CN101961383A - 一种治疗酒精性脂肪肝的内服药及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种治疗酒精性脂肪肝的内服药及其制备方法，属于医药领域，是由常规的辅料及包含下述重量份的原料药制成：黄芩总黄酮80-120重量份，赤芍苷60-100重量份，甘草苷60-120重量份及适量辅料。制备方法是分别黄芩水提制备黄芩总黄酮。赤芍水提制备赤芍苷。甘草渗漉制备甘草苷。将各提取物及辅料混合，制成通常剂型，得本发明药物。本发明的积极效果是提供了一种有效成分含量高，质量稳定、安全、疗效确切、使用方便的治疗酒精性脂肪肝的内服复方制剂。相对现有药物，大幅度减少药物毒副作用，明显提高了治疗效果。

Description

一种治疗酒精性脂肪肝的内服药及其制备方法

技术领域：

本发明属于医药领域，具体涉及治疗酒精性脂肪肝疾病的内服复方药物及制备方法。

背景技术：

酒精性脂肪肝是酒精性肝病的简称，据估计，全世界约有1500万-2000万人酗酒，这些人中有10％-20％(150万-400万)有不同程度的酒精性肝病。酒精性肝病早期可无任何症状，但此时肝脏内部组织已发生了病理改变。据报道酒精性脂肪肝病人在没有很好治疗的情况下，10～15年的时间就有可能转为肝硬化。因此，专家们强调对酒精性肝病应早期预防、早期治疗，患酒精性脂肪肝后应及时戒酒、及时治疗，以阻止其向坏的方向发展。

现有治疗上述病症的产品中，西药药物多通过肝脏代谢，副作用大。中药工艺提取简单，有效成分含量较低，疗效不佳；且服用量大，作用力缓慢等不足。

发明内容：

本发明的目的是提供一种治疗酒精性脂肪肝的内服药，用于治疗酒精性脂肪肝，克服现有的治疗酒精性脂肪肝的西药副作用大，中药有效成分含量低、作用缓慢的不足

本发明的另一目的是提供一种本发明药物的制备方法，使其得以工业化生产。

本发明的药物由下述重量份的原料药制成：黄芩总黄酮80-120重量份，赤芍苷60-100重量份，甘草苷60-120重量份及常用辅料组成。

本发明的药物原料药优选重量份的范围是：黄芩总黄酮90-130重量份，赤芍苷70-90重量份，甘草苷85-105重量份。

本发明的药物原料药最佳重量份是：黄芩总黄酮115重量份，赤芍苷80重量份，甘草苷95重量份。

所述常用辅料包括：淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、滑石粉、微粉硅胶、交联聚维酮、糊精、蔗糖、乙醇、甜味素等等。

上述原料组分可与一定比例的常用药用辅料相配，按照本领域常规方法可制成包含胶囊剂、片剂(分散片)、颗粒剂中的一种。

上述酒精肝类疾病内服复方制剂的制备方法，包括如下步骤：

1)黄芩总黄酮的制备

黄芩加水煎煮，合并煎液，滤过，滤液中加入盐酸调PH值1-2，得沉淀，沉淀用水洗至PH值6-7，减压干燥，粉碎成粗颗粒，进行精制，精制所得浸膏粉碎成细粉，过筛，即得本发明药物组分黄芩总黄酮；

2)赤芍苷的制备

赤芍加水煎煮，合并煎液，滤过，滤液通过D₁₀₁型大孔吸附树脂柱，以蒸馏水洗脱，弃去水洗脱液，再用浓度20％的乙醇洗脱，收集醇洗脱液，回收乙醇至无醇味，浓缩至规定相对密度的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，过筛，即得。

3)甘草苷的制备

将甘草粉碎成10～20目数粗粉，以一半量水润湿后，置渗漉筒中，以1％浓度氨水浸渍，进行渗漉，收集渗漉液，滤过，滤液中加入浓硫酸至pH值1-2，搅拌均匀后，静置，滤过，得沉淀，沉淀用水洗至pH值6-7，减压干燥，粉碎成粗颗粒，精制，精制所得浸膏粉碎成细粉，过筛，即得。

4)按下述重量份称取原料：

黄芩总黄酮80-120重量份，赤芍苷60-100重量份，甘草苷60-120重量份。

3)按本领域常规方法加入上述原料药及辅料制成用于治疗肝精肝的内服复方制剂。

上述本发明的治疗酒精肝疾病的内服复方制剂的常用剂型制备方法如下：

1)胶囊剂的制备

将上述重量份的黄芩总黄酮，赤芍苷，甘草苷细粉，加入淀粉、硬脂酸镁混合均匀。装胶囊，即得。

2)片剂的制备

将上述重量份的黄芩总黄酮，赤芍苷，甘草苷细粉，与内加辅料微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素混合均匀，用5％的聚维酮K₃₀水溶液制软材，制粒，干燥，整粒，外加滑石粉、微粉硅胶、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮混合均匀。压片，即得。

3)颗粒剂的制备

将上述重量份黄芩总黄酮，赤芍苷，甘草苷细粉，与辅料淀粉、蔗粉、糊精混合均匀，用50％乙醇制粒，选出18目～60目颗粒，即得。

本发明的药物用于酒精摄入过度引起的酒精肝的治疗，各剂型按照常规的使用方法使用，使用剂量按照个体的需要量使用。通常口服量1.5-2g/日。

本发明的积极效果是：基于中医治疗原理，结合现代先进提取工艺技术，提供了一种有效成分含量高，质量稳定、安全、疗效确切、使用方便的治疗酒精性脂肪肝的内服复方制剂。在减少药物毒副反应的同时，同时也大大提高药物疗效。

本发明药物对由过度饮酒引起的酒精性脂肪肝的治疗作用，通过以下动物实验进行药效学评价。

1、材料

1.1动物雌雄各半，体重18～22g，Wstar大鼠，体重108～200g。

1.2药物本发明药物(暂定药品名称为“酒肝清”黄棕色，二锅头白酒。

1.3试剂盒总胆固醇、甘油三酯、谷氨酰基转移酶、碱性磷酸酶、总蛋白、白蛋白试剂盒。

1.4数据处理试验数据以X±SD表示，结果进行组间t检验。

2、方法和结果

2.1白酒的急性毒性测定

取小鼠60只，雌雄各半，按体重分组，禁食12小时后，按预试得出剂量64％(58％22ml/kg)、58％、52％、47％、42％、38％灌胃给药20ml/kg，观察小鼠死亡数。用SSP10.0软件统计分析结果。

结果白酒对小鼠的半数致死量为52.5％20ml/kg，其95％可信限在49.5％～56.1％20ml/kg。

2.2对小鼠酒精性脂肪肝的影响

取小鼠80只，随机分6组，空白对照组(12只)，每日灌胃10ml/kg，蒸馏水，模型对照组(16只)，每日灌胃58°白酒10ml/kg，阳性药组每日灌胃40ml/kg，绞股蓝总苷片和58°白酒10ml/kg；酒肝清高、中、低剂量组(各13只)日灌胃0.8、0.4、0.2g/kg酒肝清同时灌胃58°白酒10ml/kg，每日一次，连续4周。末次给药后，禁食12小时，由眼静脉采血，离心，取血清，测定谷丙转氨酶和丙二醛含量，取肝脏称重，计算肝脏指数(g/10g体重)，取肝脏左叶，测定甘油三酯和总胆固醇含量(均按试剂盒上方法进行)。取肝脏右叶，放入***中固定，做病理检查。结果见表1。

结果表明：服用白酒后，小鼠体重降低，肝脏系数、甘油三酯、总胆固醇、谷丙转氨酶、丙二醛含量显著增加。给予酒肝清的小鼠体重有所回升，但与模型组比较无显著差异；显著降低酒精肝小鼠肝脏系数、甘油三酯、总胆固醇、谷丙转氨酶、丙二醛含量。病理检查结果见病理报告。

2.3取大鼠82只，随机分6组，空白对照组(10只)，每日灌胃10ml/kg蒸馏水；模型对照组(16只)，每日灌胃58°白酒10ml/kg；阳性药组每日灌胃25mg/kg绞股蓝总苷片和58°白酒10ml/kg；酒肝清高、中、低剂量组(各14只)日灌胃0.6、0.3、0.5g/10kg酒肝清同时灌胃58°白酒10ml/kg，每日一次，连续5周。末次给药后，禁食12小时，由眼静脉采血，离心，取血清，测定谷丙转氨酶、谷草转氨酶、甘油三酯、总胆固醇含量超氧化物歧化酶、丙二醛、谷氨酰基转称酶、碱性磷酸酶、总蛋白、白蛋白含量，取肝脏称重，计算肝脏指标(g/10g体重)，取肝脏右叶，放入***中固定，做病理检查。结果见表2。

结果表明：服用白酒后，小鼠体重降低，肝脏系数、甘油三酯、总胆固醇、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、谷氨酰基转移酶、碱性磷酸酶、丙二醛含量显著增加；超氧化物歧化酶明显降低。给予酒肝清的小鼠

重有所回升，但与模型组比较无显著差异；显著降低酒精肝小鼠肝脏系数、甘油三酯、总胆固醇、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、谷氨酰基转移酶、碱性磷酸酶、丙二醛含量含量；增加超声化物歧化酶含量。病理检查结果见病理报告。

2.4酒肝清对白酒中枢抑制作用的影响

2.4.1酒肝清对灌胃白酒小鼠睡眠时间的影响

取小鼠50只，随机分五组，分别灌胃给予10ml/kg蒸馏水，2.0粒/kg绞股蓝总苷片，0.8、0.4、0.2g/kg，每日一次，连续7日，末次给药后1小时分别灌胃40％白酒20ml/kg，以小鼠翻正反射消失作为入睡标志，翻正反射恢复为醒来时间，记录小鼠睡眠时间。结果见表3。

表3酒肝清对灌白酒的小鼠睡眠时间的影响

结果表明：酒肝清能明显缩短白酒小鼠睡眠时间。

2.4.2酒肝清对灌白酒小鼠自发活动的影响

取小鼠60只，逐只将小鼠放入自主活动仪中，适应5分钟，再测定其5分钟内自发活动次数，按测定值随机分六组，分别灌胃给予10ml/kg蒸馏水，2.0粒/kg绞股蓝总苷片，0.8、0.4、0.2g/kg，每日一次，连续7日，末次给药后1小时分别灌胃30％白酒20ml/kg，4小时后将小鼠放入自主活动仪内，适应5分钟后，再测定5分钟敊鼠自发活动次数。结果见表4。

表4酒肝清对灌白酒小鼠自发活动的影响

结果表明：小鼠灌胃白酒后，中枢神经受到抑制，自主活动明显减少，酒肝清增加白酒小鼠自主活动次数。

2.4.3酒肝清对灌白酒小鼠动动协调能力的影响(握棒法)

取小鼠60只，测定小鼠握棒时间，方法：金属棒直径1厘米，长0.9米，将小鼠放置棒顶端，头朝下自然向底部滑行，观察小鼠运动协调能力，记录握棒时间，按测定值随机分六组，分别灌胃给予10ml/kg，蒸馏水，2.0粒/kg绞股蓝总苷片，0.8、0.4、0.2g/kg，每日一次，连续7日，末次给药后0.5小时除空白对照组外，其余小鼠均灌胃30％白酒20ml/kg，4小时后记录小鼠握棒时间。结果见表5。

表5酒肝清对灌白酒小鼠运动协调能力的影响

结果表明：小鼠灌胃白酒后，握棒时间明显缩短，表明运动协调能力明显降低，酒肝清明显增加白酒小鼠握棒时间，表明可以改善白酒小鼠运动协调能力。

结论：酒肝清对酒精性大鼠和小鼠脂肪变性有显著的改善作用。

具体实施方式：

1、黄芩总黄酮的制备

黄芩加水煎煮三次，每次2小时，加水量分别为药材重量的6倍，合并煎液，滤过，滤液中加入盐酸至pH值为1～2，搅拌均匀后，静置24小时，滤过，得沉淀，用水洗至pH值为6～7，减压干燥(控制真空度≤0.08Pa；温度：80～85℃)，粉碎成粗颗粒，用70％乙醇加热回流提取3次，每次2.5小时，每次加醇量为3倍，合并醇提取液，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃测)的稠膏，减压干燥(控制真空度≤0.08MPa，温度：80～85℃)，粉碎成细粉，过筛，制得1000g，即得。

2、赤芍苷的制备

赤芍加水煎煮三次，每次2小时，加水量分别为药材重量的8倍，合并煎液，滤过，滤液分4次通过D101型大孔吸附树脂柱(内径10cm，长100cm)，每次以3倍柱床体积的蒸馏水洗脱，以每小时可收集4倍药材量的洗脱液为流速，弃去水洗脱液，再用4倍柱床体积的20％乙醇洗脱，收集醇洗脱液，回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃测)的稠膏，减压干燥(控制真空度≤0.08Pa；温度：80～85℃)，粉碎成细粉，过筛，制得1000g，即得。

3、甘草苷的制备

将甘草粉碎成粗粉(10～20目)，以一半重量的水润湿后，置渗漉筒中，以1％氨水浸渍1小时后，以每天可收集2倍药材量的渗漉液为流速，进行渗漉，收集药材8倍量的渗漉液，滤过，滤液中加入浓硫酸至pH值为1～2，搅拌均匀后，静置24小时，滤过，得沉淀，用水洗至pH值为6～7，减压干燥(控制真空度≤0.08Pa；温度：80～85℃)，粉碎成粗颗粒，用乙醇加热回流提取两次，每次2小时，每次加醇量为8倍，合并醇提取液，滤过。滤液回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃测)的稠膏，减压干燥(控制真空度≤0.08MPa，温度：75～80℃)，粉碎成细粉，过筛，制得1000g。

4、胶囊剂的制备

取黄芩总黄酮115重量份，赤芍苷80重量份，甘草苷95重量份。加入淀粉9.5重量份、硬脂酸镁0.5重量份混合均匀。装1号胶囊，即得。

5、片剂的制备

取黄芩总黄酮115重量份，赤芍苷80重量份，甘草苷95重量份。与内加辅料微晶纤维素90重量份、羧甲基淀粉钠15重量份、低取代羟丙基纤维素90重量份混合均匀，用5％的聚维酮K₃₀水溶液制软材，20目筛网制粒，55～60℃干燥，20目筛网整粒，外加滑石粉10重量份、微粉硅胶10重量份、羧甲基淀粉钠15重量份、交联聚维酮15重量份混合均匀。压片，即得。

6、颗粒剂的制备

黄芩总黄酮115重量份，赤芍苷80重量份，甘草苷95重量份。与辅料蔗粉280重量份、糊精50重量份，甜味素0.3重量份混合均匀，用50％乙醇制粒，选出18目～60目颗粒，即得。

Claims (4)

1.一种治疗酒精性脂肪肝的内服药，其特征是：由下述重量份的原料药组成：黄芩总黄酮80-120重量份、赤芍苷60-100重量份、甘草苷60-120重量份及适量常用辅料。

2.根据权利要求1所述的一种治疗酒精性脂肪肝的内服药，其特征是：黄芩总黄酮90-130重量份、赤芍苷70-90重量份、甘草苷85-105重量份及适量常用辅料。

3.根据权利要求1所述的的一种治疗酒精性脂肪肝的内服药，其特征是：黄芩总黄酮115重量份、赤芍苷80重量份、甘草苷95重量份及适量常用辅料。

4.一种权利要求1的药物的制备方法，其特征是包括如下步骤：

(1)黄芩总黄酮的制备

黄芩加水煎煮，合并煎液，滤过，滤液中加入盐酸调pH值1-2，得沉淀，沉淀用水洗至pH值6-7，减压干燥，粉碎成粗颗粒，进行精制，精制所得浸膏粉碎成细粉，过筛，即得本发明药物组分黄芩总黄酮；

2)赤芍苷的制备

赤芍加水煎煮，合并煎液，滤过，滤液通过D101型大孔吸附树脂柱，以蒸馏水洗脱，弃去水洗脱液，再用20％浓度的乙醇洗脱，收集醇洗脱液，回收乙醇至无醇味，浓缩至规定相对密度的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，过筛，即得本发明药物组分赤芍苷；

3)甘草苷的制备

将甘草粉碎成10～20目数粗粉，以一半量水润湿后，置渗漉筒中，以1％浓度氨水浸渍，进行渗漉，收集渗漉液，滤过，滤液中加入浓硫酸至pH值1-2，搅拌均匀后，静置，滤过，得沉淀，沉淀用水洗至pH值6-7，减压干燥，粉碎成粗颗粒，精制，精制所得浸膏粉碎成细粉，过筛，即得本发明药物组分甘草苷；

4)按黄芩总黄酮80-120重量份，赤芍苷60-100重量份，甘草苷60-120重量份、辅料适量称取原料，混匀，制成常规剂型，即得本发明药物。