15min后，加入10％盐酸，适量水，用乙酸乙酯萃取三次，有机相无水硫酸镁干燥，黄色油状物硅胶柱层析得缩合1-3个苯环上含羟基的苯乙酸衍生物的奎宁酸酯类。
(注*：其中的英文缩略语为：TBAF：四丁基氟化铵；TBDMSCl：叔丁基二甲基氯硅烷；TEA：三乙胺；THF：四氢呋喃)
本发明的新的化合物，经过初步生物活性研究，发现本发明的苯乙酰奎尼酸及其酯类化合物具有保肝降脂，降血糖、促进胃液分泌、提高食欲、改善消化功能、抗肿瘤、免疫增强等作用，是菊苣发挥药理作用的物质基础。以上成分，利用HPLC-MS分析证明，在菊苣属中也不同含量的含有，也是菊苣属的主要有效成分。
本发明还包括本发明的化合物的分析方法：如HPLC分析，以质谱(MS)检测、紫外(UV)检测、圆二色谱(CD)检测、蒸发光散射检测器等为检测器。
对照品溶液的配置：取苯乙酰奎尼酸及其酯类化合物化学对照品精密称取适量，用甲醇配制成适量的对照品溶液。
样品溶液的配置：精密称取菊苣样品(菊苣、毛菊苣及其根、茎叶、种子等)各适量，用甲醇(或氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、石油醚、环己烷等有机溶剂及其不同浓度的水溶液)提取，回收提取液，甲醇(或氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、石油醚、环己烷等有机溶剂及其不同浓度的水溶液)溶解，经装填ODS(十二烷基键合硅胶)的SPE小色谱柱预处理，水(或者低浓度有机溶剂)洗脱除杂，继用乙腈(或甲醇、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、石油醚、环己烷等有机溶剂及其不同浓度的水溶液)洗涤，合并洗脱液，甲醇溶解，定容，过滤，即得。
测试方法：进行HPLC分析，以质谱(MS)检测、紫外(UV)检测、圆二色谱(CD)检测、蒸发光散射检测器等为检测器。以样品中各化合物的色谱峰面积，与标准对照样品相应色谱峰面积，按照标准曲线法(或外标1点法、外标2点法等)，进行定量分析，计算，即得。
本发明的化合物，和已知的类似结构的化合物相比，副作用更少，活性更强，稳定性更高。
附图说明：
图1、分离流程图1
图2、分离流程图2
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：化合物的分离
菊苣药材，用95％乙醇、70％、水回流提取三次，每次4h。提取液减压浓缩除去醇后制成水的混悬液，分别用石油醚、氯仿、乙酸乙酯进行萃取，各萃取三次，回收溶剂得到石油醚萃取物、氯仿萃取物、乙酸乙酯萃取物。流程见图1。
取氯仿萃取物，利用反复硅胶柱色谱、聚酰胺、Sephadex LH-20、和HPLC等手段分离共得到10个化合物；取乙酸乙酯萃取物，利用硅胶柱色谱、开放ODS和HPLC等手段分离得到11个化合物。分离流程见图2
实施例2：化学合成制备
己奎尼酸、苯乙酸衍生物为原料，采用酯缩合技术，合成了系列苯乙酰奎尼酸及其酯类化合物，工艺如下(以菊苣酯A为例)：
步骤A：
奎宁酸(1g)溶于甲醇中，加入催化量浓硫酸(0.05-0.1eq)，室温反应过夜。薄层鉴定反应完后，加入NaOH处理过的711强碱性阴离子交换树脂中和到中性，抽滤，蒸干溶剂得到无水油状产物。例1：1H-NMR(MeOH-d4，δppm)：4.07(dd，1H)，3.98(dt，1H)，3.71(s，3H)，3.40(dd，1H)，2.11(m，1H)，2.08(m，1H)，2.01(m，1H)1.84(m，1H)。
步骤B：
对羟基苯乙酸，3mmolTBDMSCl，3mmolTEA，溶解在1ml二氯甲烷中，250C反应24h，反应完全后，向反应瓶中加入TEA调节溶液PH值为8左右，加入水中，用1N的盐酸酸化至PH＝4，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干，得浅黄色油状产物。例1：1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：7.12(d，2H，J＝8.4Hz)，6.77(d，2H，J＝8.4Hz)，3.45(s，2H)，3.16(s，3H)，0.93(s，9H)，0.16(s，3H)。
步骤C：
1mmolTBDMS保护的对羟基苯乙酸溶于1ml二氯甲烷中，滴加1.5mmol草酰氯，室温反应24h，蒸干溶剂，得浅黄色油状产物。
步骤D：
将奎宁酸甲酯溶于适量吡啶中，将3eq酰氯滴加到此溶液，室温反应24h。加水，二氯甲烷萃取，水洗，干燥，硅胶柱层析得产品。
步骤E：
1mmol原料溶解在5mlTHF中，冰浴下1min内滴加3mmolTBAF(溶解在3mlTHF中)，室温搅拌15min后，加入10％盐酸10ml，水10ml用乙酸乙酯萃取三次，有机相无水硫酸镁干燥，黄色油状物硅胶柱层析得产物。
所合成的化合物的化学结构如下：
菊苣酯A(intyboate A)类，具有结构式1所示结构。
结构式1
菊苣酯B(intyboate B)类，具有结构式2所示结构。
结构式2
菊苣酯C(intyboate C)类，具有结构式3所示结构。
结构式3
菊苣酯D(intyboate D)类，具有结构式4所示结构。
| No. | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 8 | 氢 | 3-甲氧基-4，5-二羟基苯乙酰 | 氢 | CH3 |
| 9 | 氢 | 3，4，5-三羟基苯乙酰 | 3，4，5-三羟基苯乙酰 | 萘基 |
结构式4
菊苣酯E(intyboate E)类，具有结构式5所示结构。
| No. | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 10 | 氢 | 3，4-二甲氧基苯乙酰 | 3，4-二甲氧基苯乙酰 | CH3 |
| 11 | 氢 | 4-羟基-3-甲氧基苯乙酰 | 4-羟基-3-甲氧基苯乙酰 | CH3 |
结构式5
菊苣酯F(intyboate F)类，具有结构式6所示结构。
结构式6
菊苣酯G(intyboate G)类，具有结构式7所示结构。
结构式7
菊苣酯H(intyboate H)类，具有结构式8所示结构。
结构式8
实施例3：药物组合物的制备
本发明化合物的任何一个和药物可接受的载体混合以制剂学常规技术制备成片剂，胶囊，颗粒，口服液，注射剂等制剂。
实施例4：
现有技术中有效成分如：绿原酸、人参多糖、人参总皂苷等，和本发明化合物进行药理和毒理比较。结果本发明化合物优于现有技术化合物。
其抗肿瘤作用的数据如下表，说明菊苣中抗肿瘤有效成分为本发明化合物的苯乙酰奎尼酸及其酯类成分，其中本发明化合物比已知化合物芫花酯乙活性更强：
其抗肝纤维化和保护肝损伤的数据如下表，说明菊苣中发挥抗肝纤维化和保护肝损伤作用的有效成分为本发明化合物的苯乙酰奎尼酸及其酯类成分，其中本发明化合物比已知化合物绿原酸活性更强：
| 化合物 | 有效剂量(mmol/Kg体重) |
| 1 | 15.6 |
| 2 | 213.0 |
| 3 | 20.4 |
| 4 | 27.1 |
| 5 | 13.9 |
| 6 | 18.5 |
| 7 | 12.9 |
| 8 | 19.5 |
| 绿原酸 | 120 |
其降血糖的数据如下表，说明菊苣中发挥降血糖作用的有效成分为本发明化合物的苯乙酰奎尼酸及其酯类成分，其中本发明化合物比已知化合物二甲双胍、米格列醇活性相当：
| 化合物 | 有效剂量(mmol/Kg体重) |
| 1 | 5.6 |
| 2 | 23.0 |
| 3 | 10.4 |
| 4 | 7.1 |
| 5 | 3.9 |
| 6 | 8.5 |
| 7 | 12.9 |
| 8 | 9.5 |
| 二甲双胍 | 12.0 |
| 米格列醇 | 50.0 |
其免疫增强的数据如下表，说明菊苣中发挥免疫增强作用的有效成分为本发明化合物的苯乙酰奎尼酸及其酯类成分，其中本发明化合物比已知化合物人参多糖活性相当：
| 化合物 | 有效剂量(mmol/Kg体重) |
| 1 | 50 |
| 2 | 20 |
| 3 | 20 |
| 4 | 40 |
| 5 | 10 |
| 6 | 10 |
| 7 | 10 |
| 8 | 40 |
| 人参多糖 | 100.0 |
其抗氧化的数据如下表，说明菊苣中发挥抗氧化作用的有效成分为本发明化合物的苯乙酰奎尼酸及其酯类成分，其中本发明化合物比已知化合物绿原酸活性更强：
| 化合物 | 有效剂量(mmol/Kg体重) |
| 1 | 10 |
| 2 | 20 |
| 3 | 10 |
| 4 | 20 |
| 5 | 20 |
| 6 | 10 |
| 7 | 10 |
| 8 | 10 |
| 绿原酸 | 100.0 |
其促进胃液分泌的数据如下表，说明菊苣中发挥促进胃液分泌、提高食欲、改善消化功能作用的有效成分为本发明化合物的苯乙酰奎尼酸及其酯类成分，其中本发明化合物与已知化合物山楂提取物活性相当：
| 化合物 | 有效剂量(mmol/Kg体重) |
| 1 | 30 |
| 2 | 20 |
| 3 | 10 |
| 4 | 50 |
| 5 | 20 |
| 6 | 10 |
| 7 | 30 |
| 8 | 10 |
| 山楂提取物 | 80.0 |
其抗衰老的数据如下表，说明菊苣中发挥抗衰老作用的有效成分为本发明化合物的苯乙酰奎尼酸及其酯类成分，其中本发明化合物比已知化合物人参总皂苷活性更强：
| 化合物 | 有效剂量(mmol/Kg体重) |
| 1 | 10 |
| 2 | 20 |
| 3 | 10 |
| 4 | 20 |
| 5 | 20 |
| 6 | 10 |
| 7 | 10 |
| 8 | 10 |
| 人参总皂苷 | 100.0 |
参考文献：
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Claims (14)
1.一类从菊苣中分离得到的化合物，是菊苣酯A-H任何一种化合物，其中菊苣酯A，具有结构式1所示结构，
结构式1
其中，R1、R2、R3各自独立的为氢、苯乙酰、对羟基苯乙酰、对甲氧基苯乙酰、3，4-二羟基苯乙酰、3-羟基-4-甲氧基苯乙酰、4-羟基-3-甲氧基苯乙酰、3，4-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三羟基苯乙酰、3-甲氧基-4，5-二羟基苯乙酰、4-甲氧基-3，5-二羟基苯乙酰、3-羟基-4，5-二甲氧基苯乙酰、4-羟基-3，5-二甲氧基苯乙酰或3，4，5-三甲氧基苯乙酰，并且至少有一个不是氢；
R4为氢、直链或支链烷基，苯基、取代苯基及其他芳香取代基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中菊苣酯B具有结构式2所示结构，
结构式2
其中，R1、R2、R3各自独立的为氢、苯乙酰、对羟基苯乙酰、对甲氧基苯乙酰、3，4-二羟基苯乙酰、3-羟基-4-甲氧基苯乙酰、4-羟基-3-甲氧基苯乙酰、3，4-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三羟基苯乙酰、3-甲氧基-4，5-二羟基苯乙酰、4-甲氧基-3，5-二羟基苯乙酰、3-羟基-4，5-二甲氧基苯乙酰、4-羟基-3，5-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三甲氧基苯乙酰，并且至少有一个不是氢；R4为氢、直链或支链烷基，苯基、取代苯基及其他芳香取代基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中菊苣酯C具有结构式3所示结构，
结构式3
其中，R1、R2、R3各自独立的为氢、苯乙酰、对羟基苯乙酰、对甲氧基苯乙酰、3，4-二羟基苯乙酰、3-羟基-4-甲氧基苯乙酰、4-羟基-3-甲氧基苯乙酰、3，4-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三羟基苯乙酰、3-甲氧基-4，5-二羟基苯乙酰、4-甲氧基-3，5-二羟基苯乙酰、3-羟基-4，5-二甲氧基苯乙酰、4-羟基-3，5-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三甲氧基苯乙酰，并且至少有一个不是氢；R4为氢、直链或支链烷基，苯基、取代苯基及其他芳香取代基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中菊苣酯D具有结构式4所示结构，
结构式4
其中，R1、R2、R3各自独立的为氢、苯乙酰、对羟基苯乙酰、对甲氧基苯乙酰、3，4-二羟基苯乙酰、3-羟基-4-甲氧基苯乙酰、4-羟基-3-甲氧基苯乙酰、3，4-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三羟基苯乙酰、3-甲氧基-4，5-二羟基苯乙酰、4-甲氧基-3，5-二羟基苯乙酰、3-羟基-4，5-二甲氧基苯乙酰、4-羟基-3，5-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三甲氧基苯乙酰，并且至少有一个不是氢；R4为氢、直链或支链烷基，苯基、取代苯基及其他芳香取代基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中菊苣酯E具有结构式5所示结构，
结构式5
其中，R1、R2、R3各自独立的为氢、苯乙酰、对羟基苯乙酰、对甲氧基苯乙酰、3，4-二羟基苯乙酰、3-羟基-4-甲氧基苯乙酰、4-羟基-3-甲氧基苯乙酰、3，4-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三羟基苯乙酰、3-甲氧基-4，5-二羟基苯乙酰、4-甲氧基-3，5-二羟基苯乙酰、3-羟基-4，5-二甲氧基苯乙酰、4-羟基-3，5-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三甲氧基苯乙酰，并且至少有一个不是氢；R4为氢、直链或支链烷基，苯基、取代苯基及其他芳香取代基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中菊苣酯F具有结构式6所示结构
结构式6
其中，R1、R2、R3各自独立的为氢、苯乙酰、对羟基苯乙酰、对甲氧基苯乙酰、3，4-二羟基苯乙酰、3-羟基-4-甲氧基苯乙酰、4-羟基-3-甲氧基苯乙酰、3，4-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三羟基苯乙酰、3-甲氧基-4，5-二羟基苯乙酰、4-甲氧基-3，5-二羟基苯乙酰、3-羟基-4，5-二甲氧基苯乙酰、4-羟基-3，5-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三甲氧基苯乙酰，并且至少有一个不是氢；R4为氢、直链或支链烷基，苯基、取代苯基及其他芳香取代基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中菊苣酯G具有结构式7所示结构
结构式7
其中，R1、R2、R3各自独立的为氢、苯乙酰、对羟基苯乙酰、对甲氧基苯乙酰、3，4-二羟基苯乙酰、3-羟基-4-甲氧基苯乙酰、4-羟基-3-甲氧基苯乙酰、3，4-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三羟基苯乙酰、3-甲氧基-4，5-二羟基苯乙酰、4-甲氧基-3，5-二羟基苯乙酰、3-羟基-4，5-二甲氧基苯乙酰、4-羟基-3，5-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三甲氧基苯乙酰，并且至少有一个不是氢；R4为氢、直链或支链烷基，苯基、取代苯基及其他芳香取代基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中菊苣酯H具有结构式8所示结构，
结构式8
其中，R1、R2、R3各自独立的为氢、苯乙酰、对羟基苯乙酰、对甲氧基苯乙酰、3，4-二羟基苯乙酰、3-羟基-4-甲氧基苯乙酰、4-羟基-3-甲氧基苯乙酰、3，4-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三羟基苯乙酰、3-甲氧基-4，5-二羟基苯乙酰、4-甲氧基-3，5-二羟基苯乙酰、3-羟基-4，5-二甲氧基苯乙酰、4-羟基-3，5-二甲氧基苯乙酰、3，4，5-三甲氧基苯乙酰，并且至少有一个不是氢；R4为氢、直链或支链烷基，苯基、取代苯基及其他芳香取代基。
9.根据权利要求1-8所述的任何一项化合物，其中R4是甲基或乙基。
10.根据权利要求1所述的化合物，选自以下化合物：
菊苣酯A(intyboate A)类，
菊苣酯B(intyboate B)类，
菊苣酯C(intyboate C)类，
菊苣酯D(intyboate D)类，
菊苣酯E(intyboate E)类，
菊苣酯F(intyboate F)类，
菊苣酯G(intyboate G)类，具有结构式7所示结构，
菊苣酯H(intyboate H)类，
11.权利要求1-10中任何一项的化合物在制备保肝，降脂，降血糖、促进胃液分泌、提高食欲、改善消化功能、抗肿瘤、免疫增强、抗氧化作用、抗衰老的药物、功能食品、保健品和食品中的应用。
12.含有权利要求1-10中任何一项化合物的药物组合物。
13.权利要求1-10中任何一项化合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：菊苣用水或不同浓度的有机溶剂提取，提取液减压浓缩，制成水溶液混悬液，分别用石油醚、氯仿、乙酸乙酯进行萃取，氯仿萃取物，即为总苯乙酰奎尼酸及其酯类化合物粗提取物，继用反复硅胶柱色谱、聚酰胺、Sephadex LH-20、和HPLC等手段可以分离得到以上化合物，其中有机溶剂包括乙醇、甲醇、丙酮，硅胶柱色谱时，以低极性溶剂先洗脱去杂质，即用高极性溶剂洗脱得到总二萜原酸酯类化合物，其中，低极性溶剂可为氯仿、不同比例石油醚-丙酮、不同比例石油醚-乙酸乙酯、不同比例氯仿-甲醇等；高极性溶剂可为氯仿、不同比例石油醚-丙酮、不同比例石油醚-乙酸乙酯、不同比例氯仿-甲醇。
14.权利要求1-10中任何一项化合物的制备方法，其特征在于，以奎尼酸、苯乙酸衍生物为原料，采用酯缩合技术，合成了系列苯乙酰奎尼酸及其酯类化合物，
步骤A：
D-(-)-奎宁酸或其1，3，4，5位的一个位置或多个位置的立体异构体溶解于适量的质子性溶剂，滴加催化量的质子酸或路易斯酸等，如：浓硫酸，盐酸，醋酸，甲酸，三氟化硼***溶液或阳离子树脂，所述的溶剂举例：甲醇，乙醇，异丙醇等直链或支链的醇类，维持温度0-100℃，优选0-70℃，更优选25-50℃，反应一段时间，例如反应12h，加入NaOH处理过的711强碱性阴离子交换树脂中和到中性，抽滤，蒸干溶剂得到无水油状产物，即为酯化的奎宁酸衍生物，
步骤B：
苯环上羟基取代的苯乙酸与3-9当量的TBDMSCl，3-9当量的TEA，溶解在适量二氯甲烷中，250C反应24h，反应完全后，向反应瓶中加入TEA调节溶液PH值为8左右，加入水中，用1N的盐酸酸化至PH＝4，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干，得浅黄色油状产物，为TBDMS保护的苯乙酸衍生物类，
步骤C：
苯乙酸衍生物溶于适量二氯甲烷中，滴加1.5当量草酰氯，室温反应24h，蒸干溶剂，得苯乙酰氯类，
步骤D：
将奎宁酸甲酯溶于适量吡啶中，将1-3eq酰氯滴加到此溶液，室温反应24h，加水，二氯甲烷萃取，水洗，干燥，硅胶柱层析得与1-3个羟基缩合的苯乙酰奎宁酸酯类衍生物，
步骤E：
苯乙酰奎宁酸酯类溶解在适量THF中，冰浴下1min内滴加1-3当量TBAF(溶解在适量THF中)，室温搅拌15min后，加入10％盐酸，适量水，用乙酸乙酯萃取三次，有机相无水硫酸镁干燥，黄色油状物硅胶柱层析得缩合1-3个苯环上含羟基的苯乙酸衍生物的奎宁酸酯类。
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