CN101959878B - 取代的羟吲哚衍生物及其用于治疗加压素依赖性疾病的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(I)的取代的羟吲哚衍生物，包含所述衍生物的药物组合物，及其用于治疗加压素依赖性疾病的应用。

Description

取代的羟吲哚衍生物及其用于治疗加压素依赖性疾病的应用
技术领域
本发明涉及新的取代的羟吲哚衍生物，包含它们的药物组合物，及它们用于治疗加压素(Vasopressin)依赖性疾病的应用。
背景技术
加压素是一种对器官和组织发挥各种作用的内源性激素。人们怀疑，加压素***于各种疾病状态，例如心力衰竭和高血压有关。当前，已知三种受体(V1a，V1b或V3和V2)，加压素通过它们介导其很多作用。因此，研究这些受体的拮抗剂来作为治疗疾病的可能的新的治疗途径(M.Thibonnier，Exp.Opin.Invest.Drugs1998，7(5)，729-740)。
本文描述了在1位具有苯磺酰基的新的取代的羟吲哚类化合物。先前已经描述了1-苯磺酰基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮作为加压素受体的配体。WO93/15051，WO95/18105，WO98/25901，WO01/55130，WO01/55134，WO01/164668和WO01/98295也描述了在羟吲哚结构的1位具有芳基磺酰基的衍生物。这些化合物不同于本发明的化合物重大不同在于3位的取代基。
因此，WO93/15051和WO98/25901描述了作为加压素受体的配体的1-苯磺酰基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮类，其中羟吲哚结构的3位被2个烷基取代，这两个烷基也可以一起形成环烷基(螺连接)。作为可替代的方式，该螺环可以包含杂原子，例如氧和氮(任选具有取代基)。
WO95/18105描述了作为加压素受体的配体的1-苯磺酰基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮类，在3位具有氮原子。此外，在3位连接有选自任选取代的烷基、环烷基、苯基或苄基的基团。
WO03/008407描述了1-苯磺酰基羟吲哚，其中吡啶基哌嗪通过脲、氨基甲酸酯、或2-氧代乙基连接到羟吲哚的3位。
除了与加压素V1b受体的结合亲和力以外，其他性质对于治疗和/或预防加压素-依赖性疾病也是有利的，例如：
1.)与加压素V1a受体相比，对加压素V1b受体具有选择性，即，对V1a受体的结合亲和力(Ki(V1a)(以单位“纳摩尔”(nM)确定)和对V1b受体的结合亲和力(Ki(V1b))(以单位“纳摩尔”(nM)确定)的商。商Ki(V1a)/Ki(V1b)越大，意味着对V1b选择性越大；
2.)与加压素V2受体相比，对加压素V1b受体具有选择性，即，对V2受体的结合亲和力(Ki(V2)(以单位“纳摩尔”(nM)确定)和对V1b受体的结合亲和力(Ki(V1b))(以单位“纳摩尔”(nM)确定)的商。商Ki(V2)/Ki(V1b)越大，意味着对V1b选择性越大；
3.)与催产素OT受体相比，对加压素V1b受体具有选择性，即，对OT受体的结合亲和力(Ki(OT)(以单位“纳摩尔”(nM)确定)和对V1b受体的结合亲和力(Ki(V1b))(以单位“纳摩尔”(nM)确定)的商。商Ki(OT)/Ki(V1b)越大，意味着对V1b选择性越大。
4.)代谢稳定性，例如在各种物种(例如大鼠或人)的肝微粒体中体外测定的半衰期；
5.)对细胞色素P450(CYP)酶没有或只有很小的抑制：细胞色素P450(CYP)是对具有酶活性(氧化酶)的血红素蛋白的超家族的统称。它们对于外来物质例如药物或外源性化学物质在哺乳动物机体中的降解(代谢)也是特别重要的。人有机体中CYP主要代表性的类型和亚型是CYP1A2，CYP2C9，CYP2D6和CYP3A4。在同时使用通过这些酶***降解的CYP3A4抑制剂(例如，葡萄柚汁、西咪替丁、红霉素)和药物，并由此在酶的相同结合位点竞争，将会减缓降解，并由此增强人们不希望有的所施用药物的效果和副作用；
6.)适当的水溶解性(单位mg/ml)；
7.)适当的药代动力学(在血浆或在组织例如脑中本发明的化合物的浓度的经时变化)。可以通过下列参数来描述药代动力学：半衰期(以小时计)，分布体积(以l·kg-1计)，血浆-清除率(以l·h-1·kg-1计)，AUC(“曲线下面积”，浓度-时间曲线下的面积，以ng·h·l-1计)，口服生物利用度(口服给药后AUC和静脉内给药后AUC的剂量-校准比率)，所谓的脑-血浆比(脑组织中AUC和血浆中AUC的比例)；
8.)不阻断或仅稍微阻断hERG通道：阻断hERG通道的化合物会导致QT间隔期延长，并由此导致对心律的严重干扰(例如，所谓“扭转型室性心动过速”)。可以通过在文献(G.J.Diaz等人，JournalofPharmacologicalandToxicologicalMethods，50(2004)，187-199)中描述的使用放射性标记的多非利特的替代分析法来确定化合物阻断hERG通道的潜能。在该“多非利特分析”中，IC50越小，意味着有效阻断hERG的可能性越大。此外，可以在用hERG通道转染的细胞上通过所谓“全细胞膜片钳”，通过电生理实验来确定对hERG通道的阻断(G.J.Diaz等人，JournalofPharmacologicalandToxicologicalMethods，50(2004)，187-199)。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供用于治疗或预防各种加压素依赖性疾病的化合物。该化合物具有较高的活性和选择性，特别是对加压素V1b受体具有较高的亲和性和选择性。此外，本发明的物质具有上述优点1.)-8.)中的一个或多个。
通过式I的化合物实现了该目的。
其中
X1是-O-、-O-CH2-、-O-C(＝O)-、-NR11-、-NR11-CH2-或-NR11-C(＝O)-；
X2是单键、CO或CH2；
X3是N或CH；
X4是N或CH；
A是亚苯基(Phenylen)或具有1或2个氮原子作为环成员的6-元亚杂芳基(Hetarylen)，其中亚苯基或亚杂芳基可以被1或2个基团R10取代；
R1和R3彼此独立地是氢、C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-氟烷氧基、卤素或CN；
R2是氢或甲氧基；
其中基团R1、R2和R3中的至少一个是氢；
R4是氢或C1-C4-烷基；
R5是乙氧基、氟化乙氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或异丙氧基；
R6是氢或甲基；
R7是氢、I、Br、Cl、F或CN；
R8是氢、I、Br、Cl、F或CN；
R9是C1-C3-烷基或C1-C3-氟烷基；
R10是C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-氟烷氧基；
R11是氢、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-氟烷氧基；
a是0，1或2；和
m和n彼此独立地是1或2；
和它们药学可接受的盐和前药。
因此，本发明涉及式I的化合物(下文也作“化合物I”)以及化合物I的药学可接受的盐和化合物I的前药。
式I的化合物的药学可接受的盐也称作生理学可接受的盐，一般是通过本发明的化合物I(即，结构式I的化合物I)的游离碱与适当的酸反应得到的。适当的酸是例如列于″FortschrittederArzneimittelforschung″，1966，Verlag，Bd.10，第224-285页中的那些。包括例如盐酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、马来酸和延胡索酸。
术语“前药”是指体内代谢成本发明的化合物I的这些化合物。前药的典型例子描述于C.G.Wermeth(编辑)：ThePracticeofMedicinalChemistry，AcademicPress，SanDiego，1996，第671-715页。包括例如磷酸盐、氨基甲酸盐、氨基酸、酯、酰胺、肽、脲等等。在本发明中适当的前药可以是例如这样的化合物I，其中含外侧氮的环的外侧氮原子形成酰胺/肽键，其中该氮原子被C1-C4-烷基羰基例如被乙酰基、丙酰基、正丙基羰基、异丙基羰基，正丁基羰基或叔丁基羰基(新戊酰基)、被苯甲酰基，或被经CO连接的氨基酸残基例如经CO连接的甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸等在基团R4位取代。作为前药适当的是其他烷基羰基氧基烷基氨基甲酸酯，其中含外侧氮的环的外侧氮原子在基团R4位具有式-C(＝O)-O-CHRa-O-C(＝O)-Rb的基团，其中Ra和Rb彼此独立地是C1-C4-烷基。这种氨基甲酸酯在例如J.Alexander，R.Cargill，S.R.Michelson，H.Schwam，J.MedicinalChem.1988，31(2)，318-322中进行了描述。然后可以在代谢条件下清除这些基团，并形成其中R4是H的化合物I。
在本发明的全文中，C1-C3-烷基是具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在本发明的全文中，C1-C4-烷基是是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在本发明的全文中，C1-C3-氟烷基是如上述定义的具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，其中至少一个氢原子，例如1，2，3，4或5个氢原子被氟原子取代。其例子是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-和2-氟乙基、1，1-，1，2-和2，2-二氟乙基、1，1，2-，1，2，2和2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、1，2，2，2-四氟乙基、五氟乙基、1-，2-和3-氟丙-1-基、1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-和3，3-二氟丙-1-基、1，1，2-，1，2，2-，1，1，3-，2，2，3-，1，2，3-和3，3，3-三氟丙-1-基，1-和2-氟丙-2-基、1，1-和1，3-二氟丙-2-基、1，1，1-三氟丙-2-基等。
在本发明的全文中，C1-C4-氟烷基是如上述定义的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中至少一个氢原子，例如1，2，3，4或5个氢原子被氟原子取代。其例子除了上述在C1-C3-氟烷基中所述的基团外，还可以是1-，2-，3-和4-氟-正丁基、1，1-，2，2-，3，3-和4，4-二氟-正丁基、4，4，4-三氟-正丁基、3-氟-2-(氟甲基)-1-丙基、3，3-二氟-2-(二氟甲基)-1-丙基、3，3，3-三氟-2-(三氟甲基)-1-丙基等。
在本发明的全文中，C1-C3-烷氧基是通过氧原子相连且具有1-3个碳原子的直链或支链烷基。例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
在本发明的全文中，C1-C4-烷氧基是通过氧原子相连且具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。例子除了上述在C1-C3-烷氧基中所述的基团以外，还可以是正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
在本发明的全文中，C1-C3-氟烷氧基是如上述定义的通过氧原子相连且具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，其中至少一个氢原子，例如1，2，3，4或5个氢原子被氟原子取代。其例子是氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-和2-氟乙氧基、1，1-，1，2-和2，2-二氟乙氧基、1，1，2-，1，2，2和2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、1，2，2，2-四氟乙氧基、五氟乙氧基、1-，2-和3-氟丙-1-氧基、1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-和3，3-二氟丙-1-氧基、1，1，2-，1，2，2-，1，1，3-，2，2，3-，1，2，3-和3，3，3-三氟丙-1-氧基、1-和2-氟丙-2-氧基、1，1-和1，3-二氟丙-2-氧基、1，1，1-三氟丙-2-氧基等。
在本发明的全文中，C1-C4-氟烷氧基是如上述定义的通过氧原子相连且具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中至少一个氢原子，例如1，2，3，4或5个氢原子被氟原子取代。其例子除了上述在C1-C3-氟烷氧基中所述的基团以外，还可以是1-，2-，3-和4-氟-正丁氧基、1，1-，2，2-，3，3-和4，4-二氟-正丁氧基、4，4，4-三氟-正丁氧基、3-氟-2-(氟甲基)-1-丙氧基、3，3-二氟-2-(二氟甲基)-1-丙氧基、3，3，3-三氟-2-(三氟甲基)-1-丙氧基等。
在本发明的全文中，氟化乙氧基是其中1，2，3，4或5个氢原子被氟原子取代的乙氧基。例子是1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、1，1-二氟乙氧基、1，2-二氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、1，1，2-三氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基和1，1，2，2，2-五氟乙氧基。
在本发明的全文中，卤素是氟、氯、溴或碘。
亚苯基是二价苯基，例如1，2-亚苯基、1，3-亚苯基和1，4-亚苯基。
具有1或2个氮原子作为环成员的6-元亚杂芳基是二价吡啶基(亚吡啶基(Pyridylen))，例如2，3-亚吡啶基、2，4-亚吡啶基、2，5-亚吡啶基、2，6-亚吡啶基、3，4-亚吡啶基、3，5-亚吡啶基、3，6-亚吡啶基、4，5-亚吡啶基、4，6-亚吡啶基或5，6-亚吡啶基；是二价嘧啶基(亚嘧啶基(Pyrimidylen))，例如2，3-亚嘧啶基、2，4-亚嘧啶基、4，2-亚嘧啶基、4，5-亚嘧啶基、4，6-亚嘧啶基或5，2-亚嘧啶基；是二价吡嗪基(亚吡嗪基(Pyrazinylen))，例如2，3-亚吡嗪基、2，5-亚吡嗪基或2，6-亚吡嗪基；或是二价哒嗪基(亚哒嗪基(Pyridazinylen))，例如3，4-亚哒嗪基、3，5-亚哒嗪基、3，6-亚哒嗪基或4，5-亚哒嗪基。
本发明的式I化合物，其药学可接受的盐及其前药可以以溶剂化物或水合物的形式存在。在本发明的全文中，溶剂化物是指化合物I或其药学可接受的盐及其前药的晶体形式，它含有掺入到晶格中的溶剂分子。溶剂分子优选是以化学计算的比例掺入的。水合物是溶剂化物的一种具体形式；在此情况下溶剂是水。
下面的陈述关注的是本发明的适当和优选的特征，特别是关注化合物I中的变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、X1、X2、X3、X4、A、a、m和n，关注化合物XVIII中的变量R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R12、X1、X4和A，但也关注本发明的方法和本发明用途的特征，它们可以单独应用，也可以优选互相以任何可能的组合形式应用。
化合物I优选是以游离碱的形式(即，按照结构式I)或其酸加成盐的形式提供的。
化合物I中基团R1、R2、R3中的至少一个是氢。优选至少R2是氢。特别优选在此关系中，R1或R3或R1和R3不是氢。
在R1和R3的定义中，C1-C3-烷氧基优选是乙氧基或甲氧基，尤其是甲氧基。C1-C3-氟烷氧基优选是C1-C2-氟烷氧基，即是氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-和2-氟乙氧基、1，1-，1，2-和2，2-二氟乙氧基、1，1，2-，1，2，2和2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、1，2，2，2-四氟乙氧基或五氟乙氧基，优选是氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基，尤其是三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基。
在一个优选的实施方案中，R1和R3彼此独立地是氢、CN、C1-C3-烷氧基或C1-C3-氟烷氧基。在此关系中，基团R1和R3的定义中，C1-C3-烷氧基优选是乙氧基或甲氧基，尤其是甲氧基。C1-C3-氟烷氧基优选是C1-C2-氟烷氧基，即是氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-和2-氟乙氧基、1，1-，1，2-和2，2-二氟乙氧基、1，1，2-，1，2，2和2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、1，2，2，2-四氟乙氧基或五氟乙氧基，优选是氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基，尤其是三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基。
在一个特别优选的实施方案中，R1是氢、甲氧基、乙氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，更优选是氢、甲氧基或三氟甲氧基，特别是氢或甲氧基。
在一个特别优选的实施方案中，R3是氢、C1-C3-烷氧基或C1-C3-氟烷氧基，更优选是氢、甲氧基、乙氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，甚至更优选是氢、甲氧基或三氟甲氧基，特别是氢或甲氧基，尤其是甲氧基。
在一个特别优选的实施方案中，基团R1和R3中的至少一个是甲氧基。
在一个优选的实施方案中，R2是氢。可替代地，R2优选是甲氧基且R1和R3同时为氢。但是，R2特别优选是氢。
在一个具体的实施方案中，R1和R3是甲氧基且R2是氢；或基团R1和R3中的一个是甲氧基，另一个是氢，且R2是氢。
在一个优选的实施方案中，R4是氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基，特别优选是氢、甲基或乙基，特别是氢或甲基。
在一个优选的实施方案中，R5是乙氧基或氟化乙氧基，特别优选是乙氧基、2，2-二氟乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基，特别是乙氧基。
在一个优选的实施方案中，R6是H。
在一个特别优选的实施方案中，R5是乙氧基且R6是H。在这种情况下，X4是N或CH，优选是N。
在一个可替代的特别优选的实施方案中，R5是乙氧基且R6是甲基。在这种情况下，X4优选是N。
在一个可替代的特别优选的实施方案中，R5是异丙氧基且R6是H。在这种情况下，X4优选是N。
在一个可替代的特别优选的实施方案中，R5是氟化乙氧基，优选是2，2-二氟乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基，特别优选是2，2-二氟乙氧基，R6是H。同时在这种情况下，X4优选是CH。
X4特别优选是N。
特别地，R5是乙氧基且R6是H。在这种情况下，X4是N或CH，优选是N。
在一个优选的实施方案中，R7和R8不同时为CN。
在一个优选的实施方案中，R7和R8不同时为H。
R7优选是F、Cl、I或CN，特别优选是I、Cl或CN，特别是CN。
R8优选是H或F。
特别地，R7是CN且R8同时是H或F，或R7是I且R8同时是H或F，尤其是H，或者R7是Cl且R8同时是H或F，尤其是H。
在一个优选的实施方案中，R9是甲基或乙基。
a优选是0或1，特别是0。
在一个优选的实施方案中，R10是甲基或甲氧基。
在一个优选的实施方案中，R11是氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基，特别优选是氢、甲基或甲氧基，特别是氢。
在一个优选的实施方案中，X1是-O-CH2-、-O-C(＝O)-、-NR11-、-NR11-CH2-或-NR11-C(＝O)-。X1特别优选是-O-C(＝O)-、-NR11-、-NR11-CH2-或-NR11-C(＝O)-。X1更优选是-NR11-或-NR11-CH2-，特别是-NR11-CH2-。优选地，在X1这些优选的含义的情况下，R11具有上述给出的优选含义中的一种，特别是H。
在一个优选的实施方案中，X2是单键。
在一个优选的实施方案中，X3是N。特别优选的情况是m和n两者都是2。因此，包含X3作为环成员的环特别优选是哌嗪-1-基环。
在一个可替代的优选的实施方案中，X3是CH。特别优选的情况是m和n两者都是2。因此，包含X3作为环成员的环特别优选是哌啶-4-基环。
在一个可替代的优选的实施方案中，X3是CH。特别优选的情况是m和n两者都是1。因此，包含X3作为环成员的环特别优选是吖丁啶(Azetidin)-3-基环。
在一个可替代的优选的实施方案中，X3是CH。特别优选的情况是m是1且n是2。因此，包含X3作为环成员的环特别优选是吡咯烷-3-基环。
但是，特别优选X3是N且m和n两者都是2或者X3是CH且m和n两者都是1。特别地，X3是N且m和n两者都是2。
在一个优选的实施方案中，A是亚苯基，例如1，2-、1，3-或1，4-亚苯基。在这种情况下，A特别优选是1，3-或1，4-亚苯基，且特别是1，4-亚苯基。
在一个可替代的优选的实施方案中，A是亚吡啶基或亚嘧啶基，特别优选是亚吡啶基。在这种情况下，A特别优选是3，5-或3，6-亚吡啶基，特别是3，6-亚吡啶基。
但是，A特别优选是亚苯基，例如是1，2-、1，3-或1，4-亚苯基，更优选是1，3-或1，4-亚苯基和特别是1，4-亚苯基。
A优选不被R10取代。
本发明一个优选的主题是式I的化合物，其中
R1是H或甲氧基；
R2是H；
R3是甲氧基；
R4是H、甲基或乙基；
R5是乙氧基；
R6是H；
R7是CN；
R8是H或F；
X1是-NH-或-NHCH2-；
X2是单键；
X3是N；
X4是N；
A是1，4-亚苯基；
a是0；和
m和n是2；
及其药学可接受的盐和前药。
此外，本发明一个特别优选的主题是式I的化合物，其中
R1是H或甲氧基；
R2是H；
R3是甲氧基；
R4是H或甲基；
R5是乙氧基；
R6是H；
R7是CN；
R8是H或F；
X1是-NHCH2-；
X2是单键；
X3是N；
X4是N；
A是1，4-亚苯基；
a是0；和
m和n是2；
及其药学可接受的盐和前药。
本发明一个优选的主题是式I的化合物，其中
R1是H或甲氧基；
R2是H；
R3是甲氧基；
R4是H，甲基或乙基；
R5是乙氧基；
R6是H；
R7是I；
R8是H；
X1是-NH-或-NHCH2-；
X2是单键；
X3是N；
X4是N；
A是1，4-亚苯基；
a是0；和
m和n是2；
及其药学可接受的盐和前药。
此外，本发明一个特别优选的主题是式I的化合物，其中
R1是H或甲氧基；
R2是H；
R3是甲氧基；
R4是H或甲基；
R5是乙氧基；
R6是H；
R7是I；
R8是H；
X1是-NHCH2-；
X2是单键；
X3是N；
X4是N；
A是1，4-亚苯基；
a是0；和
m和n是2；
及其药学可接受的盐和前药。
本发明的优选实施方案的例子是式I.1-I.56的化合物及其药学可接受的盐和前药，其中基团X1、R1、R2、R3、R4、R7和R8具有如上所述的一般或特别优选的含义。基团R1、R2、R3、R4、R7和R8特别优选具有如表A中所给出的含义。
式I.1-I.56的优选化合物列于下表1-336中：
表1
式I.1的化合物，其中X1是-NH2-CH2-，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表2
式I.1的化合物，其中X1是-NH-，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表3
式I.1的化合物，其中X1是-NH-C(＝O)-，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表4
式I.1的化合物，其中X1是-O-CH2-，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表5
式I.1的化合物，其中X1是-O-，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表6
式I.1的化合物，其中X1是-O-C(＝O)-，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表7-12
式I.2的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表13-18
式I.3的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表19-24
式I.4的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表25-30
式I.5的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表31-36
式I.6的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表37-42
式I.7的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表43-48
式I.8的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表49-54
式I.9的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表55-60
式I.10的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表61-66
式I.11的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表67-72
式I.12的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表73-78
式I.13的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表79-84
式I.14的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表85-90
式I.15的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表91-96
式I.16的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表97-102
式I.17的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表103-108
式I.18的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表109-114
式I.19的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表115-120
式I.20的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表121-126
式I.21的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表127-132
式I.22的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表133-138
式I.23的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表139-144
式I.24的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表145-150
式I.25的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表151-156
式I.26的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表157-162
式I.27的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表163-168
式I.28的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表169-174
式I.29的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表175-180
式I.30的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表181-186
式I.31的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表187-192
式I.32的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表193-198
式I.33的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表199-204
式I.34的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表205-210
式I.35的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表211-216
式I.36的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表217-222
式I.37的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表223-228
式I.38的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表229-234
式I.39的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表235-240
式I.40的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表241-246
式I.41的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表247-252
式I.42的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表253-258
式I.43的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表259-264
式I.44的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表265-270
式I.45的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表271-276
式I.46的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表277-282
式I.47的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表283-288
式I.48的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表289-294
式I.49的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表295-300
式I.50的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表301-306
式I.51的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表307-312
式I.52的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表313-318
式I.53的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表319-324
式I.54的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表325-330
式I.55的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表331-336
式I.56的化合物，其中X1在每种情况下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一种含义，R1、R2、R3、R4、R7和R8的组合在每种情况下对应于表A中的一行。
表A：
实施例编号 R1 R2 R3 R4 R7 R8
A-1. H H H H CN H
A-2. 甲氧基 H H H CN H
A-3. 乙氧基 H H H CN H
A-4. OCF3 H H H CN H
A-5. H H 甲氧基 H CN H
A-6. 甲氧基 H 甲氧基 H CN H
A-7. 乙氧基 H 甲氧基 H CN H
A-8. OCF3 H 甲氧基 H CN H
A-9. H H 乙氧基 H CN H
A-10. 甲氧基 H 乙氧基 H CN H
实施例编号 R1 R2 R3 R4 R7 R8
A-11. 乙氧基 H 乙氧基 H CN H
A-12. OCF3 H 乙氧基 H CN H
A-13. H H OCH2F H CN H
A-14. H H OCHF2 H CN H
A-15. H H OCF3 H CN H
A-16. H H OCH2CH2F H CN H
A-17. H H OCH2CHF2 H CN H
A-18. H H OCH2CF3 H CN H
A-19. H H Cl H CN H
A-20. H H CN H CN H
A-21. H 甲氧基 H H CN H
A-22. H H H 甲基 CN H
A-23. 甲氧基 H H 甲基 CN H
A-24. 乙氧基 H H 甲基 CN H
A-25. OCF3 H H 甲基 CN H
A-26. H H 甲氧基 甲基 CN H
A-27. 甲氧基 H 甲氧基 甲基 CN H
A-28. 乙氧基 H 甲氧基 甲基 CN H
A-29. OCF3 H 甲氧基 甲基 CN H
A-30. H H 乙氧基 甲基 CN H
A-31. 甲氧基 H 乙氧基 甲基 CN H
A-32. 乙氧基 H 乙氧基 甲基 CN H
A-33. OCF3 H 乙氧基 甲基 CN H
A-34. H H OCH2F 甲基 CN H
A-35. H H OCHF2 甲基 CN H25 -->
A-36. H H OCF3 甲基 CN H
A-37. H H OCH2CH2F 甲基 CN H
A-38. H H OCH2CHF2 甲基 CN H
A-39. H H OCH2CF3 甲基 CN H
A-40. H H Cl 甲基 CN H
A-41. H H CN 甲基 CN H
A-42. H 甲氧基 H 甲基 CN H
A-43. H H H 乙基 CN H
实施例编号 R1 R2 R3 R4 R7 R8
A-44. 甲氧基 H H 乙基 CN H
A-45. 乙氧基 H H 乙基 CN H
A-46. OCF3 H H 乙基 CN H
A-47. H H 甲氧基 乙基 CN H
A-48. 甲氧基 H 甲氧基 乙基 CN H
A-49. 乙氧基 H 甲氧基 乙基 CN H
A-50. OCF3 H 甲氧基 乙基 CN H
A-51. H H 乙氧基 乙基 CN H
A-52. 甲氧基 H 乙氧基 乙基 CN H
A-53. 乙氧基 H 乙氧基 乙基 CN H
A-54. OCF3 H 乙氧基 乙基 CN H
A-55. H H OCH2F 乙基 CN H
A-56. H H OCHF2 乙基 CN H
A-57. H H OCF3 乙基 CN H
A-58. H H OCH2CH2F 乙基 CN H
A-59. H H OCH2CHF2 乙基 CN H
A-60. H H OCH2CF3 乙基 CN H
A-61. H H Cl 乙基 CN H
A-62. H H CN 乙基 CN H
A-63. H 甲氧基 H 乙基 CN H
A-64. H H H 正丙基 CN H
A-65. 甲氧基 H H 正丙基 CN H
A-66. 乙氧基 H H 正丙基 CN H
A-67. OCF3 H H 正丙基 CN H
A-68. H H 甲氧基 正丙基 CN H
A-69. 甲氧基 H 甲氧基 正丙基 CN H
A-70. 乙氧基 H 甲氧基 正丙基 CN H
A-71. OCF3 H 甲氧基 正丙基 CN H
A-72. H H 乙氧基 正丙基 CN H26 -->
A-73. 甲氧基 H 乙氧基 正丙基 CN H
A-74. 乙氧基 H 乙氧基 正丙基 CN H
A-75. OCF3 H 乙氧基 正丙基 CN H
A-76. H H OCH2F 正丙基 CN H
实施例编号 R1 R2 R3 R4 R7 R8
A-77. H H OCHF2 正丙基 CN H
A-78. H H OCF3 正丙基 CN H
A-79. H H OCH2CH2F 正丙基 CN H
A-80. H H OCH2CHF2 正丙基 CN H
A-81. H H OCH2CF3 正丙基 CN H
A-82. H H Cl 正丙基 CN H
A-83. H H CN 正丙基 CN H
A-84. H 甲氧基 H 正丙基 CN H
A-85. H H H 异丙基 CN H
A-86. 甲氧基 H H 异丙基 CN H
A-87. 乙氧基 H H 异丙基 CN H
A-88. OCF3 H H 异丙基 CN H
A-89. H H 甲氧基 异丙基 CN H
A-90. 甲氧基 H 甲氧基 异丙基 CN H
A-91. 乙氧基 H 甲氧基 异丙基 CN H
A-92. OCF3 H 甲氧基 异丙基 CN H
A-93. H H 乙氧基 异丙基 CN H
A-94. 甲氧基 H 乙氧基 异丙基 CN H
A-95. 乙氧基 H 乙氧基 异丙基 CN H
A-96. OCF3 H 乙氧基 异丙基 CN H
A-97. H H OCH2F 异丙基 CN H
A-98. H H OCHF2 异丙基 CN H
A-99. H H OCF3 异丙基 CN H
A-100. H H OCH2CH2F 异丙基 CN H
A-101. H H OCH2CHF2 异丙基 CN H
A-102. H H OCH2CF3 异丙基 CN H
A-103. H H Cl 异丙基 CN H
A-104. H H CN 异丙基 CN H
A-105. H 甲氧基 H 异丙基 CN H
A-106. H H H H I H
A-107. 甲氧基 H H H I H
A-108. 乙氧基 H H H I H
A-109. OCF3 H H H I H
实施例编号 R1 R2 R3 R4 R7 R8
A-110. H H 甲氧基 H I H
A-111. 甲氧基 H 甲氧基 H I H
A-112. 乙氧基 H 甲氧基 H I H
A-113. OCF3 H 甲氧基 H I H
A-114. H H 乙氧基 H I H
A-115. 甲氧基 H 乙氧基 H I H
A-116. 乙氧基 H 乙氧基 H I H
A-117. OCF3 H 乙氧基 H I H
A-118. H H OCH2F H I H
A-119. H H OCHF2 H I H
A-120. H H OCF3 H I H
A-121. H H OCH2CH2F H I H
A-122. H H OCH2CHF2 H I H
A-123. H H OCH2CF3 H I H
A-124. H H Cl H I H
A-125. H H CN H I H
A-126. H 甲氧基 H H I H
A-127. H H H 甲基 I H
A-128. 甲氧基 H H 甲基 I H
A-129. 乙氧基 H H 甲基 I H
A-130. OCF3 H H 甲基 I H
A-131. H H 甲氧基 甲基 I H
A-132. 甲氧基 H 甲氧基 甲基 I H
A-133. 乙氧基 H 甲氧基 甲基 I H
A-134. OCF3 H 甲氧基 甲基 I H
A-135. H H 乙氧基 甲基 I H
A-136. 甲氧基 H 乙氧基 甲基 I H
A-137. 乙氧基 H 乙氧基 甲基 I H
A-138. OCF3 H 乙氧基 甲基 I H
A-139. H H OCH2F 甲基 I H
A-140. H H OCHF2 甲基 I H
A-141. H H OCF3 甲基 I H
A-142. H H OCH2CH2F 甲基 I H
实施例编号 R1 R2 R3 R4 R7 R8
A-143. H H OCH2CHF2 甲基 I H
A-144. H H OCH2CF3 甲基 I H28 -->
A-145. H H Cl 甲基 I H
A-146. H H CN 甲基 I H
A-147. H 甲氧基 H 甲基 I H
A-148. H H H 乙基 I H
A-149. 甲氧基 H H 乙基 I H
A-150. 乙氧基 H H 乙基 I H
A-151. OCF3 H H 乙基 I H
A-152. H H 甲氧基 乙基 I H
A-153. 甲氧基 H 甲氧基 乙基 I H
A-154. 乙氧基 H 甲氧基 乙基 I H
A-155. OCF3 H 甲氧基 乙基 I H
A-156. H H 乙氧基 乙基 I H
A-157. 甲氧基 H 乙氧基 乙基 I H
A-158. 乙氧基 H 乙氧基 乙基 I H
A-159. OCF3 H 乙氧基 乙基 I H
A-160. H H OCH2F 乙基 I H
A-161. H H OCHF2 乙基 I H
A-162. H H OCF3 乙基 I H
A-163. H H OCH2CH2F 乙基 I H
A-164. H H OCH2CHF2 乙基 I H
A-165. H H OCH2CF3 乙基 I H
A-166. H H Cl 乙基 I H
A-167. H H CN 乙基 I H
A-168. H 甲氧基 H 乙基 I H
A-169. H H H 正丙基 I H
A-170. 甲氧基 H H 正丙基 I H
A-171. 乙氧基 H H 正丙基 I H
A-172. OCF3 H H 正丙基 I H
A-173. H H 甲氧基 正丙基 I H
A-174. 甲氧基 H 甲氧基 正丙基 I H
A-175. 乙氧基 H 甲氧基 正丙基 I H
实施例编号 R1 R2 R3 R4 R7 R8
A-176. OCF3 H 甲氧基 正丙基 I H
A-177. H H 乙氧基 正丙基 I H
A-178. 甲氧基 H 乙氧基 正丙基 I H
A-179. 乙氧基 H 乙氧基 正丙基 I H
A-180. OCF3 H 乙氧基 正丙基 I H
A-181. H H OCH2F 正丙基 I H29 -->
A-182. H H OCHF2 正丙基 I H
A-183. H H OCF3 正丙基 I H
A-184. H H OCH2CH2F 正丙基 I H
A-185. H H OCH2CHF2 正丙基 I H
A-186. H H OCH2CF3 正丙基 I H
A-187. H H Cl 正丙基 I H
A-188. H H CN 正丙基 I H
A-189. H 甲氧基 H 正丙基 I H
A-190. H H H 异丙基 I H
A-191. 甲氧基 H H 异丙基 I H
A-192. 乙氧基 H H 异丙基 I H
A-193. OCF3 H H 异丙基 I H
A-194. H H 甲氧基 异丙基 I H
A-195. 甲氧基 H 甲氧基 异丙基 I H
A-196. 乙氧基 H 甲氧基 异丙基 I H
A-197. OCF3 H 甲氧基 异丙基 I H
A-198. H H 乙氧基 异丙基 I H
A-199. 甲氧基 H 乙氧基 异丙基 I H
A-200. 乙氧基 H 乙氧基 异丙基 I H
A-201. OCF3 H 乙氧基 异丙基 I H
A-202. H H OCH2F 异丙基 I H
A-203. H H OCHF2 异丙基 I H
A-204. H H OCF3 异丙基 I H
A-205. H H OCH2CH2F 异丙基 I H
A-206. H H OCH2CHF2 异丙基 I H
A-207. H H OCH2CF3 异丙基 I H
A-208. H H Cl 异丙基 I H
实施例编号 R1 R2 R3 R4 R7 R8
A-209. H H CN 异丙基 I H
A-210. H 甲氧基 H 异丙基 I H
A-211. H H H H Br H
A-212. 甲氧基 H H H Br H
A-213. 乙氧基 H H H Br H
A-214. OCF3 H H H Br H
A-215. H H 甲氧基 H Br H
A-216. 甲氧基 H 甲氧基 H Br H
A-217. 乙氧基 H 甲氧基 H Br H
A-218. OCF3 H 甲氧基 H Br H30 -->
A-219. H H 乙氧基 H Br H
A-220. 甲氧基 H 乙氧基 H Br H
A-221. 乙氧基 H 乙氧基 H Br H
A-222. OCF3 H 乙氧基 H Br H
A-223. H H OCH2F H Br H
A-224. H H OCHF2 H Br H
A-225. H H OCF3 H Br H
A-226. H H OCH2CH2F H Br H
A-227. H H OCH2CHF2 H Br H
A-228. H H OCH2CF3 H Br H
A-229. H H Cl H Br H
A-230. H H CN H Br H
A-231. H 甲氧基 H H Br H
A-232. H H H 甲基 Br H
A-233. 甲氧基 H H 甲基 Br H
A-234. 乙氧基 H H 甲基 Br H
A-235. OCF3 H H 甲基 Br H
A-236. H H 甲氧基 甲基 Br H
A-237. 甲氧基 H 甲氧基 甲基 Br H
A-238. 乙氧基 H 甲氧基 甲基 Br H
A-239. OCF3 H 甲氧基 甲基 Br H
A-240. H H 乙氧基 甲基 Br H
A-241. 甲氧基 H 乙氧基 甲基 Br H
实施例编号 R1 R2 R3 R4 R7 R8
A-242. 乙氧基 H 乙氧基 甲基 Br H
A-243. OCF3 H 乙氧基 甲基 Br H
A-244. H H OCH2F 甲基 Br H
A-245. H H OCHF2 甲基 Br H
A-246. H H OCF3 甲基 Br H
A-247. H H OCH2CH2F 甲基 Br H
A-248. H H OCH2CHF2 甲基 Br H
A-249. H H OCH2CF3 甲基 Br H
A-250. H H Cl 甲基 Br H
A-251. H H CN 甲基 Br H
A-252. H 甲氧基 H 甲基 Br H
A-253. H H H 乙基 Br H
A-254. 甲氧基 H H 乙基 Br H
A-255. 乙氧基 H H 乙基 Br H31 -->
A-256. OCF3 H H 乙基 Br H
A-257. H H 甲氧基 乙基 Br H
A-258. 甲氧基 H 甲氧基 乙基 Br H
A-259. 乙氧基 H 甲氧基 乙基 Br H
A-260. OCF3 H 甲氧基 乙基 Br H
A-261. H H 乙氧基 乙基 Br H
A-262. 甲氧基 H 乙氧基 乙基 Br H
A-263. 乙氧基 H 乙氧基 乙基 Br H
A-264. OCF3 H 乙氧基 乙基 Br H
A-265. H H OCH2F 乙基 Br H
A-266. H H OCHF2 乙基 Br H
A-267. H H OCF3 乙基 Br H
A-268. H H OCH2CH2F 乙基 Br H
A-269. H H OCH2CHF2 乙基 Br H
A-270. H H OCH2CF3 乙基 Br H
A-271. H H Cl 乙基 Br H
A-272. H H CN 乙基 Br H
A-273. H 甲氧基 H 乙基 Br H
A-274. H H H 正丙基 Br H
实施例编号 R1 R2 R3 R4 R7 R8
A-275. 甲氧基 H H 正丙基 Br H
A-276. 乙氧基 H H 正丙基 Br H
A-277. OCF3 H H 正丙基 Br H
A-278. H H 甲氧基 正丙基 Br H
A-279. 甲氧基 H 甲氧基 正丙基 Br H
A-280. 乙氧基 H 甲氧基 正丙基 Br H
A-281. OCF3 H 甲氧基 正丙基 Br H
A-282. H H 乙氧基 正丙基 Br H
A-283. 甲氧基 H 乙氧基 正丙基 Br H
A-284. 乙氧基 H 乙氧基 正丙基 Br H
A-285. OCF3 H 乙氧基 正丙基 Br H
A-286. H H OCH2F 正丙基 Br H
A-287. H H OCHF2 正丙基 Br H
A-288. H H OCF3 正丙基 Br H
A-289. H H OCH2CH2F 正丙基 Br H
A-290. H H OCH2CHF2 正丙基 Br H
A-291. H H OCH2CF3 正丙基 Br H
A-292. H H Cl 正丙基 Br H32 -->
A-293. H H CN 正丙基 Br H
A-294. H 甲氧基 H 正丙基 Br H
A-295. H H H 异丙基 Br H
A-296. 甲氧基 H H 异丙基 Br H
A-297. 乙氧基 H H 异丙基 Br H
A-298. OCF3 H H 异丙基 Br H
A-299. H H 甲氧基 异丙基 Br H
A-300. 甲氧基 H 甲氧基 异丙基 Br H
A-301. 乙氧基 H 甲氧基 异丙基 Br H
A-302. OCF3 H 甲氧基 异丙基 Br H
A-303. H H 乙氧基 异丙基 Br H
A-304. 甲氧基 H 乙氧基 异丙基 Br H
A-305. 乙氧基 H 乙氧基 异丙基 Br H
A-306. OCF3 H 乙氧基 异丙基 Br H
A-307. H H OCH2F 异丙基 Br H
实施例编号 R1 R2 R3 R4 R7 R8
A-308. H H OCHF2 异丙基 Br H
A-309. H H OCF3 异丙基 Br H
A-310. H H OCH2CH2F 异丙基 Br H
A-311. H H OCH2CHF2 异丙基 Br H
A-312. H H OCH2CF3 异丙基 Br H
A-313. H H Cl 异丙基 Br H
A-314. H H CN 异丙基 Br H
A-315. H 甲氧基 H 异丙基 Br H
A-316. H H H H Cl H
A-317. 甲氧基 H H H Cl H
A-318. 乙氧基 H H H Cl H
A-319. OCF3 H H H Cl H
A-320. H H 甲氧基 H Cl H
A-321. 甲氧基 H 甲氧基 H Cl H
A-322. 乙氧基 H 甲氧基 H Cl H
A-323. OCF3 H 甲氧基 H Cl H
A-324. H H 乙氧基 H Cl H
A-325. 甲氧基 H 乙氧基 H Cl H
A-326. 乙氧基 H 乙氧基 H Cl H
A-327. OCF3 H 乙氧基 H Cl H
A-328. H H OCH2F H Cl H
A-329. H H OCHF2 H Cl H33 -->
A-330. H H OCF3 H Cl H
A-331. H H OCH2CH2F H Cl H
A-332. H H OCH2CHF2 H Cl H
A-333. H H OCH2CF3 H Cl H
A-334. H H Cl H Cl H
A-335. H H CN H Cl H
A-336. H 甲氧基 H H Cl H
A-337. H H H 甲基 Cl H
A-338. 甲氧基 H H 甲基 Cl H
A-339. 乙氧基 H H 甲基 Cl H
A-340. OCF3 H H 甲基 Cl H
实施例编号 R1 R2 R3 R4 R7 R8
A-341. H H 甲氧基 甲基 Cl H
A-342. 甲氧基 H 甲氧基 甲基 Cl H
A-343. 乙氧基 H 甲氧基 甲基 Cl H
A-344. OCF3 H 甲氧基 甲基 Cl H
A-345. H H 乙氧基 甲基 Cl H
A-346. 甲氧基 H 乙氧基 甲基 Cl H
A-347. 乙氧基 H 乙氧基 甲基 Cl H
A-348. OCF3 H 乙氧基 甲基 Cl H
A-349. H H OCH2F 甲基 Cl H
A-350. H H OCHF2 甲基 Cl H
A-351. H H OCF3 甲基 Cl H
A-352. H H OCH2CH2F 甲基 Cl H
A-353. H H OCH2CHF2 甲基 Cl H
A-354. H H OCH2CF3 甲基 Cl H
A-355. H H Cl 甲基 Cl H
A-356. H H CN 甲基 Cl H
A-357. H 甲氧基 H 甲基 Cl H
A-358. H H H 乙基 Cl H
A-359. 甲氧基 H H 乙基 Cl H
A-360. 乙氧基 H H 乙基 Cl H
A-361. OCF3 H H 乙基 Cl H
A-362. H H 甲氧基 乙基 Cl H
A-363. 甲氧基 H 甲氧基 乙基 Cl H
A-364. 乙氧基 H 甲氧基 乙基 Cl H
A-365. OCF3 H 甲氧基 乙基 Cl H
A-366. H H 乙氧基 乙基 Cl H34 -->
A-367. 甲氧基 H 乙氧基 乙基 Cl H
A-368. 乙氧基 H 乙氧基 乙基 Cl H
A-369. OCF3 H 乙氧基 乙基 Cl H
A-370. H H OCH2F 乙基 Cl H
A-371. H H OCHF2 乙基 Cl H
A-372. H H OCF3 乙基 Cl H
A-373. H H OCH2CH2F 乙基 Cl H
实施例编号 R1 R2 R3 R4 R7 R8
A-374. H H OCH2CHF2 乙基 Cl H
A-375. H H OCH2CF3 乙基 Cl H
A-376. H H Cl 乙基 Cl H
A-377. H H CN 乙基 Cl H
A-378. H 甲氧基 H 乙基 Cl H
A-379. H H H 正丙基 Cl H
A-380. 甲氧基 H H 正丙基 Cl H
A-381. 乙氧基 H H 正丙基 Cl H
A-382. OCF3 H H 正丙基 Cl H
A-383. H H 甲氧基 正丙基 Cl H
A-384. 甲氧基 H 甲氧基 正丙基 Cl H
A-385. 乙氧基 H 甲氧基 正丙基 Cl H
A-386. OCF3 H 甲氧基 正丙基 Cl H
A-387. H H 乙氧基 正丙基 Cl H
A-388. 甲氧基 H 乙氧基 正丙基 Cl H
A-389. 乙氧基 H 乙氧基 正丙基 Cl H
A-390. OCF3 H 乙氧基 正丙基 Cl H
A-391. H H OCH2F 正丙基 Cl H
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A-393. H H OCF3 正丙基 Cl H
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A-400. H H H 异丙基 Cl H
A-401. 甲氧基 H H 异丙基 Cl H
A-402. 乙氧基 H H 异丙基 Cl H
A-403. OCF3 H H 异丙基 Cl H35 -->
A-404. H H 甲氧基 异丙基 Cl H
A-405. 甲氧基 H 甲氧基 异丙基 Cl H
A-406. 乙氧基 H 甲氧基 异丙基 Cl H
实施例编号 R1 R2 R3 R4 R7 R8
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A-423. 乙氧基 H H H F H
A-424. OCF3 H H H F H
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A-427. 乙氧基 H 甲氧基 H F H
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A-430. 甲氧基 H 乙氧基 H F H
A-431. 乙氧基 H 乙氧基 H F H
A-432. OCF3 H 乙氧基 H F H
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实施例编号 R1 R2 R3 R4 R7 R8
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实施例编号 R1 R2 R3 R4 R7 R8
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A-492. H H 乙氧基 正丙基 F H
A-493. 甲氧基 H 乙氧基 正丙基 F H
A-494. 乙氧基 H 乙氧基 正丙基 F H
A-495. OCF3 H 乙氧基 正丙基 F H
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实施例编号 R1 R2 R3 R4 R7 R8
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A-507. 乙氧基 H H 异丙基 F H
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A-512. OCF3 H 甲氧基 异丙基 F H38 -->
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A-522. H H OCH2CF3 异丙基 F H
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A-537. OCF3 H 乙氧基 H CN F
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实施例编号 R1 R2 R3 R4 R7 R8
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A-553. 乙氧基 H 甲氧基 甲基 CN F
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A-562. H H OCH2CH2F 甲基 CN F
A-563. H H OCH2CHF2 甲基 CN F
A-564. H H OCH2CF3 甲基 CN F
A-565. H H Cl 甲基 CN F
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A-569. 甲氧基 H H 乙基 CN F
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实施例编号 R1 R2 R3 R4 R7 R8
A-572. H H 甲氧基 乙基 CN F
A-573. 甲氧基 H 甲氧基 乙基 CN F
A-574. 乙氧基 H 甲氧基 乙基 CN F
A-575. OCF3 H 甲氧基 乙基 CN F
A-576. H H 乙氧基 乙基 CN F
A-577. 甲氧基 H 乙氧基 乙基 CN F
A-578. 乙氧基 H 乙氧基 乙基 CN F
A-579. OCF3 H 乙氧基 乙基 CN F
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A-582. H H OCF3 乙基 CN F
A-583. H H OCH2CH2F 乙基 CN F
A-584. H H OCH2CHF2 乙基 CN F
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A-587. H H CN 乙基 CN F
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A-591. 乙氧基 H H 正丙基 CN F
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A-593. H H 甲氧基 正丙基 CN F
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A-595. 乙氧基 H 甲氧基 正丙基 CN F
A-596. OCF3 H 甲氧基 正丙基 CN F
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A-602. H H OCHF2 正丙基 CN F
A-603. H H OCF3 正丙基 CN F
A-604. H H OCH2CH2F 正丙基 CN F
实施例编号 R1 R2 R3 R4 R7 R8
A-605. H H OCH2CHF2 正丙基 CN F
A-606. H H OCH2CF3 正丙基 CN F
A-607. H H Cl 正丙基 CN F
A-608. H H CN 正丙基 CN F
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A-611. 甲氧基 H H 异丙基 CN F
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A-613. OCF3 H H 异丙基 CN F
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A-615. 甲氧基 H 甲氧基 异丙基 CN F
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A-617. OCF3 H 甲氧基 异丙基 CN F
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A-620. 乙氧基 H 乙氧基 异丙基 CN F
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A-622. H H OCH2F 异丙基 CN F
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A-624. H H OCF3 异丙基 CN F
A-625. H H OCH2CH2F 异丙基 CN F
A-626. H H OCH2CHF2 异丙基 CN F
A-627. H H OCH2CF3 异丙基 CN F
A-628. H H Cl 异丙基 CN F
A-629. H H CN 异丙基 CN F
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A-634. OCF3 H H H Cl F
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实施例编号 R1 R2 R3 R4 R7 R8
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A-650. H H CN H Cl F
A-651. H 甲氧基 H H Cl F
A-652. H H H 甲基 Cl F
A-653. 甲氧基 H H 甲基 Cl F
A-654. 乙氧基 H H 甲基 Cl F
A-655. OCF3 H H 甲基 Cl F
A-656. H H 甲氧基 甲基 Cl F
A-657 甲氧基 H 甲氧基 甲基 Cl F
A-658. 乙氧基 H 甲氧基 甲基 Cl F
A-659. OCF3 H 甲氧基 甲基 Cl F
A-660. H H 乙氧基 甲基 Cl F42 -->
A-661. 甲氧基 H 乙氧基 甲基 Cl F
A-662. 乙氧基 H 乙氧基 甲基 Cl F
A-663. OCF3 H 乙氧基 甲基 Cl F
A-664. H H OCH2F 甲基 Cl F
A-665. H H OCHF2 甲基 Cl F
A-666. H H OCF3 甲基 Cl F
A-667. H H OCH2CH2F 甲基 Cl F
A-668. H H OCH2CHF2 甲基 Cl F
A-669. H H OCH2CF3 甲基 Cl F
A-670. H H Cl 甲基 Cl F
实施例编号 R1 R2 R3 R4 R7 R8
A-671. H H CN 甲基 Cl F
A-672. H 甲氧基 H 甲基 Cl F
A-673. H H H 乙基 Cl F
A-674. 甲氧基 H H 乙基 Cl F
A-675. 乙氧基 H H 乙基 Cl F
A-676. OCF3 H H 乙基 Cl F
A-677. H H 甲氧基 乙基 Cl F
A-678. 甲氧基 H 甲氧基 乙基 Cl F
A-679. 乙氧基 H 甲氧基 乙基 Cl F
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A-681. H H 乙氧基 乙基 Cl F
A-682. 甲氧基 H 乙氧基 乙基 Cl F
A-683. 乙氧基 H 乙氧基 乙基 Cl F
A-684. OCF3 H 乙氧基 乙基 Cl F
A-685. H H OCH2F 乙基 Cl F
A-686. H H OCHF2 乙基 Cl F
A-687. H H OCF3 乙基 Cl F
A-688. H H OCH2CH2F 乙基 Cl F
A-689. H H OCH2CHF2 乙基 Cl F
A-690. H H OCH2CF3 乙基 Cl F
A-691. H H Cl 乙基 Cl F
A-692. H H CN 乙基 Cl F
A-693. H 甲氧基 H 乙基 Cl F
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A-695. 甲氧基 H H 正丙基 Cl F
A-696. 乙氧基 H H 正丙基 Cl F
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A-698. H H 甲氧基 正丙基 Cl F
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实施例编号 R1 R2 R3 R4 R7 R8
A-704. 乙氧基 H 乙氧基 正丙基 Cl F
A-705. OCF3 H 乙氧基 正丙基 Cl F
A-706. H H OCH2F 正丙基 Cl F
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A-716. 甲氧基 H H 异丙基 Cl F
A-717. 乙氧基 H H 异丙基 Cl F
A-718. OCF3 H H 异丙基 Cl F
A-719. H H 甲氧基 异丙基 Cl F
A-720. 甲氧基 H 甲氧基 异丙基 Cl F
A-721. 乙氧基 H 甲氧基 异丙基 Cl F
A-722. OCF3 H 甲氧基 异丙基 Cl F
A-723. H H 乙氧基 异丙基 Cl F
A-724. 甲氧基 H 乙氧基 异丙基 Cl F
A-725. 乙氧基 H 乙氧基 异丙基 Cl F
A-726. OCF3 H 乙氧基 异丙基 Cl F
A-727. H H OCH2F 异丙基 Cl F
A-728. H H OCHF2 异丙基 Cl F
A-729. H H OCF3 异丙基 Cl F
A-730. H H OCH2CH2F 异丙基 Cl F
A-731. H H OCH2CHF2 异丙基 Cl F
A-732. H H OCH2CF3 异丙基 Cl F
A-733. H H Cl 异丙基 Cl F
A-734. H H CN 异丙基 Cl F44 -->
A-735. H 甲氧基 H 异丙基 Cl F
A-736. H H H H F F
实施例编号 R1 R2 R3 R4 R7 R8
A-737. 甲氧基 H H H F F
A-738. 乙氧基 H H H F F
A-739. OCF3 H H H F F
A-740. H H 甲氧基 H F F
A-741. 甲氧基 H 甲氧基 H F F
A-742. 乙氧基 H 甲氧基 H F F
A-743. OCF3 H 甲氧基 H F F
A-744. H H 乙氧基 H F F
A-745. 甲氧基 H 乙氧基 H F F
A-746. 乙氧基 H 乙氧基 H F F
A-747. OCF3 H 乙氧基 H F F
A-748. H H OCH2F H F F
A-749. H H OCHF2 H F F
A-750. H H OCF3 H F F
A-751. H H OCH2CH2F H F F
A-752. H H OCH2CHF2 H F F
A-753. H H OCH2CF3 H F F
A-754. H H Cl H F F
A-755. H H CN H F F
A-756. H 甲氧基 H H F F
A-757. H H H 甲基 F F
A-758. 甲氧基 H H 甲基 F F
A-759. 乙氧基 H H 甲基 F F
A-760. OCF3 H H 甲基 F F
A-761. H H 甲氧基 甲基 F F
A-762. 甲氧基 H 甲氧基 甲基 F F
A-763. 乙氧基 H 甲氧基 甲基 F F
A-764. OCF3 H 甲氧基 甲基 F F
A-765. H H 乙氧基 甲基 F F
A-766. 甲氧基 H 乙氧基 甲基 F F
A-767. 乙氧基 H 乙氧基 甲基 F F
A-768. OCF3 H 乙氧基 甲基 F F
A-769. H H OCH2F 甲基 F F
实施例编号 R1 R2 R3 R4 R7 R845 -->
A-770. H H OCHF2 甲基 F F
A-771. H H OCF3 甲基 F F
A-772. H H OCH2CH2F 甲基 F F
A-773. H H OCH2CHF2 甲基 F F
A-774. H H OCH2CF3 甲基 F F
A-775. H H Cl 甲基 F F
A-776. H H CN 甲基 F F
A-777. H 甲氧基 H 甲基 F F
A-778. H H H 乙基 F F
A-779. 甲氧基 H H 乙基 F F
A-780. 乙氧基 H H 乙基 F F
A-781. OCF3 H H 乙基 F F
A-782. H H 甲氧基 乙基 F F
A-783. 甲氧基 H 甲氧基 乙基 F F
A-784. 乙氧基 H 甲氧基 乙基 F F
A-785. OCF3 H 甲氧基 乙基 F F
A-786. H H 乙氧基 乙基 F F
A-787. 甲氧基 H 乙氧基 乙基 F F
A-788. 乙氧基 H 乙氧基 乙基 F F
A-789. OCF3 H 乙氧基 乙基 F F
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A-792. H H OCF3 乙基 F F
A-793. H H OCH2CH2F 乙基 F F
A-794. H H OCH2CHF2 乙基 F F
A-795. H H OCH2CF3 乙基 F F
A-796. H H Cl 乙基 F F
A-797. H H CN 乙基 F F
A-798. H 甲氧基 H 乙基 F F
A-799. H H H 正丙基 F F
A-800. 甲氧基 H H 正丙基 F F
A-801. 乙氧基 H H 正丙基 F F
A-802. OCF3 H H 正丙基 F F
实施例编号 R1 R2 R3 R4 R7 R8
A-803. H H 甲氧基 正丙基 F F
A-804. 甲氧基 H 甲氧基 正丙基 F F
A-805. 乙氧基 H 甲氧基 正丙基 F F
A-806. OCF3 H 甲氧基 正丙基 F F46 -->
A-807. H H 乙氧基 正丙基 F F
A-808. 甲氧基 H 乙氧基 正丙基 F F
A-809. 乙氧基 H 乙氧基 正丙基 F F
A-810. OCF3 H 乙氧基 正丙基 F F
A-811. H H OCH2F 正丙基 F F
A-812. H H OCHF2 正丙基 F F
A-813. H H OCF3 正丙基 F F
A-814. H H OCH2CH2F 正丙基 F F
A-815. H H OCH2CHF2 正丙基 F F
A-816. H H OCH2CF3 正丙基 F F
A-817. H H Cl 正丙基 F F
A-818. H H CN 正丙基 F F
A-819. H 甲氧基 H 正丙基 F F
A-820. H H H 异丙基 F F
A-821. 甲氧基 H H 异丙基 F F
A-822. 乙氧基 H H 异丙基 F F
A-823. OCF3 H H 异丙基 F F
A-824. H H 甲氧基 异丙基 F F
A-825. 甲氧基 H 甲氧基 异丙基 F F
A-826. 乙氧基 H 甲氧基 异丙基 F F
A-827. OCF3 H 甲氧基 异丙基 F F
A-828. H H 乙氧基 异丙基 F F
A-829. 甲氧基 H 乙氧基 异丙基 F F
A-830. 乙氧基 H 乙氧基 异丙基 F F
A-831. OCF3 H 乙氧基 异丙基 F F
A-832. H H OCH2F 异丙基 F F
A-833. H H OCHF2 异丙基 F F
A-834. H H OCF3 异丙基 F F
A-835. H H OCH2CH2F 异丙基 F F
实施例编号 R1 R2 R3 R4 R7 R8
A-836. H H OCH2CHF2 异丙基 F F
A-837. H H OCH2CF3 异丙基 F F
A-838. H H Cl 异丙基 F F
A-839. H H CN 异丙基 F F
A-840. H 甲氧基 H 异丙基 F F
A-841. H H H H F Cl
A-842. 甲氧基 H H H F Cl
A-843. 乙氧基 H H H F Cl47 -->
A-844. OCF3 H H H F Cl
A-845. H H 甲氧基 H F Cl
A-846. 甲氧基 H 甲氧基 H F Cl
A-847. 乙氧基 H 甲氧基 H F Cl
A-848. OCF3 H 甲氧基 H F Cl
A-849. H H 乙氧基 H F C l
A-850. 甲氧基 H 乙氧基 H F Cl
A-851. 乙氧基 H 乙氧基 H F Cl
A-852. OCF3 H 乙氧基 H F Cl
A-853. H H OCH2F H F Cl
A-854. H H OCHF2 H F Cl
A-855. H H OCF3 H F Cl
A-856. H H OCH2CH2F H F Cl
A-857. H H OCH2CHF2 H F Cl
A-858. H H OCH2CF3 H F Cl
A-859. H H Cl H F Cl
A-860. H H CN H F Cl
A-861. H 甲氧基 H H F Cl
A-862. H H H 甲基 F Cl
A-863. 甲氧基 H H 甲基 F Cl
A-864. 乙氧基 H H 甲基 F Cl
A-865. OCF3 H H 甲基 F Cl
A-866. H H 甲氧基 甲基 F Cl
A-867. 甲氧基 H 甲氧基 甲基 F Cl
A-868. 乙氧基 H 甲氧基 甲基 F Cl
实施例编号 R1 R2 R3 R4 R7 R8
A-869. OCF3 H 甲氧基 甲基 F Cl
A-870. H H 乙氧基 甲基 F Cl
A-871. 甲氧基 H 乙氧基 甲基 F Cl
A-872. 乙氧基 H 乙氧基 甲基 F Cl
A-873. OCF3 H 乙氧基 甲基 F Cl
A-874. H H OCH2F 甲基 F Cl
A-875. H H OCHF2 甲基 F Cl
A-876. H H OCF3 甲基 F Cl
A-877. H H OCH2CH2F 甲基 F Cl
A-878. H H OCH2CHF2 甲基 F Cl
A-879. H H OCH2CF3 甲基 F Cl
A-880. H H Cl 甲基 F Cl48 -->
A-881. H H CN 甲基 F Cl
A-882. H 甲氧基 H 甲基 F Cl
A-883. H H H 乙基 F Cl
A-884. 甲氧基 H H 乙基 F Cl
A-885. 乙氧基 H H 乙基 F Cl
A-886. OCF3 H H 乙基 F Cl
A-887. H H 甲氧基 乙基 F Cl
A-888. 甲氧基 H 甲氧基 乙基 F Cl
A-889. 乙氧基 H 甲氧基 乙基 F Cl
A-890. OCF3 H 甲氧基 乙基 F Cl
A-891. H H 乙氧基 乙基 F Cl
A-892. 甲氧基 H 乙氧基 乙基 F Cl
A-893. 乙氧基 H 乙氧基 乙基 F Cl
A-894. OCF3 H 乙氧基 乙基 F Cl
A-895. H H OCH2F 乙基 F Cl
A-896. H H OCHF2 乙基 F Cl
A-897. H H OCF3 乙基 F Cl
A-898. H H OCH2CH2F 乙基 F Cl
A-899. H H OCH2CHF2 乙基 F Cl
A-900. H H OCH2CF3 乙基 F Cl
A-901. H H Cl 乙基 F Cl
实施例编号 R1 R2 R3 R4 R7 R8
A-902. H H CN 乙基 F Cl
A-903. H 甲氧基 H 乙基 F Cl
A-904. H H H 正丙基 F Cl
A-905. 甲氧基 H H 正丙基 F Cl
A-906. 乙氧基 H H 正丙基 F Cl
A-907. OCF3 H H 正丙基 F Cl
A-908. H H 甲氧基 正丙基 F Cl
A-909. 甲氧基 H 甲氧基 正丙基 F Cl
A-910. 乙氧基 H 甲氧基 正丙基 F Cl
A-911. OCF3 H 甲氧基 正丙基 F Cl
A-912. H H 乙氧基 正丙基 F Cl
A-913. 甲氧基 H 乙氧基 正丙基 F Cl
A-914. 乙氧基 H 乙氧基 正丙基 F Cl
A-915. OCF3 H 乙氧基 正丙基 F Cl
A-916. H H OCH2F 正丙基 F Cl
A-917. H H OCHF2 正丙基 F Cl49 -->
A-918. H H OCF3 正丙基 F Cl
A-919. H H OCH2CH2F 正丙基 F Cl
A-920. H H OCH2CHF2 正丙基 F Cl
A-921. H H OCH2CF3 正丙基 F Cl
A-922. H H Cl 正丙基 F Cl
A-923. H H CN 正丙基 F Cl
A-924. H 甲氧基 H 正丙基 F Cl
A-925. H H H 异丙基 F Cl
A-926. 甲氧基 H H 异丙基 F Cl
A-927. 乙氧基 H H 异丙基 F Cl
A-928. OCF3 H H 异丙基 F Cl
A-929. H H 甲氧基 异丙基 F Cl
A-930. 甲氧基 H 甲氧基 异丙基 F Cl
A-931. 乙氧基 H 甲氧基 异丙基 F Cl
A-932. OCF3 H 甲氧基 异丙基 F Cl
A-933. H H 乙氧基 异丙基 F Cl
A-934. 甲氧基 H 乙氧基 异丙基 F Cl
实施例编号 R1 R2 R3 R4 R7 R8
A-935. 乙氧基 H 乙氧基 异丙基 F Cl
A-936. OCF3 H 乙氧基 异丙基 F Cl
A-937. H H OCH2F 异丙基 F Cl
A-938. H H OCHF2 异丙基 F Cl
A-939. H H OCF3 异丙基 F Cl
A-940. H H OCH2CH2F 异丙基 F Cl
A-941. H H OCH2CHF2 异丙基 F Cl
A-942. H H OCH2CF3 异丙基 F Cl
A-943. H H Cl 异丙基 F Cl
A-944. H H CN 异丙基 F Cl
A-945. H 甲氧基 H 异丙基 F Cl
上述化合物I.1-I.56中最优选的是式I.1的化合物。
本发明的化合物I在2-羟吲哚环的3位有一个手性中心。因此，本发明的化合物可以是对映体的1∶1混合物(外消旋体)或是对映体的非外消旋混合物，其中富含两种对映体中的一种，不论是线式偏振光的振动平面向左旋转(即负旋转)对映体(下文作(-)-对映体)或是线式偏振光的振动平面向右旋转(即正旋转)对映体(下文作(+)-对映体)皆可，或基本上是对映体纯的化合物，也就是说基本上是对映体纯的(-)-对映体或(+)-对映体。由于本发明的化合物在大多数情况下只存在一个不对称中心，且没有手性轴/平面，因此在这些情况下非外消旋混合物也可以定义为其中R-或S-对映体占优势的对映体的混合物。因此在这些情况下，基本上对映体纯的化合物也可以定义为基本上对映体纯的R-对映体或基本上对映体纯的S-对映体。
在本发明的全文中，“基本上对映体纯的化合物”是指对映体过量(对映体过量，ee；％ee＝(R-S)/(R+S)x100或(S-R)/(S+R)x100)为至少80％ee，优选至少85％ee，更优选至少90％ee，甚至更优选至少95％ee，特别是至少98％ee的化合物。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物是基本上对映体纯的化合物。特别优选的化合物是对映体过量为至少85％ee，更优选至少90％ee，甚至更优选至少95％ee，特别是至少98％ee。
因此，本发明的主题是纯的对映体及其混合物，例如其中一种对映体以富含形式存在的混合物，但也涉及外消旋体。本发明的主题也是化合物I的纯对映体的药学可接受的盐和前药，以及化合物I的药学可接受的盐和前药形式的对映体的混合物。
下面描述制备本发明的羟吲哚衍生物的合成途径的例子。
本发明的化合物的制备可以使用WO2005/030755和WO2006/005609中所述的合成类似化合物的方法来进行，在合成路线1-5中例举了这些制备方法。在这些合成路线中变量具有与式I中相同的含义。
可以通过将金属化的苯或杂环III加成到吲哚满二酮(Isatine)II的3-酮基上来得到3-羟基-1，3-二氢吲哚-2-酮IV。金属化的苯或杂环例如相应的Grignard-(Mg)或有机锂化合物可以由卤素或烃类化合物以常规的方式获得。这些方法的例子存在于Houben-Weyl，MethodenderOrganischenChemie，Bd.13，1-2，Kap.Mg-或Li-Verbindungen中。吲哚满二酮II是市售获得的或者根据与文献(AdvancesinHeterocyclicChemistry，A.R.KatritzkyandA.J.Boulton，AcademicPress，NewYork，1975，18，2-58；J.Brazil.Chem.Soc.12，273-324，2001)中所述类似的方法来制备。
其中在6-元芳香环例如在5和/或6位包含碘或溴作为基团R7或R8的3-羟基羟吲哚类化合物IV，可以在Pd(0)催化下，在溶剂例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，任选也可加入碱例如K2CO3或其他碳酸盐或胺类，在较高温度下用KCN或Zn(CN)2转化成类似的包含氰的3-羟基羟吲哚IV。可以采用的Pd(0)盐是例如过渡金属复合物，它是通过加入膦例如三(邻甲苯基)膦由PdCl2或Pd(OAc)2原地制备的。此外还可以使用市售的钯复合物，例如催化剂四(三苯基膦)钯(0)和/或加入膦配体。
可以将3-羟基羟吲哚类化合物IV转化成在3位具有离去基团LG’的化合物V，其中离去基团LG’是常规的离去基团，例如，氯化物或溴化物，但也可以是活化的OH，例如甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。制备具有例如LG’＝氯的中间产物V可以通过在碱诸如例如吡啶存在下，在适当的溶剂诸如例如二氯甲烷中用亚硫酰氯处理醇IV来进行。
然后化合物V可以与羧酸、羧酰胺、胺或醇VIII在取代反应中反应，得到胺VI。然后在DMF中用强碱例如叔丁氧钾或氢化钠去质子化后，用磺酰氯类化合物VII处理，将化合物VI转化为磺酰化产物I。所使用的磺酰氯类化合物VII可以是市售的或通过已知方法(例如J.Med.Chem.40，1149(1997))制备。(合成路线1)
可以通过使用相应的Boc-保护的化合物VIII(R4＝Boc)来制备其中R4＝H的本发明的化合物I。Boc保护基可以随后除去，例如通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理。
化合物VIII可以是市售的或者可以通过在(杂)芳香化合物A上的的常规取代反应来制备，任选可以使用保护基技术。
合成路线1：
其中X1是-NR11-CO-的化合物I可替代地，可以通过将化合物V与胺例如氨水或胺NH2R11在取代反应中反应，得到胺IX来制备。
化合物IX可以随后通过在DMF中用强碱例如叔丁醇钾或氢化钠去质子化后，用磺酰氯类化合物VII处理来转化成磺酰化产物X。所使用的磺酰氯类化合物VII可以是市售的或可以通过已知方法(例如J.Med.Chem.40，1149(1997))制备。
随后与碳酰氯类化合物XI反应，得到本发明的具有羧酰胺桥(X1＝NR11-CO)的通式(I)的化合物。
可以通过使用相应的Boc-保护的化合物XI(R4＝Boc)来制备其中R4＝H的本发明的化合物I。Boc保护基可以随后除去，例如通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理。
化合物XI可以是市售的或者可以通过在(杂)芳香化合物A上的常规取代反应来制备，任选使用保护基技术。
合成路线2：
LG′＝离去基团(离去基团)
例如Cl
可替代地，路线2中的磺酰化也可以仅在与化合物XI反应后进行。
可替代地，其中X2是单键且X3是N的式I的化合物也可以通过下述方式制备：在上述反应路线1和2中使用化合物XII(反应路线3)或化合物XIII(反应路线4)来替代化合物VIII(路线1)或来替代化合物XI(路线2)，其中R12是卤素、CN、ORa或NRbRc，其中Ra是H、C1-C4-烷基、苯基或苄基；和Rb和Rc彼此独立地是H、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、苯基或苄基，优选是卤素，特别是Br。在路线3中得到的化合物XIV可以随后在钯催化下，按照在TetrahedronAsym.1999，10，1831中所述的方法与环胺XV偶合，得到化合物XVI，其可以以与上述磺酰化反应类似的方式，用磺酰氯VII转化为本发明的化合物I’，其中X2是单键且X3是N。在路线4中得到的化合物XVII可以随后在钯催化下，按照在TetrahedronAsym.1999，10，1831中所述的方法与环胺XV偶合，得到化合物I’。
可替代地，也可以首先将化合物XIV进行磺酰化反应，得到化合物XVIII，然后仅与式XV的胺反应，得到化合物I(反应路线5)。
可以通过使用相应的Boc-保护的化合物XV(R4＝Boc)来制备其中R4＝H的本发明的化合物I’。Boc保护基可以随后除去，例如通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理。
化合物XII、XIII和XV可以是市售的或者可以通过在(杂)芳香化合物A或在N-杂环上的常规取代反应来制备，任选使用保护基技术。
反应路线3
LG′＝离去基团(离去基团)
例如Cl
反应路线4：
反应路线5：
LG′＝离去基团(离去基团)
例如Cl
本发明的另一个主题涉及式XVIII的化合物，其在本发明的化合物I的合成中用作中间产品：
其中R1，R2，R3，R5，R6，R7，R8，X1，X4和A如上述对于化合物I所定义；和
R12是卤素、CN、ORa或NRbRc，其中
Ra是H、C1-C4-烷基、苯基或苄基；和
Rb和Rc彼此独立地是H、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、苯基或苄基。
在所关注的变量R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、X1、X4和A的优选实施方案中，参考了上文对化合物I中的相应变量的描述。
在R12的定义中卤素优选是碘、溴或氯，特别是溴。
R12优选是卤素或CN，更优选是卤素。R12特别优选是碘、溴或氯，特别是溴。
本发明的另一个主题涉及一种药物组合物，其含有上述至少一种通式I的化合物和/或其药学可接受的盐或前药，和药学可接受的载体。适当的载体尤其是取决于该组合物的剂型，这是技术人员基本上已知的。一些适当的载体将会在下文描述。
本发明的另一个主题涉及式I的化合物和/或其药学可接受的盐或前药在制备用于治疗和/或预防加压素依赖性疾病的药物中的应用。
加压素依赖性疾病是其中疾病的进程至少部分取决于加压素的那些疾病，即，显示加压素水平升高而直接或间接作用于病理状态的疾病。换句话说，加压素依赖性疾病是通过调节加压素受体，例如可以通过施用加压素受体配体(激动剂、拮抗剂、部分拮抗剂/激动剂、反激动剂等)影响的疾病。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及本发明式I的化合物或其药学可接受的盐或前药在制备用于治疗和/或预防选自糖尿病、胰岛素耐受性、夜间遗尿症、失禁和其中发生血液凝固障碍的疾病的疾病、和/或用于延迟排尿的药物中的应用。术语“糖尿病”是指所有的糖尿病形式，特别是糖尿病(包括I型，特别是II型)、肾性糖尿病，特别是尿崩症。糖尿病形式优选II型糖尿病(具有胰岛素耐受性)或尿崩症。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及本发明式I的化合物或其药学可接受的盐或前药在制备用于治疗和/或预防选自高血压、肺动脉高血压、心力衰竭、心肌梗塞、冠状动脉痉挛、不稳定心绞痛、PTCA(经皮经腔冠状动脉血管成形术)、心脏局部缺血、肾脏***障碍、水肿、肾血管痉挛、肾皮质坏死、低钠血症、低钾血症、Schwartz-Bartter综合征、胃肠道障碍、胃血管痉挛、肝硬化、胃肠溃疡、呕吐、化疗期间发生的呕吐和晕动病的疾病的药物中的应用。
本发明式I的化合物或它们药学可接受的盐或前药或本发明的药物组合物也可以用于治疗各种加压素依赖性症状，其可以是中枢神经的原因或可替代地发生在HPA轴(下丘脑-脑下垂体-肾上腺轴)中，例如用于情感性疾病例如抑郁症和双相性精神障碍。这些包括例如精神抑郁症、恐怖症、创伤后的应激障碍、一般性焦虑症、惊恐性障碍、季节性抑郁症和睡眠障碍。
此外，本发明式I的化合物和它们药学可接受的盐或前药或本发明的药物组合物可以用于治疗焦虑症和应激依赖性焦虑症，例如广泛性焦虑症、恐怖症、创伤后的应激障碍、恐慌性焦虑症、强制性焦虑症、急性应激依赖性焦虑症和社交恐怖症。
此外，本发明的化合物也可以用于治疗记忆效率障碍、阿尔茨海默病、精神病、精神障碍、睡眠障碍和/或库兴综合征，及所有应激依赖性疾病。
因此，本发明另一个优选的实施方案涉及本发明式I的化合物或其药学可接受的盐或前药在制备用于治疗情感性疾病的药物中的应用。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及本发明式I的化合物或其药学可接受的盐或前药在制备用于治疗焦虑症和/或应激依赖性焦虑症的药物中的应用。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及本发明式I的化合物或其药学可接受的盐或前药在制备用于治疗记忆效率障碍和/或阿尔茨海默病的药物中的应用。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及本发明式I的化合物或其药学可接受的盐或前药在制备用于治疗精神病和/或精神障碍的药物中的应用。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及本发明式I的化合物或其药学可接受的盐或前药在制备用于治疗库兴综合征或其他应激依赖性疾病的药物中的应用。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及本发明式I的化合物或其药学可接受的盐或前药在制备用于治疗睡眠障碍的药物中的应用。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及本发明式I的化合物或其药学可接受的盐或前药在制备用于治疗抑郁症的药物中的应用。抑郁症的一个特别形式是所谓的儿童期发病的情绪障碍，即在他们的儿童期已经开始的抑郁情绪。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及本发明式I的化合物或其药学可接受的盐或前药在制备用于治疗血管舒缩症状和/或温度调节误差函数(Fehlfunktionen)例如“热潮红”症状的药物中的应用。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及本发明式I的化合物或其药学可接受的盐或前药在制备用于治疗和/或预防药物-、药剂-和/或通过其他因素介导的依赖性，用于治疗和/或预防通过戒除一种或多种介导依赖的因素所导致的应激和/或用于治疗和/或预防应激诱导的对药物-、药剂-和/或通过其他因素介导的依赖性的复发的药物中的应用。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及本发明式I的化合物或其药学可接受的盐或前药在制备用于治疗和/或预防精神***症和/或精神病的药物中的应用。
本发明的另一个主题涉及一种用于治疗和/或预防加压素依赖性疾病的方法，包括将有效量的至少一种本发明式I的化合物或至少一种其药学可接受的盐或一种前药或本发明的药物组合物施用于患者。
在所关注的加压素依赖性疾病的定义中，参考了上文的描述。
在本发明一个优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防选自糖尿病、胰岛素耐受性、夜间遗尿症、失禁和其中发生血液凝固障碍的疾病的疾病，和/或用于延迟排尿。在所关注的糖尿病的定义中，参考了上文的描述。
在另一个优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防选自高血压、肺动脉高血压、心力衰竭、心肌梗塞、冠状动脉痉挛、不稳定心绞痛、PTCA(经皮经腔冠状动脉血管成形术)、心脏局部缺血、肾脏***障碍、水肿、肾血管痉挛、肾皮质坏死、低钠血症、低钾血症、Schwartz-Bartter综合征、胃肠道障碍、胃血管痉挛、肝硬化、胃肠溃疡、呕吐、化疗期间发生的呕吐和晕动病的疾病。
在另一个优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防情感障碍。
在另一个优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防焦虑症和/或应激依赖性焦虑症。
在另一个优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防记忆效率障碍和/或阿尔茨海默病。
在另一个优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防精神病和/或精神障碍。
在另一个优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防库兴综合征。
在另一个优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防患者的睡眠障碍。
在另一个优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防抑郁症。在抑郁症的情况中，具体的描述也称作儿童期发病的情绪障碍，即在他们的儿童期已经开始的抑郁情绪。
在另一个优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防血管舒缩症状和/或温度调节误差函数例如“热潮红”症状。
在另一个优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防药物-、药剂-和/或通过其他因素介导的依赖性，用于治疗和/或预防通过戒除一种或多种介导依赖性的因素所导致的应激和/或用于治疗和/或预防应激诱导的对药物-、药剂、和/或通过其他因素介导的依赖性的复发。
在另一个优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防精神***症和/或精神病。
用本发明的方法预防性或治疗性治疗的患者优选是哺乳动物，例如人或非人的哺乳动物或非人的转基因哺乳动物。特别是人。
如上所述，通式I的化合物、它们药学可接受的盐和前药是技术人员根据本发明的技术教导的知识，实施和/或类似地实施本身已知的方法步骤即可制备的。
化合物I或它们的前药和/或它们药学可接受的盐是通过比较对加压素受体亚型V1b与至少一种密切相关的加压素/催产素受体亚型(例如加压素V1a、加压素V2和/或催产素)的选择性即可辨别出来的。
此外，可替代地或优选地，化合物I或它们的前药和/或它们药学可接受的盐通过其所具有的改善的代谢稳定性可以辨别出来。
例如可以通过用来自特定物种(例如大鼠、狗或人)的肝微粒体培养化合物的溶液并在这些条件下测定该化合物的半衰期(RSObach，CurrOpinDrugDiscovDevel.2001，4，36-44)来测定化合物的代谢稳定性。在这个方面，可以从所观测到的较长的半衰期确定，化合物的代谢稳定性得到了改善。在存在人肝微粒体情况下的稳定性是特别令人感兴趣的，因为它使得预测化合物在人肝脏中的代谢降解成为可能。因此，代谢稳定性增强(在肝微粒体中测定)的化合物也能在肝中更慢速地降解。在肝中的代谢降解越缓慢，就会使化合物在体内产生更高和/或更长效的浓度(活性水平)，这样就延长了本发明化合物的清除半衰期。活性水平提高和/或更长效会使得化合物在治疗或预防各种加压素依赖性疾病中活性更佳。此外，改善的代谢稳定性可以在口服给药后产生更高的生物利用度，因为化合物在肠中吸收后，会较少在肝中代谢降解(所谓“首过效应”)。由于化合物的浓度(活性水平)提高，口服生物利用度提高会使得化合物在口服给药后活性更佳。
此外，可替代地或优选地，与现有技术已知的羟吲哚化合物相比，化合物I或它们的前药和/或它们药学可接受的盐的区别还在于在患者或能预测在治疗中应用的情况的相关动物模型中药理学活性的改善。
本发明的化合物在通过各种途径施用后都是有效的。给药可以例如静脉内、肌内、皮下、局部、气管内、鼻内、透皮、***、直肠、舌下、颊或口服进行，通常施用是静脉内、肌内或者特别是口服。
本发明也涉及药物组合物，其含有有效剂量的本发明的化合物I、其药学可接受的盐或前药，和适当的药学用载体(药物载体)。
根据药物剂型和所期望的给药方式来选择这些药物载体，它们原则上都是技术人员已知的。
本发明式I的化合物或这些化合物任选的适当的盐可以用于制备药物组合物，用于口服、舌下、颊、皮下、肌内、静脉内、局部、气管内、鼻内、透皮、***或直肠施用，可以以均匀施用的形式与常规的药学用载体混合，施用于动物或人，用于预防或治疗上述障碍或疾病。
适当的施用形式(剂量单元)包括口服给药的剂型例如片剂、明胶胶囊、粉剂、颗粒剂和口服摄取的溶液或混悬液，舌下、颊、气管内或鼻内施用的形式，气雾剂，埋植剂，皮下、肌内或静脉内施用的形式和直肠施用的形式。
本发明的化合物可以以局部施用的乳膏、软膏或洗剂来使用。
为了达到所期望的预防或治疗效果，活性成分的剂量可以在每天0.01-50mg/kg体重之间变化。
各单位剂量可以含有0.05-5000mg，优选1-1000mg的活性成分，并与药物载体组合。该单位剂量可以每天1-5次施用，以使所施用的每日剂量为0.5-25000mg，优选1-5000mg。
如果固体组合物要制备成片剂的形式，将活性成分与固体药物载体例如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、二氧化硅等混合。
可以用蔗糖、纤维素衍生物或其他适当的物质将该片剂包衣或用其他物质处理，以显示持续或延长的活性并连续释放预定量的活性成分。
通过将活性成分与膨胀剂混合，并将所得混合物包裹在软或硬明胶胶囊中来获得明胶胶囊形式的制剂。
糖浆或酏剂形式或用于以滴剂形式施用的制剂可以包含活性成分和甜味剂(优选不含热量)、作为防腐剂的尼泊金甲酯或尼泊金丙酯、调味剂和适当的着色物质。
水可分散的粉剂或颗粒剂可以包含与分散剂、润湿剂或悬浮剂例如聚乙烯吡咯烷酮和甜味剂或掩味剂混合的活性成分。
可以通过使用栓剂来实现直肠或***施用，栓剂是用直肠温度下熔化的粘合剂例如可可脂或聚乙二醇制备的。通过使用水性混悬液、等渗盐水溶液或无菌注射溶液来实现胃肠外施用，所述无菌注射溶液包含药学可接受的分散剂和/或润湿剂例如丙二醇或聚乙二醇。
如果适合，也可以用一种或多种载体或添加剂将该活性成分配制成微胶囊或中心体。
除了本发明的化合物外，本发明的组合物还含有对治疗上述障碍或疾病可以是有益的其他活性成分。
因此本发明还涉及药物组合物，其中一起存在很多的活性成分，其中至少一种是本发明的化合物I、其盐或前药。
下面通过实施例更详细地解释本发明，但是这些实施例应当理解为不是限制性的。
可以通过各种合成途径制备本发明的化合物。在下列合成实施例中所述化合物的制备是以类似于反应路线1-5所概述的方法来进行的。但是，应当理解，合成路线1-5仅是示例性的而非限制性的；所述合成也可以以其他途径进行。
具体实施方式
实验部分
所使用的缩写：
DIPEA：二异丙基乙胺
DMSO：二甲亚砜
THF：四氢呋喃
TFA：三氟乙酸
p：假(例如pt假三重峰)
b：宽(例如bs宽单峰)
s：单峰
d：双重峰
t：三重峰
m：多重峰
dd：双个双重峰
dt：双个三重峰
tt：三个三重峰
I.化合物I的制备
以与合成路线1-5中所述类似的制备方法来合成式I的化合物。可以通过结晶和/或制备型HPLC(RP，洗脱液乙腈/水，0.1％TFA或0.1％乙酸)纯化该化合物。然后任选，将化合物I制成三氟乙酸盐、二(三氟乙酸)盐或乙酸盐。
I.1其中X 1 是-O-C(＝O)-的化合物I的制备
实施例1：
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酸-1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基酯
1.14-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酸-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基酯
ESI-MS：599.10[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]10.40(s，1H)；8.30(d，1H)；8.20(d，1H)；7.90(d，2H)；7.60(d，1H)；7.35(s，1H)；7.20(m，1H)；7.05(d，2H)；6.75(d，1H)；4.15(m，2H)；3.35(bs，4H)；2.45(bs，4H)；2.20(s，3H)；1.05(t，3H).
1.24-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酸-1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基酯
ESI-MS：799.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.35(d，1H)；8.20(d，1H)；7.90(d，1H)；7.80(d，1H)；7.75(d，2H)；7.65(d，1H)；7.45(s，1H)；7.20(m，1H)；7.00(d，2H)；6.75(s，1H)；6.70(d，1H)；4.15(m，2H)；3.90(s，3H)；3.65(s，3H)；3.35(bs，4H)；2.45(bs，4H)；2.20(s，3H)；1.05(t，3H).
实施例2：
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酸-5-氰基-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基酯
2.14-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酸-5-氰基-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基酯
ESI-MS：498.20[M+H]+
2.24-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酸-5-氰基-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基酯
ESI-MS：668.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.45(d，1H)；8.20(m，1H)；8.05(m，3H)；7.95(d，1H)；7.75(m，1H)；7.70(d，2H)；7.25(m，3H)；6.95(d，2H)；4.10(m，1H)；4.00(m，1H)；3.90(s，3H)；3.35(bs，4H)；2.45(bs，4H)；2.20(s，3H)；0.95(t，3H).
实施例3：
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酸-5-氰基-1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基酯
ESI-MS：698.25[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.40(d，1H)；8.20(m，1H)；8.00(d，1H)；7.95(d，1H)；7.85(d，1H)；7.70(m，3H)；7.20(m，1H)；6.95(d，2H)；6.75(d，1H)；6.65(dd，1H)；4.10(m，2H)；3.85(s，3H)；3.55(s，3H)；3.30(bs，4H)；2.40(bs，4H)；2.15(s，3H)；1.00(t，3H).
I.2其中X 1 是-NH-C(＝O)-的化合物I的制备
实施例4：
N-[5-氰基-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4.13-氨基-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：465.10[M+H]+
4.2N-[5-氰基-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]苯甲酰胺
ESI-MS：569.15[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]9.65(s，1H)；8.20(m，1H)；8.05(d，2H)；8.00(m，2H)；7.90(d，1H)；7.80(m，3H)；7.55(m，1H)；7.45(m，2H)；7.20(d，1H)；7.10(m，1H)；4.20(m，1H)；4.15(m，1H)；3.90(s，3H)；1.05(t，3H).
4.34-溴-N-[5-氰基-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]苯甲酰胺
ESI-MS：647.05/649.05[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]9.75(s，1H)；8.20(m，1H)；8.05(d，2H)；8.00(m，2H)；7.85(d，1H)；7.75(s，1H)；7.70(m，4H)；7.20(d，1H)；7.10(m，1H)；4.20(m，1H)；4.15(m，1H)；3.90(s，3H)；1.05(t，3H).
4.4N-[5-氰基-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺
ESI-MS：667.25[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]9.30(s，1H)；8.20(m，1H)；8.05(m，2H)；7.95(m，2H)；7.85(d，1H)；7.75(s，1H)；7.65(d，1H)；7.20(d，2H)；7.10(m，1H)；6.95(d，2H)；4.15(m，1H)；4.10(m，1H)；3.90(s，3H)；3.25(m，4H)；2.45(m，4H)；2.25(s，3H)；1.05(t，3H).
实施例5：
N-[5-氰基-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺
ESI-MS：681.30[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]9.30(s，1H)；8.20(m，1H)；8.05(d，2H)；7.95(m，2H)；7.85(d，1H)；7.75(s，1H)；7.65(d，1H)；7.20(d，2H)；7.10(m，1H)；6.95(d，2H)；4.15(m，1H)；4.10(m，1H)；3.90(s，3H)；3.30(bs，4H)；2.50(bs，4H)；2.40(bs，2H)；1.05(m，6H).
实施例6：
N-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺
6.13-氨基-1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：495.10[M+H]+
6.2N-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺
ESI-MS：697.30[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]9.35(s，1H)；8.25(m，1H)；8.05(m，2H)；7.95(d，1H)；7.90(s，1H)；7.75(m，3H)；7.15(m，1H)；7.00(d，2H)；6.80(m，2H)；4.35(m，2H)；3.95(s，3H)；3.60(s，3H)；3.35(m，4H)；2.50(bs，4H)；2.30(s，3H)；1.20(t，3H).
实施例7：
N-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺
ESI-MS：711.25[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]9.30(s，1H)；8.20(m，1H)；7.95(m，2H)；7.85(d，1H)；7.80(s，1H)；7.70(m，3H)；7.05(m，1H)；6.95(d，2H)；6.75(m，2H)；4.25(m，2H)；3.90(s，3H)；3.50(s，3H)；3.30(bs，4H)；2.50(bs，4H)；2.35(m，2H)；1.15(t，3H)；1.05(t，3H).
实施例8：
N-[1-[4-(2，2-二氟-乙氧基)苯磺酰基]-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺
ESI-MS：818.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]9.25(s，1H)；8.20(m，1H)；8.05(d，2H)；7.75(d，1H)；7.70(m，2H)；7.65(d，2H)；7.60(d，1H)；7.30(d，2H)；7.05(m，1H)；6.95(d，2H)；6.45(t，J＝70Hz，1H)；4.50(m，2H)；4.20(m，2H)；3.30(m，4H)；2.50(m，4H)；2.25(m，3H)；1.15(t，3H).
I.3其中X 1 是-NH-CH 2 -的化合物I的制备
I.3.1其中X 1 是-NH-CH 2 -且A是1，4-亚苯基的化合物I
实施例9：
1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-1，3-二氢吲哚-2-酮
9.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：584.10[M+H]+
9.21-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：784.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.20(m，1H)；8.15(d，1H)；8.10(m，1H)；7.80(d，1H)；7.70(d，1H)；7.25(s，1H)；6.90(m，3H)；6.80(d，2H)；6.65(d，1H)；6.35(s，1H)；4.25(m，1H)；4.20(m，1H)；3.85(s，3H)；3.55(s，3H)；3.20(s，4H)；3.05(m，1H)；2.90(m，1H)；2.55(s，4H)；2.35(s，3H)；2.05(m，1H)；1.20(t，3H).
实施例10：
1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-(4-哌嗪-1-基-苄基氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为乙酸盐
ESI-MS：770.15[M+H]+
实施例11：
5-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苄基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
11.15-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：492.25[M+H]+
11.25-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：662.25[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.15(m，1H)；8.10(d，2H)；8.05(m，1H)；7.95(d，1H)；7.35(d，1H)；7.00(d，2H)；6.90(m，4H)；6.80(d，2H)；4.10(m，1H)；4.05(m，1H)；3.85(s，3H)；3.15(m，4H)；2.95(m，1H)；2.70(m，1H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；2.05(m，1H)；1.05(t，3H).
实施例12：
5-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
12.15-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：510.20[M+H]+
12.25-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：680.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.15(m，1H)；8.10(d，2H)；8.05(m，1H)；7.90(d，1H)；7.00(d，2H)；6.90(m，4H)；6.80(d，2H)；4.10(m，2H)；3.85(s，3H)；3.15(m，4H)；2.90(m，1H)；2.70(m，1H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；2.10(m，1H)；1.10(t，3H).
实施例13：
6-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
13.16-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-氟-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：510.25[M+H]+
13.26-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：680.20[M+H]+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.20-8.05(m，5H)；7.00(d，2H)；6.90(m，3H)；6.80(d，2H)；6.75(d，1H)；4.10(m，2H)；3.85(s，3H)；3.20(m，4H)；2.90(m，1H)；2.70(m，1H)；2.60(m，4H)；2.35(s，3H)；2.10(m，1H)；1.10(t，3H).
实施例14：
5，6-二氟-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：664.25[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.15(d，1H)；8.10(d，2H)；8.05(m，1H)；7.95(m，1H)；7.00(d，2H)；6.90(m，3H)；6.80(m，3H)；4.15(m，1H)；4.10(m，1H)；3.85(s，3H)；3.15(m，4H)；2.90(m，1H)；2.70(m，1H)；2.60(m，4H)；2.35(s，3H)；2.10(m，1H)；1.10(t，3H).
实施例15：
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：646.25[M+H]+
实施例16：
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
16.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：483.25[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.25(d，1H)；8.10(m，1H)；7.65(d，1H)；7.15(m，3H)；7.10(m，1H)；7.05(d，1H)；6.90(d，2H)；4.05(m，3H)；3.50-3.15(m，6H)；3.00(bs，4H)；2.60(s，3)；0.95(t，3H).
16.23-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：653.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.30(d，1H)；8.20(m，3H)；8.15(d，1H)；7.95(d，1H)；7.40(s，1H)；7.30(d，2H)；7.20(m，1H)；6.95(d，2H)；6.85(d，2H)；4.05(m，1H)；3.90(m，4H)；3.80(m，1H)；3.15(m，4H)；3.00(m，1H)；2.95(m，1H)；2.50(m，4H)；2.30(s，3H)；0.90(t，3H).
实施例17：
1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：683.25[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.20(d，1H)；8.05(m，3H)；7.70(d，1H)；7.20(s，1H)；6.95(m，1H)；6.80(d，2H)；6.75(d，2H)；6.65(d，1H)；6.50(s，1H)；4.05(m，2H)；3.80(s，3H)；3.50(s，3H)；3.05(m，4H)；2.90(m，1H)；2.80(m，1H)；2.50(m，4H)；2.25(bs，3H)；1.05(t，3H).
实施例18：
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：737.25[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.35(d，1H)；8.15(m，2H)；8.10(m，1H)；7.70(d，1H)；7.25(m，1H)；7.00-6.90(m，4H)；6.85(m，3H)；4.25(m，2H)；3.90(s，3H)；3.20(m，4H)；3.05(m，1H)；2.95(m，1H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；2.10(m，1H)；1.10(t，3H).
实施例19：
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-2-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：707.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.30(d，2H)；8.20(m，1H)；8.10(m，2H)；7.70(d，1H)；7.40(d，2H)；7.25(s，1H)；6.95(m，1H)；6.90(d，2H)；6.80(d，2H)；4.15(m，2H)；4.00(m，1H)；3.20(m，4H)；2.95(m，1H)；2.85(m，1H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；2.15(m，1H)；0.95(t，3H).
实施例20：
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-2-氧代-1-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：721.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.20(m，3H)；8.15(d，1H)；8.10(m，1H)；7.65(d，1H)；7.25(s，1H)；7.10(d，2H)；6.95(m，1H)；6.85(d，2H)；6.80(d，2H)；4.35(m，2H)；4.15(m，1H)；4.05(m，1H)；3.15(m，4H)；2.90(m，1H)；2.70(m，1H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；2.10(m，1H)；1.05(t，3H).
实施例21：
1-[4-(2，2-二氟-乙氧基)苯磺酰基]-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：703.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.15(m，4H)；8.10(d，1H)；7.65(d，1H)；7.25(s，1H)；7.05(d，2H)；6.95(m，1H)；6.85(d，2H)；6.80(d，2H)；6.05(t，J＝70Hz，1H)；4.25-4.00(m，4H)；3.15(m，4H)；2.85(m，1H)；2.70(m，1H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；2.10(m，1H)；1.05(t，3H).
实施例22：
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-[4-(2-氟-乙氧基)苯磺酰基]-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：685.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.20(d，1H)；8.15(m，3H)；8.10(m，1H)；7.65(d，1H)；7.20(s，1H)；7.05(d，2H)；6.95(m，1H)；6.85(d，2H)；6.80(d，2H)；4.80(t，1H)；4.70(t，1H)；4.25(m，1H)；4.20(m，1H)；4.15(m，1H)；4.05(m，1H)；3.15(m，4H)；2.90(m，1H)；2.75(m，1H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；2.10(m，1H)；1.05(t，3H).
实施例23：
1-(4-二氟代甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：689.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.20(m，3H)；8.10(m，2H)；7.70(d，1H)；7.30(d，2H)；7.25(s，1H)；6.95(m，1H)；6.85(d，2H)；6.80(d，2H)；6.55(t，J＝70Hz，1H)；4.15(m，1H)；4.05(m，1H)；3.20(m，4H)；2.95(m，1H)；2.75(m，1H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；2.15(m，1H)；1.00(t，3H).
实施例24：
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：653.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.30(d，1H)；8.20(m，2H)；8.10(m，1H)；7.70(d，1H)；7.65(t，1H)；7.30(s，1H)；7.20(d，1H)；6.95(m，2H)；6.85(d，2H)；6.80(d，2H)；4.25(m，1H)；4.20(m，1H)；3.55(s，3H)；3.20(m，4H)；3.00(m，1H)；2.85(m，1H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；2.10(m，1H)；1.20(t，3H).
实施例25：
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：653.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.20(m，1H)；8.15(d，1H)；8.10(m，1H)；7.75(m，2H)；7.65(m，1H)；7.45(t，1H)；7.20(m，2H)；6.95(m，1H)；6.90(d，2H)；6.80(d，2H)；4.15(m，1H)；4.05(m，1H)；3.85(s，3H)；3.20(m，4H)；2.90(m，1H)；2.85(m，1H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；2.15(m，1H)；1.05(t，3H).
实施例26：
1-(4-氯-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：657.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.20(d，1H)；8.15(m，4H)；7.70(d，1H)；7.55(d，2H)；7.25(s，1H)；6.95(m，1H)；6.85(d，2H)；6.80(d，2H)；4.10(m，1H)；4.05(m，1H)；3.20(m，4H)；2.95(m，1H)；2.75(m，1H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；2.10(m，1H)；1.05(t，3H).
实施例27：
1-苯磺酰基-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：623.25[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.20(m，3H)；8.15(d，1H)；8.10(m，1H)；7.70(m，2H)；7.60(m，2H)；7.20(s，1H)；6.85(d，2H)；6.80(d，2H)；4.10(m，1H)；4.00(m，1H)；3.20(m，4H)；2.90(m，1H)；2.75(m，1H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；2.15(m，1H)；1.00(t，3H).
实施例28：
1-(4-氰基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：648.25[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.35(m，2H)；8.25(m，3H)；8.15(m，1H)；8.05(d，1H)；7.90(d，1H)；7.35(s，1H)；7.15(m，1H)；6.90(d，2H)；6.80(d，2H)；3.95(m，1H)；3.80(m，2H)；3.10(m，4H)；3.00(m，1H)；2.95(m，1H)；2.45(m，4H)；2.20(s，3H)；0.80(t，3H).
实施例29：
1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-苄基氨基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈，为盐酸盐
29.14-(4-{[5-氰基-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基]甲基}苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
ESI-MS：569.30[M+H]+
29.24-(4-{[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基]甲基}苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
29.34-(4-{[5-氰基-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基]甲基}苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
ESI-MS：639.20[M-Boc+H]+
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.25(d，1H)；8.10(m，3H)；8.05(d，1H)；7.90(d，1H)；7.30(s，1H)；7.25(d，2H)；7.10(m，1H)；6.90(d，2H)；6.80(d，2H)；3.95(m，1H)；3.85(s，3H)；3.80(m，1H)；3.75(m，1H)；3.45(m，4H)；3.05(m，4H)；2.95(m，1H)；2.90(m，1H)；1.40(s，9H)；0.80(t，3H).
29.41-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-苄基氨基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈，为盐酸盐
ESI-MS：669.25[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.25(d，1H)；8.10(m，1H)；8.05(d，2H)；7.95(d，1H)；7.45(s，1H)；7.10(m，1H)；6.95(d，2H)；6.85(d，2H)；6.80(d，1H)；6.75(s，1H)；4.05(m，2H)；3.85(s，3H)；3.65(m，1H)；3.55(s，3H)；3.20(bs，4H)；3.05(bs，4H)；2.95(m，2H)；0.95(t，3H).
实施例30：
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-苄基氨基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：639.30[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.25(d，1H)；8.10(m，3H)；8.05(d，1H)；7.90(d，1H)；7.35(s，1H)；7.25(d，2H)；7.10(m，1H)；6.90(d，2H)；6.80(d，1H)；3.95(m，1H)；3.85(s，3H)；3.80(m，1H)；3.75(m，1H)；3.05(bs，4H)；2.95(m，6H)；0.80(t，3H).
实施例31：
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：667.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.25(d，1H)；8.10(m，3H)；8.05(d，1H)；7.90(d，1H)；7.35(s，1H)；7.25(d，2H)；7.10(m，1H)；6.90(d，2H)；6.80(d，1H)；3.95(m，1H)；3.85(s，3H)；3.80(m，1H)；3.70(m，1H)；3.10(bs，4H)；2.95(m，1H)；2.85(m，1H)；2.50(bs，4H)；2.40(m，2H)；1.05(t，3H)；0.80(t，3H).
实施例32：
1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：697.20[M+H]+
实施例33：
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
33.13-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：332.00[M+H]+
33.23-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：501.25[M+H]+
33.33-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：671.25[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.20(d，1H)；8.15(d，2H)；8.10(m，1H)；7.95(d，1H)；7.10(d，1H)；7.05(d，2H)；6.95(m，1H)；6.85(d，2H)；6.80(d，2H)；4.15(m，1H)；4.10(m，1H)；3.85(s，3H)；3.20(m，4H)；2.90(m，1H)；2.80(m，1H)；2.65(m，4H)；2.35(s，3H)；2.15(m，1H)；1.05(t，3H).
实施例34：
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-苄基氨基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
34.14-(4-{[5-氰基-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基]甲基}苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
ESI-MS：587.25[M+H]+
34.24-(4-{[5-氰基-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基]甲基}苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
ESI-MS：757.25[M+H]+
34.33-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-苄基氨基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：657.25[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.25(d，1H)；8.20(d，2H)；8.10(m，1H)；7.90(d，1H)；7.40(d，1H)；7.25(d，2H)；7.10(m，1H)；6.90(d，2H)；6.80(d，1H)；3.95(m，1H)；3.85(s，3H)；3.80(m，1H)；3.75(m，1H)；3.10(m，4H)；2.95(m，6H)；0.85(t，3H).
实施例35：
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-6-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：685.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.25(d，1H)；8.20(d，2H)；8.15(m，1H)；7.40(d，1H)；7.25(d，2H)；7.10(m，1H)；6.85(d，2H)；6.80(d，1H)；3.95(m，1H)；3.85(m，4H)；3.75(m，1H)；3.10(m，4H)；3.00(m，1H)；2.95(m，1H)；2.50(bs，4H)；2.40(m，2H)；1.05(t，3H)；0.80(t，3H).
实施例36：
1-[4-(2，2-二氟-乙氧基)苯磺酰基]-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：721.25[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.25(m，3H)；8.10(m，2H)；7.90(d，1H)；7.40(d，1H)；7.35(d，2H)；7.15(m，1H)；6.85(d，2H)；6.75(d，2H)；6.40(t，J＝70Hz，1H)；4.45(m，2H)；3.95(m，1H)；3.85(m，1H)；3.80(m，1H)；3.05(m，4H)；3.00(m，1H)；2.95(m，1H)；2.45(m，4H)；2.25(m，3H)；0.85(t，3H).
实施例37：
3-(2-乙氧基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：652.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(d，2H)；8.10(d，1H)；8.00(d，1H)；7.95(d，1H)；7.40(t，1H)；7.30(m，3H)；7，15(t，1H)；6.95(d，1H)；6.90(d，2H)；6.80(d，2H)；4.05(m，1H)；3.90(s，3H)；3.80(m，1H)；3.70(m，1H)；3.15(m，4H)；2.95(m，1H)；2.85(m，1H)；2.50(m，4H)；2.30(s，3H)；0.95(t，3H).
I.3.2其中X 1 是-NH-CH 2 -且A是1，3-亚苯基的化合物I
实施例38：
1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
38.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：584.15[M+H]+
38.21-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：784.15[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.20(m，2H)；8.10(m，1H)；7.80(d，1H)；7.70(d，1H)；7.30(d，1H)；7.15(m，1H)；6.90(m，1H)；6.80(d，1H)；6.65(d，1H)；6.60(m，2H)；6.40(s，1H)；4.25(m，2H)；3.85(s，3H)；3.55(s，3H)；3.20(m，4H)；3.10(m，1H)；2.90(m，1H)；2.60(m，4H)；2.40(s，3H)；2.15(m，1H)；1.20(t，3H).
实施例39：
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-1-(4-甲氧基-2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：838.10[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.35(d，1H)；8.20(d，1H)；8.10(m，1H)；7.80(d，1H)；7.70(d，1H)；7.25(s，1H)；7.15(m，1H)；6.95(m，2H)；6.80(m，2H)；6.60(d，1H)；6.55(d，1H)；4.25(m，2H)；3.90(s，3H)；3.20(m，5H)；3.00(m，1H)；2.60(m，4H)；2.35(s，3H)；2.10(m，1H)；1.15(t，3H).
实施例40：
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：754.15[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.20(d，1H)；8.15(m，3H)；7.80(d，1H)；7.70(d，1H)；7.20(s，1H)；7.15(m，1H)；7.00(d，2H)；6.95(m，1H)；6.60(d，1H)；6.55(m，2H)；4.10(m，2H)；3.85(s，3H)；3.20(m，4H)；2.95(m，1H)；2.75(m，1H)；2.60(m，4H)；2.35(s，3H)；2.15(m，1H)；1.10(t，3H).
实施例41：
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：754.15[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.30(d，1H)；8.15(d，1H)；8.10(m，1H)；7.85(d，1H)；7.70(d，1H)；7.60(m，1H)；7.30(d，1H)；7.15(m，2H)；6.90(m，2H)；6.80(d，1H)；6.55(s，1H)；6.50(d，1H)；4.25(m，2H)；3.60(s，3H)；3.15(m，4H)；3.10(m，1H)；2.90(m，1H)；2.60(m，4H)；2.40(s，3H)；2.15(m，1H)；1.20(t，3H).
实施例42：
1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
42.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：483.20[M+H]+
42.21-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：683.10[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.35(d，1H)；8.20(m，1H)；8.10(m，2H)；8.00(d，1H)；7.50(s，1H)；7.15(m，2H)；6.90(d，1H)；6.85(m，2H)；6.65(m，2H)；4.15(m，2H)；3.95(s，3H)；3.80(m，1H)；3.65(s，3H)；3.15(bs，4H)；3.10(m，1H)；3.00(m，1H)；2.50(m，4H)；2.30(s，3H)；1.05(t，3H).
实施例43：
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：653.10[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.35(d，1H)；8.20(m，3H)；8.10(d，1H)；7.95(d，1H)；7.45(s，1H)；7.30(d，2H)；7.20(m，1H)；7.15(t，1H)；6.80(d，1H)；6.60(m，2H)；4.05(m，1H)；3.95(m，1H)；3.90(m，4H)；3.15(m，4H)；3.05(m，1H)；2.95(m，1H)；2.50(m，4H)；2.30(s，3H)；0.90(t，3H).
实施例44：
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：653.10[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.35(d，1H)；8.20(m，2H)；8.10(d，1H)；8.00(d，1H)；7.85(m，1H)；7.55(s，1H)；7.35(d，1H)；7.30(m，1H)；7.15(m，2H)；6.80(d，1H)；6.65(s，1H)；6.60(d，1H)；4.15(m，2H)；3.85(m，1H)；3.70(s，3H)；3.15(bs，4H)；3.10(m，1H)；3.00(m，1H)；2.50(m，4H)；2.25(s，3H)；1.05(t，3H).
I.3.3其中X 1 是-NH-CH 2 -且A是1，2-亚苯基的化合物I
实施例45：
1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
45.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：483.20[M+H]+
45.21-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：683.15[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.20(d，2H)；8.10(d，2H)；7.75(d，1H)；7.25(t，1H)；7.20(s，1H)；7.10(d，1H)；7.00(t，1H)；6.90(t，2H)；6.85(d，1H)；6.60(d，1H)；6.25(d，1H)；4.20(m，2H)；3.75(s，3H)；3.55(s，3H)；3.20(m，1H)；3.10(m，1H)；3.05(m，1H)；2.90(bs，2H)；2.75(m，2H)；2.35(m，4H)；2.30(s，3H)；1.15(t，3H).
实施例46：
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：653.10[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.20(m，1H)；8.10(m，3H)；8.05(d，1H)；7.95(d，1H)；7.30(m，2H)；7.20(m，3H)；7.10(t，1H)；7.00(m，2H)；3.95(m，1H)；3.90(m，1H)；3.80(s，3H)；3.65(m，1H)；3.25(m，1H)；3.15(m，1H)；2.70(m，2H)；2.60(m，2H)；2.25(m，4H)；2.20(s，3H)；0.70(t，3H).
实施例47：
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：653.10[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.30(d，1H)；8.25(d，1H)；8.10(m，2H)；7.75(d，1H)；7.55(t，1H)；7.25(m，2H)；7.15(t，1H)；7.10(d，1H)；7.00(t，1H)；6.90(m，1H)；6.80(d，2H)；4.20(m，2H)；3.60(s，3H)；3.25(m，1H)；3.05(m，2H)；2.85(m，2H)；2.70(m，2H)；2.35(m，4H)；2.30(s，3H)；1.15(t，3H).
I.4其中X 1 是-NH-的化合物I的制备
I.4.1其中X 1 是-NH-，A是1，4-亚苯基，X 2 是单键，X 3 是N，n是2且m是2的化合物I
实施例48：
1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-碘-1，3-二氢吲哚-2-酮
48.11-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-羟基-5-碘-1，3-二氢-吲哚-2-酮
将氢化钠(145mg，50％浓度的在矿物油中的分散体，3.03mmol)加入到冰冷却的3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-羟基-5-碘-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.0g，2.52mmol)的DMF(20ml)溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后加入2，4-二甲氧基-苯磺酰氯(99mg，0.48mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，加入水，滤出所得沉淀。在***(50ml)中搅拌过夜后形成了沉淀，抽吸滤出该沉淀，得到730mg的标题化合物(45％产率)。
ESI-MS：597.05[M+H]+
48.23-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-1，3-二氢-吲哚-2-酮
连续将吡啶(40μl，0.46mmol)和亚硫酰氯(35μl，0.46mmol)加入到冰冷却的1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-羟基-5-碘-1，3-二氢-吲哚-2-酮(100mg，0.15mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。将反应混合物温热至室温，并搅拌3小时。向该反应混合物中加入冰水，用二氯甲烷萃取水相。用硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩。所得粗产物(110mg)无需进一步纯化即可用于下一步骤中。
ESI-MS：614.90[M+H]+
48.31-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-碘-1，3-二氢-吲哚-2-酮
将4-(4-乙基-哌嗪-1-基)苯胺(44mg，0.21mmol)加入到3-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-1，3-二氢-吲哚-2-酮(110mg，0.18mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。在120℃下，将反应混合物在Biotage微波瓶中搅动4小时。减压浓缩反应混合物。通过色谱(硅胶，0-8％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到16mg的标题化合物(11％产率)。
ESI-MS：784.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(m，1H)；8.05(d，1H)；7.85(d，1H)；7.75(d，1H)；7.50(d，1H)；7.30(s，1H)，7.10(dd，1H)；6.70(d，1H)；6.65(s，1H)；6.45(d，2H)；6.40(d，2H)；4.05(m，2H)；3.85(s，3H)；3.55(s，3H)；2.95(bs，4H)；2.45(bs，4H)；2.35(m，2H)；1.00(t，3H)；0.90(t，3H).
实施例49：
1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
49.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：570.15[M+H]+
49.21-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：770.70[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.25(d，1H)；8.15(m，1H)；8.05(d，1H)；7.60(m，2H)；7.45(s，1H)；6.95(m，1H)；6.55(d，1H)；6.35(m，4H)；6.25(m，1H)；4.25(m，2H)；3.90(s，3H)；3.35(s，3H)；3.05(m，4H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；1.20(t，3H).
实施例50：
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：740.15[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.35(d，1H)；8.15(m，1H)；7.85(d，2H)；7.75(d，1H)；7.60(d，1H)；7.35(s，1H)；7.10(m，1H)；7.05(d，1H)；6.45(d，2H)；6.35(d，2H)；4.15(m，1H)；4.00(m，1H)；3.95(s，3H)；3.05(m，4H)；2.60(m，4H)；2.35(s，3H)；0.95(t，3H).
实施例51：
5-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
51.15-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：478.20[M+H]+
51.25-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：648.15[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.25(d，1H)；8.15(m，1H)；7.80(d，2H)；7.75(d，1H)；7.30(m，1H)；7.10(s，1H)；7.00(m，1H)；6.90(d，2H)；6.45(d，2H)；6.35(d，2H)；4.15(m，1H)；4.10(m，1H)；4.00(s，1H)；3.90(s，3H)；3.05(m，4H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；1.05(t，3H).
实施例52：
5-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
52.15-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：496.20[M+H]+
52.25-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：666.20[M+H]+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.25(d，1H)；8.15(m，1H)；7.80(d，2H)；7.65(d，1H)；7.10(d，1H)；7.00(t，1H)；6.95(d，2H)；6.35(d，2H)；6.25(d，2H)；4.15(m，2H)；3.95(s，1H)；3.90(s，3H)；3.05(m，4H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；1.05(t，3H).
实施例53：
6-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
53.16-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-氟-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：496.20[M+H]+
53.26-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：666.20[M+H]+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.25(d，1H)；8.15(m，1H)；7.90(d，1H)；7.85(d，2H)；6.95(m，1H)；6.90(m，3H)；6.35(d，2H)；6.25(d，2H)；4.15(m，2H)；3.95(s，1H)；3.90(s，3H)；3.05(m，4H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；1.05(t，3H).
实施例54：
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
54.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：480.20[M+H]+
54.23-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：650.25[M+H]+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.25(d.1H)；8.15(m，1H)；7.80(d，2H)；7.70(m，1H)；6.95(m，4H)；6.35(d，2H)；6.25(d，2H)；4.15(m，2H)；3.95(s，1H)；3.90(s，3H)；3.05(m，4H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；1.05(t，3H).
实施例55：
1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
55.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：469.25[M+H]+
55.21-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：669.25[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.30(d，1H)；8.15(m，1H)；8.05(d，1H)；7.95(d，1H)；7.60(d，1H)；7.45(s，1H)；7.00(m，1H)；6.55(d，1H)；6.30(m，5H)；4.25(m，2H)；3.90(s，3H)；3.35(s，3H)；3.05(m，4H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；1.15(t，3H).
实施例56：
1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
56.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：483.30[M+H]+
56.21-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：683.30[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.30(d，1H)；8.15(m，1H)；8.05(d，1H)；7.95(d，1H)；7.60(d，1H)；7.45(s，1H)；7.00(m，1H)；6.60(d，1H)；6.30(m，5H)；4.25(m，2H)；4.00(m，1H)；3.90(s，3H)；3.30(s，3H)；3.10(m，4H)；2.65(m，4H)；2.55(m，2H)；1.15(m，6H).
实施例57：
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：653.30[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.30(d，1H)；8.15(m，1H)；7.95(d，1H)；7.90(m，2H)；7.60(d，1H)；7.40(s，1H)；7.00(t，1H)；6.95(d，2H)；6.35(d，2H)；6.25(d，2H)；4.15(m，1H)；4.05(m，1H)；3.90(s，3H)；3.80(m，1H)；3.30(s，3H)；3.10(m，4H)；2.65(m，4H)；2.55(m，2H)；1.15(t，3H)；0.95(1，3H).
实施例58：
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：653.30[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.30(d，1H)；8.15(m，1H)；8.10(d，1H)；7.95(d，1H)；7.65(d，1H)；7.55(t，1H)；7.45(s，1H)；7.10(t，2H)；7.00(m，1H)；6.85(d，1H)；6.30(m，4H)；4.25(m，2H)；3.95(s，1H)；3.80(m，1H)；3.35(s，3H)；3.15(bs，4H)；2.65(bs，4H)；2.55(m，2H)；1.15(m，6H).
实施例59：
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
59.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：487.25[M+H]+
59.23-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：657.25[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(m，2H)；8.00(d，2H)；7.80(d，1H)；7.70(d，1H)；7.15(m，3H)；6.45(d，2H)；6.35(d，2H)；6.00(s，1H)；3.95(m，1H)；3.90(s，3H)；3.80(m，1H)；2.95(bs，4H)；2.45(bs，4H)；2.25(s，3H)；0.75(m，6H).
I.4.2其中X 1 是-NH-，A是1，3-亚苯基，X 2 是单键，X 3 是N，n是2且m是2的化合物I
实施例60：
1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
60.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：570.15[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.20(d，1H)；8.15(m，1H)；7.55(d，1H)；7.40(s，1H)；7.00(m，2H)；6.55(d，1H)；6.45(d，1H)；6.25(d，1H)；6.15(s，1H)；4.25(m，2H)；2.50(bs，4H)；2.30(s，3H)；2.05(bs，3H)；1.15(t，3H).
60.21-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：770.10[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(m，1H)；7.95(d，1H)；7.90(d，1H)；7.75(d，1H)；7.50(d，1H)；7.30(s，1H)；7.05(d，1H)；6.70(m，2H)；6.65(s，1H)；6.25(m，2H)；6.20(s，1H)；6.00(d，1H)；4.05(m，2H)；3.85(s，3H)；3.55(s，3H)；2.85(m，4H)；2.35(bs，4H)；2.20(bs，3H)；0.90(t，3H).
实施例61：
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
61.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：469.25[M+H]+
61.23-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：639.25[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(m，1H)；8.05(d，1H)；7.95(m，4H)；7.55(s，1H)；7.15(d，1H)；7.10(m，2H)；6.70(t，1H)；6.30(s，1H)；6.25(m，1H)；6.10(s，1H)；5.95(d，1H)；3.95(m，1H)；3.85(s，3H)；3.65(m，1H)；2.85(m，4H)；2.35(bs，4H)；2.20(s，3H)；0.65(t，3H).
实施例62：
1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：669.25[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(m，1H)；8.05(d，1H)；7.90(m，3H)；7.55(s，1H)；7.10(m，1H)；6.70(m，2H)；6.65(m，1H)；6.30(m，2H)；6.20(s，1H)；5.95(d，1H)；4.05(m，2H)；3.85(s，3H)；3.55(s，3H)；2.85(m，4H)；2.35(bs，4H)；2.20(s，3H)；0.85(t，3H).
I.4.3其中X 1 是-NH-，A是1，4-亚苯基，X 2 是单键，X 3 是CH，n是1且m是1的化合物I
实施例63：
3-(4-吖丁啶-3-基-苯基氨基)-1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为盐酸盐
63.13-{4-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基]-苯基}吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯
ESI-MS：626.90[M+H]+
63.23-{4-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基氨基]苯基}吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯
63.33-(4-吖丁啶-3-基-苯基氨基)-1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为盐酸盐
ESI-MS：765.00[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]9.75(bs，1H)；9.45(bs，1H)；8.15(d，1H)；8.00(d，1H)；7.80(d，1H)；7.65(d，1H)；7.60(d，1H)，7.35(s，1H)；7.00(m，2H)；6.90(t，1H)；6.55(m，3H)；6.45(m，1H)；4.55(m，1H)；4.30-4.00(m，7H)；3.85(s，3H)；3.55(s，3H)；1.15(t，3H).
实施例64：
1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(1-乙基-吖丁啶-3-基)-苯基氨基]-5-碘-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为三氟乙酸盐
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]13.55(bs，1H)；8.15(m，1H)；8.05(d，1H)；7.80(d，1H)；7.65(m，2H)；7.35(s，1H)；6.90(m，1H)；6.85(d，2H)；6.55(m，4H)；6.35(s，1H)；4.60(m，2H)；4.25(m，1H)；4.15(m，2H)；3.85(s，3H)；3.60(m，2H)；3.55(s，3H)；3.15(m，2H)；1.25(t，3H)；1.10(t，3H).
实施例65：
3-(4-吖丁啶-3-基-苯基氨基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
65.13-{4-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基-氨基]苯基}-吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯
ESI-MS：741.10[M-tBu+H]+
65.23-(4-吖丁啶-3-基-苯基氨基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]9.80(bs，1H)；9.45(bs，1H)；8.15(d，1H)；7.95(d，1H)；7.90(d，2H)；7.65(m，2H)；7.30(s，1H)；7.00-6.80(m，5H)；6.45(m，2H)；4.30(bs，2H)；4.20-3.95(m，5H)；3.85(s，3H)；0.95(t，3H).
实施例66：
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(1-乙基-吖丁啶-3-基)-苯基氨基]-5-碘-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为三氟乙酸盐
ESI-MS：725.15[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]13.55(bs，1H)；8.15(m，1H)；7.95(m，3H)；7.70(d，1H)；7.65(d，1H)；7.30(s，1H)；6.95(m，1H)；6.90(d，2H)；6.80(d，2H)；6.45(d，2H)；4.60(m，2H)；4.10(m，2H)；3.95(m，1H)；3.90(s，3H)；3.65(m，2H)；3.15(m，2H)；1.25(t，3H)；0.90(t，3H).
I.4.4其中X 1 是-NH-，A是亚吡啶基，X 2 是单键，X 3 是N，n是2和m是2的化合物I
实施例67：
1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
67.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：571.20[M+H]+
67.21-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：771.15[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.20(d，1H)；8.15(m，1H)；7.85(d，1H)；7.75(d，1H)；7.55(d，1H)；7.35(s，1H)；7.25(m，1H)；7.10(m，1H)；6.70(d，1H)；6.55(s，1H)；6.30(d，1H)；5.85(s，1H)；4.05(m，2H)；3.85(s，3H)；3.55(s，3H)；3.25(m，4H)；2.40(m，4H)；2.20(s，3H)；0.95(t，3H).
实施例68：
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：741.10[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(m，1H)；8.10(d，1H)；7.90(d，2H)；7.80(d，1H)；7.60(d，1H)；7.40(m，1H)；7.30(s，1H)；7.15(m，3H)；6.85(d，1H)；6.65(d，1H)；4.15(m，2H)；3.95(m，1H)；3.85(s，3H)；3.75(m，1H)；3.50(m，2H)；3.05(m，4H)；2.85(s，3H)；0.70(t，3H).
实施例69：
1-苯磺酰基-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：711.10[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(m，2H)；7.95(d，2H)；7.80(m，2H)；7.65(m，3H)；7.40(m，1H)；7.35(s，1H)；7.15(m，1H)；6.80(d，1H)；6.60(d，1H)；4.15(m，2H)；3.95(m，1H)；3.70(m，1H)；3.50(m，2H)；3.05(m，4H)；2.85(s，3H)；0.65(t，3H).
I.4.5其中X 1 是-NH-，A是1，4-亚苯基，X 2 是-C(＝O)-，X 3 是N，n是2且m是2的化合物 I
实施例70：
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
70.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：598.15[M+H]+
70.23-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：768.10[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(m，1H)；8.00(d，2H)；7.85(m，2H)；7.7(d，1H)；7.25(s，1H)，7.15(d，2H)；7.10(m，1H)；7.05(d，2H)；7.0(s，1H)；6.60(d，2H)；3.95(m，1H)；3.85(s，3H)；3.70(m，1H)；3.45(bs，4H)；2.30(bs，4H)；2.20(s，3H)；0.65(t，3H).
实施例71：
1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
ESI-MS：798.10[M+H]+
实施例72：
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
72.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：497.20[M+H]+
72.23-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：667.25[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.10(m，1H)；8.00(m，3H)；7.95(d，1H)；7.85(d，1H)；7.5(m，1H)；7.15(d，2H)，7.05(m，3H)；7.0(s，1H)；6.55(d，2H)；3.85(m，1H)；3.80(s，3H)；3.60(m，1H)；3.50(bs，4H)；2.50(bs，4H)；2.35(bs，3H)；0.55(t，3H).
实施例73：
1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：697.25[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.10(m，1H)；8.00(m，3H)；7.90-7.80(m，4H)；7.5(m，1H)；7.05(m，1H)；7.0(d，2H)；6.90(s，1H)；6.70(m，2H)；6.60(d，2H)；4.05-3.95(m，2H)；3.80(s，3H)；3.60(s，3H)；3.40(bs，4H)；2.25(bs，4H)；2.15(s，3H)；0.80(t，3H).
I.4.6其中X 1 是-NH-，A是1，4-亚苯基，X 2 是-CH 2 -，X 3 是N，n是2且m是2的化合物I
实施例74
1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
74.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
在0℃下，将4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯胺(425mg，2.07mmol)加入到3-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈(500mg，1.59mmol)的二氯甲烷(50ml)和DIPEA(0.27ml，159mmol)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入NaHCO3水溶液。用二氯甲烷萃取该反应混合物的水溶液。用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩。通过色谱(硅胶，0-20％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到791mg的标题化合物(99％产率)。
ESI-MS：483.25[M+H]+
74.21-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：683.25[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(m，1H)；7.95(d，1H)；7.90(m，3H)；7.5(s，1H)；7.1(m，1H)，6.80(d，2H)；6.70(m，2H)；6.50(d，2H)；6.45(s，1H)；4.05(m，2H)；3.85(s，3H)；3.60(s，3H)；3.25(s，2H)；2.30(bs，8H)；2.15(s，3H)；0.85(t，3H).
实施例75
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(m，1H)；8.05-7.95(m，5H)；7.55(m，1H)；7.20(d，2H)；7.10(t，1H)；6.85(d，2H)；6.55(m，2H)；3.95(m，1H)；3.85(s，3H)；3.75(m，2H)；3.60(m，1H)；3.35(m，4H)；2.90(m，4H)；2.60(m，3H)；0.60(t，3H).
实施例76
3-(2-(2，2-二氟乙氧基)-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：689.10[M+H]+
实施例77
1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：707.20[M+H]+
实施例78
3-(2-(2，2-二氟乙氧基)-苯基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：688.20[M+H]+
实施例79
3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-(2，2-二氟乙氧基)-吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：689.10[M+H]+
实施例80
3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：693.20[M+H]+
实施例81
3-(2-(2，2-二氟乙氧基)-苯基)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：674.20[M+H]+
实施例82
1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-3-(2-(三氟甲氧基)-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
ESI-MS：736.20[M+H]+
II.性的确定
1.素V1b受体结合试验：
物质：
受试物质以10-2M的浓度溶于DMSO，并进一步在DMSO中稀释成5x10-4M-5x10-9M。这些DMSO预稀释液系列用试验缓冲液按1∶10稀释。物质浓度在试验混合物(混合物中含2％DMSO)中进一步按1∶5稀释。
膜的制备：
收集稳定表达人加压素V1b受体(克隆3H2)的CHO-K1细胞，并在蛋白酶抑制剂(RochecompleteMini#1836170)存在下，在50mMTris-HCl中用设置成中级的Polytron匀化器均质化2×10秒，然后以40000xg离心1小时。如上所述，再将膜沉淀物(pellet)均质化并离心，然后吸收到50mMTris-HCl，pH7.4中，均质化并以等份试样冷冻在-190℃的液氮中储存。
结合试验：
通过基于Tahara等人所述的方法(TaharaA等人，Brit.J.Pharmacol.125，1463-1470(1998))进行结合试验。培养缓冲液是：50mMTris，10mMMgCl2，0.1％BSA，pH7.4。
在试验混合物(250μl)中，在培养缓冲液(50mMTris，10mMMgCl2，0.1％BSA，pH7.4)中用1.5nM3H-AVP(8-Arg-加压素，PerkinElmer#18479)(总结合)或此外还用浓度更高的受试物质(替代实验)培养稳定表达人V1b受体的CHO-K1细胞(细胞系hV1b_3H2_CHO)的膜(50μg/ml蛋白质，在培养缓冲液中)。用1μMAVP(Bachem#H1780)确定非特异性结合。所有的测定都是以一式三份的测定来进行的。在培养(在室温下60分钟)后，通过WathmanGF/B玻璃纤维过滤器垫的真空过滤(Skatron细胞收集器7000)来滤出游离的放射性配体，将过滤器转移到闪烁瓶中。在Tricarb-Model2000或2200CA(Packard)中进行液体闪烁测定。借助于标准quench系列进行所测定的cpm向dpm的转换。
分析：
通过SAS中的非线性回归来计算结合参数。该程序的运算规则类似于LIGAND分析程序(MunsonPJ和RodbardD，AnalyticalBiochem.107，220-239(1980))。重组人V1b受体的3H-AVP的Kd值是0.4nM，并将其用于测定Ki值。
2.加压素V1a受体结合试验：
物质：
受试物质以10-2M的浓度溶于DMSO。在培养缓冲液(50mMTris，10mMMgCl2，0.1％BSA，pH7.4)中进一步稀释这些DMSO溶液。
膜的制备：
收集稳定表达人加压素V1a受体(克隆5)的CHO-K1细胞，并在蛋白酶抑制剂(RochecompleteMini#1836170)存在下，在50mMTris-HCl中用设置成中级的Polytron匀化器均质化2×10秒，然后以40000xg离心1小时。如上所述，再将膜沉淀物均质化并离心，然后吸收到50mMTris-HCl，pH7.4中，均质化并以等份试样冷冻在-190℃的液氮中储存。
结合试验：
通过基于Tahara等人所述的方法(TaharaA等人，Brit.J.Pharmacol.125，1463-1470(1998))进行结合试验。培养缓冲液是：50mMTris，10mMMgCl2，0.1％BSA，pH7.4。
在试验混合物(250μl)中，在培养缓冲液(50mMTris，10mMMgCl2，0.1％BSA，pH7.4)中用0.04nM125I-AVP(8-Arg-加压素，NEX128)(总结合)或此外还用浓度更高的受试物质(替代实验)培养来自稳定表达人V1a受体的CHO-K1细胞(细胞系hV1a_5_CHO)的膜(在培养缓冲液中为20μg/ml的蛋白质)。用1μMAVP(Bachem#H1780)确定非特异性结合。进行一式三份的测定。
在培养(在室温下60分钟)后，通过WathmanGF/B玻璃纤维过滤器垫的真空过滤(Skatron细胞收集器7000)来滤出游离的放射性配体，将过滤器转移到闪烁瓶中。
在Tricarb-Model2000或2200CA(Packard)中进行液体闪烁测定。借助于标准quench系列进行所测定的cpm向dpm的转换。
分析：
通过SAS中的非线性回归来计算结合参数。该程序的运算规则类似于LIGAND分析程序(MunsonPJ和RodbardD，AnalyticalBiochem.107，220-239(1980))。在饱和实验中确定重组hV1a受体的125I-AVP的Kd值。Kd值为1.33nM，将其用于确定Ki值。
3.加压素V2受体结合试验：
物质：
受试物质以10-2M的浓度溶于DMSO。在培养缓冲液(50mMTris，10mMMgCl2，0.1％BSA，pH7.4)中进一步稀释这些DMSO溶液。
膜的制备：
收集稳定表达人加压素V2受体(克23)的CHO-K1细胞，并在蛋白酶抑制剂(RochecompleteMini#1836170)存在下，在50mMTris-HCl中用设置成中级的Polytron匀化器均质化2×10秒，然后以40000xg离心1小时。如上所述，再将膜沉淀物均质化并离心，然后吸收到50mMTris-HCl，pH7.4中，均质化并以等份试样冷冻在-190℃的液氮中储存。
结合试验：
通过基于Tahara等人所述的方法(TaharaA等人，Brit.J.Pharmacol.125，1463-1470(1998))进行结合试验。培养缓冲液是：50mMTris，10mMMgCl2，0.1％BSA，pH7.4。
在试验混合物(250μl)中，在培养缓冲液(50mMTris，10mMMgCl2，0.1％BSA，pH7.4)中用1-2nM3H-AVP(8-Arg-加压素，PerkinElmer#18479)(总结合)或此外还用浓度更高的受试物质(替代实验)培养来自稳定表达人V2受体的CHO-K1细胞(细胞系hV2_23_CHO)的膜(在培养缓冲液中为50μg/ml的蛋白质)。用1μMAVP(Bachem#H1780)确定非特异性结合。进行一式三份的测定。
在培养(在室温下60分钟)后，通过WathmanGF/B玻璃纤维过滤器垫的真空过滤(Skatron细胞收集器7000)来滤出游离的放射性配体，将过滤器转移到闪烁瓶中。
在Tricarb-Model2000或2200CA(Packard)中进行液体闪烁测定。借助于标准quench系列进行所测定的cpm向dpm的转换。
分析：
通过SAS中的非线性回归来计算结合参数。该程序的运算规则类似于LIGAND分析程序(MunsonPJ和RodbardD，AnalyticalBiochem.107，220-239(1980))。重组hV2受体的3H-AVP的Kd值是2.4nM，并将其用于确定Ki值。
4.催产素受体结合试验
物质：
将所述物质以10-2M的浓度溶于DMSO中，并用培养缓冲液(50mMTris，10mMMgCl2，0.1％BSA，pH7.4)稀释。
细胞的制备：
将短暂表达重组人催产素受体的融合HEK-293细胞在室温下以750×g离心5分钟。将残余物吸收到冰冷却的溶解缓冲液(50mMTris-HCl，10％甘油，pH7.4和Roche完全蛋白酶抑制剂)中，并在4℃下渗压震扰20分钟。然后将溶解的细胞在4℃下以750×g离心20分钟，将残余物吸收到培养缓冲液中，并制备成107个细胞/ml的诸等份试样。将诸等份试样在-80℃下冷冻，直至使用。
结合试验：
在实验的当天，将细胞解冻，用培养缓冲液稀释，并用MultipetteCombitip(Eppendorf，Hamburg)均质化。0.250ml的反应混合物包含2-5x104个重组细胞，3-4nM3H-催产素(PerkinElmer，NET858)，并存在受试物质(抑制图)或仅存在培养缓冲液(总结合)。用10-6M催产素(BachemAG，H2510)确定非特异性结合。进行一式三份的测定。在Skatron细胞收集器7000帮助下用WhatrnanGF/B玻璃纤维过滤器真空空滤来分离结合和游离的放射性配体。通过在TricarbBeta-Model2000或2200CA(Packard)中的液体闪烁测定来确定结合的放射活性。
分析：
通过非线性回归分析(SAS)，类似于Munson和Rodbard的程序LIGAND(AnalyticalBiochem.1980；107，220-239)来计算结合参数。重组hOT受体的3H-催产素的Kd值是7.6nM，并将其用于确定Ki值。
5.微粒体半衰期的确定：
在下列试验中测定本发明的化合物的代谢稳定性。
如下培养浓度为0.5μM的受试物质：
在37℃下，在微滴定板中在pH7.4的0.05M磷酸钾缓冲液中将0.5μM的受试物质与来自不同物种(大鼠、人或其他物种)的肝微粒体(0.25mg微粒体蛋白/ml)一起预培养5分钟。加入NADPH(1mg/mL)开始反应。在0，5，10，15，20和30分钟后，移出50μl的等份试样，立即用相同体积的乙腈停止反应并冷却。冷冻样品，直至分析。通过MSMS确定未降解受试物质的残余浓度。由信号受试物质/单位时间的曲线的斜率来确定半衰期(T1/2)，其中可以假定为一级动力学，由化合物浓度随时间的降低来计算受试物质的半衰期。由mCl＝ln2/T1/2/(微粒体蛋白的含量，mg/ml)×1000[ml/min/mg]计算微粒体清除率(mCl)(按照下列参考文献进行修饰：Di，TheSocietyforBiomoleculaurScreening，2003，453-462；Obach，DMD，1999vol27.N11，1350-1359)。
6.用于体外测定细胞色素P450(CYP)抑制的方法
用于2C9和3A4的发光底物：
在37℃下，在pH7.4的0.05M磷酸钾缓冲液中将0.4mg/ml人肝微粒体与所研究的试验物质(0-20μM)(CYP-特异性底物)预培养10分钟。CYP2C9的Cyp-特异性底物是荧光素H，CYP3A4的Cyp-特异性底物则是荧光素BE。加入NADPH开始反应。在室温下培养30分钟后，加入荧光素检测试剂，测定所产生的发光信号(按照下列参考文献进行修饰：Promega，TechnicalBulletinP450-GLOTMAssays)。
咪达***CYP3A4时间-依赖性抑制
该试验由2个部分组成。首先受试物质与肝微粒体预培养(与NADPH＝预培养)，然后加入底物；在第二部分中，同时加入底物和受试物质＝共培养。
预培养：
将0.05mg/ml微粒体蛋白(人肝微粒体)与0-10μM(或50μM)受试物质在50mM磷酸钾缓冲液中预培养5分钟。用NADPH开始反应。30分钟后，加入4μM咪达***(最终浓度)，再继续培养10分钟。10分钟后移出75μl的反应溶液，用150μl乙腈溶液停止反应。
共培养：
0.05mg/ml微粒体蛋白(人肝微粒体)与4μM咪达***(最终浓度)和0-10μM(或50μM)受试物质在50mM磷酸钾缓冲液中预培养5分钟。用NADPH开始反应。10分钟后移出75μl的反应溶液，用150μl乙腈溶液停止反应。冷冻样品，直至MSMS分析(按照下列参考文献进行修饰：Obdach，JournalofPharmacology&ExperimentalTherapeutics，Vol316，1，336-348，2006；Walsky，DrugMetabolism和DispositionVol32，6，647-660，2004)。
7.用于测定水溶解度(mg/ml)的方法
例如，可以通过所谓的“摇瓶”法(如详述于ASTMInternational：E1148-02，Standardtestmethodsformeasurementofaqueoussolubility，BookofStandardsVolume11.05.)来测定本发明的化合物的水溶解度。它包括在特定pH值(例如pH7.4的磷酸盐缓冲液)下将过量的固体化合物置入缓冲溶液中，振摇或搅拌所得混合物，直至达到平衡(典型地24或48小时，有时甚至最高达7天)。然后通过过滤或离心除去未溶解的固体，通过UV光谱或高压液相色谱(HPLC)，通过适当的校准曲线来测定所溶解的化合物的浓度。
8.结果
受体-结合研究的结果表示为受体结合常数[Ki(V1b)]或选择性[Ki(V1a)/Ki(V1b)]。代谢稳定性的研究的结果表示为微粒体清除率(mCl)。
在这些试验中，本发明的化合物对V1b受体显示了非常高的亲和力(最高100nM，或最高10nM，通常＜1nM)。该化合物也对V1a受体和催产素受体显示出高的选择性。
结果列于表1中。化合物的编号是指合成实施例。
表1
实施例 Ki(h-V1b)*[nM] Ki(h-V1a)/Ki(h-V1b)* Ki(h-OT)/Ki(h-V1b)*
2 ++ +++ ++
3 ++ +++ +
4 ++ +++ ++
5 ++ +++ +++
6 ++ +++ ++
7 ++ +++ ++
13 + + ++
14 ++ + ++
15 ++ ++ +++
16 ++ +++ +++
17 ++ + +
24 ++ +++ +
25 + ++ +85 -->
26 + ++ +++
27 + + +++
28 + + +++
29 ++ ++ +
30 ++ +++ +++
31 +++ +++ +++
33 +++ +++ +++
34 ++ + +++
35 ++ + +++
37 ++ ++ +++
38 ++ + +
40 ++ ++ ++
41 ++ ++ ++
43 ++ +++ +
50 ++ + +++
实施例 Ki(h-V1b)*[nM] Ki(h-V1a)/Ki(h-V1b)* Ki(h-OT)/Ki(h-V1b)*
57 + ++ +++
59 ++ ++ +++
60 ++ ++ ++
68 ++ + ++
70 ++ ++ +
73 + +++ ++
74 ++ +++ +++
75 + ++ +++
77 ++ ++ ++
79 + ++ +++
*h＝人
检索表：
Ki(V1b) Ki(h-V1a)/Ki(h-V1b) Ki(h-V1a)/Ki(h-OT)
+ ＞10-100nm 10-＜25 10-＜25
++ 1-10nm 25-75 25-75
+++ ＜1nm ＞75 ＞75

Claims (45)

1.式I的化合物
其中
X1是-NR11-CH2-；
X2是单键；
X3是N或CH；
X4是N或CH；
A是1,4-亚苯基，其可以被1或2个基团R10取代；
R1和R3彼此独立地是氢、C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-氟烷氧基、卤素或CN；
R2是氢或甲氧基；
其中基团R1、R2和R3中的至少一个是氢；
R4是氢或C1-C4-烷基；
R5是乙氧基、氟化乙氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或异丙氧基；
R6是氢或甲基；
R7是氢、I、Br、Cl、F或CN；
R8是氢、I、Br、Cl、F或CN；
R9是C1-C3-烷基或C1-C3-氟烷基；
R10是C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-氟烷氧基；
R11是氢、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-氟烷氧基；
a是0，1或2；和
m和n是2；
和它们的药学可接受的盐。
2.权利要求1要求保护的化合物，其中R1是氢、甲氧基、乙氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
3.权利要求2要求保护的化合物，其中R1是氢、甲氧基或三氟甲氧基。
4.权利要求3要求保护的化合物，其中R1是氢或甲氧基。
5.权利要求1-4中任一项要求保护的化合物，其中R2是氢。
6.权利要求1-4中任一项要求保护的化合物，其中R3是氢或甲氧基。
7.权利要求1-4中任一项要求保护的化合物，其中R4是氢、甲基或乙基。
8.权利要求1-4中任一项要求保护的化合物，其中R5是乙氧基或氟化乙氧基。
9.权利要求8要求保护的化合物，其中R5是乙氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基。
10.权利要求9要求保护的化合物，其中R5是乙氧基。
11.权利要求1-4中任一项要求保护的化合物，其中R6是氢。
12.权利要求1-4中任一项要求保护的化合物，其中R7和R8不同时为CN。
13.权利要求1-4中任一项要求保护的化合物，其中R7是CN和R8是H或F。
14.权利要求1-4中任一项要求保护的化合物，其中R7是I和R8是H或F。
15.权利要求1-4中任一项要求保护的化合物，其中R7是Cl和R8是H或F。
16.权利要求1-4中任一项要求保护的化合物，其中R9是甲基或乙基。
17.权利要求1-4中任一项要求保护的化合物，其中R10是甲基或甲氧基。
18.权利要求1-4中任一项要求保护的化合物，其中R11是H。
19.权利要求1-4中任一项要求保护的化合物，其中a是0。
20.权利要求1-4中任一项要求保护的化合物，其中X3是N，和m和n两者都是2。
21.权利要求1-4中任一项要求保护的化合物，其中X3是CH，和m和n两者都是2。
22.权利要求1-4中任一项要求保护的化合物，其中X4是N。
23.权利要求1-4中任一项要求保护的化合物，其中
R1是H或甲氧基；
R2是H；
R3是甲氧基；
R4是H、甲基或乙基；
R5是乙氧基；
R6是H；
R7是CN；
R8是H或F；
X1是-NHCH2-；
X2是单键；
X3是N；
X4是N；
A是1,4-亚苯基；
a是0；和
m和n是2。
24.权利要求23要求保护的化合物，其中
R1是H或甲氧基；
R2是H；
R3是甲氧基；
R4是H或甲基；
R5是乙氧基；
R6是H；
R7是CN；
R8是H或F；
X1是-NHCH2-；
X2是单键；
X3是N；
X4是N；
A是1,4-亚苯基；
a是0，和
m和n是2。
25.权利要求1要求保护的化合物，其选自：
1-(2,4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-1,3-二氢吲哚-2-酮；
1-(2,4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-(4-哌嗪-1-基-苄基氨基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮，为乙酸盐；
5-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苄基氨基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
6-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
5,6-二氟-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-腈；
1-(2,4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-腈；
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-腈；
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-2-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-腈；
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-2-氧代-1-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯磺酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-腈；
1-[4-(2,2-二氟-乙氧基)苯磺酰基]-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-腈；
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-[4-(2-氟-乙氧基)苯磺酰基]-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-腈；
1-(4-二氟代甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-腈；
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-腈；
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-腈；
1-(4-氯-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-腈；
1-苯磺酰基-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-腈；
1-(4-氰基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-腈；
1-(2,4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-苄基氨基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-腈；
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-苄基氨基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-腈；
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-腈；
1-(2,4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-腈；
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-腈；
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-苄基氨基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-腈；
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-6-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-腈；
1-[4-(2,2-二氟-乙氧基)苯磺酰基]-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-腈；
3-(2-乙氧基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-腈；
1-(2,4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-1-(4-甲氧基-2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基氨基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
1-(2,4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-腈；
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-腈；
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-腈；
1-(2,4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-腈；
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-腈；
3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-腈；
3-(2-(2,2-二氟乙氧基)-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-腈；
1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-腈；
3-(2-(2,2-二氟乙氧基)-苯基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-腈；
和它们的药学可接受的盐。
26.式XVIII的化合物
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、X1、X4和A如前述任一权利要求中所定义，和
R12是卤素、CN、ORa或NRbRc，其中
Ra是H、C1-C4-烷基、苯基或苄基；和
Rb和Rc彼此独立地是H、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、苯基或苄基。
27.权利要求26要求保护的化合物，其中R12是卤素。
28.药物组合物，其包含至少一种如权利要求1-25中任一项所定义的式I的化合物和/或至少一种其药学可接受的盐和至少一种药学接受的载体。
29.如权利要求1-25中任一项所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗和/或预防加压素依赖性疾病的药物中的应用。
30.如权利要求1-25中任一项所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗和/或预防选自糖尿病、胰岛素耐受性、夜间遗尿症、失禁和其中发生血液凝固障碍的疾病的疾病和/或用于延迟排尿的药物中的应用。
31.如权利要求1-25中任一项所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗和/或预防选自高血压、心力衰竭、心肌梗塞、冠状动脉痉挛、不稳定心绞痛、经皮经腔冠状动脉血管成形术、心脏局部缺血、肾脏***障碍、水肿、肾血管痉挛、肾皮质坏死、低钠血症、低钾血症、Schwartz-Bartter综合征、胃肠道障碍、胃血管痉挛、肝硬化、胃肠溃疡、呕吐和晕动病的疾病的药物中的应用。
32.如权利要求31所定义的应用，其中所述高血压是肺动脉高血压。
33.如权利要求31所定义的应用，其中所述呕吐是化疗期间发生的呕吐。
34.如权利要求1-25中任一项所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗和/或预防选自情感性疾病的疾病的药物中的应用。
35.如权利要求1-25中任一项所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗和/或预防选自焦虑症的疾病的药物中的应用。
36.如权利要求35所定义的应用，其中所述焦虑症是应激依赖性焦虑症。
37.如权利要求1-25中任一项所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗和/或预防选自记忆效率障碍和阿尔茨海默病的疾病的药物中的应用。
38.如权利要求1-25中任一项所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗和/或预防选自精神病和精神障碍的疾病的药物中的应用。
39.如权利要求1-25中任一项所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗和/或预防选自库兴综合征和其他应激依赖性疾病的疾病的药物中的应用。
40.如权利要求1-25中任一项所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗和/或预防选自睡眠障碍的疾病的药物中的应用。
41.如权利要求1-25中任一项所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗和/或预防选自抑郁症的疾病的药物中的应用。
42.权利要求41要求保护的应用，其用于治疗和/或预防儿童期发病的情绪障碍。
43.如权利要求1-25中任一项所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗和/或预防血管舒缩症状和/或温度调节功能障碍的药物中的应用
44.如权利要求1-25中任一项所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗和/或预防药物-、药剂-依赖性和/或通过其他因素介导的依赖性；通过戒除一种或多种介导依赖性的因素所导致的应激；和/或应激诱导的对药物-、药剂-依赖性和/或通过其他因素介导的依赖性的复发的药物中的应用。
45.如权利要求1-25中任一项所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗和/或预防选自精神***症和精神病的疾病的药物中的应用。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0821431A8 (pt) * 2007-12-27 2015-09-22 Abbott Gmbh & Co Kg derivados de oxindol substituídos e o seu uso para o tratamento de doenças dependentes de vasopressina.
WO2012084854A1 (de) 2010-12-21 2012-06-28 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur herstellung von n-sulfonylsubstituierten oxindolen
BR112015023016A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Abbvie Deutschland derivados de oxindolo carregando um substituinte oxetano e uso do mesmo para tratamento de doenças relacionadas a vasopressina
AR095327A1 (es) 2013-03-14 2015-10-07 Abbvie Deutschland Derivados oxindol con un sustituyente oxetano y uso de los mismos para tratar enfermedades relacionadas con la vasopresina
WO2015091931A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole derivatives carrying a piperidyl-substituted azetidinyl substituent and use thereof for treating vasopressine-related diseases
WO2015091934A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole derivatives carrying an amine-substituted piperidyl-azetidinyl substituent and use thereof for treating vasopressine-related diseases
US9527856B2 (en) 2014-05-15 2016-12-27 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole compounds carrying a CO-bound spiro substituent and use thereof for treating vasopressin-related diseases

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1533387A (zh) * 2001-07-17 2004-09-29 ����ɳŵ��-����������˾ 1-苯基磺酰基-1,3-二氢-2h-吲哚-2-酮衍生物,其制备及其治疗应用

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2686878B1 (fr) * 1992-01-30 1995-06-30 Sanofi Elf Derives du n-sulfonyl oxo-2 indole, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
JP2949702B2 (ja) * 1993-11-26 1999-09-20 田辺製薬株式会社 ２−オキソインドリン誘導体及びその製法
FR2714378B1 (fr) * 1993-12-24 1996-03-15 Sanofi Sa Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2757157B1 (fr) * 1996-12-13 1999-12-31 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2804114B1 (fr) 2000-01-25 2002-03-08 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2804115B1 (fr) * 2000-01-25 2002-03-08 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2805536B1 (fr) 2000-02-25 2002-08-23 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2810320B1 (fr) 2000-06-19 2002-08-23 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
EP1314733A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
US20050070718A1 (en) * 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
DE102004033834A1 (de) 2004-07-13 2006-02-02 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel
CA2593044A1 (en) 2004-12-31 2006-07-13 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivatives, medicaments containing said derivatives and use thereof
US8030499B2 (en) * 2005-01-28 2011-10-04 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 1,3-dihydro-2H-indole-2-one compound and pyrrolidine-2-one compound fused with aromatic heterocycle
DE102005014904A1 (de) * 2005-03-26 2007-02-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
EP1957480A1 (de) * 2005-12-02 2008-08-20 Abbott GmbH & Co. KG Substituierte oxindol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE102006040915A1 (de) * 2006-08-26 2008-03-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
UY30846A1 (es) 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
CA2707667C (en) * 2007-12-07 2016-02-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Amidomethyl-substituted oxindole derivatives and the use thereof for the treatment of vasopressin-dependent illnesses
BRPI0821431A8 (pt) * 2007-12-27 2015-09-22 Abbott Gmbh & Co Kg derivados de oxindol substituídos e o seu uso para o tratamento de doenças dependentes de vasopressina.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1533387A (zh) * 2001-07-17 2004-09-29 ����ɳŵ��-����������˾ 1-苯基磺酰基-1,3-二氢-2h-吲哚-2-酮衍生物,其制备及其治疗应用

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