CN101959846A - 新的o-去甲基-文拉法辛盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及去甲文拉法辛与生理学普遍存在的离子的新的可药用盐，所述的生理学普遍存在的离子选自糖酸和维生素，本发明还涉及它们的制备方法、包含它们的药物组合物以及它们的用途。

Description

新的O-去甲基-文拉法辛盐
本发明涉及去甲文拉法辛(desvenlafaxine)的新的可药用盐、它们的制备方法、包含它们的药物组合物以及它们的用途。
化合物1-(2-二甲基氨基-1-(4-羟基苯基)乙基)环己醇(式1)，通用名O-去甲基-文拉法辛或去甲文拉法辛是文拉法辛的主要代谢产物并且显示出抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的摄取。其富马酸盐形式的制备首先公开于J.Med.Chem.1990，33，第2899页。
Figure BPA00001213046900011
固体药物成分的物理性质对于药物组合物的制备及其生物利用度是至关重要的。基于作用机理，盐通常能改善母体化合物的生物学特性，而无需修饰最初的药理学活性。与EP 0 112 669 A1的公开内容相反，在该公开内容中2-苯基-2-环烯基-乙基胺衍生物的可药用酸加成盐通常可以通过与等量的任何酸(其形成无毒盐)反应而形式，在去甲文拉法辛的情况中，由于不合适的吸湿性、稳定性、溶解度和物理状态或简单地它们不能制备出合理的产量或根本不能获得，因此大多数常规盐是不适合的。
由于去甲文拉法辛富马酸盐已经显示出不合适的物理化学和渗透性特性，因此需要发现更好形式的去甲文拉法辛。一种游离碱在WO 00/32555中被列举并且通过制备稳定的结晶形式(WO 07/120925)得以改善。也制备了两种新盐，例如琥珀酸盐(WO 02/64543)和甲酸盐(WO 03/103603)并且显示出更好的位点特异性吸收。
还公开了另外两种盐，去甲文拉法辛天冬氨酸盐(CN101074200A)和去甲文拉法辛酒石酸盐(CN101081816)。
口服施用去甲文拉法辛可能导致恶心、呕吐、腹泻和腹痛的发生，这些可以通过设计特别的最终剂型、包括持续释放口服制剂来改善。去甲文拉法辛盐的不同的物理-化学性质还可以优选用于制备持续释放制剂。
因此，仍然需要获得新的具有改善的物理和/或化学性质的去甲文拉法辛盐。
我们已经令人惊讶地发现，应用生理学普遍存在的离子(选自氨基酸、脂肪酸、糖酸和维生素)形成完好的具有特别的物理-化学性质的去甲文拉法辛盐。
一方面，本发明涉及新的去甲文拉法辛与生理学普遍存在的离子(离子是人类细胞的组成部分并且在生物化学途径中起作用)的盐，所述的离子选自氨基酸、脂肪酸、糖酸和维生素。
一方面，本发明涉及去甲文拉法辛与生理学普遍存在的离子的盐的水合物和溶剂化物，所述的离子选自氨基酸、脂肪酸、糖酸和维生素。
在本发明的一方面中，生理学普遍存在的离子选自氨基酸，优选选自二羧酸氨基酸，最优选选自天冬氨酸和谷氨酸。应用L-对映异构体或D-对映异构体或外消旋体，但是优选生理学L-天冬氨酸和L-谷氨酸。
在本发明的另一方面中，生理学普遍存在的离子选自脂肪酸，优选选自单-和二羧酸C10-C24饱和的或不饱和的脂肪族酸，优选应用棕榈酸和硬脂酸。
在本发明的另一方面中，生理学普遍存在的离子选自糖酸，优选选自己糖醛酸、己糖酸和己糖二酸，最优选应用葡糖醛酸。优选生理学D-对映异构体(式2)
Figure BPA00001213046900021
另一方面，本发明涉及去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐。
另一方面，本发明涉及结晶的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐。
另一方面，本发明涉及无定形形式的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐。
另一方面，本发明涉及具有例如图8中的粉末X-射线衍射图谱的无定形形式的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐。
另一方面，本发明涉及去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐水合物和溶剂化物。
另一方面，本发明涉及去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐一水合物。
另一方面，本发明涉及结晶的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐一水合物。
另一方面，本发明涉及去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐一水合物，其具有包括下列特征反射角2θ的粉末X-射线衍射图谱：4.8±0.2°、13.5±0.2°、17.0±0.2°、21.2±0.2°、21.8±0.2°、23.9±0.2°和25.4±0.2°。
另一方面，本发明涉及去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐一水合物，其具有包括下列特征反射角2θ的粉末X-射线衍射图谱：4.8±0.2°、13.5±0.2°、15.9±0.2°、17.0±0.2°、21.2±0.2°、21.8±0.2°、23.9±0.2°、25.4±0.2°、28.9±0.2°和31.9±0.2°。
另一方面，本发明涉及去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐一水合物，其具有例如图7中的粉末X-射线衍射图谱。
在本发明的另一方面中，生理学普遍存在的离子选自维生素，优选维生素C(抗坏血酸)或选自维生素B13(乳清酸)，最优选应用乳清酸(式3)。
Figure BPA00001213046900031
另一方面，本发明涉及去甲文拉法辛乳清酸盐。
另一方面，本发明涉及结晶的去甲文拉法辛乳清酸盐。
另一方面，本发明涉及去甲文拉法辛乳清酸盐形式I，其具有包括下列特征反射角2θ的粉末X-射线衍射图谱：5.1±0.2°、13.9±0.2°、15.4±0.2°、17.6±0.2°、20.0±0.2°和26.1±0.2°。
另一方面，本发明涉及去甲文拉法辛乳清酸盐形式I，其具有包括下列特征反射角2θ的粉末X-射线衍射图谱：5.1±0.2°、6.5±0.2°、12.1±0.2°、13.0±0.2°、13.9±0.2°、15.4±0.2°、17.6±0.2°、20.0±0.2°和26.1±0.2°。
另一方面，本发明涉及去甲文拉法辛乳清酸盐形式I，其具有例如图9中的粉末X-射线衍射图谱。
另一方面，本发明涉及无定形形式的去甲文拉法辛乳清酸盐。
另一方面，本发明涉及去甲文拉法辛乳清酸盐水合物和溶剂化物。
另一方面，本发明涉及用生理学普遍存在的离子(选自氨基酸、脂肪酸、糖酸和维生素)制备去甲文拉法辛盐的方法，该方法是通过分别在适合的溶剂体系(包括单一溶剂或溶剂混合物)中提供去甲文拉法辛碱和生理学普遍存在的离子(选自氨基酸、脂肪酸、糖酸和维生素)的混合物，并且通过本领域已知的沉淀、过滤固体盐、蒸发、喷雾干燥或其它常规技术来分离获得的去甲文拉法辛盐。
适合的溶剂是中等极性的溶剂，选自醇类、酮类、腈类和酯类或它们的混合物，优选选自丙酮、C1-C4醇类、乙腈和乙酸乙酯。
可以将天然状态或溶液中的生理学普遍存在的酸加入至去甲文拉法辛碱的溶液中。
将生理学普遍存在的酸以等摩尔比加入至去甲文拉法辛碱中或应用过量的酸。生理学普遍存在的酸与去甲文拉法辛碱的摩尔比优选是1.2∶1，更优选1.05∶1。
包含去甲文拉法辛碱和生理学普遍存在的酸的混合物的溶剂体系的温度为环境温度至溶剂体系的沸点，优选在低于沸点的升高的温度或在回流沸点。
去甲文拉法辛盐可以通过沉淀从反应溶液中分离或回收。取决于溶剂体系，沉淀可以是自发的。可选择的是，沉淀可以通过降低反应混合物的温度来诱导，特别是如果反应混合物的起始温度是升高的。沉淀还可以通过减少溶液体积、优选在减压下或通过完全蒸发溶剂来诱导。另外，沉淀可以通过加入反溶剂、例如水、醚类和烃类而引起。
在本发明的一方面中，去甲文拉法辛盐组合物是通过将天然状态或溶液中的生理学普遍存在的酸加入至去甲文拉法辛在中等极性溶剂中的溶液中而制备的，所述的中等极性溶剂选自醇类、酮类、腈类和酯类或它们的混合物，优选丙酮、C1-C4醇类、乙腈和乙酸乙酯，任选加热混合物以获得溶液并且冷却。盐的沉淀发生在将溶液在适合的低于50℃、优选-20℃至25℃下长时间放置后，所述的放置在将搅拌的混合物从加热的溶液冷却至低于50℃，优选至室温或更低后进行，二者均是在任选通过部分蒸发溶剂浓缩溶液后进行。
另一个选择，盐是通过在一种或两种起始组分的悬浮液中再沉淀，或者通过加入反溶剂(优选选自水、醚类和烃类，最优选选自水和***)沉淀而形成的。
在本发明的另一方面中，去甲文拉法辛盐组合物是通过将天然状态或溶解的生理学普遍存在的酸加入至去甲文拉法辛碱在低级醇(优选甲醇或乙醇)中的溶液中，随后完全或部分蒸发溶剂而制备的。
在本发明的另一方面中，去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐是通过将固体状态的D-葡糖醛酸加入至去甲文拉法辛在中等极性溶剂中的溶液中而制备的，所述的中等极性溶剂选自醇类、酮类、腈类和酯类，优选选自丙酮、C1-C4醇类、乙腈和乙酸乙酯，任选加热混合物以获得溶液并且冷却。盐的沉淀发生在将溶液在适合的低于50℃、优选-20℃至25℃下长时间放置后，所述的放置在将搅拌的混合物从加热的溶液冷却至低于50℃、优选至室温或更低后进行，二者均是在任选通过部分蒸发溶剂浓缩溶液后进行。另一个选择，盐是通过在一种或两种起始组分的悬浮液中再沉淀，或者通过加入反溶剂(优选选自水、醚类和烃类，最优选选自水和***)沉淀而形成的。
在本发明的另一方面中，去甲文拉法辛葡糖醛酸盐是通过将固体状态的葡糖醛酸、优选D-葡糖醛酸(以获得D-葡糖醛酸盐)加入至去甲文拉法辛碱在低级醇(优选甲醇或乙醇)中的溶液中，随后完全或部分蒸发溶剂而制备的。
在一个优选的实例中，将去甲文拉法辛碱溶于沸腾的丙酮-水混合物中。将固体状态的D-葡糖醛酸加入至去甲文拉法辛碱的溶液中。将获得的沉淀过滤并且真空干燥。
根据该方法制备的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐显示出熔点在120.5℃至131.5℃、优选121℃。
根据该方法制备的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐显示出如图2所示的IR光谱。
根据该方法制备的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐是结晶的并且包含3-4％的水，其对应于一水合物。其通过X-射线粉末衍射图谱表征，例如在图7中，包含θ角在约：4.8、13.5、15.9、17.0、21.2、21.8、23.9、25.4、28.9、31.9°处的峰。
在另一个优选的实例中，将去甲文拉法辛碱溶于低级沸腾的醇中，优选C2-C3醇，最优选异丙醇。将固体状态的D-葡糖醛酸加入至去甲文拉法辛碱的溶液中。在加入***并且冷却至室温后获得产物。
根据该方法制备的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐仅含有湿气水分(分析低于1.2％)并且是无定形的。其显示出熔点约85℃(伴随分解)。
根据该方法制备的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐显示出如图5中所示的IR光谱。
根据该方法制备的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐是通过X-射线粉末衍射表征的并且显示出没有峰。
在本发明的另一方面中，将去甲文拉法辛碱溶于沸腾的低级醇中，优选乙醇。将固体状态的乳清酸加入至去甲文拉法辛碱的溶液中。在加入***并且冷却至0℃后获得产物。
根据该方法制备的去甲文拉法辛乳清酸盐显示出熔点144℃至154℃、优选148.5℃。
根据该方法制备的去甲文拉法辛乳清酸盐显示出如图8中所示的IR光谱。
根据该方法制备的去甲文拉法辛乳清酸盐是结晶的并且通过X-射线粉末衍射图谱表征，例如图9中，包含θ角在约：5.1、6.5、12.1、13.0、13.9、15.4、17.6、20.0、26.1°处的峰。
本发明的另一方面是与一种或多种可药用载体或其它赋形剂在单位剂型中的药物组合物，其用于施用治疗有效量的本发明的去甲文拉法辛与生理学普遍存在的离子形成的盐，优选去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐或乳清酸盐。O-去甲基-文拉法辛乳清酸盐和葡糖醛酸盐具有药物制剂所需的有用性质。它们具有良好的溶解度和良好的溶出度性质。
本发明的去甲文拉法辛盐的治疗有效量是盐的量，其包含15至350mg去甲文拉法辛碱，优选20至200mg去甲文拉法辛碱，更优选75至150mg去甲文拉法辛碱。
包含本发明的去甲文拉法辛与生理学普遍存在的离子的盐的药物组合物可以是适用于经口或非肠道应用的形式，并且适用于例如治疗抑郁、绝经后综合征、纤维肌痛和神经性疼痛。本发明的药物组合物可以例如是片剂、胶囊剂、微型药片、颗粒剂和栓剂的形式或它们的组合形式。本发明的药物组合物可以适合于速释或修饰释放、优选持续释放本发明的去甲文拉法辛盐。固体药物组合物可以进行保护，例如包衣以增加制粒性(peletibility)或者调节崩解或吸收。
可药用赋形剂可以选自粘合剂、稀释剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂、芳香剂、矫味剂、甜味剂和制药技术领域已知的其它赋形剂。优选的是，载体和赋形剂可以选自乳糖、微晶纤维素、纤维素衍生物(例如羟丙基纤维素)、聚丙烯酸酯、碳酸钙、淀粉、胶体二氧化硅、淀粉羟乙酸钠、滑石粉、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和制药技术领域已知的其它赋形剂。
任选的是，本发明的药物组合物可以是组合产品，该组合产品包含除了去甲文拉法辛盐之外的一种或多种另外的药物活性组分。优选的是，另外的药物活性组分是文拉法辛。
药物组合物可以通过制药技术领域已知的方法来制备。
本发明的一方面涉及通过直接压制制备包衣片剂的方法。将本发明的去甲文拉法辛盐组合物、优选去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐与乳糖、微晶纤维素、淀粉和微粉硅胶混合并且将混合物筛分。加入硬脂酸镁并且再次混合。将质量为160mg的片芯压片。将片芯用包含以下基本成分在水或醇中的悬浮液包衣：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇和二氧化钛，并且用滑石粉磨光薄膜包衣片剂。
不同的盐和不同的多晶型形式需要不同的技术。包含本发明的去甲文拉法辛盐、优选去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐的药物组合物可以通过其它适合的方法来制备，例如通过干法制粒或制粒。为了获得最佳处理参数，活性药物成分的颗粒应当具有某些所需的物理和化学性质，最重要的是适宜的粒度和适宜的叩击松密度。
我们已经发现应用本发明的方法掺入至药物组合物中的结晶的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐的最适合的粒度是超过90％的结晶颗粒的直径小于300μm。
另一方面，本发明涉及包含结晶的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐的药物组合物，所述的结晶的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐超过90％的结晶颗粒的直径小于300μm。
令人惊讶地发现，由糖酸和维生素制备的去甲文拉法辛盐、优选O-去甲基-文拉法辛乳清酸盐和O-去甲基-文拉法辛葡糖醛酸盐在水中具有良好的溶解度，其在表1中清楚地描述。良好的水溶解性对于更好的生物利用度和从消化道良好吸收药物是重要因素之一。
  去甲文拉法辛盐   mg/mL
  无定形葡糖醛酸盐   338
  结晶的葡糖醛酸盐   299
  乳清酸盐   30.3
  琥珀酸盐   29.2
  富马酸盐   6.8
表1：去甲文拉法辛盐在23℃下在水中的溶解度
另外，O-去甲基-文拉法辛乳清酸盐和O-去甲基-文拉法辛葡糖醛酸盐具有共同的结构特征，含有相对大量的盐部分。而且，乳清酸盐伴侣和葡糖醛酸盐伴侣是生理学上高度可接受的。
本发明的进一步的方面是通过应用有效量的本发明的去甲文拉法辛盐、优选去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐或乳清酸盐来预防或治疗重症抑郁、绝经后综合征、纤维肌痛、焦虑和神经性疼痛的方法。
另一方面，本发明涉及本发明的去甲文拉法辛盐、优选去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐和去甲文拉法辛乳清酸盐在预防或治疗重症抑郁、绝经后综合征、纤维肌痛、焦虑和神经性疼痛中的用途。
另一方面，本发明涉及本发明的去甲文拉法辛盐、优选去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐和去甲文拉法辛乳清酸盐在制备用于预防或治疗重症抑郁、绝经后综合征、纤维肌痛、焦虑和神经性疼痛的药物组合物中的用途。
图1：结晶的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐的DSC差示热分析图
图2：无定形的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐的DSC差示热分析图
图3：结晶的去甲文拉法辛乳清酸盐的DSC差示热分析图
图4：结晶的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐的IR光谱
图5：无定形的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐的IR光谱
图6：结晶的去甲文拉法辛乳清酸盐的IR光谱
图7：结晶的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐的X-射线粉末衍射图谱
图8：无定形的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐的X-射线粉末衍射图谱
图9：结晶的去甲文拉法辛乳清酸盐的X-射线粉末衍射图谱
产物是通过下列方法来分析的：
X-射线粉末衍射方法：
获得粉末X-射线衍射(XRD)图谱的条件：粉末X-射线衍射图谱是通过本领域已知的方法获得的，应用Philips X’Pert PRO衍射仪，配有X’Celerator检测器，应用CuKα辐射(在45kV和40mA下管操作)，以Bragg-Brentano(反射)几何学进行。数据是2至40°(2θ)，以0.033°(2θ)的步幅记录的，每步的测量时间为50秒。应用可变发散和防散射狭缝以维持12mm受辐射的样品长度。
IR光谱学方法：
获得红外光谱的条件：用Nicolet Nexus光谱仪记录傅里叶变换红外(FTIR)光谱。在KBr片上记录光谱，历经范围为4000至400cm-1，分辨率为2cm-1(16次扫描)。
差示扫描量热法：
获得DSC差示热分析图的条件：差示热分析图是用Mettler Toledo DSC822e差示扫描量热计获得的。将样品(4-6mg)置于有洞的未密封铝锅中，并且以5℃/分钟加热，温度范围为30℃至200℃。
实施例1：
去甲文拉法辛游离碱可以根据美国专利第6673838号的通用方法制备。
可选择的是，去甲文拉法辛游离碱可以从商购的去甲文拉法辛琥珀酸盐制备。因此，在环境温度下，将40.0g去甲文拉法辛琥珀酸盐溶于1000mL去矿质水中。在彻底搅拌下加入20mL 25％氨。立刻出现白色沉淀，并且将悬浮液在环境温度下进一步搅拌1小时。将沉淀过滤、用水(2×40mL)洗涤两次，用丙酮(40mL)洗涤一次，并且在50℃下真空干燥。获得25.8g(93.4％)纯的去甲文拉法辛碱。
实施例2：
将2.00g去甲文拉法辛碱悬浮于17.0mL丙酮和5.4mL去矿质水的混合物中，并且在回流条件下加热。加入2.38g硬脂酸并且将混合物进一步搅拌并且在回流条件下加热10分钟，在30℃下再搅拌30分钟，并且最后在0℃下搅拌1小时。将产物过滤、用母液洗涤并且在环境温度下真空干燥，获得3.52g(84.6％)的硬脂酸盐。
实施例3：
将2.00g去甲文拉法辛碱在回流条件下溶于50mL无水乙醇中，并且加入1.12g L-天冬氨酸。将溶液在回流条件下进一步搅拌10分钟并且冷却至-10℃。将混合物在-10℃下进一步搅拌1小时，将沉淀的白色晶体过滤，用母液洗涤并且在环境温度下真空干燥，获得2.68g(89.0％)的L-天冬氨酸盐。
实施例4：
将2.00g去甲文拉法辛碱在回流条件下溶于50mL无水乙醇中并且加入1.22g L-谷氨酸。将溶液在回流条件下进一步搅拌10分钟并且冷却至-10℃。将混合物在-10℃下进一步搅拌1小时，将沉淀的白色晶体过滤，用母液洗涤并且在环境温度下真空干燥，获得2.78g(89.2％)的L-谷氨酸盐。
实施例5-a：
将2.00g去甲文拉法辛碱悬浮于17.0mL丙酮和5.4mL去矿质水的混合物中并且在回流条件下加热，获得澄清溶液。在溶液中加入1.62g D-葡糖醛酸，冷却并且在环境温度下进一步搅拌24小时。将沉淀的白色晶体过滤，用母液洗涤并且在环境温度下真空干燥，获得2.42g(69.7％)的D-葡糖醛酸盐。
实施例5-b：
将2.00g去甲文拉法辛碱悬浮于200mL丙酮中并且在回流条件下加热。在混合物中加入1.54g D-葡糖醛酸和2mL去矿质水，冷却并且在环境温度下进一步搅拌24小时。将沉淀的白色晶体过滤，用母液洗涤并且在环境温度下真空干燥，获得3.58g的D-葡糖醛酸盐，含水量3.76％(w/w)。产率，按一水合物计算是99％。
实施例5-c：
将2.00g去甲文拉法辛碱悬浮于70mL异丙醇中并且在回流条件下加热，获得澄清溶液。在溶液中加入1.54g D-葡糖醛酸，冷却并且在环境温度下进一步搅拌24小时。将沉淀的白色晶体过滤，用母液洗涤并且在环境温度下真空干燥，获得3.34g(96.1％)的D-葡糖醛酸盐，含水量0.78％。
实施例5-d：
将2.00g去甲文拉法辛碱悬浮于50mL乙醇中并且在回流条件下加热，获得澄清溶液。在溶液中加入1.54g D-葡糖醛酸并且冷却至环境温度。在溶液中加入50mL***并且进一步冷却至0℃。将悬浮液过滤，用母液洗涤。将浆状或泡沫状过滤的物质在环境温度下真空干燥，获得无定形固体2.46g(70.8％)的D-葡糖醛酸盐，含水量1.2％。
实施例5-e：
将2.00g去甲文拉法辛碱悬浮于360mL乙腈中并且在回流条件下加热，获得澄清溶液。在溶液中加入1.54g D-葡糖醛酸，冷却并且在环境温度下进一步搅拌24小时。将沉淀的固体过滤，用母液洗涤并且在环境温度下真空干燥，获得3.18g的无定形的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐和结晶的去甲文拉法辛碱的混合物。
实施例6：
将2.00g去甲文拉法辛碱悬浮于50mL乙醇中并且在回流条件下加热，获得澄清溶液。在溶液中加入1.30g乳清酸并且冷却至环境温度。在溶液中加入50mL***并且进一步冷却至0℃。将沉淀的白色晶体过滤，用母液洗涤并且在环境温度下真空干燥，获得2.72g(85.4％)的乳清酸盐。

Claims (17)

1.去甲文拉法辛与离子的盐或其水合物或溶剂化物，所述的离子选自糖酸和维生素。
2.权利要求1的去甲文拉法辛盐，其中所述的糖酸选自己糖醛酸、己糖酸和己糖二酸。
3.权利要求1的去甲文拉法辛盐，其中所述的糖酸是葡糖醛酸。
4.权利要求1的去甲文拉法辛盐，其中所述的维生素是乳清酸。
5.权利要求1或权利要求3的去甲文拉法辛盐，其是去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐或其水合物或溶剂化物。
6.权利要求5的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐，其是结晶形式。
7.权利要求5的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐，其是无定形形式。
8.权利要求5或权利要求6的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐，其是去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐一水合物。
9.权利要求8的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐一水合物，其具有包括下列特征反射角2θ的粉末X-射线衍射图谱：4.8±0.2°、13.5±0.2°、17.0±0.2°、21.2±0.2°、21.8±0.2°、23.9±0.2°和25.4±0.2°。
10.权利要求1或权利要求4的去甲文拉法辛盐，其是去甲文拉法辛乳清酸盐或其水合物或溶剂化物。
11.权利要求10的去甲文拉法辛乳清酸盐，其是结晶形式。
12.权利要求11的去甲文拉法辛乳清酸盐，其具有包括下列特征反射角2θ的粉末X-射线衍射图谱：5.1±0.2°、13.9±0.2°、15.4±0.2°、17.6±0.2°、20.0±0.2°和26.1±0.2°。
13.制备权利要求1-12中任意一项的去甲文拉法辛盐的方法，该方法包括以下步骤：
a)提供包含去甲文拉法辛(碱)和离子(阴离子)的混合物，所述的离子(阴离子)选自糖酸和维生素，
b)分离获得的去甲文拉法辛盐。
14.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1-12中任意一项的去甲文拉法辛盐。
15.权利要求14的药物组合物，其中所述的去甲文拉法辛盐是结晶的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐和/或结晶的去甲文拉法辛-乳清酸盐。
16.权利要求15的药物组合物，其中所述的结晶的去甲文拉法辛D-葡糖醛酸盐超过90％的结晶颗粒的直径小于300μm。
17.权利要求1-12中任意一项的去甲文拉法辛盐在治疗或预防重症抑郁、绝经后综合征、纤维肌痛、焦虑和神经性疼痛中的用途。
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